Spatiotemporal dynamikk av dendritiske spines i den levende hjernen (2014)

Dendritiske spines er allestedsnærværende postsynaptiske steder av de fleste excitatoriske synapser i pattedyrhjernen, og kan dermed fungere som strukturelle indikatorer på funksjonelle synapser. Nylige arbeider har antydet at nevronkoding av minner kan være forbundet med raske endringer i ryggdannelse og eliminering. Teknologiske fremskritt har gjort det mulig for forskere å studere ryggradsdynamikk in vivo under utvikling så vel som under ulike fysiologiske og patologiske forhold. Vi tror at bedre forståelse av spatiotemporale mønstre av ryggradsdynamikk vil bidra til å belyse prinsippene om erfaringsavhengig kretsmodifikasjon og informasjonsbehandling i den levende hjerne.

INNLEDNING

Dendritiske spines har fascinert generasjoner av nevrologer siden deres første beskrivelse av Santiago Ramón y Cajal for over et århundre siden (Ramon y Cajal, 1888). Disse delikate fremspringene stammer fra den dendrittiske skaftet og ligner "bustende torner eller korte pigger" som beskrevet levende av Cajal. De er de postsynaptiske stedene for det store flertallet (> 90%) av eksitatoriske glutamatergiske synapser i pattedyrhjernen, og inneholder viktige molekylære komponenter for postsynaptisk signalering og plastisitet. Derfor kan spines og deres strukturelle dynamikk tjene som indikatorer for synaptisk tilkobling og modifikasjoner av disse (Segal, 2005; Tada og Sheng, 2006; Harms og Dunaevsky, 2007).

De fleste tidlige studier på den dendritiske ryggraden undersøkte fast nevralvev med lys eller elektronmikroskopi (Lund et al., 1977; Woolley et al., 1990; Harris og Kater, 1994; Hering og Sheng, 2001; Lippman og Dunaevsky, 2005). Selv om de ga grunnleggende informasjon om ryggradsmorfologi og -distribusjon, fanget disse ferske vevsundersøkelsene bare statiske "snapshots" av spines. Innføringen av fluorescerende merketeknikker og multi-foton mikroskopi revolusjonerte feltet. I 2002, det banebrytende arbeidet fra to laboratorier (Grutzendler et al., 2002; Trachtenberg et al., 2002) viste muligheten til å spore samme ryggrad i den levende hjerne over en lang periode (dvs. uker) av tiden. I prinsippet representerer ryggradsdynamikken synapsdynamikk. Mens stabile spines representerer synaptiske kontakter, representerer bare en liten brøkdel av forbigående ryggraden kortlivede synaptiske kontakter, og resten av dem representerer mislykket synaptogenese (Trachtenberg et al., 2002; Knott et al., 2006; Cane et al., 2014). Fra slike tidsmessige bildebehandlingsstudier har et dynamisk bilde av spines oppstått: spines form, forstørre, krympe og trekke seg inn gjennom dyrets levetid. Dessuten varierer deres morfologi og dynamikk blant neuronale typer, på tvers av utviklingsstadier, og som respons på erfaringer som sensorisk stimulering og deprivasjon, miljøberigelse og ulike læringsparamigrammer (Holtmaat og Svoboda, 2009; Fu og Zuo, 2011).

Denne vurderingen fokuserer på resultater fra in vivo avbildningsstudier. I karakteriserende ryggradsdynamikk har forskere hovedsakelig vurdert to aspekter: generelle endringer i ryggradens tetthet, og den spesifikke plasseringen langs dendritet hvor ryggdannelse og eliminering oppstår. Mens ryggradens tetthet gir et omtrentlig estimat av det totale antall eksitatoriske synapser på postsynaptisk nevron, påvirker plasseringen av en ryggraden bidraget fra sine synaptisk overførte elektriske og kjemiske signaler til det integrerte svaret ved somaen (Nevian et al., 2007; Spruston, 2008). Forstå hvordan ryggradsdynamikken korrelerer med anatomiske og fysiologiske trekk ved spesifikke nevrale kretser i ulike atferdsmessige sammenhenger, er avgjørende for å klargjøre informasjonsbehandlings- og lagringsmekanismer i hjernen.

SPINE DYNAMICS UNDER UTVIKLING

Spine tetthet varierer betydelig på tvers av ulike populasjoner av nevroner, sannsynligvis reflekterer mangfoldet av nevronmorfologi og funksjon (Nimchinsky et al., 2002; Ballesteros-Yanez et al., 2006). Balansen mellom ryggradsdannelse og eliminering bestemmer endringen i ryggradens tetthet: et overskudd av ryggradsdannelse over eliminering langs et dendritisk segment øker ryggradens densitet og vice versa. I hjernebarken, mens dendritiske grener er mest stabile over tid (Trachtenberg et al., 2002; Mizrahi og Katz, 2003; Chow et al., 2009; Mostany og Portera-Cailliau, 2011; Schubert et al., 2013), blir spines konstant dannet og eliminert. Hastigheten for ryggdannelse og eliminering endres over tid, noe som resulterer i ikke-monotonisk endring i ryggradens tetthet (Figur Figure11). For eksempel viser ryggraden på apikale dendrittene av lag 2 / 3 pyramidale nevroner i gnagerecortex gradvis avtagende motilitet (forlengelse og forkortelse av ryggradene) og omsetningshastighet (definert som total mengde gevinster og tap av ryggradene) mellom postnatal dag 7 og 24 (P7-24; Lendvai et al., 2000; Cruz-Martin et al., 2010). Ikke desto mindre øker ryggradens tetthet kontinuerlig over denne tidsperioden (Cruz-Martin et al., 2010). Etter denne innledende fasen av netto ryggrads gevinst begynner ryggraden eliminering å overskride dannelsen, noe som fører til en samlet reduksjon av ryggradens tetthet (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005b; Yang et al., 2009). Mellom P28 og P42 elimineres 17% av ryggraden langs apikale dendrittene av lag 5 pyramidale nevroner i muscellecortexen, mens bare 5% nye spines dannes i samme tidsperiode (Zuo et al., 2005a, b). Det er viktig at ikke alle spines er like utsatt for eliminering: de med store hoder er mer stabile enn tynne. Som ryggradshorisont korrelerer med synaptisk styrke, antyder dette fenomenet at sterkere synapser er mer stabile (Holtmaat et al., 2005). Videre er nylig dannede spines mer sannsynlig å bli eliminert enn eksisterende spines (Xu et al., 2009), og de fleste stabile spines dannet før ungdommen forblir innlemmet i den voksne neuronalkredsen (Zuo et al., 2005a; Yang et al., 2009; Yu et al., 2013). Til slutt, når det gjelder voksne dyr, oppnår ryggrad dannelse og eliminering likevekt; ryggradens tetthet forblir omtrent konstant til begynnelsen av aldring (Zuo et al., 2005a; Mostany et al., 2013).

 

FIGUR 1

Spine remodeling på ulike stadier av et dyrs liv. Rapid spinogenese tidlig etter fødsel etterfølges av en gradvis spine beskjæring i ungdomsårene. I voksen alder, oppnåelse av ryggrad og eliminering når likevekt, med en liten del av ryggraden ...

SPINE DYNAMIKK I SVAR TIL SENSORISK OPPLEVELSE

Den cerebrale cortex har den fantastiske muligheten til å omorganisere sin krets som respons på erfaringer. Derfor, hvordan sensoriske opplevelser (eller mangel på det) påvirkningen av ryggradsdynamikken er av stor interesse for nevrologer. Både akutte og kroniske sensoriske manipulasjoner har vist seg å påvirke ryggradens dynamikk sterkt, men den nøyaktige effekten avhenger av manipulasjonsparadigmet og varigheten, samt utviklingsstadiet av dyret. Under den tidlige postnatale perioden spiller sensoriske innganger lærerikt roller i stabilisering og modning av pigger. I musen visuell cortex, forhindret visuell inngang fra fødselen forhindret reduksjonen i ryggradsmotilitet og modning av ryggradsmorfologi (Majewska og Sur, 2003; Tropea et al., 2010). Genetisk deletjon av PirB-reseptoren liknet effekten av monokulær deprivasjon på ryggradsmotilitet (Djurisic et al., 2013). I mus som tidligere hadde vært utsatt for visuell deprivasjon, kunne lysinducert ryggradsmodning delvis etterlignes ved farmakologisk aktivering av GABAergic systemet, noe som tyder på en viktig rolle som hemmerende kretser i modningen av eksitatoriske synapser (Tropea et al., 2010). Senere driver sensorisk opplevelse ryggraden beskjæring (definert som tap av spines). Unilateral trimning av alle whiskers i 1-måneder gamle mus for 4 eller 14 dager redusert ryggraden eliminering i tønnebarken, men venstre ryggdannelse ble i stor grad uperturert (Zuo et al., 2005b; Yu et al., 2013). Farmakologisk blokkering av NMDA-reseptorer liknet effekten av whisker trimming, noe som indikerer involvering av NMDA-reseptorbanen i slik aktivitetsavhengig ryggradseliminering (Zuo et al., 2005b).

Mens fullstendig whisker trimming fjerner sensorisk inngang globalt, forsterker alle andre whisker ("chessboard trimming") antagelig noen forskjell i aktivitetsnivåer og mønstre av nærliggende fat, og introduserer dermed en ny sensorisk opplevelse. Et slikt paradigme har vist seg å fremme omsetning av ryggrad og å stabilisere nylig dannede ryggrader selektivt i en underklasse av kortikale nevroner (Trachtenberg et al., 2002; Holtmaat et al., 2006). Nye spines ble fortrinnsvis tilsatt på lag 5 pyramidale nevroner med komplekse apikale tufts, snarere enn de med enkle tufts (Holtmaat et al., 2006). I αCaMKII-T286A-defekte mus, klarte ikke sjakkbrett trimmer å øke stabiliseringen av nye vedvarende spines ved grensen mellom sparte og berøvde fat (Wilbrecht et al., 2010). Nylig en elegant studie kombinert med optogenetisk stimulering og in vivo Imaging viste at det er mønsteret av nevrale aktivitet, i stedet for størrelsen, som bestemmer stabiliteten til dendritiske spines (Wyatt et al., 2012).

I likhet med skjærebrettstrimming øker kort monokulær deprivasjon (MD) forskjellen mellom inngangene fra to øyne. Dermed har MD blitt funnet å øke ryggradformasjonen langs apikale dendritiske tufter av lag 5-pyramidale nevroner i binokulær sone av musisk visuell cortex. Imidlertid ble denne effekten ikke observert i lag 2 / 3-neuroner, eller i den monokulære sonen (Hofer et al., 2009), som igjen indikerer en spesiell synaps-remodeling av celletype. Interessant nok mislyktes en andre MD for å øke ryggradsdannelsen ytterligere, men selektivt forstørret spines dannet under den opprinnelige MD, hvilket tyder på at nye spines dannet under den opprinnelige MD hadde funksjonelle synapser som ble reaktivert under den andre MD (Hofer et al., 2009).

SPINE DYNAMICS UNDER LÅR

Den svært dynamiske naturen til dendritiske spines utløser den fremtredende ideen om at spines kan fungere som det strukturelle substratet for læring og minne. Det har blitt foreslått at nylig fremkomne ryggrader (typisk med små hoder) ligger bak minneinnsamling, mens stabile spines (vanligvis med store hoder) tjener som minneslagringssteder (Bourne og Harris, 2007). Faktisk, in vivo Imaging studier har vist at i hjernebarken korrelerer ryggradsdynamikken direkte med læring. I musemotorbarken begynner ryggradsdannelsen umiddelbart etter hvert som dyret lærer en ny oppgave. Etter denne raske spinogenesen, går ryggradens tetthet tilbake til grunnlinjenivået gjennom forhøyet ryggradseliminering (Xu et al., 2009; Yu og Zuo, 2011). I sangfugler har høyere baseline-ryggradsomsetningshastighet før sangopplæring blitt funnet å korrelere med en større kapasitet til etterfølgende sangimitasjon (Roberts et al., 2010). Hos mus, mengden av spines oppnådd under første læring korrelerer nøye med motorens ytelse av læring oppkjøpet (Xu et al., 2009); og overlevelse av nye spines korrelerer med oppbevaring av motorisk ferdighet (Yang et al., 2009). Videre er ulike motoriske ferdigheter sannsynligvis kodet av forskjellige subpopulasjoner av synapser i motorcortexen, da læring av en ny motoroppgave hos førutdannede mus fortsetter å indusere robust omsetning i den voksne motorbarken (Xu et al., 2009). Nylig har det også blitt funnet at glukokortikoidnivået påvirker motorinlæringsinducert ryggradsdynamikk. Trening av mus på glukokortikoid-topper resulterte i høyere ryggradsdannelse, mens glukokortikoid-troughs etter trening var nødvendig for stabilisering av spines dannet under trening og langvarig minneoppbevaring (Liston et al., 2013). Avhengighet, som har blitt vurdert som patologisk læring (Hyman, 2005), utløser lignende tidsmessige endringer i ryggradsdynamikken som motorlæring gjør. Ved hjelp av et kokain-betinget stedpreferanseparamigram viste en nybildningsundersøkelse at opprinnelig kokaineksponering fremkalte ryggradsdannelse i den fremre cortex, og at mengden nye, vedvarende ryggrader korrelerte med preferansen for kokainparametre (Munoz-Cuevas et al., 2013). Mer interessant, kan ryggradsdynamikken i forskjellige kortikale regioner variere under samme oppgave. For eksempel, et fryktkondisjoneringsparadigm som forbinder auditive signaler med fotstøt, har vist motsatte effekter i auditiv og frontal cortex. I den hørbare cortex ble det funnet at økt ryggradsdannelse var korrelert med parret fryktkondisjonering, mens uberørt kondisjonering var assosiert med økt eliminering av ryggradene (Moczulska et al., 2013). I frontalforeningens cortex ble det vist at økt ryggradseliminering var assosiert med læring, mens ryggdannelse var forbundet med fryktutslettelse og rehabilitering eliminert ryggrad dannet under utryddelse (Lai et al., 2012). Samlet sett avslører disse studiene mangfoldet av tidsmessige regler som ligger til grunn for læringsinducert ryggradsdynamikk. Om spines dannes eller fjernes under læring, avhenger av atferdsparadigmet, så vel som den spesifikke nevronkredsen og celletyper som deltar i læringsprosessen.

Det er verdt å merke seg at alle eksemplene som er diskutert ovenfor, refererer til ikke-deklarativt minne, som ikke innebærer bevisst tilbakekalling av spesifikk tid, sted og episodisk opplevelse (dvs. deklarativ minne). Leting av in vivo ryggradsdynamikken forbundet med declarative minne viser seg å være mye mer utfordrende. På den ene siden er hippocampus, strukturen avgjørende for dannelsen av deklarativ minne, begravet under cortex og utenfor rekkevidden av standard to-foton mikroskopi. På den annen side antas det deklarative minnet å være diffus lagret i de store neokortale nettverkene, noe som gjør det vanskelig for målrettet avbildning. Derfor er fremskrittet til dype hjernedimensjonsteknikker (f.eks. Mikroendoskopi, adaptiv optikk) sammen med en bedre forståelse av minneallokering i cortex nøkkelen til fremtidig etterforskning av ryggradsdynamikk underliggende deklarative minne.

SPINE DYNAMIKK I SJUKDOMMER

Endringer i dendritisk ryggradens tetthet er observert i ulike nevrologiske og nevropsykiatriske sykdommer. Hver lidelse presenterer sine egne kjennemerker i ryggradsdynamikken, noe som ytterligere bekrefter ideen om at ryggraden er strukturelle underlag for riktig kognitiv funksjon. Det er en voksende konsensus om at ryggradsforstyrrelser er forbundet med atferdsdefekt og nedgang i kognitive funksjoner (for detaljer se Fiala et al., 2002; Penzes et al., 2011).

I slagmodeller er det vist at alvorlig iskemi fører til rask ryggradssvikt, som er reversibel etter reperfusjon hvis redningen utføres innen kort tid (20-60 min; Zhang et al., 2005). Følgende slag, økning i ryggrad og senere eliminering øker i peri-infarktområdet, men ikke i kortikale områder fjernt fra infarkt eller i kontralaterale halvkule (Brown et al., 2009; Johnston et al., 2013). Denne skade-induserte plastisiteten når sin topp ved 1 uke etter slag, fra da av faller ryggradens dannelse og eliminering jevnt ned. Dette fenomenet antyder eksistensen av en kritisk periode hvor de overlevende peri-infarktkortiske vevene er mest mottagelige for terapeutiske inngrep (Brown et al., 2007, 2009). I en musemodell for kronisk smerte øker partiell skiatisk nerveligasjon dannelse og eliminering av ryggrad. På samme måte som slagmodellen, forhøyes ryggdannelseshastigheten før den elimineres, noe som fører til en initial økning i ryggradens tetthet etterfulgt av reduksjonen. Slike effekter kan avskaffes ved tetrodotoxin blokkering, noe som indikerer at post-lesjon ryggrad remodeling er aktivitetsavhengig (Kim og Nabekura, 2011).

Endret ryggraddynamikk har også blitt rapportert i dyremodeller av degenerative sykdommer. For eksempel blir ryggradsforsinkelsen akselerert i nærheten av p-amyloidplakk i hjernebarken (Tsai et al., 2004; Spiers et al., 2005). I en dyremodell av Huntington's sykdom øker ryggdannelseshastigheten, men nylig dannede ryggraden fortsetter ikke å inkorporeres i det lokale kretsløpet, noe som resulterer i en netto reduksjon i ryggradens tetthet (Murmu et al., 2013). Mens nevrodegenerative sykdommer vanligvis er assosiert med netto ryggradstap, oppviser nevrologiske forstyrrelser forskjellige ryggradsfenotyper. I en musemodell av Fragile X syndrom er spines flere tallrike, og en høyere prosentandel av dem virker umodne ved undersøkelse av voksent fikserte vev (Comery et al., 1997; Irwin et al., 2000). In vivo studier viste videre at i slike dyr økte omsetningen av ryggrad i ulike kortikale områder (Cruz-Martin et al., 2010; Pan et al., 2010; Padmashri et al., 2013), og heller ikke whisker trimming eller motor læring kunne ytterligere endre ryggrad dynamikken (Pan et al., 2010; Padmashri et al., 2013). Hos mus som overuttrykker MECP2, et Rett Syndrom-relatert gen, har det vist seg at både ryggradsgevinster og tap er forhøyet. Nye spines er imidlertid mer utsatt for eliminering enn hos villtype mus, noe som resulterer i et nettotap av spines (Jiang et al., 2013).

GLEN BIDRAG TIL SPINE DYNAMICS

Nervesystemet består av to klasser av celler: neuroner og glia. Den mest spennende rollen av glialceller er deres deltakelse i synaptisk funksjon og dynamikk. Nylig har noen spennende studier utforsket rollen som glial signalering i ryggradsmodning og plastisitet. For eksempel har blokkering av astrocytisk glutamatopptak vist seg å akselerere erfaringsavhengig ryggradseliminering under ungdomsutviklingen (Yu et al., 2013). En annen type glialceller, microglia, har også vist seg å være i nær kontakt med dendritiske spines. Motiliteten til mikrogliale prosesser og ryggradskontakt er aktivt regulert av sensorisk erfaring og er involvert i ryggradseliminering (Tremblay et al., 2010). I tillegg resulterte utmattelsen av mikroglia i signifikant reduksjon av motorinducerende dannelse av ryggrad, og selektiv fjerning av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) i microglia rekapitulerte virkningene av mikroglialutarmning (Parkhurst et al., 2013).

SPATIAL MANIFESTERING AV SPINE DYNAMICS

Strukturell avbildning av spines har antydet at fremveksten og forsvinden av ryggradene hverken er ensartede eller tilfeldige langs dendrittene, men snarere forekommer ved romlig selektive "hot spots". I musmotorbarken blir nye ryggrader som danner under gjentatt trening med samme motoroppgave har en tendens til å klare seg. Videre er tillegg av den andre nye ryggraden i klyngen ofte forbundet med utvidelsen av den første nye ryggraden. I motsetning danner ikke spines dannet under tandem-utførelse av forskjellige motoroppgaver eller under motorberigelse klynger (Fu et al., 2012). Samlet sett tyder disse observasjonene på at gjentatt reaktivering av den første nye ryggraden er nødvendig for den klyngede fremveksten av den andre nye ryggraden. Lignende romlig selektivitet av ryggradsdynamikk har blitt observert i fryktkondisjoneringsparadigmet: en ryggraden eliminert under fryktkondisjonering blir vanligvis erstattet av en ryggrad i nærheten (innenfor 2 μm) under fryktutryddelse (Lai et al., 2012). Interessant er ryggradsdynamikken også påvirket av dynamikk av hemmende synapser. Monokulær deprivasjon øker signifikant koordinert dynamikk av ryggradene og de hemmende synapsene i nærheten i lag 2 / 3 pyramidale nevroner (Chen et al., 2012). Disse funnene støtter den klyngede plastisitetsmodellen, som postulerer at grupperte synapser er mer sannsynlig å delta i koding av den samme informasjonen enn synapser dispergert gjennom hele dendritisk arbor (Govindarajan et al., 2006).

Kombinere in vivo helcellepatchopptak og enkeltkalsiumkalsiumbildebehandling, har et nylig arbeid vist at spines innstilt for forskjellige toppfrekvenser er spaltet langs dendriter av pyramidale nevroner i musens hørbare cortex (Chen et al., 2011). Denne konklusjonen gir et interessant spørsmål: Kobber nye spines tilsvarer innganger med lignende eller forskjellige egenskaper (f.eks. Aktivitetsmønstre, tuningsegenskaper)? For å løse dette spørsmålet, vil det være nødvendig å prøve spines over et bredt område av dendritisk arbor, identifisere "hotspots" av ryggradsmodellering, og kombinere strukturell avbildning av spines med sanntidsfunksjonell bildebehandling. Slike eksperimenter vil ikke bare bidra til å belyse de cellulære mekanismer av aktivitetsavhengig ryggradsmodellering, men gir også ledetråder til informasjonsrepresentasjon og lagring i nevroner.

FREMTIDIGE RETNINGER

I denne artikkelen har vi gjennomgått nylig undersøkelser om dynamikken til dendritiske spines i den levende hjerne. Selv om disse studiene har vesentlig avansert vår forståelse av hvordan ryggradsdynamikken endrer seg temporært og romlig, forblir mange spørsmål på ulike fronter. For eksempel er det molekylære markører som skiller stabile spines fra nydannede ryggrader og ryggrader som skal elimineres? Er det totale antallet spines opprettholdt gjennom en homeostatisk mekanisme, slik at dendritet kan opprettholde den metabolske etterspørselen av synaptisk overføring? Klynger clustering av nye ryggrader endringer i styrken av eksisterende forbindelser med samme axon (samtidig som den opprettholder samme nettverkstopologi), eller indikerer det etableringen av flere forbindelser med tidligere ukoblede axoner i nærheten? Det er verdt å merke seg at alle arbeider som er diskutert ovenfor, har fokusert på den postsynaptiske siden, som bare er halvparten av historien. Den andre viktige determinanten av ryggradsdistribusjon og dynamikk ligger på presynaptisk side: identiteten og geometrien til presynaptiske axoner og tilgjengeligheten av aksonale boutons. Å vite slike presynaptiske opplysninger er avgjørende for å løse mange av spørsmålene som følger av observasjoner av ryggradsdynamikken. Identifikasjon av den presynaptiske partneren til en avbildet dendritisk ryggraden forblir imidlertid en teknisk utfordring, da presynaptisk akson kan stamme fra en mengde kilder, og er vanligvis blandet med mange andre aksonale prosesser. I tillegg er det fortsatt mye å lære om sekvensen av strukturell remodeling som oppstår på kontaktstedet mellom aksonal bouton og ryggraden, og hvordan en slik sekvens forholder seg til dannelse og eliminering av synapser. Samtidig avbildning av aksonale boutons og deres partneringspines i sammenheng med atferdsmanipulering vil gi rikelig informasjon for å løse dette spørsmålet. Retrospektive ultrastrukturelle undersøkelser som elektronmikroskopi (Knott et al., 2009) og Array Tomografi (Micheva og Smith, 2007; Micheva et al., 2010) kan også utfylle in vivo bildebehandling for å validere tilstedeværelsen av synapser, og å avsløre molekylære fingeravtrykk av avbildede strukturer.

Den tidsmessige sekvensen og romlig selektive omarrangementer av nevrale forbindelser, og hvordan disse endres kollektivt bidrar til endringer i atferd som følge av erfaringer, er et av de grunnleggende spørsmålene innen nevrovitenskap. Fremskritt i bildebehandlingsteknikker, sammen med utvikling i elektrofysiologi, molekylærgenetikk og optogenetikk, vil bidra til å avsløre planen for nevronkretser på mikroskopisk nivå, samt mekanismer for informasjonskoding, integrasjon og lagring i hjernen.

MYNDIGHET BIDRAG

Chia-Chien Chen gjorde figuren. Chia-Chien Chen, Ju Lu, og Yi Zuo skrev manuskriptet.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Erkjennelsene

REFERANSER