In vivo-bevis for nevrofysiologisk modning av den menneskelige ungdomsstriatum (2015)

Forfatterinformasjon

Abstrakt

Nøkkelord:

ungdomsårene; Utvikling; Multivariate mønster analyse; nevrofysiologi; striatum; T2 *

T2 * -vektede data ble samlet inn som en del av en egen undersøkelse som undersøkte belønningsprosessering. Kort deltakere deltok i en belønningsmodulert antisakadeoppgave, der de ble instruert til å lage saccades til speilstedene til perifert presentert stimuli. Ved starten av hvert forsøk ble fagene presentert med enten belønning, tap eller nøytral kø som indikerte muligheten for belønning avhengig av ytelse. Ytelsen ble evaluert ved hjelp av øye-sporing, og deltakerne fikk auditiv tilbakemelding for korrekte og feilaktige forsøk.

2.3. Hvilestatistikk datasett

Et hundre fagpersoner deltok også i hvilestatusskanning. Elleve ble ekskludert på grunn av bevegelsesartefakter, og dermed ble 89-fagene inkludert i denne analysen (alder 10-25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 hann). Vi samlet en 5 min (200 volumer) hviletilstandsskanning for hvert emne ved hjelp av de samme skanneparametrene som er oppført ovenfor. Under hviletilstandsskanningen ble deltakerne bedt om å lukke øynene, slappe av, men ikke sovne.

2.4. Forbehandling av T2 * -vektede data

All forhåndsbehandling ble gjort ved bruk av FMRIB Software Library (FSL; Smith et al., 2004) og programvarepakken Analyse av funksjonal Neuro Images (AFNI) (Cox, 1996). Innledende forbehandlingstrinn er lik de som brukes i konvensjonell fMRI. T2 * -vektede data ble opprinnelig de-spiked og snitt tid korrigert for å ta hensyn til sekvensiell anskaffelse. For å adressere bevegelse brukte vi estimater for rotasjons- og translasjonshodebevegelser for å beregne bevegelsestiltak for rot gjennomsnittlig kvadrat (RMS), og deltakere med relativ RMS større enn en streng terskel på 0.3 mm i mer enn 15% av volumene i løpet ble ekskludert fra analyse. For de gjenværende fagene brukte vi bevegelseskorreksjon ved å tilpasse hvert volum i tidsserien til volumet som ble oppnådd midt i anskaffelsen. Hver deltagers T2 * -vektede data ble lineært registrert til MPRAGE ved bruk av FSLs FLIRT-verktøy, og deretter ble MPRAGE-bildet ikke-lineært registrert i MNI (Montreal Neurological Institute) -rom ved bruk av FSLs FNIRT-verktøy. Sammenkoblingen av den lineære registreringen fra EPI til MPRAGE og den ikke-lineære registreringen fra MPRAGE til MNI-rommet ble deretter brukt på alle EPI-bilder for hver deltaker. Volumene ble høypassfiltrert ved 008 Hz. Data ble ikke glattet for ikke å forstyrre stemmemessige mønstre for den påfølgende MVPA-analysen. Utjevning kan potensielt påvirke ytelsen til lineære støttevektormaskiner (Misaki et al., 2013). Hvilestatus og oppgaverelaterte data ble behandlet separat ved hjelp av identiske prosedyrer.

2.4.1. Normalisering og gjennomsnittlig

Vanligvis analyseres T2 * -vektede EPI-data over tid, kvantifiserer små svingninger i T2 * -vektet signal relatert til blodsyresyreavhengig (BOLD) respons. Vi ønsker å understreke at i denne studien er vi ikke interessert i disse små BOLD-svingningene. I stedet er vi interessert i egenskapene til T2 * -vektet signal som ikke endres med tiden og reflekterer vedvarende nevrofysiologiske egenskaper av hjernevæv. Dermed avviker preprosesseringsstrømmen fra den av konvensjonelle BOLD-analyse på dette tidspunkt. Prosedyrer for behandling av våre T2 * -vektede bilder følges nøye Vo et al. (2011). Hvert volum ble først normalisert til sitt eget gjennomsnitt, og det normaliserte signalet ble deretter beregnet, voxelvis, på tvers av alle fire løp (1208 volumer) av oppgaven. Denne prosessen resulterte i ett normalisert T2 * -vektet bilde for hver deltaker. Hviletilstandsdata ble analysert separat og ble gjennomsnittet over alle 200 volumer fra oppkjøpet på 5 minutter. Normaliseringstrinnet er nødvendig fordi det T2 * -veide signalet alene er følsomt overfor potensielle forskjeller mellom MR-skanninger - enten innenfor fag over tid eller mellom fag - som kan føre til skift i T2 * -vektet signalintensitet. Normalisering muliggjør dermed sammenligning av T2 * -verdier på tvers av deltakerne. Selv om T2 * -signalet kunne beregnes fra et enkelt volum, beregnet vi gjennomsnittet av volumene for å forbedre signal / støyforholdet.

2.5. Identifikasjon av striatal regioner

Vi identifiserte anatomisk putamen, caudate og nucleus accumbens i henhold til hjerneatlas som er inkludert i AFNI-programvarepakken. Regionmasker ble gjort mer konservative ved å fjerne eventuelle vokser som sannsynligvis inneholder cerebrospinalvæske (CSF). CSF ble parsellert ved hjelp av FSLs FAST-segmentering, og voxels som hadde en gjennomsnittlig fagmessig sannsynlighet større enn 0.15 for å være CSF, ble fjernet fra anatomisk definerte regioner.

2.6. Univariate analyse

Vi anvendte først en tradisjonell univariate analyse for å vurdere utviklingsforskjeller på mellomnivå i striatal T2 *. For hvert emne beregner vi den romlige gjennomsnittlige T2 * -vektede signalintensiteten over voxels innenfor en anatomisk definert region og analyserte forholdet mellom romlige midler og kronologisk alder. Spesielt regresserte vi alder på gjennomsnittlige T2 * -verdier ved hjelp av enkel regresjon og beregnet Pearson-korrelasjonen mellom de tilpassede verdiene av alder og de virkelige alder av fag innen hver region av interesse.

2.7. Multivariate mønster analyse

Det er godt fastslått at striatum og dets subregioner (caudate, putamen) ikke er romlig homologe i funksjon, tilkobling eller nevrobiologi (Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003, Middleton og Strick, 2000 og Postuma og Dagher, 2006). Videre utvikler den strukturelle utviklingen av striatumen på en romlig ikke-uniform måte (Raznahan et al., 2014). Derfor er utviklingen av underliggende striatal neurofysiologi, inkludert væv-jernkonsentrasjon, sannsynligvis også ujevn. Dermed antydet vi at aldersrelaterte forskjeller i striatal T2 * ville bli bedre fanget av en mer sensitiv, multivariabel tilnærming. For å analysere forholdet mellom finkornete mønstre av T2 * intensitet og alder, anvendte vi multivariate lineær støtte vektor maskinregresjon (SVR) i MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA) ved hjelp av LIBSVM (Chang og Lin, 2011). Støttevektoregresjon har blitt et populært analyseverktøy i neuroimagingstudier på grunn av sin evne til å håndtere høydimensjonale datasett og generere nøyaktige spådommer (Misaki et al., 2010). Den multivariate tilnærmingen tillater vurdering av endringer i voxel-klare mønstre av T2 * i striatum som er relatert til alder. Viktig er at denne analysen har fordeler i forhold til konvensjonell gjennomsnittlig interesseinteressiv univariate analyse ved at den er følsom overfor potensiell romlig heterogenitet av utviklingsmessige T2 * -baner over striatumet som ikke er fanget av et massespatialt gjennomsnitt. Av særlig relevans for denne studien ble SVR tidligere brukt av Vo et al. (2011) å forutsi lære suksess fra romlige mønstre av striatal T2 *, og ved Dosenbach et al. (2010) å forutsi alder fra mønstre av hvilestatus funksjonell tilkobling. Støttevektormaskiner har blitt beskrevet i detalj fra både en praktisk (Luts et al., 2010 og Pereira et al., 2009) og detaljert matematisk synspunkt (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei et al., 2003 og Vapnik, 1999), og vil bare bli beskrevet kort her.

Linjær støttevektoregresjon er en forlengelse av støttevektorklassifisering som tillater forening av funksjonsmønstre med en virkelig verdsatt variabel, slik at det kan gjøres virkelig spådommer. Prøver (datapunkter) med ekteverdige etiketter er representert i et høydimensjonalt rom med dimensjoner som er lik mengden av funksjoner av en variabel av interesse. SVR definerer en regresjonslinje gjennom det høydimensjonale funksjonsområdet som optimalt modellerer det funksjonelle forholdet mellom egenskapene til en variabel, x (for eksempel voxel-wise T2 * verdier i en region av interesse), og de ekteverdige etikettene til en variabel, y (f.eks. et aldersalder). Prøver blir straffet i forhold til avstanden fra regresjonslinjen. Vi brukte epsilon ufølsom SVR som definerer et rør rundt regresjonslinjen med bredde styrt av parameteren, epsilon, hvorav prøver ikke pålegges noe straff. Avviket mellom graden til hvilke prøver som faller utenfor det epsilon-ufølsomme røret blir straffet og flatheten av regresjonslinjen styres av den konstante, C. Som verdien av C øker, kan regresjonslinjen være mindre flat, noe som kan øke generaliserbarheten til modellen.

Vi trente og validerte SVR-modellen vår på tvers av fag (ett sett med voxel-messige T2 * -verdier og ett aldersmerke per fag) ved å bruke kryss-validering fra leave-one-subject-out (LOSO). LOSO er en iterativ prosess der dataene til det ene subjektet brukes til validering mens det andre n - 1 fag brukes til trening. Det genereres en aldersforutsigelse for utelatt utelukkende basert på voxel-messige T2 * -verdier alene, og prosessen gjentas til hvert emne har blitt brukt til validering. Dette resulterer i en aldersforutsigelse for hvert emne, og ytelsen til SVR-modellen kan bestemmes av sammenhengen mellom sanne motivalder og de som er forutsagt av modellen. Parameteren C ble optimalisert for hver fold av LOSO-kryss-validering ved hjelp av nestet LOSO-kryss-validering. Vi brukte standardverdien til epsilon fra LIBSVM-verktøykassen til 0.001. SVR-analysen ble gjentatt for hvilestatus T2 * -data. Alle p-verdier ble bekreftet ved hjelp av random permutation-signifikanstest (1000-iterasjoner). Vi valgte LOSO i stedet for andre metoder for kryssvalidering for å maksimere mengden treningsdata som brukes i hver kryssvalideringsherreasjon; Selv om vår sample størrelse er stor, var antall emner i prøven ofte mindre enn antall funksjoner som er inkludert i SVR-modellen.

2.7.1. Delvis volumskorreksjon

For å sikre at multivariate aldersspådommer ikke bare gjenspeiler potensielle systematiske forskjeller i T2 * som skyldes delvise volumeffekter, brukte vi FSLs FAST vevssegmenteringsverktøy for å lage sannsynlighetsmasker av hvitt og grått materiale fra deltakernes T1-vektede bilder. Vi reduserte sannsynligheten for gråstoff ut av T2 * -målet på tvers av fagene for hver voxel og gjentok SVR-analysen ved hjelp av de korrigerte dataene. I tillegg til å kontrollere for systematiske forskjeller i delvis voluming, ortogoniserte denne prosessen aldersrelaterte forskjeller i T2 * -verdier med hensyn til potensielle forskjeller i striatal volum og ikke-lineær romlig normalisering.

2.7.2. Mønster karakterisering

For å karakterisere romlige mønstre av striatal T2 * og deres bane med alder, estimerte vi utviklingsbanen til T2 * ved å regress alder på T2 * signal ved hjelp av lineære, kvadratiske og inverse regresjonsmodeller for hver striatalvaksel som brukes i SVR-analysen. For å kvantifisere det relative bidraget til komponentene (voxels) av de romlige mønstrene til T2 *, beregnet vi den absolutte verdien av den gjennomsnittlige funksjonsvekten for hver striatalvoksel som ble brukt i SVR-analysen over alle brettene av LOSO-kryssvalidering.

2.8. Søkelysanalyse

For å undersøke forholdet mellom T2 * intensitet og alder utover våre a priori striatal regioner, utførte vi en helhjertet søkelysanalyse (Kriegeskorte et al., 2006). For å gjennomføre analysen, definerte vi en sfærisk mal med en diameter på 5 voxels (81 voxels total), sentrert malen på hver hjernekropp i sin tur, og utførte SVR analysen beskrevet ovenfor på 81 voxels i malen. Bare voxels inkludert i en sammenhengende hjernemaske ble inkludert i denne analysen. Korrelasjonen mellom sann og forventet alder på hver malplassering ble lagret i midten voxel. Ved å gjenta denne prosessen for hver voxel oppnådde vi en helhjernemaske av korrelasjoner. Plasseringen av voxelklynger ble estimert ved å bruke atlaser inkludert i AFNI.

3. resultater

3.1. Univariate analyse

Det romlige gjennomsnittet av T2 * over alle voxels i striatum var ikke signifikant relatert til alder (r = 0.02), med modellen som bare utgjør 0.0004% av variansen i utvalget. Da vi segmenterte striatum i caudat, putamen og nucleus accumbens og gjentok analysen, fant vi at informasjonen som ble båret i gjennomsnitt T2 * var tilstrekkelig til å generere betydelige aldersspådommer i caudatet (r = 0.286, p <0.001) og putamen (r = 0.182, p <0.05), og var spesielt prediktiv i nucleus accumbens (r = 0.506, p <10^-9, Fig. 1A, hvite stolper). Imidlertid finnes funksjonelle og neurobiologiske underdelinger av striatum i finere skala enn det som kan fanges av romlig middelnivåanalyse ( Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003 og Postuma og Dagher, 2006). Derfor antydet vi at utviklingsforskjeller i striatal T2 * ville bli bedre fanget ved å bruke en mer sensitiv, multivariabel tilnærming.

3.2. Multivariate mønster analyse

Multivariate mønstre av T2 * -signalet produserte svært signifikante aldersspådommer i alle striatale regioner (Fig. 1A, black bars), noe som indikerer et sterkt forhold mellom dette tiltaket og ungdomsutviklingen. Den største korrelasjonen mellom forventet alder og sann deltidsalder ble observert i hele striatumet (kombinert caudat, putamen og nucleus accumbens), hvor T2 * mønstre utgjorde 63% av variansen i deltakeralderen (r = 0.79, p <10^-30; permutasjonstest: p <0.001, Fig. 1B).

Striatalt grått stoffvolum varierer med alderen over ungdomsårene (Raznahan et al., 2014 og Sowell et al., 1999). For å sikre at multivariate aldersspådommer ikke reflekterte systematiske partielle volumforskjeller som oppsto ved å endre striatalvolum eller artefakter av romlig normalisering, gjentok vi SVR-analysen som styrer for voxel-klare forskjeller i gråsaksvolum. Vi fant ingen signifikant forskjell i modellytelse ved bruk av volumkontrollerte data (tilleggsbilde 1).

T2 * -signalet reflekterer vedvarende nevrofysiologiske vevsegenskaper (Vo et al., 2011) og bør være ufølsom for oppgaver eller konteksteffekter. Likevel repliserte vi analysen for fagpersoner som hadde deltatt i en hvilestatusstudie under samme skanneøkt. Vi fant ingen signifikant forskjell i vår evne til å forutsi alder fra mønstre av T2 * ved hjelp av oppgavelaterte og hvilende tilstandsdata (Fig. 1B, gråstenger). Videre beregner vi den voxel-klare korrelasjonen mellom romlige mønstre av hvilestatus og oppgavelatert T2 * i striatum for hver deltaker og observerte en median Pearson-korrelasjon av 0.97, noe som indikerer at mønstre er konsistente mellom oppgave og hvile. Derfor begrenser vi fokuset vårt til T2 * data samlet under oppgaven, som er gjennomsnittlig over flere volumer (1208 vs 200) og har en større prøvestørrelse (142 vs 89).

Som vi forutslo spådde romlige mønstre alderen mer nøyaktig for nesten hver striatal region av interesse. Forbedringen var spesielt slående i hele striatum hvor mengden av forklart variasjon i deltidsalder økte fra nær 0% ved hjelp av romlige midler til 63% ved hjelp av romlige mønstre. Denne kontrast indikerer sterkt at striatumet gjennomgår et komplekst mønster av nevrofysiologisk utvikling reflektert gjennom striatalvoksene over ungdomsårene. For bedre å tydeliggjøre naturen dette utviklingsmønsteret, karakteriserte vi utviklingsbaner av T2 * over striatumet.

3.3. Mønster karakterisering

En viktig fordel ved SVR er muligheten til å kvantifisere funksjonene som bidrar til den multivariate prediktoren. For å benytte seg av denne kvantitative informasjonen, hentet vi vektvektene tildelt hver voxel fra SVR-analysen. En funksjonsvekt kan betraktes som en indeks av betydningen av en funksjon (voxel) for å generere den multivariate alderspredikken. For å bestemme komponentene i det romlige mønsteret av striatal T2 * intensiteter som hadde størst relative bidrag til den multivariate prediktoren, kvantifiserte vi absolutte vektvekter for å identifisere striatalvoksene med den største relative vekten. En klynge av voxels i ventralstriatumet, ved krysset mellom caudat, putamen og nukleotilfeller var mest innflytelsesrike, etterfulgt av en klynge i dorsal caudat (Fig. 2EN). Den ventrale striatalklyngen hadde en negativ lineær forening med alder (R² = 0.361, p <10^-14; Fig. 2B solid linje), og dorsal caudate cluster hadde en økende invers tilknytning med alder (R² = 0.078, p <0.001; Fig. 2B strekket linje).

Selv om disse klyngene hadde størst relative vekting, er det viktig å huske på at alderspredikken er en funksjon av det multivariate forholdet mellom alle voxels som er inkludert i modellen. Derfor estimerte vi utviklingsbanen til T2 * -signalet for hver voxel som ble brukt i SVR-analysen ved hjelp av enkle lineære, kvadratiske og inverse regresjonsmodeller kjent for å karakterisere utviklingsendringer i denne perioden (Luna et al., 2004) for å fullstendig visualisere modnesmønstre. Flertallet av voxels var lineært relatert til alder, med en delmengde som passer best til kvadratiske og omvendte relasjoner. For å illustrere denne distribusjonen kategoriserte vi voxeller basert på den best passende modellen - positive og negative lineære, kvadratiske og omvendte relasjoner - og overlaid dem på et standard anatomisk bilde, og skapte en utviklingsmessig T2 * -maske av striatumen (Fig. 2D).

Beskrivende utviklet T2 * -baner i stor grad langs en ventral til dorsal gradient, som spenner fra svært negative relasjoner i ventrale deler av striatum som er kjent for å ha overveiende limbiske kortikale forbindelser til positive forhold i dorsale deler som er kjent for å ha overveiende ledende og motoriske kortikale forbindelser (Alexander et al., 1986 og Cohen et al., 2009), som var symmetrisk over halvkule (Fig. 2C; minnes økt vevstjernekonsentrasjon avtar T2 * signalet). Negativ kvadratisk (invertert "U") og økende inverse forhold ble observert i dorsale deler av putamen, caudat og nucleus accumbens, med negative kvadratiske relasjoner (invertert "U" formet) clustered mer i høyre halvkule og økende omvendte relasjoner klynget mer til venstre. Negative kvadratiske forhold nådde gjennomsnittlige maksima over ungdomsårene ved alder 18.4 i caudatet og 17.4 i putamen. Positiv kvadratisk ("U" formet) og reduserende inverse relasjoner ble observert bilateralt i ventral putamen, med reduserende inverse forhold som forekom i rostroventral putamen og positive kvadratiske forhold som oppstår i de caudoventrale putamen når minima ved alder 20. Den observerte heterogeniteten i utviklingsmessige baner over striatal voxels forklarer sannsynligvis den høyere ytelsen til vår multivariate modell over den univariate modellen for å fange aldersrelaterte forskjeller.

3.4. Hele hjerneanalyse

For å undersøke mulige sammenhenger mellom romlige T2 * mønstre og utvikling over hjernen og for å bekrefte spesifisiteten av striatalbidrag, utførte vi en utforskende søkelysanalyse (Kriegeskorte et al., 2006). Søylyset viste at alder ble spådd mest signifikant i striatum og midbrain, inkludert den røde kjernen, substantia nigra og andre deler av basalgangliaen (Fig. 3). Andre regioner som genererte svært signifikante aldersprognose inkluderer perigenuell anterior cingulær cortex, Brodmann Area 10, medial pre-frontal cortex, fremre overlegen frontal gyrus, insula, pre- og post-central gyrus, anterior thalamus og dentent kjernen i cerebellumet. Signifikante korrelasjoner ble også observert i corpus callosum og fronto-parietale hvite materie strukturer. Mange av disse områdene (f.eks. Basal ganglia, midbrain, dentate nucleus, frontal white matter) er blant de mest jernrike områdene i hjernen (Connor og Menzies, 1996, Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005, Haacke et al., 2007 og Langkammer et al., 2010), og en del av mesolimbisk / mesokortisk og nigrostriatal dopaminveier (f.eks. midbrain, striatum, prefrontal cortex (Beaulieu og Gainetdinov, 2011, Haber og Knutson, 2010 og Puglisi-Allegra og Ventura, 2012). De største korrelasjonene ble observert ved tidspunktet for kjernen accumbens, ventromedial putamen og ventromedial caudate (peak voxel: MNI-8, 5, -11), noe som indikerer at T2 * har et spesielt sterkt forhold til ungdomsutvikling i denne delen av hjernen, som er sterkt forbundet med dopaminerge belønninger og det limbiske systemet (Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, McGinty et al., 2013 og Puglisi-Allegra og Ventura, 2012).

T2 * -vektet signal, spesielt når det samles i fly som i EPI, er utsatt for signalfall på grunn av følsomme artefakter nær hjernebunnen (f.eks. Orbitofrontal cortex og inferotemporal cortex), og dermed øke muligheten for at aldersrelaterte forskjeller i T2 * kan oppstå fra følsomme artefakter i disse hjerneområdene. Dette bør ikke ha en stor effekt gitt at brutto morfometri i hjernen er etablert av yngre alder enn vår aldersgruppe (Caviness et al., 1996). Dessuten forekommer (1) våre viktigste aldersvirkninger i hjerneområder som er kjent for å være høye i jernkonsentrasjon (f.eks. Basal ganglia og midbrain) og innsats fra områder med uttalt signalfall og (2) at hjerneområdene mest utsatt for følsomme artefakter (f.eks. oribitofrontal cortex og inferotemporal cortex, tilleggsbilde 2A og B) viser ikke signifikante alderseffekter (tilleggsbilde 2C).

4. Diskusjon

Den foreliggende studien brukte romlige mønstre av striataloppgaverelaterte og hvilestatistiske normaliserte T2 * -vektede bilder for å generere svært signifikante aldersspådommer i en stor tverrsnittsprøve av ungdommer og unge voksne, som gir in vivo bevis for nevrofysiologisk utvikling av det menneskelige striatum over ungdomsårene. Romlige mønstre av T2 * var prediktive for ungdoms alder i striatum som helhet, så vel som i striatal subregioner, caudat, putamen og nucleus accumbens fra så lite som fem minutter hvilestatus fMRI, som viser en sterk tilknytning mellom T2 * og ungdomsutvikling gjennom striatumet.

4.1. T2 * -signalet

Kritisk for en fullstendig tolkning av disse funnene er en forståelse for de nevrofysiologiske komponentene som bidrar til T2 * -signalet. T2 * er sterkt knyttet til tverrgående (spin-spin) avspenningstid, magnetisk følsomhet av vev og magnetfelt-homogenitet. Dermed er væskestjernen (ikke-heme) konsentrasjonen og myelinkonsentrasjonen de vevstyper som bidrar mest til T2 * -signalet (Aquino et al., 2009, Daugherty og Raz, 2013, Langkammer et al., 2012 og Schenck, 2003). Både vevstryke og myelin har lange transversale avslapningstider, og forårsaker dermed et hypotintent T2 * -signal (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009 og Han og Yablonskiy, 2009). Myelin er imidlertid diamagnetisk og vevstryke er paramagnetisk, slik at vevstøpe har et større bidrag til T2 * (større hypointensitet) som følge av sin magnetiske følsomhet og effekt på magnetfelt inhomogenitet (Langkammer et al., 2010 og Schenck, 2003). Derfor, selv om vevstryke og myelin begge bidrar til T2 *, bør signalet sterkt påvirkes av væskestrøkkonsentrasjon, spesielt i den jernrike striatumen (Haacke et al., 2010 og Langkammer et al., 2010). Dette begrepet støttes av søkelysanalysen (Fig. 3) som viser de sterkeste foreningene med T2 * og alderen som forekommer i jernrike områder av hjernen (basal ganglia, midbrain) i stedet for områder med mindre vevstryke, f.eks. cortex og bakre hvite substanser. Dermed utvikles utviklingsforskjeller i striatal neurofysiologi målt med T2 * primært drevet av utviklingsforskjeller i vevstjernekonsentrasjon under ungdomsårene.

Det er viktig å merke seg at selv om jern er også inneholdt i hemoglobin, er bidraget fra hemejern til T2 * ubetydelig sammenlignet med det av vevstryke (Langkammer et al., 2010 og Vymazal et al., 1996). Bidraget av hemoglobin til magnetisk følsomhet forekommer bare i deoksyhemoglobin og er størst ved lavt oksygenmetning (Pauling, 1977), men paramagnetismen av vevstryke er mange ganger større enn til og med helt deoksygenert hemoglobin (Vymazal et al., 1996). Denne lille effekten av heme-jern forventes ikke å bidra til utviklingseffekter observert i denne studien, da dets påvirkning på T2 * -signalet ikke bør variere systematisk med alderen i vår prøve. Det vaskulære systemet er i stor grad stabilt under ungdomsårene, med hjertebarkdekning og kapillærdannelse (Harris et al., 2011) og total cerebral blodflowvolum til den indre halspulsåren (den primære blodtilførselen til striatumet) ble etablert av tidlig barndom (Schöning og Hartig, 1996).

4.2. Vevstrykejern og hjernen

Sensibiliteten til T2 * til vevstryke er spesielt relevant i sammenheng med ungdomsutvikling. Jern transporteres over blod-hjernebarrieren via proteinoverføringen og lagres i cellelegemer som ferritin (Aquino et al., 2009 og Daugherty og Raz, 2013, Drayer et al., 1986). Den basale ganglia og midbrain er hjerneområdene med størst ferritinkonsentrasjon (Haacke et al., 2005 og Schenck, 2003). Celler med størst ferritinkonsentrasjon er oligodendrocyter som finnes i både hvitt og grått stoff (Haacke et al., 2005). Ferritin kan også bli funnet i nevroner, spesielt de i basale ganglia (Drayer et al., 1986 og Moos, 2002). Innenfor disse cellene bidrar jern til en rekke kritiske nevrofysiologiske prosesser. I oligodendrocytter er jern nødvendig for myelinsyntese og er nødvendig for ATP-produksjon som er nødvendig for å opprettholde den høye oksidative metabolisme av disse cellene (Connor og Menzies, 1996, Moos, 2002 og Todorich et al., 2009). I basalganglia, dyremodeller av jernmangel (Erikson et al., 2000) og sykdomsmodeller av rastløs bein syndrom (Connor et al., 2009) og ADHD (Adisetiyo et al., 2014) indikerer at vevstryke er sterkt relatert til dopamin-systemet (Beard og Connor, 2003). Spesielt støtter striatalt vevstryke D2-reseptoruttrykk (Beard, 2003 og Jellen et al., 2013), dopaminsenderfunksjon (Adisetiyo et al., 2014, Erikson et al., 2000 og Wiesinger et al., 2007), og excitabilitet for dopaminneuron (Jellen et al., 2013). Siden striataldopaminsystemet har vist seg å utvikle seg under ungdomsårene i dyremodeller (Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg og Lewis, 1995 og Teicher et al., 1995) og har blitt antatt å understreke karakteristisk atferd og hjernefunksjon hos ungdomsmennesket (Casey et al., 2008, Padmanabhan og Luna, 2014 og Spyd, 2000), T2 * -signalet har unik relevans for studiet av ungdomsstriatal utvikling. Videre postmortem (Hallgren og Sourander, 1958) og MRAquino et al., 2009 og Wang et al., 2012) studier som undersøker levetidsforskjeller i vevstryke har vist generell økning i jernkonsentrasjon i striatum gjennom middelalderen, og antyder at jernakkumuleringen er størst i de to første tiårene av livet, noe som indikerer en redusert endringshastighet i akkumulering etter ungdomsårene.

4.3. T2 * og ungdomshjernen

Utviklingssporet av T2 * -signalet varierte systematisk over dorsale og ventrale aspekter av striatumet. Ventrale deler av striatumet, som hovedsakelig har limbiske kortikale forbindelser (Cohen et al., 2009) viste sterke negative relasjoner med alderen mens dorsale porsjoner, som hovedsakelig har utøvende og motoriske kortikale forbindelser, viste svakere positive relasjoner med alderen, noe som tyder på at gjennom levekår og ungdomsalder kan limbiske og executive striatalyser ha forskjellige relative neurofysiologiske bidrag til atferd. Resultatene stemmer overens med funn som indikerer at striatumet har et romlig heterogent utviklingsmønster, dvs. striataluklene utvikles ikke globalt ensartet (Raznahan et al., 2014). De sterke negative forholdene i ventralstriatum indikerer konsistente økninger i vevstjernekonsentrasjon med inverse pasninger som antyder at økningsraten er størst tidlig i ungdomsårene. Gitt sammensetningen av vevstryke med både dopaminfunksjon og myelinering, kan disse økningene støtte modning og spredning av dopaminsystemet og myelinering av kortikostralatiske forbindelser observert i dyremodeller for ungdomsutvikling (f.eks. Økende dopaminprojeksjoner til primat prefrontale cortex ; Rosenberg og Lewis, 1995), som støtter modning av motivasjonskretser.

Utviklingsbanen til striatal T2 * er unik over ungdomsårene i porsjoner av caudatet og putamen. På disse områdene varierte voxelverdiene til T2 * ikke-lineært med alderen, i noen tilfeller toppet over ungdomsårene mellom alder 17 og 18. Av spesiell interesse er positive kvadratiske relasjoner ("U" formet) i de ventrale putamen som indikerer toppvektjern-konsentrasjon i denne regionen over ungdomsårene, muligens relaterte topper i eksponering av dopamin D2-reseptor observert i gnageren (Teicher et al., 1995) og hypoteset å forekomme hos mennesker (Casey et al., 2008). Samlet sett foreslår disse ikke-linjære utviklingsbanene en periode med striatal nevrofysiologisk modning som kan bidra til observere topper i sensasjonssøkende og risikotakende adferd og striatal belønningsfølsomhet i løpet av denne utviklingsstadiet (Padmanabhan et al., 2011 og Spyd, 2000), mens lineære forhold kan gjenspeile fortsatt motivasjonssystemutvikling gjennom ung voksenliv (Arnett, 1999 og Hoogendam et al., 2013). Gitt funn i dyremodeller som indikerer ungdomstopp i dopaminreseptoruttrykk og human fMRI-studier som tyder på toppventralstriatal reaktivitet under visse incitamentskontekster, var vi overrasket over å observere lineære eller inverse foreninger av T2 * med alder i deler av striatum. Det er mulig at økningen i ungdoms-BOLD-respons på belønning kan være følsom for ytterligere aspekter ved DA-funksjonen som vevstryke ikke er direkte relatert til, for eksempel DA-frigjøringsmengde eller sannsynlighet, som kan ha forskjellige utviklingsmessige baner. Det observerte effektmønsteret reflekterer trolig også den indirekte karakteren av forholdet mellom vevstjernen og dopaminreseptorens tetthet og DAT-funksjonen, samt dens rolle i mange andre nevrofysiologiske prosesser (f.eks. Myelinisering og ATP-produksjon) som ikke faller i voksen alder. Spekulativt kan det være at individuelle forskjeller i T2 * og basal gangliavekst-jernkonsentrasjon er relatert til individuelle forskjeller i indeksene av strukturen og funksjonen til dopaminsystemet. Det er tydeligvis nødvendig med videre forskning for å direkte karakterisere dette forholdet, særlig i normative populasjoner.

Kvantitativt indikerer den voxel-klare fordeling av funksjonsvekter fra den multivariate støttevektoregresjon at neurofysiologisk modning av striatumet er sterkt påvirket av den fortsatte modning av ventralstriatumet, inkludert kjernebukkene og ventromediale deler av kaudatet og putamen, inn i voksenlivet. Under ungdomsårene har den ventrale striatum maksimal funksjonell reaktivitet for å belønne stimuli under visse incitamentskontekster og er forbundet med risikotakende adferd i denne perioden (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010 og Padmanabhan et al., 2011). Videre er denne regionen sterkt dopamin innervert og er en sentral del av de frontostriatale dopaminbelønningsveiene (Knutson og Cooper, 2005, McGinty et al., 2013, Puglisi-Allegra og Ventura, 2012) hypotetisert til å legge til grunn for sensasjonssøkende og risikobegrensende atferd (Blum et al., 2000, Spyd, 2000). Spekulativt kan økninger i vev-jernkonsentrasjon i denne regionen således være mekanisk relatert til adolescent oppførsel og striatal reward-reaktivitet gjennom dets tilknytning til dopaminreseptoruttrykk, transportørfunksjon og spenningsevne (Erikson et al., 2000, Jellen et al., 2013 og Wiesinger et al., 2007) og myelinisering (Connor og Menzies, 1996, Moos, 2002 og Todorich et al., 2009) innen cortico-ventrale striatalbaner.

En utforskende helhjertesanalyse viste at de sterkeste sammensetningene mellom T2 * og alder forekommer i ventromediale subkortiske og midbrainregioner som er kjent for å være de mest dopamin- og jernrike områder i hjernen (Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005 og Langkammer et al., 2010) med satser på jernakkumulering som varierer over hele levetiden (Aquino et al., 2009, Haacke et al., 2010 og Hallgren og Sourander, 1958). I cortex ble det observert signifikante foreninger i frontale limbiske områder som faller langs de mesolimbiske og mesokortiske dopaminbanene, samt frontale utøvende og motorområder. Det skal bemerkes at tolkningen av nøyaktige neurofysiologiske egenskaper som ligger bak T2 * -signalet utenfor den jernrike striatumen, er noe mindre grei. For eksempel, i hvilken grad cortical T2 * reflekterer vevstjernekonsentrasjon i seg selv, er mindre klar da myelinering bør ha et større relativt bidrag til signalet i områder som inneholder lavere nivåer av vevstryke (f.eks. Cortex, hvitt stoff). Av denne grunn kan det være tilrådelig for fremtidige forskere å fokusere T2 * -analyser på hjerneområder som er kjent for å ha høye konsentrasjoner av vevstrykejern (f.eks. Basalganglia og midbrain). Likevel er denne samlingen av kortikale og subkortiske hjerneområder i samsvar med våre striatalfunn fordi de er strukturelt og funksjonelt forbundet i dopamin-systemet og har vist seg å være følsomme for ungdomsutvikling (Casey et al., 2008, Cohen et al., 2009, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010, Giedd et al., 1999, Hwang et al., 2010, Lehéricy et al., 2004, Martino et al., 2008 og Sowell et al., 1999). Som sådan gir disse resultatene bevis for støtte til hypotesen om at nevrofysiologisk utvikling av den frontostriatale dopaminkretsen hos mennesker skjer over ungdomsårene (Casey et al., 2008 og Spyd, 2000).

4.4. Begrensninger og fremtidige retninger

Våre funn, sammen med de av Vo et al. (2011), foreslår at T2 * -vektede EPI-data kan være et nyttig verktøy for undersøkelse av striatal neurofysiologi. En fordel ved denne metoden er at dette tiltaket kan avledes fra eksisterende fMRI datasett, uavhengig av om de er hvilestatus eller oppgavelaterte. Som nevnt ovenfor anbefaler vi å fokusere fremtidige analyser på basalganglia og andre hjerneområder som er kjent for å ha relativt høye konsentrasjoner av vevstryke, da tolkbarheten av de nevrofysiologiske mekanismene som bidrar til T2 *, er størst på disse områdene. I tillegg anbefaler vi hjernen områder som ventral orbitofrontal cortex og deler av inferotemporal cortex som er utsatt for følsomhet artefakter unngås for T2 * -vektede EPI analyser. Vi ønsker å merke seg at etterforskere som er interessert i spesifikt kvantifisering av væskestøkkonsentrasjoner, også kan anvende kvantitative MR-sekvenser, som R2 'eller R2 *, som har vist seg å være lineært relatert til vevstøymiddel (Sedlacik et al., 2014 og Yao et al., 2009) for å vurdere denne vevsegenskapen mer presist. En viktig retning for fremtidig arbeid er å direkte karakterisere sammenhengen mellom vevstjernekonsentrasjon i basalganglia og indekser for dopaminsystemfunksjon i normative populasjoner, utvide på arbeid utført i RLS-, ADHD- og jernmangelpopulasjoner og føre til større funksjonsevne tolkbarhet og betydning av T2 * og relaterte tiltak. Selvfølgelig har en forsterket forståelse av dette forholdet kraftige implikasjoner for menneskelige utviklingsstudier der mer invasive bildebehandlingsteknikker som er i stand til å vurdere neurobiologien til dopaminsystemet ikke er tilgjengelige. Til slutt, selv om denne studien ble utført ved hjelp av et stort tverrsnitt datasett som dekket et bredt aldersområde, bør fremtidig arbeid benytte en langsgående design for å bedre asses aldersrelatert endringer i T2 *, i seg selv.

5. konklusjon

Våre resultater gir in vivo bevis for fortsatt neurofysiologisk modning av striatal regioner gjennom hele menneskealderen. Våre funn og arten av T2 * signalet tyder på at aldersrelaterte forskjeller i striatal nevrofysiologi er sterkt påvirket av forskjeller i væskestrøkkonsentrasjon (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009, Han og Yablonskiy, 2009, Langkammer et al., 2010 og Schenck, 2003). Gitt bidraget av denne vevsegenskapen til hjernens funksjon, inkludert dopaminfunksjonen og rollen av striatum i læring, motivasjon og belønning av behandling, kan langvarig modning av striatum som indeksert av T2 * bidra sterkt til kjente utviklingsendringer i atferd og hjernefunksjon gjennom ungdomsårene.

Forfatterens bidrag

B. Larsen og B. Luna samarbeidet med å utvikle og designe eksperimentet. B. Larsen analyserte dataene og skrev det første utkastet til papiret. B. Luna ga redigeringer av det opprinnelige manuskriptet.

Interessekonflikter

Ingen å rapportere.

Følgende er tilleggsdataene til denne artikkelen.

Referanser