Neural behandling av belønning hos ungdoms gnagere (2014)

Uendelighet i ungdomsbelønningsprosessene antas å bidra til dårlig beslutningstaking og økt mottakelighet for å utvikle vanedannende og psykiatriske lidelser. Veldig lite er kjent; men om hvordan den unge hjernens prosesser belønner. De nåværende mekanistiske teoriene om belønningsprosessering er hentet fra voksne modeller. Her ser vi på ny forskning som fokuserer på forståelse av hvordan ungdomshjerne reagerer på belønninger og belønningssammenhengende hendelser. Et kritisk aspekt ved dette arbeidet er at aldersrelaterte forskjeller er tydelige i nevronbehandling av belønningsrelaterte hendelser på tvers av flere hjerneområder, selv når ungdomsrotter viser oppførsel som ligner på voksne. Disse inkluderer forskjeller i belønning behandling mellom ungdommer og voksne rotter i orbitofrontal cortex og dorsal striatum. Overraskende observeres det minimal aldersrelaterte forskjeller i ventral striatum, som har vært et fokuspunkt for utviklingsstudier. Vi fortsetter å diskutere implikasjonene av disse forskjellene for atferdsmessige egenskaper som er påvirket av ungdomsårene, som impulsivitet, risikotaking og adferdsmessig fleksibilitet. Samlet foreslår dette arbeidet at belønningsfremkalt neural aktivitet er forskjellig som en funksjon av alder, og at regioner som dorsalstriatum som ikke er tradisjonelt forbundet med affektiv behandling hos voksne, kan være avgjørende for belønning og psykiatrisk sårbarhet hos ungdom.

Høydepunkter

• De unge hjernens prosesser belønner annerledes enn hos voksne.

• Disse forskjellene oppstår selv når oppførsel er lik mellom aldersgrupper.

• DS var stedet for betydelige utviklingsforskjeller i belønningsaktivitet.

• Overraskende var forskjellene ikke like uttalt i VS

• Disse forskjellene kan ha implikasjoner for ungdomspsykiatrisk sårbarhet.

2.1. Prefrontal cortex

Prefrontal cortex (PFC) gjennomgår betydelig utvikling gjennom ungdomsårene, og denne utviklingen har vært involvert i adolescent atferdstendenser, spesielt evnen til å regulere og hemme motivert atferd (Brenhouse et al., 2010, Geier et al., 2010, Sturman og Moghaddam, 2011a og Ernst, 2014). PFC er delt inn i flere funksjonsmessige distinkte subregioner med forskjellige implikasjoner for ungdomsadferd og sykdomsproblemer. Orbitofrontal cortex (OFC) er en lateral prefrontal-kortikal region som mottar inngang fra sensoriske regioner og er i stor grad forbundet med limbiske områder (Pris, 2007 og Rolls and Grabenhorst, 2008). Derfor er OFC ideelt egnet for å integrere fysiske aspekter ved givende og aversive resultater med følelsesmessig informasjon, og deretter utnytte denne affektive informasjonen til å lede adferd. Neuronal aktivitet i OFC har vært assosiert med representasjon av givende resultater (van Duuren et al., 2007, Balleine et al., 2011 og Schoenbaum et al., 2011), og har vært involvert i flere aspekter av impulsiv oppførsel (Berlin et al., 2004, Winstanley et al., 2010 og Zeeb et al., 2010), som er forhøyet hos mennesker og rotter under ungdomsårene (Green et al., 1994, Adriani og Laviola, 2003, Burton og Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater et al., 2012 og Mitchell og Potenza, 2014). Fordi OFC (sammen med andre prefrontale regioner) har vist seg å være underutviklet hos menneskelige ungdom (Sowell et al., 1999 og Galvan et al., 2006), OFC er et logisk mål for å undersøke aldersrelaterte forskjeller i lønnsbehandlingen.

Enkelt enhet ekstracellulær opptak ble brukt til å måle oppgavefremkalt aktivitet i enkelte neuroner. Hos voksne økte OFC-befolkningens nevronaktivitet under belønning av tilbakekalling (Fig. 1B). I motsetning til dette ble den unge AVC-populasjonsaktiviteten økt under henting (Sturman og Moghaddam, 2011b). Denne dype forskjellen i aktivitet skjedde til tross for en tilsvarende startlinjespenningsrate mellom grupper, og sammenlignbar neuronal inhibering under ytelsesfasen av den instrumentale handlingen som førte til belønning. Disse dataene antyder at belønning i OFC kan være en effektiv biomarkør av aldersrelaterte forskjeller, selv når baseline nevronaktivitet og oppførsel er ekvivalent mellom grupper.

Selv om baseline-avfyringshastigheten var lik aldersgruppene, viste en alternativ analyse av avfyringsmønstre ytterligere forskjeller. Adolescent OFC viste økt variabilitet sammenlignet med voksne i avfyringshastighet over flere forsøk, som vurderes av fano-faktor, noe som gir et mål på normalisert variabilitet og kan beregnes ved hjelp av ross-trial varians ved kryssprøve-middel (Churchland et al., 2010). Denne variasjonen kan være indikativ for ineffektiv neuralkoding av belønningsrelaterte hendelser, da spikesvariabiliteten undergraver effektiv interregional kommunikasjon gjennom spik-feltkoherens (Frites, 2005 og Churchland et al., 2010). Viktig er at dette funnet antyder at tiltak utover enkel avfyringshastighet kan være nødvendig for å oppdage funksjonelle forskjeller i nevralbehandling mellom aldersgrupper, og muligens mellom sunne kontroller og syke eller risikopasienter.

OFC spiller en modulerende rolle i impulsivt valg, definert som en preferanse for umiddelbar belønning / tilfredsstillelse (Winstanley, 2007). Adolescent mennesker og rotter har økt preferanse for umiddelbar tilfredstillelse sammenlignet med voksne mennesker og rotter, og dette har vært involvert i ungdomsmisbruk og maladaptiv adferd (Adriani og Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater et al., 2012, Mitchell og Potenza, 2014 og Stanis og Andersen, 2014). Impulsiv beslutningsprosess er knyttet til flere psykiatriske lidelser (Bechara et al., 2001, Ahn et al., 2011 og Nolan et al., 2011), og er både en prediktor for narkotikamisbruk og en konsekvens av langvarig eksponering for rusmidler (Simon et al., 2007, Perry et al., 2008, Anker et al., 2009, de Wit, 2009 og Mendez et al., 2010). Dermed kan det utvikles en fremveksttilstand der personer med psykiatriske sårbarheter som involverer avvikende impulsiv regulering, høyst sannsynlig vil misbruke narkotika, noe som deretter forverrer egenskapsimpulsivitet (Garavan og Stout, 2005 og Setlow et al., 2009). Våre data antyder at aldersforskjeller i impulsivitet kan være delvis, på grunn av neuronale behandlingsforskjeller i OFC, da OFC koder informasjon om belønningsrelaterte forsinkelser (Roesch og Olson, 2005 og Roesch et al., 2006). Den svært variable nevrale behandlingen gjennom oppgavens ytelse (som vurderes av fano-faktor) og hyperaktiv belønningsfremkalt respons observert hos ungdom OFC kan derfor være relatert til ustabile representasjoner av belønningsrelaterte hendelser. Vår observasjon kan også være relatert til en suboptimal evne til å bygge bro over lange forsinkelser mellom handlinger og utfall, en funksjon assosiert med OFC-neuroner (Roesch et al., 2006). Dette vil igjen tilrettelegge vedvarende valg av umiddelbar overforsinket tilfredstillelse.

Aldersrelaterte forskjeller observeres også i infralimbiske og prelimbiske områder av medial PFC, som er involvert i atferdsplanlegging og tilbakemelding, oppmerksomhet og responsinhibering (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross og Coutureau, 2003, Magno et al., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles et al., 2013 og Pezze et al., 2014). Mens nevronaktivitet ennå ikke er registrert i disse regionene for oppførsel av ungdomsdyr, har utviklingsrelaterte korrelater av belønningsprosessering blitt avslørt ved å kvantifisere umiddelbare tidlige gener. Etter heroin selvadministrasjon viste ungdommer en svekket økning i Fos-positive nevroner i prelimbiske og infralimbiske cortices sammenlignet med voksne, noe som tyder på redusert aktivering av ungdomsmedial PFC ved hjelp av narkotikabelønning (Doherty et al., 2013). Rapporter av nikotinfremkalt aktivitet er motstridende, og viser enten økt økning i Arc eller lignende endringer i cfos hos ungdom sammenlignet med voksen medial PFCLeslie et al., 2004 og Schochet et al., 2005). Endelig forårsaket kokaineksponering økt c-fos ekspresjon i ungdoms PFCCao et al., 2007). Mens disse studiene gir nyttige data, vil direkte målinger av nevralbehandling av både stoff og naturlige fordeler i ungdomsmedial PFC gi tidsspesifikk informasjon om ungdomsmedial PFC-funksjon.

Dopaminreseptoruttrykk i prelimbic cortex topper under ungdomsårene (Andersen et al., 2000). D1 dopaminreseptorer, spesielt, har vært knyttet til ungdomsmotivert oppførsel. Adolescent rotter viser økt sårbarhet for rusmiddelrelaterte tegn i forhold til voksne rotter (Leslie et al., 2004, Brenhouse og Andersen, 2008, Brenhouse et al., 2008 og Kota et al., 2011); blokkering av D1-reseptorer i ungdomsprelimbatisk cortex reduserer følsomheten for disse signalene (Brenhouse et al., 2008). I tillegg overuttrykkede D1-reseptorer i voksen prelimbisk cortex rekapitulert adolescent atferdstendenser, inkludert impulsivitet og økt følsomhet overfor medikamentrelaterte tegn (Sonntag et al., 2014). D1 reseptor manipulasjon modulerer også atferdsmessig følsomhet for amfetamin i større grad hos ungdom enn voksne (Mathews og McCormick, 2012).

2.2. striatum

Neural utvikling under ungdomsårene pågår i striatumet (Sowell et al., 1999, Ernst et al., 2006, Casey et al., 2008, Geier et al., 2010 og Somerville et al., 2011). Striatum er involvert i å lære, belønne behandling og bevegelse, og har vært sterkt involvert i psykiatriske lidelser, inkludert skizofreni og avhengighet (Kalivas og Volkow, 2005, Everitt et al., 2008 og Horga og Abi-Dargham, 2014). Både ventral og dorsal striatum mottar tette dopaminerge fremspring fra midtveien, og dopamintransmisjonen har gjentatte ganger vist seg å variere mellom voksen alder og ungdomsår (Adriani og Laviola, 2004, Volz et al., 2009 og McCutcheon et al., 2012). Mens det er et vell av data fra dyremodeller som beskriver neuroanatomiske og farmakologiske forskjeller i striatum mellom ungdoms- og voksne gnavere (Andersen et al., 1997, Bolanos et al., 1998 og Tarazi et al., 1998), er det betydelig mindre data som beskriver aldersrelaterte forskjeller i nevrale aktivitet. Flertallet av de neurale bildestudier som er utført hos mennesker hos mennesker, har fokusert på ventralstriatum (VS), spesielt Nucleus Accumbens (NAc), som er involvert i motivasjon, læring og cue-behandling (Robbins og Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst et al., 2006, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 og Hart et al., 2014). Imidlertid dorsal striatum (DS), som er involvert i læring, handlingsvalg og vanningsdannelse (Packard og White, 1990, Balleine et al., 2007 og Kimchi et al., 2009), har i stor grad blitt oversett som et sted av utviklingsforskjeller. For å kvantifisere og sammenligne nevrale korrelater av belønningsbehandling i begge striatalregioner, registrerte vårt laboratorium ekstracellulær single-unit aktivitet i både DS og NAc av voksne og ungdomsrotter under målrettet adferd.

Noe overraskende var oppgavefremkalt aktivitet i NAc ikke vesentlig forskjellig mellom voksne og ungdomsrotter (Sturman og Moghaddam, 2012). Robuste aldersrelaterte forskjeller ble imidlertid observert i DS. Ungdomsneuroner ble aktivert like før en belønningsøkende handling, mens voksne neuroner ikke reagerte før etter ferdigstillelse (Fig. 1B). Adolescentneuroner i DS ble også aktivert før belønningsopphenting, mens voksne neuroner ble hemmet av belønning (Fig. 1B). Dette viste at den unge hjernen rekrutterer DS-kretser både tidligere og i større grad enn voksne under belønning.

Mens adolescent DS-neuroner er hyper-responsive mot belønninger, blir amfetaminfremkalt dopaminfrigivelse redusert sammenlignet med voksne i denne regionen. Lavere nivåer av amfetaminfremkalt dopaminutløp i DS, men igjen, ikke NAc hos ungdomsratene i forhold til voksne (Matthews et al., 2013). Interessant er den motsatte effekt observert med dopaminerge legemidler som fungerer som opptakshemmere, som kokain og metylfenidat, noe som medfører økt dopaminutløp hos ungdom sammenlignet med voksne DS (Walker og Kuhn, 2008 og Walker et al., 2010). Som med amfetamin var denne aldersrelaterte kokainvirkningen mer uttalt i DS enn NAc (Frantz et al., 2007 og Walker og Kuhn, 2008). Denne forskjellen mellom DS-dopaminfrigivelse kan være en funksjon av dopamintilgjengeligheten i utgangspunktet, da redusert dopamintilgjengelighet i projeksjonsdopaminneuroner vil trolig påvirke stoffer som letter dopaminfrigivelse (som amfetamin) i større grad enn legemidler som opprettholder dopamin i synapset (slik som kokain). Følgelig ble tyrosinhydroksylase, et enzym involvert i syntesen av dopamin, redusert i ungdoms DS, men ikke NAc (Matthews et al., 2013). Denne reduksjonen i fremkalt-dopamin nevrotransmission antyder at dopaminprojeksjoner til DS, som oppstår fra substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 og Lynd-Balta og Haber, 1994), kan være hypoaktive under ungdomsårene. Dopamin har en hemmende innflytelse på middels spiny nevroner i striatumet (Kreitzer og Malenka, 2008). En hypoaktiv dopamin nevrotransmission i ungdomsårene DS kan derfor bidra til vår observerte økt belønningsfremkalt aktivitet i DS-neuroner. Fremtidige studier som registrerer fra dopaminprojeksjoner til ungdoms DS, adresserer denne mekanismen direkte.

Området striatum som tradisjonelt er assosiert med tilskrivning av verdi og motivasjon til signaler og belønninger er VS (Robbins og Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper og Knutson, 2008 og Flagel et al., 2011). Følgelig henger mange teorier om ungdoms sykdom og atferdsmessig sårbarhet ut av avvikende belønningsrelatert motivert atferd og responsivitet i belønningsrelatert hjernekrets (Bjork et al., 2004, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 og Van Leijenhorst et al., 2010). De forrige dataene på den annen side tyder på at aldersrelaterte forskjeller til fordeler kan være enda større i DS (Sturman og Moghaddam, 2012 og Matthews et al., 2013). Selv om disse ikke utelukker rollen som utvikler VS i ungdomsadferdds- og sykdomsproblemer, foreslår de at DS også kan spille en betydelig rolle i ungdomsadferdstendenser.

DS er sterkt knyttet til læring og fysisk manifestasjon av lokomotivadferd (Robbins og Everitt, 1992, Packard og Knowlton, 2002 og Gittis og Kreitzer, 2012). Spesielt dorsomedial striatum (DMS) eller associativ striatumregion av DS er involvert i å knytte tiltak for å belønne utfall, da lesjoner av DMS avskaffer læring og uttrykk for målrettet adferd (Yin og Knowlton, 2004 og Ragozzino, 2007), og DMS-aktivitet har også blitt involvert i kodingen av fleksible responsmønstre (Kimchi og Laubach, 2009). Omvendt er dorsolateral striatum (DLS) involvert i konsolidering og uttrykk for vanlig oppførsel, der handlinger ikke lenger er avhengige av resultatrepresentasjon (Yin et al., 2004 og Yin et al., 2009). Studiene av ungdomsnoronal aktivitet og dopaminfrigivelse detaljert i denne anmeldelsen (Sturman og Moghaddam, 2012 og Matthews et al., 2013) var begge lokalisert til DMS, understreket betydningen av denne regionen i utviklingen mot den adolescente atferdsfenotypen og sykdomsproblemet. I tråd med denne ideen har det vært observert flere forskjeller i instrumentell oppførsel mellom voksne og ungdomsrotter, med ungdommer som demonstrerer forskjeller i instrumentell oppførsel, inkludert forskjeller i appetitiv motivasjon, redusert utryddelse, svekket responsinhibering og nedsatt evne til å tilpasse seg endringer i virkning- utfallssituasjoner (Friemel et al., 2010, Sturman et al., 2010, Andrzejewski et al., 2011, Spyd, 2011, Burton og Fletcher, 2012 og Naneix et al., 2012). I tillegg har ungdommer redusert evne til raskt å initiere en passende respons etter et stoppesignal (Simon et al., 2013), ligner på effekten observert etter lesjoner av DMS (Eagle og Robbins, 2003).

I motsetning til ungdoms-DMS er tilstedeværelsen av utviklingsforskjeller i DLS mindre klar. Under uttrykk for målrettet oppførsel er handlinger i utgangspunktet tett knyttet til resultatrepresentasjon. Etter overtraining blir handlinger imidlertid mindre påvirket av resultatrepresentasjon, og mer automatisert ("vanlig") (Dickinson, 1985). Plasticity relatert til denne vanen læring skjer i DLS (Yin et al., 2009, Balleine og O'Doherty, 2010 og Thorn et al., 2010), og skiftet fra målrettet til vanlig oppførsel er formidlet delvis av dopaminoverføring i DS (Packard og White, 1991 og Belin og Everitt, 2008). Det er motstridende data om utviklingen av vaneformasjon hos unge mot voksne rotter. Ungdomsrottene viser manglende evne til å justere å reagere på endringer i beredskap, samt økt vanlig oppførsel i en forsterker devalueringsoppgave (Naneix et al., 2012 og Hammerslag og Gulley, 2014). Det er bevis for enten atferdsstivhet eller fleksibilitet hos ungdomsrotter på en sett skiftende oppgave i forhold til voksne, basert på oppgavedesign og parametere (Leslie et al., 2004, Newman og McGaughy, 2011 og Snyder et al., 2014). Mer komplekse oppgaver ser ut til å konsekvent gi større grad av fleksibilitet hos ungdom. En firevalgs reverseringsoppgave, som krever en større kognitiv belastning enn standard to-valgsettende skiftende design, viste større fleksibilitet hos ungdom sammenlignet med voksne mus (Johnson og Wilbrecht, 2011). I tillegg viser nylige data at etter å ha lært å holde tilbake en handling i nærvær av en kø, får ungdommer rotter raskere som en pavlovsk-betinget stimulus som forutsier belønning, som vurdert av en økning i belønningsmetoden. Dette antydet at ungdommer i stand til raskt å justere verdien av en signal som var tidligere fremtredende (som skiller seg fra reverseringsoppgaver, som vanligvis innebærer å tildele verdi til en tidligere ubelønnet kø). Et nylig eksperiment i laboratoriet vårt testet denne evnen til å tilpasse seg endringer i signalidentiteten ytterligere ved å trene rotter i et instrumentelt paradigme, hvor en 10 s-kø (lys eller tone) ble presentert, og en nesestikk i en tent port resulterte i levering av matpiller. Ingen forskjell i riktige svar mellom voksne og ungdommer ble observert i denne oppgaven (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / aldersgruppe; Fig. 2). I den andre fasen av dette eksperimentet ble instrumental signalen skiftet i modalitet til en 10 s Pavlovian cue. Etter skiftet i forholdet mellom kø og utfall, viste ungdommer en høyere prosentandel av Pavlovian-tilnærmingen i løpet av denne køen enn voksne, som vurdert av tiden brukt i matrennen under køen (F(1,12) = 6.96, p = .023; Fig. 2). I et kontrollforsøk kjøpte ungdoms- og voksenrotter Pavlovian-tilnærming til en roman i samme grad, noe som indikerte at denne effekten ikke var relatert til en aldersrelatert forskjell i generell evne til å lære eller utføre Pavlovian-condition (F(1,12) = .26, p = .62). Disse dataene indikerer derfor at når en signatur fungerer som enten et stopp- eller go-signal i en instrumental kontekst, kan endringer i forholdet mellom køer og fleksibilitet tilegnes fleksible av ungdomsrotter raskere enn voksne. Denne egenskapen til den unge hjernen vil tillate den å justere seg til endringer i verdi av tidligere fremtredende signaler eller miljøer mer effektivt enn en voksen hjerne. Dette er et interessant funn fordi mye av forskningen på ungdommer fokuserer på maladaptiv atferd, mens atferdsmessig fleksibilitet generelt antas å være en fordelaktig egenskap.

De oppsummerte dataene antyder at ungdomsratene kan kode for forhold mellom signaler og utfall hvor signaler tidligere var meningsfylte mer fleksibelt enn voksne (Simon et al., 2013; Fig. 2), eller i situasjoner med høyere kognitiv belastning (Johnson og Wilbrecht, 2011). Hyperresponsiviteten observert i ungdoms-DMS under belønningsrelaterte hendelser (Sturman og Moghaddam, 2012) kan fremme økt evne til å endre atferdsstrategier (Kimchi og Laubach, 2009). Det ville være interessant å registrere fra ungdoms DLS, som er involvert i læring og uttrykk for vanlig oppførsel, for å observere om denne regionen er hypoaktiv i forhold til voksne. Forsinket vaneformasjon foreslås for å fremme avhengighet, ettersom vanlige narkotikasøkende atferd er mindre følsom overfor de negative konsekvensene av narkotikamisbruk og avhengighet (Everitt et al., 2008 og Hogarth et al., 2013). Dermed er pågående studier av rollen som utvikler DS i vaneformasjon svært relevant mot overvekt av ungdomsmisbruk.

Både DS og VS er involvert i risikobeslutende beslutninger (Kardinal, 2006, Simon et al., 2011, Kohno et al., 2013 og Mitchell et al., 2014), definert som en preferanse for risikabelt over sikre belønninger. Risikobasert adferd er et kjennetegn for ungdomsårene, og er knyttet til narkotikamisbruk (Bornovalova et al., 2005 og Balogh et al., 2013). Videre viser nylig bevis fra en rottemodell av risikabel beslutningsprosess at risikofylt atferd hos ungdom forutsier at selvadministrasjon av kokain (Mitchell et al., 2014), noe som kan legge til rette for narkotikamisbruk og avhengighetsproblemer i ungdomsårene (Adriani og Laviola, 2004, Merline et al., 2004 og Doremus-Fitzwater et al., 2010). Redusert tilgjengelighet av dopaminreseptor i begge striatale regioner er prediktiv for høyere nivåer av risikabel beslutningstaking hos rotter, og lokal infusjon av selektive dopaminagonister enten systematisk eller til ungdomsstriatum reduserer risikofylt atferd (Simon et al., 2011 og Mitchell et al., 2014). Følgelig viser ungdomsratene redusert dopaminresponsivitet og TH-ekspresjon i DS (Matthews et al., 2013), som kan gi en delvis mekanisme for ungdomsrisiko. Risikobeslutende beslutningstagning er også forbundet med nevronaktivitet og dopaminreseptoruttrykk i OFC (Eshel et al., 2007, Van Leijenhorst et al., 2010, Simon et al., 2011 og O'Neill og Schultz, 2013). Det er mulig at de hyperaktive belønningsresponsene i både OFC og DS (Sturman og Moghaddam, 2011b og Sturman og Moghaddam, 2012) er relatert til overdreven og sporadisk maladaptiv risikofylt beslutningstaking i ungdomsårene. Videre studier av denne kretsen kunne gi interessante data og terapeutiske muligheter for de tidlige stadiene av sykdommer som er preget av risikofylt atferd som manifesterer seg i ungdomsårene, inkludert avhengighet, skizofreni og depresjon (Ludewig et al., 2003, Bornovalova et al., 2005 og Taylor Tavares et al., 2007).

2.3. Ventral tegmental område

Dopaminneuroner, spesielt de som er lokalisert i ventral tegmentalområdet (VTA), er involvert i belønningsprosessering, assosiativ læring og patofysiologi av avhengighet, humørsykdom og skizofreni (Wise og Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Klok, 2004, Sesack and Grace, 2010 og Howes et al., 2012). Dopamin-systemet har vært involvert i ungdomsadferdds- og sykdomsproblemer (Luciana et al., 2012, Matthews et al., 2013 og Niwa et al., 2013), og aspekter av dopaminoverføring og VTA-aktivitet er forskjellige hos voksne og ungdom (Robinson et al., 2011, McCutcheon et al., 2012 og Matthews et al., 2013). I tillegg oppdager dopaminneuroner i VTA til prefrontal cortex og ventral striatum, regioner som gjennomgår utvikling under ungdomsårene. Det er imidlertid lite kjent om hvordan adolescent VTA nevroner behandler belønning relaterte hendelser sammenlignet med voksne. Nylig foreløpig registrering av ekstracellulær aktivitet fra VTA-neuroner hos voksne og ungdomsrotter indikerer at disse nevronene har tilsvarende basal avfyringshastighet og reagerer på belønningsrelaterte tegn (Kim og Moghaddam, 2012), og det er pågående arbeid som vil vurdere ungdomsbelønning i denne og andre dopaminerge regioner.

2.4. Belønning prosessering kretser sammendrag

Ungdom demonstrerer forbedret impulsiv atferd, risikotaking, cue salience, narkotika- og belønningssøk og adferds fleksibilitet i forhold til voksne. Som beskrevet ovenfor avslørte enkeltenhetens elektrofysiologi aldersrelaterte forskjeller i belønningsprosessering som sannsynligvis er involvert i disse atferdsmessige tendensene. Ungdom demonstrerer hyperaktivering for å belønne i forhold til voksne i både OFC og DS (Fig. 3). OFC prosjekter direkte til DS, i hvert fall hos voksne gnagere, som tyder på at umoden OFC-DS-tilkobling også kan bidra til disse observerte effekter (Berendse et al., 1992 og Reep et al., 2003). Dopaminerge nevroner som projiserer fra substantia nigra, prosjekterer også til DS (Voorn et al., 2004), og avvigende belønning-fremkalt aktivitet i disse nevronene kan bidra til hyperaktiv DS belønning behandling i ungdomsårene. Den reduserte dopaminutløp observert i DS etter amfetamineksponering antyder at disse nevronene kan være hyperaktiv sammenlignet med voksne, selv om ytterligere eksperimenter er nødvendige for å bekrefte denne funksjonelle forskjellen. Belønningsfremkalt aktivitet i DLS, som mottar den sterkeste dopaminerge inngangen fra substantia nigra (Groenewegen, 2003 og Voorn et al., 2004), er også sannsynligvis forskjellig mellom voksne og ungdom, da utviklingen av atferdsvaner varierer over hele levetiden (Johnson og Wilbrecht, 2011, Newman og McGaughy, 2011, Simon et al., 2013 og Snyder et al., 2014).

Interessant var det ikke observert noen vesentlige aldersrelaterte forskjeller i NAc-belønningsprosessering, til tross for at VS er en fremtredende faktor i modeller av ungdomsadferddsmessig sårbarhet (Ernst et al., 2009 og Geier et al., 2010). Denne lignende nevrale aktiviteten mellom aldersgrupper er konsistent med rapporter om ingen aldersrelaterte forskjeller i medikamentfremkalt dopaminutløp i NAc (Frantz et al., 2007 og Matthews et al., 2013), selv om studier om dopaminreseptoruttrykk i NAc er motstridende (Teicher et al., 1995 og Tarazi og Baldessarini, 2000). Mangelen på forskjeller i NAc-belønningsprosessering utelukker ikke innflytelsen av den utviklende ungdoms-NAc på sårbarhet i atferdsmessige og psykopatologiske sårbarheter; De observerte forskjellene i motivasjonsprosesser i ungdomsårene (Spyd, 2011) kan oppstå fra funksjonell nevral aktivitet i DS og PFC regioner i større grad enn NAc. Samlet tyder disse funnene på at den tradisjonelle hjernekompensasjonskretsen bør endres for ungdom (Fig. 3).

3. konklusjon

Funnene som er vurdert her, informerer fremtidig ungdomsforskning på to måter: (1) baseline aktivitet eller respons på sensoriske stimuli, for eksempel belønning forutsigelse av signaler er upåvirket eller mindre påvirket enn nevronbehandling på tidspunktet for belønning. Dermed kan fokus på belønningsrespons gi den ideelle biomarkøren for tidlig sårbarhet for forstyrrelser av motivasjon og påvirkning. (2) Robuste neuronale responser ble observert i regioner som ikke er typisk forbundet med belønningsprosessering hos voksne. Dermed kan den dynamiske kretsen av motivert atferd være forskjellig fra våre voksne modeller og involvere kortikale og basale ganglia-regioner som ikke er klassisk forbundet med belønningsprosessering. Fremtidig vekt på regioner som DS kan i stor grad øke kunnskapen om denne dynamiske kretsen og dens bidrag til sykdomsproblemer hos risikofylte personer.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer at det ikke er interessekonflikter.

Referanser

• Yin og Knowlton, 2004
• HH Yin, BJ Knowlton
• Bidrag fra striatal subregions til å plassere og svare læring
• Lær Mem., 11 (2004), pp. 459-463
• Se posten i Scopus

  |

  Full tekst via CrossRef

   | 

  Siterer artikler (86)
•  
• Zeeb et al., 2010
• F. Zeeb, S. Floresco, C. Winstanley
• Bidrag fra den orbitofrontale cortex til impulsivt valg: interaksjoner med basale impulsivitetsnivåer, dopamin-signalering og belønningsrelaterte tegn
• Psykofarmakologi, 211 (2010), s. 87-98
• Se posten i Scopus

  |

  Full tekst via CrossRef

   | 

  Siterer artikler (45)
• Yin et al., 2009
• HH Yin, SP Mulcare, MR Hilario, E. Clouse, T. Holloway, MI Davis, AC Hansson, DM Lovinger, RM Costa
• Dynamisk omorganisering av striatal kretser under oppkjøpet og konsolideringen av en ferdighet
• Nat. Neurosci., 12 (2009), pp. 333-341
• Se posten i Scopus

  |

  Full tekst via CrossRef

   | 

  Siterer artikler (179)
• Yin et al., 2004
• HH Yin, BJ Knowlton, BW Balleine
• Lesjoner av dorsolateral striatum bevare utfallet forventning, men forstyrre vaneformasjon i instrumentell læring
• Eur. J. Neurosci., 19 (2004), s. 181-189
• Se posten i Scopus

  |

  Full tekst via CrossRef

   | 

  Siterer artikler (382)
•  
•