Redusert neuronal inhibering og koordinering av ungdoms prefrontal cortex under motivert oppførsel (2011)

Introduksjon

Ungdom er en tid for justering som en fullfører de fysiske og psykososiale overgangene til voksenlivet (Arnett, 1999). Det betraktes også som en periode med sårbarhet da den sammenfaller med symptomer på flere store psykiatriske problemer, inkludert humørsykdom, skizofreni og narkotikamisbrukVolkmar, 1996; Pine, 2002; Johnston et al., 2008). I de senere år har studier i ungdomsmønstre og dyremodeller beskrevet aldersrelaterte skift i cellular og molekylær hjernearkitektur og ulikheter i farmakologiske effekter av ulike legemidler (Spyd og bremse, 1983; Spyd, 2000; Adriani et al., 2004; Brenhouse et al., 2008; Pause, 2010). Alderrelaterte atferdsforskjeller har også blitt undersøkt og er ofte fokusert på, selv om ungdomsadferd har en tendens til å være ganske lik den for voksne i de fleste sammenhenger med bare beskjedne endringer i beslutningskapasitet fra midten av ungdomsårene fremover (Spyd, 2000; Doremus-Fitzwater et al., 2009; Figner et al., 2009; Cauffman et al., 2010). Likevel kan ungdom behandle fremtredende hendelser forskjellig fra voksne. For eksempel observerte en nylig studie større ungdom enn voksen c-fos protein ekspresjon i dorsal striatum og kjernen accumbens etter eksponering for en belønning assosiert lukt cue (Friemel et al. 2010). Forskjeller i tiltak av adolescent prefrontal cortex (PFC) nevrale aktivitet og tilkobling er også blitt beskrevet (Ernst et al., 2006; Galvan et al., 2006; Liston et al., 2006; Geier et al., 2009; Uhlhaas et al., 2009a). Imidlertid er lite kjent med den nøyaktige naturen til disse aldersrelaterte ulikheter på nevronivå.

For direkte å sammenligne den dynamiske behandlingen av kortikale nevroner hos ungdommer med voksne, registrerte vi single-unit og local field potential (LFP) aktivitet fra orbitofrontal cortex (OFC) av rotter da de utførte en belønningsmotivert oppførsel. OFC ble målrettet på grunn av sin sentrale rolle i behandlingen av verdifall og tidligere bevis på underutvikling hos ungdom (Schultz et al., 2000; Galvan et al., 2006; Schoenbaum et al., 2009). Atferdsoppgaven involvert som handler om en lært action-utfall forening (Sturman et al., 2010), som er en grunnleggende byggeblokk med komplisert motivert oppførsel. Enkelheten i denne oppgaven tillater atferdsmessige tiltak for å være svært lik mellom grupper. Vi kan derfor teste hypotesen om at selv med lignende oppgaveprestasjon koder den unge OFC kodende oppgaverelatert informasjon annerledes enn voksne. Karakterisering av slike fundamentale nevrale aktivitetsforskjeller - og gjør det på nevronivå - er kritisk for å identifisere utviklingsprosesser som kan være forbundet med den økende nevropsykiatriske risikoen for ungdom, og for fremtidig utforming av intervensjonsstrategier for å forebygge og behandle slike problemer.

Materialer og metoder

Behavior

Voksen- og ungdomsrotter ble testet i en operant-boksapparat (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) som inneholdt et huslys, et pelletmagasin som kunne levere matpellets (fortified dextrose, 45 mg, Bio-serv, Frenchtown, NJ) til en mat trough, og tre nesepoke hull som er plassert horisontalt på veggen motsatt matrennen. Etter 5-6-dager med kirurgisk gjenoppretting var dyrene mildt begrenset, gjennomgått oppførsel til atferdsprøveapparatet, og begynte å trene på atferdsoppgaven som tidligere har blitt karakterisert (Sturman et al., 2010). Kort fortalt lærte rottene å kaste seg inn i et opplyst senter, nesepotehull for matpelletsforsterkning. Forsøk begynte med utbruddet av et cue-lys inne i nesepossehullet. Når rotten stakk inn i det hullet, ble lyset umiddelbart slått av og en enkelt pellet ble levert til matrennen, som deretter ble opplyst. Poking inn i matrennen for å motta pelleten slått av matvarens lys og utløste et intervall mellom 5s inter-prøveintervall (Figur 1a). Hver økt ble avsluttet etter 100-forsøk eller gjennomgangen av 30 min. Tidligere arbeid viste at denne oppgaven raskt kan læres av både ungdom og voksne, med forventet maksimal ytelse innen treningens tredje dag (Sturman et al., 2010). Hovedoppgave-ytelsesforanstaltninger inkluderte antall totale forsøk som ble gjennomført i løpet av hver økt, latens fra cue til instrumental poke, og latens fra instrumental poke til mat gjennomføring (pelletinnhenting). Alder × økt gjentatte målinger ANOVA ble utført på alle utfallsmål i SPSS (alfa = 0.05). I alle tilfeller hvor antagelsen om sfæriskhet ble overtrådt, ble de nedre bindingene korrigert for en maksimalt konservativ grad av frihetsjustering.

Figur 1

Elektrodeplasseringer, oppgaveparadigm og oppførselspraksis. A) Ungdoms- og voksenrotter ble utdannet på et enkelt instrumentelt læringsparadigm der de assosierte en nesespøk (instrumental respons) til et lettkullet hull med det etterfølgende ...

Elektrofysiologi Analyse

Elektrofysiologiske data ble analysert med tilpassede skriftlige skrifter, utført i Matlab (Mathworks, Natick, MA), sammen med Chronux Toolbox (Chronux.org) for LFP-analyser og funn for variabilitetsvariabilitet som ble gjort tilgjengelig av Churchland og kolleger (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland et al., 2010). Generelt var nevralaktivitet tidsbesluttet til bestemte oppgavshendelser: test-start cue, instrumental nose-poke respons og mat-trough entry. Rå LFP-spor var tidsbegrenset til disse oppgavshendelsene, og prøvelser med utklippsfunksjoner ble utelukket før gjennomsnittet. Eksempel enkeltprøve ungdoms- og voksenrå LFP spenningsspor i perioden rundt armering presenteres (Supplerende figur 1). Hvert enkelt forsøksgjennomsnittlige kraftspektrum i løpet av flere sekunder rundt hver oppgavehendelse ble beregnet av FFT. Dette ble gjort ved hjelp av 13 ledende tapers, et tidsbåndbreddeprodukt på 7 og en 1 s som spenner over bevegelige vinduer (i trinn på 250 ms). Disse parametrene, sammenlignet med andre som vi hadde undersøkt, tillot en frekvensoppløsning på omtrent 2 Hz, som generelt tillot flere frekvensbinger i hvert interessebånd. En multitaper-tilnærming ble brukt fordi den forbedrer estimater for spektrogram når vi arbeider med uendelige tidsseriedata (Mitra og Pesaran, 1999), selv om bruk av 1, 3 og 9 tapers førte til meget lignende spektrogrammer. Hver frekvensfelt (rad) i effektspekteret var Z-score normalisert til gjennomsnittlig spektralkraft i baselineperioden (et 2-vindu som begynner 3 s før køen). Normaliserte effektspekter var gjennomsnittlig for ungdom og voksne.

Det ble produsert histogrammer for tidshendelseshastighet for hver enhet i vinduer rundt oppgavehendelser. Den gjennomsnittlige skytefrekvensen for hver enhet ble Z-score normalisert til den for baseline-perioden. Enheter ble kategorisert som “aktivert” eller “inhibert” i vinduer av interesse basert på om deres gjennomsnittlige normaliserte aktivitet inneholdt tre sammenhengende 50 ms søppelbøtter med henholdsvis Z ≥ 2 eller Z ≤ -2. Disse kriteriene ble validert ved hjelp av en ikke-parametrisk bootstrap-analyse på hver enhets basisperiode. For hver enhet ble basislinjevinduet randomisert med utskifting 10,000 ganger. Andelen 2-s-vinduer hvis samplede aktivitet nådde signifikansekriterier, er et mål på den forventede falsk-positive frekvensen for den enheten under et hvilket som helst 2-s-vindu. Dette førte til en samlet forventet falsk-positiv hastighet på alfa = 0.0034 for alle ungdomsenheter og alfa = 0.0038 for alle voksne enheter. Disse lave alfaene indikerer at falsk kategorisering av enheter ville være sjelden nok til ikke å påvirke statistisk sammenligning av kategoriproporsjoner mellom ungdommer og voksne i urimelig grad. For å sammenligne tidsforløpet til enhetsresponsene ble kategoriseringsanalysen utført med et bevegelige vindu rundt oppgavehendelser (flyttvinduets størrelse 500 ms i trinn på 250 ms). For tidsvinduer av spesiell interesse for aldersrelaterte statistiske sammenligninger (f.eks. I 1 s etter stikkordet) ble Chi-kvadrat-analyser utført som inkluderte antall voksne og ungdomsaktiverte, inhiberte og ikke-signifikante enheter. Signifikante Chi-square-tester ble fulgt av post-hoc-sammenligninger av proporsjoner for hver kategori (f.eks. Hemmede enheter mellom ungdommer og voksne) ved bruk av en Z-test for to proporsjoner (Tabell 1). Tidligere arbeid med dette atferdsparadigmet har vist at både ungdommer og voksne utfører det instrumentelle responset på et stabilt maksimum ved sesjon 3 (Sturman et al., 2010). Derfor blir elektrofysiologiske analyser presentert for øktene 3-6, med mindre annet er nevnt, og da blir handlingsresultatforeningen godt lært av begge grupper. Her og andre steder ble nullhypotesen avvist når p <0.05.

Tabell 1

Sammenligning av ungdoms- og voksenaktivitetsaktivitet i utvalgte vinduer, tidsbegrenset til oppgavshendelser. Vinduer av interesse er tidsbegrenset til cue, instrumental poke (Poke) eller inngang i matrommet (FT). Andelen ungdommer (Adol) og voksne ...

Analyser av avfyringshastighetsvariabilitet ble beregnet som Fano-faktorer (spike count variance / mean) ved å bruke et 80 ms flyttende vindu i 50 ms trinn. For hver enhet ble spikteltelevarians og gjennomsnittlig spiktelengde beregnet på hvert tidspunkt. Hellingen til regresjonsrelatert varians og gjennomsnitt for alle enheter ble bestemt ved hvert vindustrinn, og ga en Fano-faktor tidskurs rundt oppgavshendelser. For å undersøke om observerte endringer i Fano-faktor over tid (og aldersrelaterte Fanofaktorforskjeller) skyldtes endringer i gjennomsnittlig avfyringshastighet i stedet for varianse, utførte vi en gjennomsnittlig teknikk utviklet av Churchland og medarbeidere (Churchland et al., 2010). I den første analysen utførte vi gjennomsnittlig matchning separat for unge og voksne enheter. Denne teknikken inneholdt den gjennomsnittlige skytefordelingsfordelingskonstanten ved hvert tidspunkt, ved tilfeldig og gjentatte bortkasting av enheter. Fano faktor estimater for hvert tidspunkt var basert på gjennomsnittet av 10 iterasjoner av denne prosessen. Denne prosedyren er validert som en effektiv tilnærming til å unngå gjenstander på grunn av skytingsendringer (Churchland et al., 2010). I tillegg ble det utført en egen gjennomsnittlig samsvarende analyse, hvor det største vanlige brannhastighetshistogrammet ble brukt både over tid i en aldersgruppe (som ovenfor) og også mellom aldersgrupper. Observasjonen av lignende raske og gjennomsnittlige Fano-faktorer ville bekrefte at tids-kursene og aldersrelaterte forskjeller i Fano-faktor reflekterte spike-timing variabilitet og ikke bare var gjenstander av forskjeller i gjennomsnittlig fyringsrate. Ungdoms- og voksenfanofaktorer ble statistisk sammenlignet ved hjelp av rangsummetester i Matlab.

Resultater

Lokale feltpotensialer

Elektrofysiologisk opptak av LFP, et mål som antas å gjenspeile aktiviteten til regionale afferenter, avslørte noe lignende mønstre for ungdom og voksne gjennom mye av oppgaven, med bemerkelsesverdige forskjeller i spektralkraft umiddelbart etter mat gjennom inngangen for å motta forsterkning (Figur 2a). På den tiden viste voksne større alfa (8-12 Hz) og beta (13-30 Hz) kraft. Theta (4-7 Hz) og lav gamma (31-75 Hz) -makt var like mellom grupper, mens ungdommer hadde høyere høy gamma (76-100 Hz) kraft enn voksne (Figur 2b).

Figur 2

Ungdom og voksen OFC LFPs under økter 3-6. A) LFP-effektspekter for ungdom og voksne i Windows rundt viktige oppgavehendelser ble normalisert til grunnlinjen (3 til 1 andre før oppstart) for hver frekvens. Tidsforløpet av normalisert ...

Fano faktoranalyse

Alderrelaterte forskjeller ble observert i skytevariabilitet knyttet til spesifikke oppgavehendelser. Fano-faktoren, som er hellingen av forholdet mellom spike-count variansen og spike-count mean (Churchland et al. 2010), ble beregnet for å undersøke variasjonen av spike timing på tvers av forsøk (Figur 3). Ungdommer (8 rotter 265 enheter) hadde signifikant større Fano-faktorer enn voksne (4 rotter 184 enheter) under øktene 3-6 (sammenligninger utført med rang-sum-tester) i løpet av 2 s utgangspunktet Z = 6.90, p <0.01, i en 1-sek vindu umiddelbart etter prøveversjonen av signaturen Z = 5.48, p <0.01, i et 1 s-vindu sentrert rundt instrumental respons Z = 3.12, p <0.01, og i det ene sekundet opp til forsterkning henting Z = 3.77 , p <0.01 (Figur 3). Fordi Fano-faktorberegninger er avhengig av vindustørrelse og -trinn, varierte vi disse parametrene i perioden rundt instrumentinstrumentet for å demonstrere at mens størrelsen og jevnheten i beregningene påvirkes, forblir de generelle tidskurs- og aldersrelaterte forskjellene (Supplerende figur 2) .Vi utførte en gjennomsnittlig samsvarende teknikk (Churchland et al. 2010) for å holde den gjennomsnittlige avfyringshastigheten omtrent konstant over tid, slik at temporale avfyringshastighetsendringer ikke ville skjule vår tolkning av Fano-faktoren som et mål for variabilitet (Supplerende figur 3a). Vi likestilt likestillingsfordelinger mellom aldersgrupper (Supplerende figur 3b). Raw Fano-faktorene var svært lik de som ble beregnet med enten gjennomsnittlig samsvarende metode, som bekrefter at det observerte Fano-faktor-tidsrommet reflekterer variabiliteten i spike-timing uavhengig av gjennomsnittlig fyringsrate-dynamikk. Et unntak fra dette var etter forsterkning, hvor voksne viste større råfanofaktorer (Figur 3). Denne forskjellen skyldtes i hvert fall delvis endringer i gjennomsnittlig avfyringsrate, da det ikke var noen statistisk signifikant forskjell i de gjennomsnittlige Fano-faktorene i den perioden (Supplerende figur 3). Disse funnene indikerer at fremtredende hendelser fører til en reduksjon i variabelen av spike timing for både ungdommer og voksne, og at interessant, ungdom OFC neurale spike timing er generelt mer variabel enn det for voksne gjennom mye av oppgaven. Stimulus-drevne Fano-faktorreduksjoner antas å være en generell egenskap av kortikal arkitektur (Churchland et al. 2010). Dermed kan høyere Fano-faktorer foreslå en egen tendens til spike timing å være mindre tett kontrollert i OFC av ungdom i forhold til voksne.

Figur 3

Fano-faktoranalyse som sammenligner ungdoms- og voksenfrekvensvariabilitet. Fano-faktoren er hellingen av prøve-for-prøve-spik-count-variansen og spike-count-gjennomsnittet for alle enheter. Ved å bruke et skyvevindu ble dette variasjonsestimatet beregnet på tidspunkter ...

Enhetsaktivitet

Analyse av enkelt-enhetens nevrale aktivitet under oppgaven viste betydelige hendelsespesifikke forskjeller mellom ungdom og voksne. I løpet av sesjonen 1, for å lære action-result associations, endret enhetaktivitet liten til oppgavehendelser i begge grupper. Når oppgaven var godt lært (treningsøkter 3-6), oppdaget oppgavehendelser konsekvente mønstre av nevrale aktivitet (Figur 4). Baseline-normaliserte avfyringshastigheter for hver enhet som er tidsbegrenset til oppgavehendelser, vises i Figur 5a, som illustrerer rekkevidden og omfanget av phasic neurale aktivitet. Hos voksne (4-rotter, 184-enheter), men ikke ungdommer (8-rotter, 265-enheter) ble den gjennomsnittlige aktiviteten redusert ved cue og før instrumentet reagerte (Figur 5b). Etter responsen gikk den normaliserte befolkningsaktiviteten til begge gruppene likevel ned, med ungdommer som reiterte mer enn voksne. Rundt tiden for armering økte befolkningsaktiviteten, med voksne som toppet tidligere og på et lavere nivå enn ungdom. Maksimal ungdomsaktivitet ble oppnådd på tidspunktet for inntak av mat; På hvilket tidspunkt var gjennomsnittlig voksenaktivitet langt lavere. Selv om for få i antall for å trekke en sterk konklusjon, viste ungdoms (n = 8-enheter) og voksne (n = 5-enheter) formative hurtigspiking (FS) interneuroner et lignende generelt aktivitetsmønster rundt hendelser av interesse som den generelle befolkningen av enheter i løpet av øktene 3 - 6 (Supplerende figur 4). Sammenligninger av andelen eksitatorisk og hemmerende fasisk aktivitet til oppgavehendelser (Figur 5c) viste generelt reduserte hemmende responser og lignende eller forbedrede excitatoriske responser hos ungdom. I 1 s som følger kue, hadde voksne en betydelig større andel hemmede enheter enn ungdom med sammenlignbare proporsjoner av aktiverte enheter (Tabell 1). Etter den instrumentale responsen, da ungdommer og voksne hadde lignende reduksjoner i populasjonsaktivitet, ble tilsvarende mengder aktiverte og inhiberte enheter observert. En kategoriseringsanalyse for flyttevinduer, som brukes til å visualisere tidssyklusen for neurale rekruttering, viste at rundt det instrumentale svaret ble voksne hemmede enheter ble hemmet tidligere og var vedvarende lengre enn hos ungdom (Figur 5c). Dette bekreftes ved å undersøke proporsjoner av inhiberte enheter i tidsvinduer 0.5 s før og 1 - 1.5 s etter instrumental respons (Tabell 1). Mens voksenaktiverte enheter også ser ut til å bli rekruttert før de av ungdommer, var disse forskjellene ikke statistisk signifikante. Andelene av enheter kategorisert som aktivert og inhibert, skilte seg vesentlig rundt forsterkning, med voksne som hadde større andel av inhiberte enheter og ungdommer som hadde større andel av aktiverte enheter. Ved 0.5 - 1 s etter forsterkning var det ingen aldersrelaterte forskjeller i enhetskategorisering. Disse funnene viser at selv om lignende andeler av unge og voksne enheter kan bli aktivert eller hemmet på forskjellige tidspunkter (f.eks. Instrumental poke), hadde ungdommer gjennom mye av oppgaven mindre proporsjoner av inhiberte enheter.

Figur 4

Gjennomsnittlig baseline-normalisert avfyringshastighet + 1 som (skygge) for alle voksne og ungdomsenheter, tidsbesluttet til oppgavehendelser i løpet av hver seks sesjon. Den gjennomsnittlige oppgavebrenningshastigheten for alle ungdomsenheter var 4.66Hz og alle voksne enheter var 5.18Hz. ...

Figur 5

Fasisk OFC-populasjon og aktivitet med én enhet under øktene 3-6. A) Varmetomter representerer den baseline-normaliserte skytefrekvensen for hver ungdom (n = 265; øvre tomter) og voksen (n = 184; nedre tomter) enhet. Hver rad er en individuell enhets aktivitet ...

Diskusjon

På både populasjons- og enkeltnivå-nivå behandlet ungdom OFC behandlingsfremmende oppførsel annerledes enn hos voksne, med den mest fremtredende forskjellen er mindre utprøvde ungdomsreduksjoner i nevrale aktivitet under belønning og andre fremtredende hendelser. Ungdommer viste også større spike-timing variabilitet gjennom mye av oppgaven. Under forsterkning, i tillegg til mindre aktivitetsreduksjoner, var det en større andel av ungdomsenheter som økte aktiviteten, samt forskjeller i alfa, beta og gamma LFP-effekt sammenlignet med voksne. Det er viktig at disse aldersrelaterte nevrale behandlingsforskjellene ble observert selv om oppgavevennligheten var lik, hvilket indikerer at slike forskjeller ikke bare reflekterer en oppførselskonflikt (Schlaggar et al., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Selv om å legge til flere fag, var å avdekke atferdsforskjeller under tidlig trening, utførte både ungdommer og voksne oppgaven på et maksimalt nivå fra den tredje økten fremover. Våre elektrofysiologiske analyser fokuserte på disse senere øktene, da samspillet med action-utfall ble godt lært av begge gruppene. Vi valgte en atferdsoppgave som, selv om det var enkelt nok til å bli lært i den korte tidsrammen for rotte ungdom, kunne betraktes som en grunnleggende byggeblokk med mer komplisert motivert atferd. Disse funnene tyder således på at selv når ungdommer utfører samme motiverte oppførsel som voksne, er deres nevrale koding av store hendelser og tilsynelatende behandlingseffektivitet (som det gjelder spikes-timing variabilitet) fundamentalt forskjellig.

Ungdomsneuroner har en tendens til å ha mindre redusert aktivitet enn voksne under viktige atferdsarrangementer, for eksempel test-onset-cue, før instrumental respons, og før og under belønning. Slike aldersrelaterte forskjeller kan skyldes mindre OFC-neuronal inhibering ved disse tider. Neuronal inhibering spiller en kritisk rolle ved synkronisering av oscillerende aktivitet (Fries et al., 2007; Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009), kontrollere nøyaktig spike-timing, og forbedre effektiviteten av nevronkommunikasjon (Buzsaki og Chrobak, 1995). Slike svingninger, målt med EEG og LFP, er rytmiske fluktuasjoner i neuronal spenning, antatt å reflektere samspillet mellom egens cellulære og kretsegenskaper (Buzsaki og Draguhn, 2004), som finjusterer tidspunktet for spikutgang (Frites, 2005). Synkronisering av svingninger kan gi en kanal for kommunikasjon av nevrongrupper (Frites, 2005), og kan være sentralt i perceptuell binding og andre prosesser (Uhlhaas et al., 2009b). Tiltak av nevrononisk synkronisering i bestemte frekvensbånd korrelerer med kognitiv ytelse i mange sammenhenger (Basar et al., 2000; Hutcheon og Yarom, 2000) og reduseres i flere patologiske tilstander, slik som skizofreni (Uhlhaas og Singer, 2010). Uhlhaas og kollegaer har funnet forskjeller i oppgavelaterte EEG-svingninger mellom menneskelige ungdommer og voksne (Uhlhaas et al., 2009a). I samsvar med disse funnene fant vi mindre økning i alfa- og beta-effekt i OFC av ungdom under forsterkning. Disse frekvensbåndene antas å være viktige for nevral kommunikasjon over lengre avstander (Pfurtscheller et al., 2000; Brovelli et al., 2004; Klimesch et al., 2007), noe som kan være mindre effektivt hos ungdom. Denne tolkningen er i samsvar med studier som viser at funksjonell tilkobling endres fra å være mer lokal til mer distribuert gjennom utvikling (Fair et al., 2009; Somerville og Casey, 2010).

Vi observerte også aldersrelaterte forskjeller i brannfrekvensvariabilitet på tvers av forsøk, vurdert ved hjelp av en Fano-faktoranalyse. Nyere arbeid har vist at i mange kortikale områder stabiliseres nevronspikingaktivitet ved stimuli eller instrumentell oppførsel, som reflektert i reduserte Fano-faktorer (Churchland et al., 2010). Faktisk bemerket vi at i OFC, instrumentelle atferd, belønning tilnærming / forventning, og forsterkning (hos voksne) førte til reduksjoner i vårt mål for skytevariabilitet. De største reduksjonene i variabiliteten skjedde som rotter utførte instrumentresponsen og i perioden før forsterkning. Større brannfrekvensvariabilitet ville bli forventet dersom timingen av phasic neurale aktivitet ble mindre tett kontrollert, slik det kan være tilfelle i OFC av ungdom. Ungdommer hadde større Fano-faktorer enn voksne gjennom mye av oppgaven, med unntak av 1-perioden umiddelbart etter inntreden av mat. Disse resultatene indikerer at ungdom har en tendens til å ha større brannfrekvensvariabilitet, noe som kan tyde på redusert effektivitet ved nevralkoding. Det vil si at større Fano-faktorer indikerer at adolescent OFC-neuroner koder for de samme fremtredende hendelsene med mer variabilitet, fra forsøk til prøveversjon, noe som igjen kan bety lavere signal-støyforhold i tilsvarende frekvenskode sammenlignet med voksne. Dette stemmer overens med funnet at hendelsesrelaterte potensialer hos barn og ungdom har lavere signal-støyforhold enn voksne, noe som kan skyldes "intra-individuel ustabilitet" av hjernegrupper som produserer disse signalene (Segalowitz et al., 2010). Akkurat som nevralinhibering er kritisk for inngrepssvingninger, gir hemmende nettverk presisjonstidspunkt for spiking av primære celler (Buzsaki og Chrobak, 1995). Dermed kan det forekomme en sammenheng mellom tendensen for ungdomsenheter å utvise mindre fasisk inhibering til fremtredende hendelser, og den høyere skytevariabiliteten hos ungdomsenheter. Vi må imidlertid utvise forsiktighet, at en slik forbindelse ikke er sannsynlig direkte, da tidspunktet for de største Fano-faktorforskjellene ikke var tidspunktet for de største forskjellene i fasisk inhibering.

Store neurodevelopmental endringer forekommer under ungdomsårene. Det er en reduksjon i grått materiale og forsterkning av hvitt materiale i denne perioden (Benes et al., 1994; Paus et al., 1999; Paus et al., 2001; Sowell et al., 2001; Sowell et al., 2002; Sowell et al., 2003; Gogtay et al., 2004). Reseptorer for flere neuromodulatorer som dopamin uttrykkes ved høyere nivåer hos ungdom enn hos voksne i PFC og basalganglia (Gelbard et al., 1989; Lidow og Rakic, 1992; Teicher et al., 1995; Tarazi et al., 1999; Tarazi og Baldessarini, 2000). I bedøvede rotter er den spontane nevrale aktiviteten til dopaminneuroner større hos ungdom enn unger eller voksne (McCutcheon og Marinelli, 2009). I kortikale skiver er aktiveringseffekter av en dopamin D2-reseptoragonist kun tilstede ved sen ungdom eller tidlig voksen alder, da det oppdages et plutselig skift (Tseng og O'Donnell, 2007). Ekspresjonen av NMDA-reseptorer på fast-spiking (FS) -neuroner endres også dramatisk i PFC hos ungdom. Flertallet av unge FS-interneuroner utviser ingen synaptiske NMDA-reseptormedierte strømmer. De cellene som har dem, har et langt redusert NMDA: AMPA-forhold (Wang og Gao, 2009). Disse studiene viser fundamentale forskjeller i arkitektur og fysiologi av ungdomshjerneområder og sendere forbundet med motivert atferd og psykiatrisk sårbarhet. Den foreliggende studien, som etter vår kunnskap er den første som bruker ekstracellulær elektrofysiologisk opptak i våken oppførsel av ungdomsdyr, fremmer den funksjonelle relevansen av disse cellulære og molekylære funnene ved å demonstrere at oppgavelatert nevraaktivitet er fundamentalt forskjellig hos ungdom under behandling av fremtredende arrangementer.

Menneskelige fMRI-studier har funnet at ungdommer behandler belønning og belønning-forventning annerledes enn voksne på et større skala regionalt nivå (Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006; Geier et al., 2009; Van Leijenhorst et al., 2009). Aktuelle forklaringer for noen ungdomsadferdds sårbarheter inkluderer tanken om at PFC er "underutviklet" når det gjelder aktivitet og / eller dens funksjonelle tilkobling med og modulering av subkortiske strukturer (Ernst et al., 2006; Casey et al., 2008; Steinberg, 2008). Den foreliggende studien finner at utviklingsforskjeller er observerbare selv under meget grunnleggende belønningsmotivert atferd, og er fundamentalt manifestert på enhetsnivå med redusert tilbøyelighet til redusert nevraleaktivitet hos unge OFC til de fleste, men ikke alle, fremtredende hendelser. Mens fremtidig arbeid er nødvendig for å etablere en slik tilkobling, kan forskjeller på enhetsnivået i proporsjonene av inhibitoriske responser være kilden til noen av de ungdomsforskjellene som observeres i oscillerende kraft og spike-timingvariabilitet. På grunn av betydningen av inhibering ved å kontrollere den nøyaktige timing av pigger, medvirker oscillasjoner og dermed letter effektiv kommunikasjon av nevrongrupper (Buzsaki og Chrobak, 1995; Fries et al., 2007), redusert ungdoms PFC-hemning er konsistent med observasjonen av storskala forskjeller i kortikal behandling sett i denne studien og andre. Imidlertid kan tendensen for at ungdommer har mindre reduksjoner i enhetsaktivitet rundt store hendelser, skyldes lavere reduksjoner i aktiviteten av excitatoriske avferenter samt redusert inhibering.

Forandret kortikal hemmende aktivitet kan påvirke atferdsinhibering (Chudasama et al., 2003; Narayanan og Laubach, 2006) og har vært assosiert med noen patologiske tilstander (Chamberlain et al., 2005; Lewis et al., 2005; Behrens og Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). For eksempel har personer med schizofreni redusert GAD67 mRNA ekspresjon, et enzym involvert i syntesen av den inhibitoriske nevrotransmitteren GABA (Akbarian et al., 1995). Schizofreni-pasienter har også redusert GABA-membrantransportør (GAT-1) -immunoreaktive aksonpatroner i PFCWoo et al., 1998). Dette er spesielt relevant for forskning hos ungdom, da GAT-1 immunoreaktive patroner (som også er immunoreaktive til parvalbumin) toppet før ungdomsårene og deretter gjennomgår en dramatisk reduksjon gjennom sen ungdomsår (Cruz et al., 2003), den typiske starttid for schizofreni. Fremtidig arbeid som avgrenser den nøyaktige kilden til aldersrelatert fasisk aktivitet under normal utvikling, kan være direkte relevant for patofysiologien og symptomatisk tidssyklus av psykiatriske sykdommer som oppstår under ungdomsårene.

Tilleggsmateriale

Erkjennelsene

Referanser