Hvordan vokser cortex? (2011)

Abstrakt

Introduksjon

Siden adventen av in-vivo- strukturell neuroimaging, cortexens anatomi har kommet under særlig intens granskning, med kortikalt volum (CV) som den viktigste morfometriske indeksen av interesse. I utgangspunktet etablerte tverrsnittstudier sterke forhold mellom CV og faktorer som alder, kjønn, kognitiv evne og sykdom (Mechelli et al., 2005). Deretter viste longitudinale studier som kunne direkte måle anatomisk forandring at (i) normal CV-utvikling følger en krøllet "invertert-U" -bane (Giedd et al., 1999), og (ii) CV-variasjon på et tidspunkt er ofte en dårligere markør for hjernens modning, seksuell dimorfisme og patologi enn variasjon i hvordan CV endrer seg over tid (Giedd og Rapoport, 2010). Ved siden av disse fremskrittene har imidlertid flere bevislinjer sammenfunnet for å demonstrere at CV er veldig mye et "kompositt" mål for kortikal anatomi, som integrerer (og dermed potensielt obskurerer informasjon om) flere biologisk forskjellige morfometriske egenskaper i hjernen.

Kortikalt volum bestemmes av to forskjellige dimensjoner av det kortikale arket - overflateareal (SA) og kortikal tykkelse (CT). Overflaten består i sin tur av området med eksponert kortikal overflate eller "konveks skrogareal" (CHA), og området av cortex skjult i sulci. Grad av sulking kan kvantifiseres ved å beregne en "gyrifikasjonsindeks" (GI) - forholdet mellom total SA og CHA (Van Essen og Drury, 1997). Som CV (Schmitt et al., 2007), og CV-endring (Brans et al., 2008), disse ulike nevroanatomiske fenotyper, som sammen bestemmer CV, er alle svært arvelige (Panizzon et al., 2009; Rogers et al., 2010). Imidlertid er forskjellige determinanter av CV fange tydelig evolusjonerende (Rakic, 1995), genetisk (Panizzon et al., 2009; Raznahan et al., 2010b) og cellulær (Chenn og Walsh, 2002) prosesser som alle er sammenflettet i det enkelte mål på CV. For eksempel, sykdomstilstander (Raznahan et al., 2010a), vanlige genetiske varianter (Joyner et al., 2009), og miljømessige modifikasjoner (Park HJ, 2009) kan alle ha tydelige konsekvenser for ulike CV-underkomponenter.

Til tross for CHA, GI, SA og CT som har unike biologiske opplysninger, har bare CT blitt studert longitudinalt (Shaw et al., 2008). Resultatet er lite kjent om hvordan endringer i CHA, GI, SA og CT interagerer over tid for å forme typisk CV-utvikling (Giedd et al., 1999), eller forskjeller i CV-utvikling mellom grupper definert etter kjønn eller sykdomsstatus (Giedd og Rapoport, 2010). Tverrsnittsforsøk på å fraksjonere CV-utvikling har produsert inkonsekvente resultater (Salat et al., 2004; Ostby et al., 2009).

Hvis endringer i CT og SA (og innen SA - CHA og GI) gir bidrag til CV-endring som skiller seg ut som en funksjon av utviklingsstadium og kjønn, blir fraksjonering av CV-endring et avgjørende skritt mot bedre forståelse av den biologiske underbyggingen av kortikal utvikling i helse og sykdom (Geschwind og Konopka, 2009). Vi brukte derfor den største kjente longitudinale databasen med typisk hjerneutvikling, for å karakterisere referansebaserte baner for de ulike hjernegenskapene som definerer CV, og avgjøre om endringer i hjernens egenskaper bidrar til CV på en måte som varierer med alder og kjønn.

Materialer og metoder

Vi inkluderte totalt 1274 magnetisk resonansavbildning hjerneskanning, tatt fra 647 sunnhunner (319 people / 607 skanning) og hanner (328 people / 667 skanner) mellom alder 3 og 30 år [Deltakeregenskaper er oppsummert i Tabell 1]. Alle sMRI-skanninger var T-1 vektede bilder med sammenhengende 1.5 mm aksiale skiver og 2.0mm koronale skiver, oppnådd på samme 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa-skanner ved hjelp av en 3D ødelagt gradient tilbakekalt ekkosekvens. Hver skanning ble behandlet ved hjelp av en velvalidert og fullautomatisert teknikk for MR-analyse (Im et al., 2008) som anslår total CV, og skaper en 3-dimensjonal rekonstruksjon av det konvolute kortikale arket hvorfra fire beregninger er avledet; mener CT på tvers av rundt 80,0000 poeng (vertikaler) på kortikale overflaten; totalt SA; totalt CHA; og GI.

 

Tabell 1

Deltakeregenskaper

Vi ansatt blandede modeller (Pinheiro og DM, 2000) for å estimere de faste effektene av alder, kjønn og interaksjoner mellom disse begrepene, på hvert mål. Nestede tilfeldige effekter vilkår modellert innen familie og personavhengighet av observasjoner. Dermed (ved bruk av kubisk CT-vekst med alderen som eksempel) ble CT for familiens jte individ kth tidspunkt modellert som:

CT_IJK = Avskjær + d_i +d_ij + ß₁(sex) + ß₂(alder) + ß₃(alder²) + ß₄(alder³) ß₅(kjønn * alder) + ß₆(Kjønn * alder²) + ß₇(Kjønn * alder³) + e_IJK

For hver morfometrisk indeks av interesse ble en F-test først brukt for å avgjøre om en kubisk, kvadratisk eller lineær vekstmodell best passer dataene. Deretter ble en sannsynlighetsforholdstest brukt for å avgjøre om en modell som inneholdt interaksjoner mellom alder og kjønn forutsier betydelig mer varianse i forhold til en enklere modell, inkludert bare aldersbetingelser og en hovedeffekt av sex (dvs. hvis veksten kurve "form" for målingen av interesse var betydelig forskjellig mellom menn og kvinner). Når en signifikant kjønnsforskjell ikke ble funnet i form av en vekstbane, ble en annen Sannsynlighetsforholdstest brukt for å avgjøre om en modell inkludert alder og en hovedeffekt av sex forutsier betydelig mer varians i forholdet til interesse sammenlignet med en modell inkludert aldersbetingelser alene (dvs. hvis vekstkurven "høyde" var vesentlig forskjellig mellom menn og kvinner for målsmålet av interesse). Alle modellene ble kjørt ved hjelp av "middel-sentrerte" aldersbetingelser slik at kjønnsfrekvensen ville referere til hovedvirkningen av kjønn i middelalder (13.11 år) i stedet for alder zero. For de morfometriske indeksene som fulgte med ikke-lineære utviklingsbaner, ble "alder-til-topp" bestemt ved å løse førstordelsesderivatet av vekstbane-ligningen som hadde blitt definert for den morfometriske indeksen ved hjelp av blandet modellering.

For å kvantifisere det relative bidraget fra CT og SA til CV-endring, og av GI og CHA endres til SA-endring - konverterte vi vekstbaner for hvert mål til årlige prosentvise endringsbaner. Hvis cortex anses som et ark, er CV produktet av CT og SA. Gitt dette er prosentandelen CV-endring summen av prosentvise endringer i CT og SA. På samme måte, da SA er produktet av CHA og GI, er prosentandelen SA-endringen summen av prosentvise endringer i CHA og GI. Disse forholdene kan utnyttes for å kvantifisere det relative bidraget av endringer i CT, SA, CHA og GI til endringer i CV.

Resultater

Ved først å kartlegge CV-endring med alder hos menn og kvinner [Fig1], vi gjengitt våre tidligere funn i en mindre prøve (Lenroot et al., 2007) det; CV følger en omvendt U-kubisk bane (F_2,629 = 64.7, p <0.0001) som topper i sen barndom / tidlig ungdomsår og deretter reduseres med avtagende hastighet før stabilisering i 3^rd tiår med livet; absolutt CV er større hos menn enn kvinner (t = 14, p <0.00005); og CV-baner er seksuelt dimorfe [Likelihood Ratio (LR) = 18, p = 0.0002], og toppet senere hos menn (9.3 år) enn kvinner (8 år). De to determinantene til CV - CT og SA - begge følger også en invertert U-kubikkbane (F_2,629= 12.8, p <0.0001 og F_2,629= 66.8, henholdsvis p <0.0001), som topper tidligere for CT enn for SA hos begge kjønn. Baneformer og verdier for alder ved oppnåelse av topp er seksuelt dimorfe for SA (baneforskjell: LR = 32.9, p <0.0001 / peak = 9.7 år menn vs. 8.1 år kvinner), men ikke CT (LR = 0.45, p = 0.8 / topp = 8.6 år menn vs. 8.4 år kvinner). De to determinantene til SA - CHA og GI - følger begge begge inverterte U-kubiske baner [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. Baneformer var seksuelt dimorfe for både CHA (LR = 27.4, p <0.0001) og GI (LR = 11.1, p = 0.01). Konveks skrogareal øker kraftig fra alder 3 hos begge kjønn, men når sitt høydepunkt mye senere hos menn (15.2 år) enn kvinner (11.8 år). I motsetning til dette opptrer peak GI-verdier ved den nedre grensen for vårt aldersområde i begge kjønn, og avtar jevnt og trutt deretter. Både CHA (t = 15.7, p <0.00005) og GI (t = 4.8, p <0.00005) er større hos menn enn kvinner. I løpet av aldersgruppen som ble studert, krysser ikke estimerte gjennomsnittlige gruppebaner for menn og kvinner for CV, CT, SA, CHA eller GI.

 

Figur 1

Utviklingsbaner for kardikalvolum og hver av dets underkomponenter hos menn og kvinner

For å bedre illustrere bidragene fra CT og SA til CV-endring, og CHA og GI til SA endring, planla vi den årlige prosentvise endringen for hver av disse tiltakene mot alder [Figur 2]. Figur 2a avslører at mens rask CV-ekspansjon i barndommen er like drevet av endringer i CT og SA hos kvinner, er det omtrentlig 2 / 3 for CV-endring hos menn som regnskapsføres av SA. Også i hele aldersgruppen studert, oppstår kjønnsforskjeller i CV-forandringer på grunn av kjønnsforskjeller i hvordan SA i stedet for CT endres med alder. Fordi tempoet i CT-modning varierer lite mellom kjønnene, øker raskere og mer vedvarende SA-økning hos menn (etterfulgt av langsommere SA-tap) til en forsinket CV-topp i forhold til kvinner (etterfulgt av langsommere CV-tap). Figur 2b viser at faktorene som kjører denne kjønnsforskjellen i SA modning varierer med alderen. Kjønnsforskjeller i SA-ekspansjonen i barndommen bidrar også til kjønnsforskjeller i CHA og GI modning, men over tid blir kjønnsforskjeller i GI-modning en mindre komponent av kjønnsforskjeller i SA-endring. Således, overfor alder 12.9 yrs (når GI bytter baner hos menn og kvinner konvergerer), blir kjønnsforskjeller i SA-forandring nesten helt regnskapsført av CHA. I begge kjønn utgjør CHA-tap imidlertid en mindre brøkdel av sen ungdoms-SA-tap enn reduksjoner i GI.

 

Figur 2

a) Prosentandeler i kortisk volum (CV), tykkelse (CT) og overflateareal (SA) Plottet mot alder for menn og kvinner: Relative bidrag fra CT og SA til CV øker i barndommen er seksuelt dimorfe. Kjønnsforskjeller i volumendring med ...

Diskusjon

Vår studie viser for første gang hvordan modningsendringer og seksuelle dimorfismer av CV oppstår gjennom det komplekse interspillet mellom flere forskjellige aspekter av kortikal anatomi. "Ikke alle CV-endringer er skapt like", fordi CV-endring er så forskjellig sammensatt av endringer i CT, CHA og GI, avhengig av kjønn og utviklingsfase som vurderes. Å vite om disse dissociations tillater en ny innsnevring av søket etter de genetiske og miljømessige faktorene som ligger til grunn for normative og patologiske variasjoner i kortikal utvikling. For eksempel har studier av seksuelt dimorf hjernanatomi hos friske mennesker nylig flyttet seg fra tverrsnittsligning av volumetriske tiltak, for å fokusere mer på kjønnsforskjeller i tempoet av volumetrisk hjernemodning (Lenroot et al., 2007). Vi viser nå at seksuell dimorfisme i CV-modningens dynamikk i seg selv i seg selv er en fremtredende egenskap av utviklingsmessige kjønnsforskjeller i CHA (som varierer med radial hjernestørrelse), snarere enn graden av kortikalfolding (indeksert av GI) eller CT. Spesielt er kjønnsforskjeller i CV-endring med alder i stor grad drevet av forsinket topp og langsommere etterfølgende nedgang av CHA hos menn sammenlignet med kvinner. Dessuten, siden vi ikke klarer å finne signifikante kjønnsforskjeller i tempoet på gjennomsnittlig CT-endring, foreslår vår studie at andre, ikke-kortikale determinanter av radial hjernestørrelse må ligge til grunn for seksuelt dimorf CHA og CV-utvikling. Dermed vil viktige neste skritt i opprørende kjønnsforskjeller i tempoet til CV-forandring være å (i) undersøke longitudinelt hvordan radiale dimensjoner av vevsmassen som ligger til grunn for det kortikale mantelet, endres med alderen, og (ii) deretter fastslå hvordan kjønnsforskjeller i denne radiale modningen oppstår ut fra utviklingsmessige endringer i volumet av cerebralvitt materiale, subkortisk grå materie og cerebrospinalvæske.

Våre resultater har også betydelige konsekvenser for fremtidige studier av atypisk hjerneutvikling. For eksempel er det godt etablert at menn har større risiko enn kvinner for barndomsautisme, og at fremveksten av uorden i tidlig barndom er sterkt forbundet med CV overgrowth (Raznahan og Bolton, 2008). Vår fraksjonering av CV-modning viser nå hvordan disse to kjerne aspektene av ASD-fenotypen samtidig kunne tas hensyn til ved den roman (men testbare) hypotesen om at ASD-risikofaktorer virker ved å avlede SA (snarere enn CT) modning. Figur 2a illustrerer hvorfor avvigende SA modning forventes å ha størst innvirkning på CV-utvikling i tidlig barndom, og hos menn heller enn kvinner. Slike innsikt representerer dårlige trender i den biologiske studien av svært arvelige nevroutviklingsbetingelser som autisme, gitt at de genetiske påvirkninger på CT og SA er kjent for å være stort sett ikke-overlappende (Panizzon et al., 2009), og differensielt endret ved allelvariasjon innenfor etablerte risikogener for utviklingsforstyrrelser (Joyner et al., 2009). Våre funn gir også det sterkeste beviset til dato at identifisering av dissocierte endringer av forskjellige CV-komponenter i sykdomstilstander kan bidra til å "date" utviklingsforstyrrelser. For eksempel, fordi vi finner at peak GI oppnås under eller før toddlerhood (som konvergerer med in-utero studier av andre primater (Kochunov et al., 2010)), forekommer variasjon i kortikalgyrifisering som en potensielt nyttig markør for dette viktige tidlige utviklingsvinduet.

Funnene vi presenterer bør vurderes i lys av visse forbehold. For det første ble ekskluderingskriterier anvendt ved rekruttering av deltakerne (detaljert i (Giedd et al., 1996)) for å begrense potensielle forstyrrende faktorer som en personlig eller familiehistorie av psykisk sykdom eller utviklingshemming. De resulterende fordelene med å styrke den interne gyldigheten av vår store langsgående prøve må balanseres mot de potensielle ulempene ved utilsiktet utvalgsperspektiv for andre attributter som også kan være forbundet med forskjeller i hjernens utvikling, som IQ. For det andre, mens studien vår er den første som langsgående karakteriserer utviklingsbaner for flere forskjellige CV-determinanter parallelt, kunne vi ikke undersøke hvordan bestemte genetiske og miljømessige forskjeller kan virke og samhandle over utviklingstiden for å gi opphav til hver av de anatomiske banene som er beskrevet. For det tredje, for å kunne ta opp spørsmålet om hvordan endringer i CT, CHA og GI bidrar til CV-endring, måtte estimater av absolutt anatomisk forandring for hver av disse ulike tiltakene omregnes til en felles og sammenlignbar metrisk prosentandeler. Absolutt forandring kan imidlertid være en mer egnet fenotype enn prosentvis endring med det formål å adressere ulike spørsmål om utviklingsendringer i hjernenatomi. For det fjerde mange av CV-delkomponentene som ble undersøkt i vår studie, kunne i prinsippet videre fraksjoneres (f.eks. Tykkelsesendringer i forskjellige kortikale lag som bidrar til CT, endringer i sulcal-dybden mot sulcal lengde som bidragsytere til GI), og dette vil være et viktig fokus for fremtidig arbeid som metoder for oppkjøp og behandling av sMRI fortsetter å fortsette.

Til tross for disse begrensningene viser vår undersøkelse for første gang hvordan biologisk særskilte determinanter av CV bidrar til CV-endring på en måte som varierer dramatisk som en funksjon av sex og utviklingsstadiet. Kunnskap om disse dissosiasjoner tillater fremtidige spørsmål om årsakene og konsekvensene av kortikal modning på mer effektive måter.

Erkjennelsene

Fotnoter

Referanser