Motivasjonssystemer i ungdomsår: mulige implikasjoner for aldersforskjeller i rusmisbruk og annen risikotaking (2010)

I. Belønningsrelatert adferd av ungdom

Ungdom avviger ofte spesielt fra yngre eller eldre individer på måter de reagerer på og samhandler med meningsfulle stimuli i deres miljø. Slike ungdoms-typiske egenskaper inkluderer merkede forhøyninger i samspill med jevnaldrende, nyhetssøkende / risikotaking og forbruksmønster (Spyd, 2000, 2007a). Interaksjoner med jevnaldrende blir spesielt viktige under ungdomsårene, med disse interaksjonene begynner å utøve større innflytelse på beslutningstaking og atferd enn de gjør hos voksne (Gardner & Steinberg, 2005; Grosbras et al., 2007; Steinberg, 2005). I ungdomsårene bruker mennesker mer tid med å samhandle med jevnaldrende enn i enhver annen utviklingsperiode (Hartup & Stevens, 1997), og disse forholdene gir en betydelig kilde til positive erfaringer for ungdom (Brun, 2004; LaGreca et al., 2001, Steinberg & Morris, 2001). På samme måte, i aldersintervallet fra postnatale dager (P) 28 til 42, som har vært konservativt definert som ungdomsår i rotte (for gjennomgang se Spyd, 2000), viser rotter høyere nivåer av sosial aktivitet enn yngre og eldre dyr. Disse høye nivåene av sosiale interaksjoner er spesielt preget av lekstrid i ungdomsårene, i motsetning til sosial etterforskning som dominerer de mer moderate mengder sosial interaksjon sett hos voksne (se Vanderschuren et al., 1997 for referanser og gjennomgang Varlinskaya & Spear, 2002, 2008). Ungdom engasjerer ikke bare mer sosiale interaksjoner enn voksne, men de finner disse sosiale interaksjonene uvanlig givende (Douglas et al., 2004).

Økninger i risikotaking og nyhetssøk er andre forholdsvis konserverte atferdsegenskaper ved ungdomsårene. Bemerkelsesverdige økninger i risikotakende adferd ses mellom barndom og ungdomsår, med ungdom som engasjerer seg i mer risikotakende aktiviteter enn voksne (Steinberg, 2008). Disse økene i risikotakende adferd blant menneskelige ungdom er knyttet til motivasjonen til å oppleve flere nye og intense stimulanser for å oppnå potensielle fordeler (Arnett, 1994; Trimpop et al., 1999; Steinberg, 2005). Denne motivasjonen for å oppsøke nye erfaringer, det vil si nyhetssøkende adferd, har blitt identifisert som en betydelig bidragsyter til nåværende og fremtidig narkotikabruk, flere narkotikabruk og senere misbruk (Hittner & Swickert, 2006; Kelly et al., 2006).

Forbedret nyhetsrespons har også blitt demonstrert hos unge gnagere i forhold til deres mer modne kolleger i en rekke eksperimentelle paradigmer (Adriani et al., 1998; Adriani & Laviola, 2000; Beluzzi et al., 2004; Caster et al., 2007; Collins & Izenwasser, 2004; Douglas et al., 2003; Philpot & Wecker, 2008; Spear & Brake, 1983; Stansfield & Kirstein, 2006, men også se Cao et al., 2007; Caster et al., 2005). Gitt at ungdomsår er en tid for å skaffe seg nye ferdigheter for å overleve fra foreldre, kan forbedret nyhetssøkning ha blitt evolusjonært bevart for sin adaptive verdi i løpet av denne utviklingsperioden, noe som bidrar til utforskning av nye områder og gir mulighet til å finne nye kilder til mat, vann og mates (Spyd, 2000).

Sosialfaktorer spiller en viktig rolle i respons på nyhet hos menneske ungdommer, samt ungdommer av andre arter. Hos mennesker påvirker sosial overensstemmelse, peeravvik og sosial støtte nyhetssøkende og risikotaking i ungdomsårene (Martin et al., 1995), med peer-effekter på risikotaking og risikabel beslutningsprosess blir sterkere blant ungdommer enn voksne (Gardner & Steinberg, 2005). Belønning av nyhetens egenskaper er påvirket av sosial mangel på ungdomspesifikke (og kjønspesifikke) måter i gnagere studier av belønning også (Douglas et al., 2003).

I det minste noen eksperimentell bruk av alkohol og andre legemidler er også vanlig i ungdomsårene, med denne bruken kanskje reflekterer et eksempel på risikotaking. For eksempel, i 2007 Monitoring the Future-studien, rapporterte omtrent 50% av videregående seniorer at de hadde brukt et ulovlig legemiddel i løpet av deres levetid (Johnston et al., 2008). Hyppig og overdreven bruk av alkohol er spesielt utbredt hos ungdom, med ca. 25% av 12th-gradere som rapporterer en episode av binge-drikking i løpet av den siste måneden. Viktig er at bruk av narkotika og alkohol i ungdomsårene har vist seg å korrelere med økt forekomst av narkotika- og alkoholproblemer i voksen alderen (DeWit et al., 2000; Grant et al., 2001). På samme måte har vi ved hjelp av en enkel dyremodell av ungdomsår i rotte vist at ungdommer drikker 2-3 ganger mer etanol enn voksne (Brunell & Spear, 2005: Doremus et al., 2005, Vetter et al., 2007), delvis tilsynelatende på grunn av deres ufølsomhet overfor noen av de skadelige og uhensiktsmessige effektene av etanol (se Spear & Varlinskaya, 2005 for referanser og gjennomgang). Det er sannsynlig at de atferdsmessige egenskapene som er typiske for ungdom, bidrar delvis til denne initieringen av narkotika- og alkoholbruk, med peer-trykk (Segal & Stewart, 1996) og ønsket om mer avslappede sosiale interaksjoner (Smith et al., 1995) som sannsynligvis bidrar til alkoholinntak blant menneskelige unge i denne utviklingsperioden. Ungdoms gnagere viser også et unikt forhold mellom etanol og sosial atferd, med ungdommer som viser en sterk økning i sosiale interaksjoner etter moderate doser etanol, etanol-indusert sosial tilrettelegging som ikke ses hos voksne (Varlinskaya & Spear, 2002, 2006, 2007).

Samlet sett viser disse funnene at en rekke grunnleggende belønningsrelaterte oppføringer observert i en enkel dyremodell av ungdomsår i rotter, ligner de som er sett blant menneskelige ungdommer. Disse robuste motiverte oppføringene av ungdomsårene reflekterer delvis, utviklingsmessige transformasjoner i evolusjonært konserverte hjerneområder som regulerer motivasjons- og belønningsprosesser, et tema som vi nå snu.

II. Neurobiologi av motiverende og belønningssystemer

Relativt gamle hjernegrupper formidler de grunnleggende, overlevelsesavhengige aktivitetene av å ønske seg, søke ut, lokalisere og nyte naturlige belønninger som mat, nyhet og sosiale stimuli. Disse belønningssystemene aktiveres også av alkohol og andre stoffer som brukes til deres givende effekter, kanskje unormalt, med gjentatte eksponeringer for slike "supranormale" narkotika-stimuli som bidrar til utviklingen av narkotikamisbruk. Et kjerneelement av slik belønningsrelatert nevrokredsløft har lenge blitt tilskrevet kjernen accumbens (NAc) og dopamin (DA) inngangen den mottar fra DA-celllegemer i det ventrale tegmentale området (VTA) i midbrainen. Ytterligere kritiske komponenter i belønningskretsene inkluderer andre forhindringsmål av DA-projeksjoner fra VTA, inkludert amygdala, hippocampus og prefrontal cortex (PFC), sammen med dorsalstriatumet og inngangen den mottar fra DA-celllegemer i midbrain substantia nigra ( SN) (dvs. nigra-striatal DA-systemet), med disse mesolimbiske og mesokortiske hjernegruppene tett sammenkoblet (f.eks. Se Berridge, 2004).

Lesjonstudier i laboratoriedyr har vist at motivasjonsorientert oppførsel mot naturlige fordeler og narkotika kan deles inn i et mangfold av psykologiske komponenter, hver med komplisert, noen ganger overlappende og ufullstendig forstått nevrale representasjoner (f.eks. Baxter & Murray, 2002; Cardinal et al., 2002). Det er fortsatt kontrovers, men med hensyn til nyansene om hvordan belønningsrelaterte prosesser bør analyseres, roller av bestemte nevrale komponenter i disse separerbare prosessene, og identifisering av bestanddelene som blir dysfunksjonelle under utviklingen av avhengighet (f.eks. Se Berridge, 2007). For eksempel ser en innflytelsesrik teori ut DA prognoser for forebrain som kritisk for å formidle den hedoniske effekten av belønninger, med gjentatt bruk av stoffer som induserer en hypo-DA-stat, noe som fører til en reduksjon i følsomhet overfor naturlige og narkotikabelønninger som igjen fremmer forhøyninger i narkotika Bruk for å motvirke denne insuffisienten (f.eks. Volkow et al., 2007). Denne hypotesen er helt forskjellig fra et annet fremtredende perspektiv som ser på disse DA-projeksjonene som kritisk for tilskrivningen av incitamentsalience, og dermed motivasjonsdrift, for å belønne relaterte stimuli; denne teorien antyder at gjentatt bruk av stoffer øker DA følsomhet, noe som fører til økt "ønsker" atferd eller rusmiddelbehov (Robinson & Berridge, 2003). I følge dette perspektivet er DA ikke kritisk for å formidle den hedoniske, affektive reaksjonen (dvs. "liking" respons) til en givende stimulans. I stedet er slike "smakende" reaksjoner koordinert av andre neurokjemiske systemer i forskjellige små, opioide og cannabinoid-sensitive "hot spots" av positiv hedonisk påvirkning i deler av NAc og ventral pallidum (Smith & Berridge, 2005).

Andre har fokusert på betydningen av mesolimbic DA projeksjoner i kretser som er involvert i å lære om belønninger, og citerer forskning som tyder på at DA er kritisk for "stempling i" belønning, eller for å oppdage feil i belønningsprognose, med den resulterende DA-løsningen som en " undervisningssignal "for ny læring når en forventet belønning ikke mottas (se Hollerman et al., 2000; Berridge, 2007, for gjennomgang og referanser). Slike belønningsbaserte læring antas å involvere nevrokredsløpet som inkluderer afferenter og efferenter fra begge ventrale deler av striatumet (dvs. NAc) og fra dorsalstriatum (f.eks. Nigrostriatal DA-system) (Meredith et al., 2008), sammen med amygdala, hippocampus og regioner av frontal cortex (f.eks. se Berridge & Kringelbach, 2008).

III. Ungdomstransformasjoner i motiverings- og belønningssystemer

Gitt den pågående kontroversen om hvordan ulike komponenter av forebyggingsbelønningssystemer er funksjonelt organisert i systemer som tjener til å tilordne hedonisk verdi, incitamentsalvning, læring og relativ motivasjonsmessig betydning for å belønne relevante stimuli hos voksne, bør det ikke være overraskende at enda mindre er kjent om funksjonene til disse belønningsbaserte systemene under ungdomsårene. Det som er klart er imidlertid at belønningsrelaterte regioner i hjernen og deres nevrokredsløb gjennomgår særlig markante utviklingsendringer under ungdomsårene.

Nylige data har vist at sammenhenger mellom disse belønningsrelevante områdene fortsetter å bli utarbeidet under ungdomsårene. I samsvar med den relativt forsinkede utviklingen av frontale kortikale regioner som fortsetter gjennom ungdomsårene og inn i ung voksenliv (se Spyd, 2007b), fortsetter neurokredsløpet som forbinder PFC og subcortical belønningsrelaterte regioner å utvikle seg gjennom denne perioden. For eksempel fortsetter glutaminergiske fremskrivninger fra den basolaterale amygdala til PFC å bli utarbeidet i ungdomsårene (Cunningham et al., 2008), selv om total synaptisk tetthet og excitatorisk kjøring til PFC synker spesielt under ungdomsårene (se Spyd, 2007b, for gjennomgang og referanser). Antallet DA fibre som slutter i PFC øker også til ungdomsårene (Benes et al., 2000), det samme gjør inhibitorisk kontroll av PFC-aktivitet ved disse DA-afferenter fra VTA (Tseng & O'Donnell, 2007). Nivåer av det hastighetsbegrensende enzymet i syntese av DA, tyrosinhydroksylase, øker også gjennom ungdomsår og i voksen alder i medial PFC og NAc av rotter (Mathews et al., 2009).

Forbindelser fra PFC til NAc fortsetter å øke også i ungdomsårene, med utviklingsøkninger i antall PFC pyramideceller som projiserer til NAc, sammen med en forbigående økning i andelen av disse projeksjonsneuronene som uttrykker DA D1-reseptorer (D1-Rs ). Som et resultat topper prosentandelen av pyramideformede celler som inneholder D1-Rs, nivåer som er spesielt høyere sent i ungdomsårene (> 40%) enn i yngre eller eldre aldre (<4-5%) (Brenhouse et al., 2008). Disse funnene er spennende, gitt bevis for betydningen av PFC-fremskrivninger til NAc i narkotikasøk (f.eks. Kalivas et al., 2005) og for en potensiell rolle som PFC D1-R i å øke stoffets forsterkende effekt (se Brenhouse et al., 2008). Beskjæringen av disse PFC DA-reseptorene forekommer ikke før tidlig voksenliv, med betydelige nedganger i D1- og D2-R-tetthet tydelig mellom P60 og P80 (Andersen et al., 2000).

I motsetning til dette er de markante utviklingstoppene i DA-reseptor tetthet som ses i dorsalstriatum i ungdomsårene etterfulgt av betydelig beskjæring av disse reseptorene under ungdomsovergang, karakterisert ved et tap av 1 / 3-1 / 2 av DA-reseptorpopulasjonen mellom tidlig adolescens og ung voksenliv, et tap som er tydelig i både humant obduksjonsmateriale og i studier ved hjelp av dyremodeller (f.eks. Seeman et al., 1987; Tarazi & Baldessarini, 2000; Teicher et al., 2003). NAc viser også topp D1- og D2-R nivåer i ungdomsårene, selv om den etterfølgende beskjæringen det virker relativt beskjeden, med rapporter om signifikant nedgang i 20-35% eller så mellom tidlig ungdomsår og ung voksenliv (f.eks. Andersen, 2002; Tarazi & Baldessarini, 2000😉 i motsetning til mangel på betydelig beskjæring i andre studier (f.eks. Se Andersen et al., 2000).

Utviklingsendringer i DA-tone har også blitt rapportert i disse belønningsrelaterte områdene. For eksempel postuleres høyden i DA-tone ("hyperdopaminerge" tilstand) for å bli nådd under sen ungdomsår i NAc og dorsalstriatum basert på foskolininducerte cAMP-akkumuleringsdata (Andersen, 2002) og estimerte omsetningssatser (se Spyd, 2000 for vurdering) kontrasterer markant med (kanskje kompenserende) blunting av cAMP-responsen på DA D1- og D2-R-stimulering (tyder på DA-hyposensitivitet) som også ses på disse områdene i løpet av sen ungdomsår (Andersen, 2002). Slike kompenserende responser har lenge vært kjent for å være raske innenfor DA-systemer (f.eks. Zigmond et al., 1990) og til og med på tvers av systemer. For et eksempel på sistnevnte ble tegn på økt DA-overføring i ungdomsårene assosiert med kompenserende forandringer i de kolinergiske nevroner som de projiserer i striatum, noe som resulterer i et funksjonelt hyposensitivt DA-system (Bolanos et al., 1998), sammen med det stumme psykomotoriske stimulansresponset mot DA-agonister ofte (f.eks. Bolanos et al., 1998; Frantz et al., 2007; Mathews et al., 2009; Spear & Brake, 1983; Zombeck et al., 2008) men ikke alltid (Collins & Izenwasser, 2002; Niculescu et al., 2005; Smith & Morrell, 2008) sett når ungdomsratene blir sammenlignet med voksne. Miljøvariabler (for eksempel mengden av pretest manipulering eller håndtering) kan bidra til disse forskjellige psykofarmakologiske funnene på tvers av studier (Maldonado & Kirstein, 2005a,b; Doremus-Fitzwater & Spear, under revisjon), kanskje via deres innflytelse på mesokortikolimbiske DA-systemer (Brake et al., 2004) legger til ytterligere kompleksitet.

Hvordan utviklingsmessige endringer i disse DA-projeksjonene til belønningsrelevante forløpsområder kan påvirke belønningsrelatert atferd under ungdomsårene er uklart. Skulle disse endringene gjenspeile hyposensitiviteten til DA-systemer, kan det oppstå en forstyrrelse i tilskrivningen av insentivsalv eller uttrykk for målrettet adferd under ungdomsårene (f.eks. Se Berridge, 2007). Alternativt kan en hvilken som helst ungdomsassosiert DA-overfølsomhet antas å føre til en svekket følsomhet for naturlige eller medisinske belønninger, og intensivere stoffbruken for å kompensere for denne belønningsmangelen (i likhet med teorier om avhengighet som representerer belønningsmangler - f.eks. Volkow et al., 2007). Likevel er det mange andre potensielle "spillere" i belønningsrelaterte regioner som også endres i ungdomsårene. Tenk for eksempel cannabinoidsystemet, med reseptorer (CB1-Rs) som i stor grad er lokalisert til presynaptiske endinger der de tjener som viktige regulatorer av nevrale innganger til DA-målregioner (Cohen et al., 2008). CB1-Rs utvikler seg utviklingsmessig i striatum- og limbiske regioner under ungdomsårene (P30-40 hos rotter), før det senker betydelig til å nå voksne nivåer (Rodriguez de Fonseca et al., 1993). Merkbare utviklingsmessige transformasjoner i endokannabinoidnivåer er også tydelige under ungdomsårene, med for eksempel utviklingsøkninger i anandamid, men nedgang i 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) sett gjennom ungdomsårene i PFCEllgren et al., 2008). Således, selv om mye av fokuset til dags dato har vært på endringer i DA-relaterte systemer i ungdomsårene, er disse innebygd i andre transformasjoner i belønningsrelaterte kretser som ennå ikke er utbredt, men som sannsynligvis vil bidra kritisk til ungdoms-typiske reagerer på givende stimuli.

IV. Ungdomsmotivasjon for naturlige fordeler og misbruk

Gitt utviklingsmessige endringer som er diskutert ovenfor i belønningsrelaterte hjernegrupper, er det ikke overraskende at ungdom adskiller seg fra sine yngre og eldre kolleger på måter de svarer på givende stimuli. For eksempel antyder funn i laboratoriedyr ved hjelp av CPP-paradigmet at motivasjon for mange naturlige belønninger, inkludert sosiale stimuli og nyhet, kan økes under ungdomsårene i forhold til voksenlivet. Stedkondisjoneringsprosessen parrer i det vesentlige nærværet av en stimulus (f.eks. Administrering av et medikament, tilstedeværelse av en ny gjenstand eller sosial partner) med et tydelig kammer, mens parring av fraværet av stimulus med et annet tydelig kammer på separate forsøk. På testdagen får dyrene samtidig tilgang til begge kamrene, uten at treningsstimulatoren er tilstede. Mer tid brukt på siden som tidligere var parret med treningsstimuleringen, brukes som en preferanseindeks for den stimulansen (dvs. stimulansen var givende), med mer tid brukt på den alternative siden som indekserte en aversjon for stimulansen (dvs. en betinget plasser aversjon). Ved bruk av denne prosedyren ble sosialt oppdrettede ungdomsrotter vist å vise CPP for nye stimuli, kondisjonering som ikke var tydelig i deres voksne motstykker (Douglas et al., 2003). På samme måte, når uttrykk for sosial CPP ble vurdert i vårt laboratorium ved hjelp av en ukjent partner som den samme kjønnspersonen som den sosiale stimulansen, viste både mannlige og kvinnelige ungdommer generelt mer robust CPP enn voksne (Douglas et al., 2004). Disse givende egenskapene til sosiale interaksjoner ble forsterket av tidligere sosial berøvelse hos både ungdommer og voksne, selv om sosiale stimuli fremdeles var givende for ungdom, selv uten tidligere berøvelse av sosial kontakt (Douglas et al., 2004). Relativt kortsiktig sosial deprivasjon (5-7 dager med isolatshus) av ungdomsrotter har også blitt rapportert å øke sosial atferd, spesielt når det gjelder lekbekjempelse (Holloway & Suter, 2004; Panksepp, 1981; Takahashi & Lore, 1983; Varlinskaya et al., 1999), effekter som er spesielt markert tidlig i ungdomsårene (Varlinskaya & Spear, 2008).

I likhet med de givende effektene av naturlige stimuli, kan de fordelaktige egenskapene til narkotika stimuli også variere mellom ungdom og voksne. Mange av disse ontogenetiske studier har fokusert på nikotin og tradisjonelle stimulanter, spesielt kokain, med funn hittil som generelt viser økt preferanse for disse legemidlene blant ungdommer i forhold til voksne. I en undersøkelse fra laboratoriet ble det vist at unge mannlige og kvinnelige rotter utviser betydelig nikotininducert CPP til en relativt lav dose nikotin (0.6 mg / kg), mens deres voksne motparter ikke klarte å uttrykke CPP under disse forholdene (Vastola et al., 2002). Ungdommer har blitt rapportert å vise sterkere nikotininducerte CPP enn voksne i andre studier også (f.eks. Shram et al., 2006; Torres et al., 2008).

Et større uttrykk for CPP til kokain har også blitt rapportert blant ungdommer i forhold til voksne. For eksempel viste ungdoms hannrotter CPP ved lavere doser kokain enn voksne hanner (Badanich et al., 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2008a), med denne aldersforskjellen i følsomhet for kokain-CPP rapporteres også for kvinner (Zakharova et al., 2008b). Kokain-indusert CPP ble vist å utvikle seg ikke bare ved lavere doser under ungdomsårene, men også å slukke saktere og vise større tilbøyelighet til reinstatement blant ungdommer sammenlignet med voksne (Brenhouse & Andersen, 2008). Rapporter av forbedret CPP til kokain blant ungdom er imidlertid ikke allestedsnærværende, men noen studier har ikke observert aldersrelaterte forskjeller (Aberg et al., 2007; Campbell et al., 2000).

Utviklingsundersøkelser av de givende egenskapene til etanol har vist seg å være utfordrende, delvis på grunn av vanskeligheter med å etablere CPP for etanol hos rotter, med mus, derimot, som viser pålitelig etanolinducert CPP (se Green & Grahame, 2008 for referanser og gjennomgang). Rottene viser imidlertid typisk etanol-indusert, betinget aversjon (CPA), med etanol-CPP som rapporteres hos dyr etter tidligere eksponering for etanol (se Fidler et al., 2004 for referanser). Den hyppige fremveksten av etanol-indusert CPA (i stedet for CPP) hos etanol-naive voksne rotter, vil trolig være relatert til økt følsomhet hos voksne rotter for å aversive postabsorberende effekter av etanol (Fidler et al., 2004). Ved hjelp av andre strategier for vurdering av etanolbelønning har imidlertid et par nyere rapporter gitt noen første bevis på at ungdomsrotter kan finne etanol for å være mer forsterkende enn voksne. I arbeidet med å undersøke andre ordensbehandling fikk eksperimentelle (parrede) rotter intragastriske infusjoner av etanol (ubetinget stimulus [US]) parret med intra-orale infusjoner av sukrose (CS1) under fase 1, mens uparrede kontrolldyr ble utsatt for sukrose CS1 fire timer før administrering av etanolet US (Pautassi et al., 2008). I den andre kondisjoneringsfasen ble dyr i både parrede og upparerte grupper eksponert for sukrose CS1 i et diskret miljø (CS2). Ved test, da ungdoms- og voksenrotter fikk muligheten til å utforske et 3-kammerapparat som inneholdt CS2-miljøet, viste ungdommer i den sammenkoblede tilstanden større preferanse for CS2 enn deres uparbeide kontroller, noe som tyder på at CS2 hadde oppnådd positiv forsterkning egenskaper gjennom en CS1-mediert forening med etanolen USA. Slike andre ordrebehandling var ikke tydelig hos voksne, med voksne som fikk parret eksponering for CS1 / US i fase 1, som ikke var forskjellig fra uparrede voksne ved undersøkelse av CS2-preferanse ved test.

Ytterligere bevis for større belønning av etanol blant ungdommer enn voksne ble nylig oppnådd ved vurdering av etanol-indusert takykardi, et autonomt tiltak vist seg å være positivt korrelert med DA-frigjøring i ventralstriatumet (Boileau et al., 2003), og med subjektive tiltak av etanols givende effekter i menneskelige studier (Conrod et al., 1998; Holdstock & de Wit, 2001; Holdstock et al., 2000). Ristuccia & Spear (2008) brukt etanol-indusert takykardi for å indeksere den hedoniske verdien av etanol hos både ungdoms- og voksne hannrotter i løpet av en 2-hr begrenset tilgang, oral selvadministrasjonsøkt. Under disse forholdene brukte unge rotter ikke bare mer etanol enn voksne, en aldersforskjell i etanolinntak som har blitt observert gjentatte ganger (Brunell & Spear, 2005; Doremus et al., 2005; Vetter et al., 2007), men de viste også en signifikant større økning i hjertefrekvensen når man drikker etanolen i forhold til sakkarinkontrollløsningen - en forskjell ikke observert blant voksne. I den utstrekning at takykardiske responser på selvadministrert etanol representerer en gyldig indeks for sine givende / positive hedoniske effekter, antyder disse resultatene at ungdom er mer sannsynlig enn voksne for å frivillig forbruke tilstrekkelige mengder etanol for å få sine givende fordeler.

Nylige menneskelige og dyreforsøk tyder på at den givende verdien av misbrukemiddel kan påvirkes av sosial kontekst, med denne interaksjonen er mer uttalt i ungdomsår enn i voksen alder. Virkningen av sosial kontekst på drikking i ungdomsårene er sett på som særlig viktig (Les et al., 2005), med høyest blant drikkene som drikker høyest sosialt motiv for å drikke (Mohr et al., 2005). Sosial påvirkning er blant de mest robuste spådommene for bruk av ungdomsbruk, med narkotikamisbruk av jevnaldrende og venner som en stor risikofaktor for ungdomsbruk (Epstein et al., 2007; Skara & Sussman, 2003). Tilbøyelighet til forhøyet bruk av stoff og den spesielle relevansen av sosial kontekst under ungdomsårene kan delvis være biologisk. Minnere av deres menneskelige kolleger, ungdomsrotter er spesielt mer følsomme for de sosiale tilretteleggende effektene av etanol enn voksne (Varlinskaya & Spear, 2002). Videre har legemiddeleksponering i en sosial sammenheng vist seg å øke den givende verdien av kokain (Thiel et al., 2008) og nikotin (Thiel et al., 2009) hos ungdomsrotter når testet i CPP-paradigmet, selv om ingen alderssammenligning er gjort i disse studiene. Denne sosiale forbedringen av nikotin og kokainbelønning sett hos ungdomsdyr kan være relatert til aktivering av det endogene mu opioid-systemet ved sosiale stimuli, siden dette systemet er involvert i både sosial atferd og narkotikabelønning (Van Ree et al., 2000; Gianoulakis, 2004).

I motsetning til den ofte forbedrede følsomheten for de givende egenskapene til naturlige belønninger og rusmiddelmisbruk sett hos ungdommer i forhold til voksne, synes deres følsomhet overfor aversive konsekvenser av narkotika (og kanskje til og med for noen naturlige fordeler) å bli dempet. For eksempel viste separate studier innenfor samme eksperimentelle serie at i forhold til voksne viste ungdommer både større følsomhet over for nikotininducerte CPP, men svakere aversive responser på nikotin når de ble indeksert enten via kondisjonert smakaversjon (CTA) til nikotin (Shram et al., 2006) eller via konditionerte aversjoner til høyere nikotindoser (Torres et al., 2008). Ungdommer kan vise ikke bare forbedrede positive givende effekter, men også dempede aversive konsekvenser med andre stoffer også. Nylig har vi brukt CTA-prosedyrer for å vurdere aversive konsekvenser av etanol, med ungdom som krever mye høyere doser enn voksne for å etablere en signifikant etanol-indusert CTA til en sammenkoblet CS-løsning (Anderson et al., 2008a, b; Varlinskaya et al., 2006). Dessuten, Infurna & Spear (1979) viste en dempet effekt av amfetamin ved å indusere CTA i ungdomsårene, noe som kontrasterer med den ofte rapporterte forbedrede CPP for psykomotoriske stimulanser under ungdomsforløpet diskutert tidligere (f.eks. Badanich et al., 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2009a , b). Den sosiale konteksten kan ikke bare øke stoffbelønningen hos ungdommer, men også dempe aversive konsekvenser av etanoleksponering. Eksponering for en sosial sammenheng under forgiftning reduserer følgelig følsomheten for aversive effekter av etanol som indeksert av CTA, en effekt observert hos unge, men ikke voksne hannrotter (Vetter-O'Hagen et al., 2009).

Selv om nøyaktige nevrale mekanismer i denne ungdomsassosierte følsomheten for aversive narkotikakonsekvenser fremdeles er ukjente, er det noen bevis for at dynorfin / kappa opioidreseptorsystemer som ligger innenfor belønningsrelatert nevrokredsløft, kan være involvert i følsomhet overfor negative konsekvenser av narkotika, inkludert kokain og etanol (Chefer et al., 2005; Zapata & Shippenberg, 2006). Økninger i aktiviteten til dette endogene opioidsystemet motvirker kokain- eller etanolinducert aktivering av mesolimbisk DA-systemet, og derved enten redusere positive belønningsvirkninger av disse legemidlene eller til og med produsere dysfori (se Shippenberg et al., 2007). Våre nylige studier har vist at ungdomsrotter er relativt ufølsomme for sosiale anxiogene effekter, ikke bare av etanol (Varlinskaya & Spear, 2002), men også den selektive kappa agonisten, U60,622E, med begge legemidler som reduserer sosial etterforskning og forvandler sosial preferanse til sosial unngåelse (Varlinskaya & Spear, 2009). Det arbeides kontinuerlig med å undersøke virkningen av ontogenetiske forskjeller i kappa opioid-systemet til ungdomssensitivitet til negative konsekvenser av alkohol.

Sammen gir studier av denne art økende bevis på at ungdomsårene kan være en ontogenetisk periode med unik motivasjonsfølsomhet for naturlige fordeler, samt for rusmidler og alkohol, med sosial kontekst som forbedrer de givende effektene av narkotika (Theil et al., 2008, 2009), og dempe deres aversive egenskaper (Vetter-O'Hagen et al., 2009). Under ungdomsårene kan økt følsomhet mot legemiddelbelønning kombinert med en relativ motstand mot aversive narkotikakonsekvenser øke ikke bare sannsynligheten for fortsatt bruk på grunn av innledende hyggelige legemiddelopplevelser, men også omfanget av påfølgende bruk på grunn av redusert følsomhet overfor aversive komponenter av den bruken.

Selv om det er nyttig for å avsløre generelle givende og aversive egenskaper av meningsfulle stimuli, har CPP blitt argued for å reflektere flere komponenter av belønning, som affektiv tildeling, målrettet oppførsel og læringsprosesser (Berridge & Robinson, 2003). Dermed kan aldersforskjeller i CPP-funn gjenspeile et kompositt av belønningsrelaterte prosesser. Derfor har vi i vårt arbeid begynt å fokusere på mer diskrete aspekter av belønningsprosesser på tvers av ontogeni for bedre å karakterisere motiverende forskjeller mellom ungdom og voksne. En slik strategi er å fokusere på å vurdere ontogenetiske forskjeller i antatt hedonisk påvirkning av naturlig givende stimuli (forutsatt at den hedoniske virkningen selvfølgelig representerer en gyldig konstruksjon i ikke-menneskelige pattedyrsarter). Blant de tradisjonelle metodene for indeksering av hedonisk tilstand i studier i laboratoriedyr er undersøkelse av sukroseforbruk, gitt at inntak av en velsmakende løsning er dempet under en rekke anhedoniske tilstander hos gnagere (f.eks. Papp & Moryl, 1996; Willner et al., 1987). Når denne metoden ble brukt til å bestemme mulige aldersforskjeller i sukroseinntak mellom ungdoms- og voksenrotter, ble ungdom funnet å vise større sukroseforbruk på en ml / kg basis i forhold til deres voksne motstykker (Wilmouth & Spear, 2009).

Vurdering av smakreaktivitet har også blitt brukt til å indeksere de hedoniske egenskapene (eller "smak") av smakstimuli, med dette svaret sterkt konservert over arter (for vurderinger se Berridge, 2007; Grill & Berridge 1985). For eksempel blir rytmiske eller laterale tunge fremspring utstilt som svar på levering av en velsmakende smak (positive responser), mens aversive smaker fremkaller andre svar som en gapende reaksjon (Berridge & Treit, 1986; Grill & Norgren, 1978). Antallet og intensiteten av de positive responsene til smakelige løsninger er blitt foreslått for å indeksere de positive hedoniske egenskaper som tilskrives løsningen av testpersonen (Grill & Berridge, 1985). I en serie med eksperimenter som undersøker smaksreaktivitet blant ungdommer og voksne til forskjellige konsentrasjoner av sukrose og andre løsninger levert gjennom intraorale kanyler, har ungdomsrotter blitt konsekvent vist å oppvise større positive smakresponser (f.eks. Mer rytmiske og laterale utspring) enn voksne (Wilmouth & Spear, 2009). Slike økninger i positiv smakreaktivitet og sukroseinntak blant ungdomene minner om den større motivasjonen for naturlige, narkotika- og alkoholbelønninger som ble avslørt i CPP, andre rekkefølge-kondisjonering og takykardi-studier som tidligere beskrevet. De forbedrede effektene som ble observert under ungdomsårene ved hjelp av disse presumptive tiltakene av positiv hedonisk påvirkning, er også stemningsfulle for menneskelige bildestudier som tyder på større rekruttering av NAc under mottatt belønning hos ungdom enn voksne (f.eks. Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006), selv om disse funnene ikke er allestedsnærværende (f.eks. Bjork et al., 2004).

I tillegg til å vise større positive responser på sukroseoppløsninger i smaksreaktivitetsparadigmet, har også ungdomsrotter vist seg å oppvise reduserte negative smakreaksjoner i forhold til voksne til en aversiv løsning, som kinin (Wilmouth & Spear, 2009), et mønster av funn som minner om de forbedrede givende, men svekkede aversive egenskapene til rusmiddelmisbruk under ungdomsårene som tidligere er beskrevet. Noe lignende funn kommer frem i nyere bildearbeid hvor den dorsolaterale prefrontale cortex har blitt rapportert å vise større rekruttering til positiv enn negativ tilbakemelding i pre- / tidlig ungdomsperioden, med en gradvis bytte til større rekruttering med negativ enn positiv tilbakemelding ved sen ungdom / tidlig voksen alder (van duijvenvoorde et al., xnumx). Crone og kolleger (2008) har også bevis på forsinket utvikling av voksen-typiske økninger i aktivering til negativ tilbakemelding over en rekke frontale hjerneområder i ungdomsperioden.

I motsetning til resultatene av sukrose forbruk og smakreaktivitetsstudier, har imidlertid noen bevis på en ungdomsrelatert dempning i den hedoniske responsen til en givende samfunnsstimulus blitt observert ved bruk av utslipp av 50 KHz ultralydvokaliseringer (USVs) som en indeks for positiv påvirkning (Blanchard et al., 1993; Fu & Brudzynksi, 1994). I tidligere forskning har rotter vist seg å utgjøre USVer i området 22 KHz under en rekke aversive forhold (se Brudzynski, 2001), inkludert fotstøt (Tonoue et al., 1986) og tilstedeværelsen av rovdyr lukt (Blanchard et al., 1991). Ekspresjon av USVer i 50-55 KHz-området var imidlertid forbundet med forhold som induserte en positiv affektiv tilstand, for eksempel lekskamp (Knutson et al., 1998), eksperimentere "tickling" (Panksepp & Burgdorf, 2000), og elektrisk stimulering av belønningsveien (Burgdorf et al., 2000). Når produksjonen av disse 50 KHz-USVene ble vurdert i en 10-min-periode med sosial interaksjon med en alders- og seksuell samspill, ble ungdom funnet å produsere signifikant færre positive samtaler enn voksne i denne "forbruksmessige" perioden, selv om ungdommene engasjert i betydelig mer sosial oppførsel under testen enn voksne (Willey et al., 2009). Disse resultatene er svært replikerbare og skyldes ikke en konkurranse mellom produksjon av 50 KHz USV og uttrykk for sosial atferd, gitt at sosial mangel er positivt korrelert med både frekvens av sosial atferd og 50 KHz USVs (Knutson et al., 1998; Willey et al., 2007). Resultatene av disse USV-eksperimentene tyder således på en utviklingsdissociasjon mellom sosial atferd og 50 KHz USVs emittert i den sammenhengen - en presumptiv indeks for den hedonske verdien av sosiale interaksjoner.

Ved bruk av den antagelige antagelsen om at 50 kHz USVs reflekterer positiv påvirkning, vil Willey et al. (2009) data gir bevis for redusert positiv påvirkning på sosiale stimuli under ungdomsårene i forhold til voksen alder, og kanskje fører ungdommene til en kompensatorisk økning i "forbruk" av denne naturlige belønningen (dvs. økte sosiale interaksjoner) for å oppnå ønsket mengde hedonisk nytelse. Likevel gir sukroseinntaks- og smakreaktivitetsdataene som er omtalt ovenfor omvendt bevis for støtte til en økt positiv hedonisk påvirkning av smakbare løsninger under ungdomsårene, med denne økte hedoniske glede, som kanskje utfyller økt belønningsforbruk for sine behagelige aspekter under denne utviklingsovergang. Dermed fører dataene til dags dato ikke til en enkel konklusjon om hvorvidt ungdomsår er en periode med forsterkede eller svekkede hedoniske responser på naturlig givende stimuli, heller ikke å tømme forutsigelser om aldersrelaterte endringer i følsomhet overfor narkotikarelaterte fordeler også. Det er klart at mer forskning er nødvendig for å løse disse problemene, med særlig oppmerksomhet rettet mot behovetstilstand, samt modalitet og relativ intensitet av belønning. Faktisk, når du bruker fMRI for å sammenligne NAc-aktivering til belønninger hos mennesker og voksne, Galvan og kolleger (2006) fant forholdet mellom NAc-aktivering og belønningsstørrelse som normalt sett hos voksne å være overdrevet under ungdomsårene, med ungdommer som viser mer dramatiske økninger i NAc-rekruttering med større belønninger enn voksne, men har en tendens til å vise svakere rekruttering som følge av små belønninger. Sammen kan fMRI-studier av belønningsfølsomhet hos mennesker i kombinasjon med videre studier ved hjelp av grunnleggende dyremodeller av ungdomsår gi viktig informasjon om den affektive betydningen av potensielt givende stimuli og deres innvirkning på belønningsrettet adferd under ungdomsårene i forhold til voksenlivet.

Andre ledetråder angående mulig ungdoms-spesiell respons på belønninger kan hentes fra å fokusere på hvordan ungdommer motiveres av belønninger - dvs. ved å undersøke potensielle aldersforskjeller i prosessen med incentiv oppmerksomhet. Konseptet med insentiv oppmerksomhet, eller "ønsker", har blitt sterkt populært av Robinson & Berridge (Robinson & Berridge, 2003, 1993, 2008), med "ønsker" refererer til målrettet oppførsel mot relevante miljøstimuli. Organismer trenger en prosess for å gjenkjenne og søke givende stimuli i miljøet, for eksempel mat og vann, for å sikre overlevelse. I følge denne hypotesen er prosessen med insentivsalighet ansvarlig for å tildele motivasjonsverdi til tegn som er forbundet med naturlige belønninger og narkotika (Robinson et al., 1998). Det er viktig at det er blitt antatt at narkotikamisbruk er i stand til å hylle prosessene som er ansvarlige for tilskrivning av tilskyndende salience, som opprinnelig var på plass for å oppnå naturlige belønninger (for gjennomgang se Robinson & Berridge, 2003, 1993, 2008). Nærmere bestemt, når gjentatte møter med legemidler induserer adferdssensibilisering, er det også antatt å forekomme sensibilisering av insentivsalience for narkotika og narkotikarelaterte tegn (gjennom nevrale endringer i belønningsrelatert hjernekrets), et fenomen som kalles "insentiv sensibilisering" (Robinson & Berridge, 1993, 2008).

Arbeid i laboratoriet vårt (Doremus-Fitzwater & Spear, 2008) har begynt å utforske potensielle aldersforskjeller i incitamentsalience for naturlige belønninger ved å vurdere vurdering av sign-tracking-adferd (Flagel et al., 2007, 2008, 2009). Sign-tracking oppstår når en cue assosiert med en appetitiv belønning fremkaller tilnærming og målrettet oppførsel mot selve køen, en cue-directed oppførsel som kan bli overdreven over tid (Tomie, 1995). Flagel og kollegaer har antydet at uttrykk for tilnærming og målrettet adferd til slike signaler (i stedet for den romlige plasseringen av forestående belønning) er indikativ for økt insentivsalighet for køen (for gjennomgang se Flagel et al., 2009).

I den utstrekning at høyere forbruk av natur- og narkotikabelønninger i ungdomsårene er forbundet med økt insentivsalighet for belønningsrelaterte signaler, vil ungdomene forventes å vise større sign-tracking-adferd i forhold til voksne. I det første arbeidet for å undersøke denne hypotesen ble unge og voksne hannrotter (med 12 dyr per aldersgruppe) plassert i en autoshaping-situasjon, med en 8-sek-presentasjon av en opplyst tilbaketrekkbar spak som foregående respons-uavhengig levering av en bananpellet. Rotter ble gitt 25 lever-pelletsparinger hver dag, i totalt 5 dager. Over tid nærmet noen rotter og kontaktet spaken CS ved presentasjonen ("sign-trackers"), mens andre rotter nærmet seg og kom inn i matrennen når spaken ble satt inn i kammeret ("målsporere"), selv om kontaktene med hverken spaken eller matvaren påvirket leveransen av matbelønningen. Selv om ungdoms- og voksenaldergruppene begge inneholdt visse dyr som viste tegn på sign-tracking, viste ungdommene generelt signifikant svakere sign-tracking enn deres voksne motparter (se Fig. 1). Denne ungdomsassosierte reduksjonen i sign-tracking-adferd er også tydelig hos hunrotter (Doremus-Fitzwater & Spear, 2008; Doremus-Fitzwater & Spear, under revisjon) og har blitt bekreftet av tilleggsarbeid også i vårt laboratorium (Anderson & Spear, 2009). Denne demping i sign-sporing blant ungdomsdyr sammenlignet med voksne var overraskende, og motsatt til det vi hadde antydet. Det støtter i stedet forslaget om at insentivsalg for en diskret kø forutsi matbelønning kan være lavere i ungdomsår enn ved modenhet. I den utstrekning at tegnsporing representerer en gyldig indeks for insentivmotivasjon og generaliserer til signaler som forutsier andre belønninger, kan funnene tolkes for å antyde at ungdom ikke er mer sårbar for cue-indusert begjær for narkotikabelønninger. Selv om det motvirker vår opprinnelige hypotese, minner disse data om funn fra menneskelig fMRI-arbeid som viser at ungdommer viser mindre rekruttering av NAc enn voksne når de forventer en belønning, samtidig som de svarer på mottatt kvittering, data fortolket for å foreslå at «ungdommer selektivt viser redusert rekruttering av motiverende, men ikke forbruksbaserte komponenter av belønningsrettet oppførsel "(Bjork et al., 2004, p.1793).

 

Figur 1

Hunnrotter (unge sirkler) og voksne (hvite sirkler) hannrotter ble utsatt for en autoshapning-prosedyre hvor en 8-sek-presentasjon av en opplyst spak (den betingede stimulus) ble fulgt av respons-uavhengig avlevering av en bananpellet. ...

Det er også mulig at den markant svekkede tegnsporingen sett hos ungdom i forhold til voksne, kunne reflektere delvis aldersforskjeller i stimulusvalg og cue learning-tilbøyelighet. For eksempel, i en passiv unngåsoppgave, fant en eldre studie at ungdomsratene ble mindre forstyrret av en endring i en redundant diskriminerende kø, mens de ble mer forstyrret av en kontekstuell endring enn yngre eller eldre rotter (Barrett et al., 1984). I det siste arbeidet ble mindre cue-indusert gjeninnføring av legemiddelinntak sett hos rotter utdannet til selvadministrering av kokain eller morfin i ungdomsårene sammenlignet med dyr som startet narkotikabruk som voksne (Doherty et al., 2009, Li & Frantz, 2009), data er også i samsvar med forslaget om at ungdom kanskje tilskriver motivasjonell salighet til stimuli annerledes enn voksne. Det er tydeligvis mer forskning som trengs for å løse problemet med hvordan ungdommer adskiller seg fra voksne i deres tilskudd av tilskyndende salience for belønninger og for signaler som forutsier disse belønningene, samt å bestemme potensielle implikasjoner av disse utviklingsforskjellene for den ungdomsassosierte tilbøyelighet til bruk og noen ganger misbruk narkotika og alkohol.

Sammendrag og konklusjoner

Ungdom er en utviklingsfase som preges av unike forandringer i hjernen og oppførselen. Ungdom på tvers av ulike arter viser ikke bare økt risikotaking og nyhetssøkende oppførsel, men viser også forhøyede sosiale samspill med sine jevnaldrende. Hjerneforandringer i regioner som er involvert i formidling av motiverende og belønningsrelaterte atferd, bidrar sannsynligvis til uttrykk for disse ungdoms-typiske atferdene. Et tidlig modning eller overdrevet belønningssystem, som kanskje er assosiert med en forsterket respons av NAc, kan føre til økt følsomhet for den positive hedonikken av potensielle belønninger i denne utviklingsfasen. Ytterligere atferdsbevis tyder på at ungdom kan omvendt utvise en dempet sensitivitet for aversive egenskaper av stimuli, kanskje delvis gjennom utviklingsmessige endringer i nevrale komponenter i disse motivasjonssystemene, selv om nevrale mekanismer som ligger til grund for slike aversive egenskaper, ikke har blitt systematisk undersøkt i ungdomsårene. Til slutt kan denne ungdoms-typiske kombinasjonen av forbedrede positive / dempede aversive forstyrrelser mot narkotika og andre stimuli bidra til økt bruk av stoffet i ungdomsårene. Ved førstegangs bruk av et nytt stoff kan ungdom oppleve positive effekter i fravær av bemerkelsesverdige aversive effekter (f. Eks. Kvalme, svimmelhet), noe som øker sannsynligheten for at denne første bruken vil bli gjentatt. Ved fortsatt bruk tillater disse følsomhetsmønstrene relativt høye bruksnivåer og fremveksten av misbruksmønstre av bruk blant utsatte personer. Gitt utviklingsforskjellene i hjernekrets mellom ungdom og voksne, kan en annen vei til misbruksmønstre være tilstede hos voksne, med kanskje gjentatt bruk som fører til sensibilisering av narkotikas "trang" (f.eks. Robinson & Berridge, 2003) eller for å forsterke aversive konsekvenser etter bruk som fremmer fortsatt bruk for deres lettelse (f.eks. se Koob, 2001). For bedre å forstå risikofylt og narkotikarelatert atferd under ungdomsårene, er det behov for mer forskning for å karakterisere lønnsrelatert behandling blant ungdommer, samt virkningen av utviklingsmessige endringer i tilknyttet belønningsrelevant nevrokredsløpet på disse prosessene.

Fotnoter

Referanser