Strukturell MR i Pediatrisk Hjerneutvikling: Hva har vi lært og hvor skal vi hen? (2010)

Neuron. Forfatter manuskript; tilgjengelig i PMC 2012 Feb 23.

Publisert i siste redigert form som:

PMCID: PMC3285464

NIHMSID: NIHMS347429

Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Neuron

Se andre artikler i PMC som sitere den publiserte artikkelen.

Gå til:

Abstrakt

Magnetic resonance imaging (MR) tillater uovertruffen tilgang til anatomien og fysiologien til den utviklende hjernen uten bruk av ioniserende stråling. I løpet av de siste to tiårene har tusenvis av hjernens MR-skanninger fra sunn ungdom og de med nevropsykiatrisk sykdom blitt kjøpt og analysert med hensyn til diagnose, kjønn, genetikk og / eller psykologiske variabler som IQ. Innledende rapporter som sammenligner størrelsesforskjeller mellom ulike hjernekomponenter i gjennomsnitt på tvers av store aldersgrupper har gitt anledning til longitudinale studier som undersøker utviklingsbaner over tid og evalueringer av nevrale kretser i motsetning til isolerte strukturer. Selv om MR ikke fortsatt er et rutinemessig diagnostisk verktøy for evaluering av pediatriske nevropsykiatriske forstyrrelser, har det oppstått mønstre av typisk versus atypisk utvikling som kan belyse patologiske mekanismer og foreslå mål for intervensjon. I denne anmeldelsen oppsummerer vi generelle bidrag fra strukturell MR til vår forståelse av nevroutvikling i helse og sykdom.

MRI av hjerneanatomi i typisk pediatrisk utvikling

Den menneskelige hjerne har en spesielt langvarig modning, med forskjellige vevstyper, hjernekonstruksjoner og nevrale kretser som har distinkte utviklingsbaner som gjennomgår dynamiske forandringer gjennom livet. Langvarig MR-skanning av typisk utviklende barn og ungdommer viser voksende hvite materie (WM) -volumer og inverterte U-formede baner av gråmateriale (GM) -volumer med toppstørrelser som forekommer på forskjellige tidspunkter i forskjellige regioner. Figur 1 viser alder etter størrelse baner fra en longitudinell studie som omfatter 829 skanninger fra 387 fag, alder 3-27 år (se Figur 1 og Supplerende eksperimentelle prosedyrer).

Figur 1 

Utviklingsbaner av Brain Morphometry: Age 6-20 Years

Totalt cerebral volum

I Child Psychiatry Branch-kohorten nevnt ovenfor følger det totale cerebrale volumet en omvendt U-formet bane som topper i alder 10.5 hos jenter og 14.5 hos gutter (Lenroot et al., 2007). Hos både hanner og kvinner er hjernen allerede på 95% av sin toppstørrelse etter alder 6 (Figur 1A). I løpet av disse alderen er gruppenes gjennomsnittlige hjernestørrelse for menn ~ 10% større enn for kvinner. Denne 10% forskjellen er i tråd med en stor voksen nevroimaging og postmortem studie litteratur, men er ofte forklart som relatert til større kroppsstørrelse av menn. Men i våre pediatriske fag er guttene ikke større enn jenter til etter puberteten. Videre bevis på at hjernestørrelsen ikke er tett knyttet til kroppsstørrelse er den grunnleggende avkobling av mognasjonsbaner i hjernen og kroppsstørrelsen, med kroppsstørrelse som øker gjennom omtrent alder 17.

Forskjeller i hjernestørrelse bør ikke tolkes som nødvendigvis å gi noen form for funksjonell fordel eller ulempe. Når det gjelder forskjeller mellom menn og kvinner, kan brutto strukturelle tiltak ikke gjenspeile seksuelt dimorfe forskjeller i funksjonelt relevante faktorer som nevronkonnektivitet og reseptor tetthet.

Sowell og kolleger målt endringer i hjernevolum i en gruppe av 45-barn skannet to ganger (2 år fra hverandre) mellom alder 5 og 11 (Sowell et al., 2004). Ved å bruke en helt annen metode, hvor avstanden ble målt mellom punkter på hjernens overflate og midtpunktet av hjernen, fant de økte hjernestørrelser i løpet av denne aldersgruppen, særlig i frontal- og oksipitale områder.

Lillehjernen

Caviness et al., I en tverrsnittsprøve av 15-gutter og 15-jenter i alderen 7-11, fant at cerebellumet var i voksenvolum hos kvinner, men ikke hanner i dette aldersområdet, noe som tyder på tilstedeværelse av sen utvikling og seksuell dimorfisme (Caviness et al., 1996). Funksjonen av cerebellum er tradisjonelt blitt beskrevet som relatert til motorstyring, men det er nå vanlig akseptert at cerebellum er også involvert i emosjonell behandling og andre høyere kognitive funksjoner som modnes gjennom ungdomsårene (Riva og Giorgi, 2000; Schmahmann, 2004).

I Child Psychiatry Branch-kohorten var utviklingskurver med total cerebellumstørrelse ligner den hos cerebrumet som følger en invertert U-formet utviklingsbane med toppstørrelse som forekommer hos 11.3 hos jenter og 15.6 hos gutter. I motsetning til de evolusjonært nyere cerebellære hemisfæriske lobber som fulgte den inverterte U-formede utviklingsbanen, endret cerebellar vermis størrelse ikke over dette aldersgruppen (Tiemeier et al., 2010).

Hvit substans

Den hvite fargen på "hvit materie" er produsert av myelin, fete hvite kappe dannet av oligodendrocytter som vikler rundt axoner og øker hastigheten på nevronesignaler drastisk. Volumet av WM øker generelt gjennom barndom og ungdom (Lenroot et al., 2007), som kan underbygge større tilkoblingsmuligheter og integrering av uensartede nevrale kretser. En viktig funksjon som først nylig er verdsatt er at myelin ikke bare maksimerer overføringshastigheten, men modulerer timingen og synkroniseringen av nevronbrennningsmønstrene som skaper funksjonelle nettverk i hjernen (Felt og Stevens-Graham, 2002). I samsvar med dette, fant en studie ved hjelp av et mål for hvit materie tetthet for å kartlegge regional hvite materievekst raske lokale økninger mellom barndom og ungdomsår. Kortikospinale kanaler viste økninger som var like store på begge sider, mens kanaler som forbinder de frontale og tidlige områdene viste større økning i de venstreorienterte språkrelaterte områdene (Paus et al., 1999).

Grå materie

Mens WM øker i løpet av barndommen og ungdomsårene, følger sporene av GM-volumer en invertert U-formet utviklingsbane. De forskjellige utviklingskurverne til WM og GM trodde de intime forbindelsene mellom nevroner, glialceller og myelin, som er medforbindelser i nevrale kretser, og er forbundet med livslang gjensidige forhold. Kortikal GM endrer seg på voxel nivå fra alder 4 til 20 år utledet fra skanninger av 13 fagpersoner som hver hadde blitt skannet fire ganger i ~ 2 årsintervall, vises i Figur 2 (animasjon er tilgjengelig på http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg) (Gogtay et al., 2004b). Alderen på topp GM-tetthet er tidligste i primære sensorimotoriske områder og senest i høyereordens tilknytningsområder som den dorsolaterale prefrontale cortex, dårligere parietal og overlegen temporal gyrus. Et uoppløst spørsmål er graden som kortikale GM-reduksjoner er drevet av synaptisk beskjæring mot myelinisering langs GM / WM-grensen (Sowell et al., 2001). Volumet av kaudatkjernen, en subkortisk GM-struktur, følger også en invertert U-formet utviklingsbane, med topper som ligner de frontale lobes som de deler omfattende forbindelser med (dvs.Lenroot et al., 2007).

Figur 2 

Regional modning av kortisk tykkelse: alder 4-21 år

Utviklingsbaner: Reisen og destinasjonen

En fremtredende tenet som nå er etablert i den neuroimaging litteraturen er at formen av alderen etter størrelsesbaner kan være relatert til funksjonelle egenskaper enda mer enn den absolutte størrelsen. For eksempel, i en longitudinell studie som omfattte 692-skanninger fra 307 som vanligvis utviklet fag, var alderen ved utvikling av kortisk tykkelse utviklingskurver mer prediktive for IQ enn forskjeller i kortikal tykkelse ved alder 20 år (Shaw et al., 2006a). Alder etter størrelse baner er også mer diskriminerende enn statiske tiltak for seksuell dimorfisme hvor lobar peak GM volumer forekommer 1-3 år tidligere hos kvinner (Lenroot et al., 2007). Baner blir i økende grad ansett som en kresne fenotype i studier av psykopatologi også (Giedd et al., 2008).

Mange psykiatriske forstyrrelser (både barn og voksne) har lenge blitt hypotetisert for å reflektere subtile abnormiteter i hjernens utvikling. Anatomiske hjernens utviklingsstudier har gjenopplivet og utvidet vår forståelse av normale og unormale utviklingsmønstre samt plastrespons på sykdom. Det er utenfor omfanget av denne vurderingen å diskutere en hvilken som helst sykdom i stor dybde, men en oversikt over en serie studier for oppmerksomhetsdefekt / hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), veldig tidlig (barndoms) oppstartskisofreni (COS), og autisme illustrerer noen sentrale prinsipper.

Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder

ADHD er den vanligste nevrologiske utviklingen av barndommen, som påvirker mellom 5% og 10% av skolealderen og 4.4% av voksne (Kessler et al., 2005). Det er fortsatt kontroverser over denne lidelsen på grunn av mangelen på biologisk diagnostisk test, hyppigheten av fremtredende symptomer (uoppmerksomhet, rastløshet og impulsivitet) i befolkningen generelt, det gode langsiktige utfallet for omtrent halvparten av barndommen, og mulig overdreven bruk av stimulerende medisinbehandling.

Tverrsnittet anatomisk avbildningsstudier av ADHD peker konsekvent på involvering av de frontale lobberne (Castellanos et al., 2002), parietallober (Sowell et al., 2003), basale ganglia (Castellanos og Giedd, 1994), corpus callosum (Giedd et al., 1994), og cerebellum (Berquin et al., 1998). Imaging studier av hjernen fysiologi støtter også involvering av rett frontal-basal ganglia kretser med en kraftig modulerende påvirkning fra cerebellum (se Giedd et al., 2001, til vurdering).

På grunn av det brede spekteret av kliniske utfall sett i ADHD har longitudinelle studier vært av særlig interesse. Slike studier indikerer en utviklingsforsinkelse av kortikale tykkelsebaner mest markant for frontallobene (Shaw et al., 2007a) (se Figur 3). Det generelle mønsteret av primære sensoriske områder som oppnådde topportisk tykkelse før polymodale, høyordnede tilknytningsområder forekom hos både de med og uten ADHD. Imidlertid var medianalderen hvor 50% av de kortikale poengene oppnådde topptykkelse var 10.5 år for ADHD og 7.5 år for kontroller. Området med den største aldersforskjellen var den midtre prefrontale cortexen og nådde topptykkelse ved 10.9 år i de med ADHD og 5.9 år for kontroller.

Figur 3 

Utviklingsforsinkelse av kortisk tykkelse i ADHD

Et tema for våre ADHD-studier er at klinisk forbedring ofte reflekteres av konvergens av utviklingsspor mot typisk utvikling, og at vedvarende ADHD er ledsaget av en progressiv divergens vekk fra typisk utvikling. Vi har vist dette for cortex, hvor høyre parietal kortikal normalisering fulgte klinisk forbedring (Shaw et al., 2006b) Og for cerebellum, hvor progressivt volumstap av de underfeste bakre lobber spegler persistens av ADHD (Mackie et al., 2007). Et lignende prinsipp kan holdes for hippocampus: barn med ADHD som oppgir en bane som ligner den typiske utviklingen, mens vedvarende ADHD er ledsaget av et progressivt tap av hippocampalvolum (Shaw et al., 2007b). Disse svært signifikante funnene forekommer uavhengig, og dermed kan man ikke bare se ADHD som "forsinket frontal utvikling." Det skal også understrekes at disse tiltakene, alene eller kombinert, til dags dato ikke er klinisk nyttige for diagnose eller klinisk utfall.

Stimulanter forblir den mest effektive og mye brukt behandling av ADHD, forbedrer oppgaveadferd og minimerer forstyrrende symptomer. Tidligere studier som indikerer at stimulanter har en normaliserende innflytelse på utvikling av subkortisk og hvit materie (Castellanos et al., 2002) har blitt utvidet til kortikal utvikling (Shaw et al., 2009) og til thalamus (Logvinov et al., 2009). Om denne normaliseringen representerer aktivitetsdrevne eller behandlingsrelaterte plastendringer eller en mer direkte nevraleffekt av medisinering, er fortsatt ukjent.

Det er betydelige epidemiologiske og neuropsykologiske bevis på at ADHD bedst vurderes dimensjonalt og ligger i det ytterste av en kontinuerlig fordeling av symptomer og underliggende kognitive funksjonsnedsettelser. Vi spurte dermed om cortical hjerneutvikling i typisk utviklende barn med symptomer på hyperaktivitet og impulsivitet ligner det som finnes i syndromet. Spesielt fant vi at en langsommere grad av cortical thinning under sen barndom og ungdomsår, som vi tidligere fant i ADHD, er også knyttet til alvorlighetsgraden av symptomer på hyperaktivitet og impulsivitet hos typisk utviklende barn, og gir neurobiologisk bevis for dimensjonaliteten av lidelsen.

Schizofreni

Schizofreni er allment betraktet som en nevrodevelopmental lidelse (Weinberger, 1987; Rapoport et al., 2005). Studien av COS gir en utmerket mulighet til å undersøke spesifikkene i nevrodevelopmentavvikene ettersom (1) skanninger kan oppnås i de mest dynamiske og relevante perioder med hjerneutvikling og (2) barndomsinngangsmodeller av typiske voksne sykdommer som vanligvis forekommer en mer alvorlig fenotype mindre sannsynlig å bli påvirket av miljøfaktorer og mer sannsynlig å vise genetiske påvirkninger.

En undersøkelse av COS har vært i gang på NIMH siden 1990. Diagnosen er laget ved hjelp av umodifiserte DSM-III-R / IV-kriteriene og i de fleste tilfeller etter en medikamentfri observasjon. Selv om det forekommer sjeldne, forekommer ~ 1 / 500 så ofte som voksenoppstartsskizofreni (AOS), COS-tilfellene (n = 102 til dags dato) klinisk likne AOS-tilfeller med dårlig utfall, idet alle fenomenologiske, familie- og neurobiologiske studier i COS viser lignende funn som i AOS, noe som tyder på kontinuitet mellom disse to former for sykdommen (Gogtay og Rapoport, 2008).

Neuroimaging-funn fra COS-kohorten er konsistente med AOS-litteraturen som viser økt lateral ventrikulær volum, redusert total og regional kortikal GM-volum, redusert hippocampal og amygdala volumer og økte basalganglia volumer som utviklet seg under ungdomsårene (se Gogtay og Rapoport, 2008, til vurdering). Mest slående avslørt av longitudinale data er progressiv kortikal GM-tap under ungdomsårene (Thompson et al., 2001) og forsinket utvikling av hvit materie (Gogtay et al., 2008). Den kortikale GM-reduksjonen blir mer begrenset med alderen (som den sunne gruppebanen for kortikal uttining "fanger opp" med det akselererte mønsteret av kortikal GM-tap som ses i COS). Det kortikale GM-tapet i schizofreni har vist seg å skyldes tap av "neuropil", som består av glia, synaptiske og dendritiske arbors og vaskulatur (Selemon og Goldman-Rakic, 1999). Postmortemstudier viser ikke utbredt nevronetap i skizofreni eller en glialrespons på potensiell nevronskader. Basert på disse og andre konvergerende data har utviklingsmodeller av unormal synaptisk funksjon eller struktur overordnet (Weinberger et al., 1992).

Autisme

Autisme er definert av unormal atferd innen kommunikasjonsfelt, sosial tilknytning og stereotypad oppførsel innen de første 3-årene. Hos barn med autisme er det en tidlig akselerasjon av hjernevekst, som overskrider typiske dimensjoner, som fører til forbigående cerebral utvidelse (Courchesne et al., 2007). Hjertebilder og genetiske studier av COS ga uventede linker til autisme med hensyn til en "skift til høyre" i tidlig hjerneutvikling (raskere hjernevækst i de første årene av livet i autisme og for tidlig reduksjon i kortikal tykkelse under ungdomsårene for COS) . En mulig mellomliggende fenotype av endret timing av hjerneutviklingshendelser (Rapoport et al., 2009) eller alternative "polare" hjerneveier har blitt foreslått (Crespi et al., 2010). Vi forutser at fremtidig behandlingsforskning vil fokusere på agenter som har mer generelle "normaliserende effekter" på hjernens utvikling. Til dags dato er det begrenset bevis på at stimulerende legemidler kan ha en slik effekt som nevnt ovenfor (Sobel et al., 2010).

Sammendrag Kliniske studier indikerer diagnosespesifikke gruppeanatomiske hjerneforskjeller som, selv om de ikke er diagnostiske, begynner å belyse tidspunktet og arten av avvik fra typisk utvikling. Bruk av baner (dvs. morfometriske tiltak etter alder) som en endofenotype, kan gi diskriminerende kraft der statiske tiltak ikke (Giedd et al., 2008). Det er stadig tydeligere at samme molekylære genetiske risiko kan knyttes til en rekke psykiatriske fenotyper, inkludert autisme, bipolar lidelse, skizofreni, mental retardasjon og epilepsi. Omvendt er den samme psykiatriske fenotypen sannsynlig å gjenspeile mange individuelt sjeldne genetiske abnormiteter som for eksempel kopieringsvarianter (Bassett et al., 2010; McClellan og King, 2010). Å utforske rollen som genetiske varianter på timing av hjernens utvikling, kan klargjøre noen av disse problemene med sensitivitet og spesifisitet.

Høy variasjon av hjernemålinger på tvers av personer

Alle dataene som presenteres ovenfor må tolkes i lys av den påfallende høye variabiliteten av hjernestørrelsesmål over enkeltpersoner (Lange et al., 1997). Denne høye variabiliteten strekker seg også til tiltak av hjernens understrukturer. Den høye variabiliteten og vesentlig overlapping av de fleste tiltak for de fleste grupper som sammenlignes, har dype implikasjoner for diagnostisk nytte av psykiatrisk nevroimaging og sensitiviteten / spesifisiteten ved bruk av nevroimaging for å gjøre forutsigelser om atferd eller evne hos en bestemt person. For eksempel, selv om gruppenes gjennomsnittlige anatomiske MR-forskjeller har blitt rapportert for alle større psykiatriske lidelser, er MR ikke for øyeblikket indikert for rutinemessig diagnose av noen. På samme måte, selv om det i gruppe gjennomsnitt er statistisk robuste forskjeller mellom mannlige og kvinnelige hjerner, er det ingenting på en individuel MR-hjernesøk for å sikre at det er en mann eller en kvinne. Som analogi er høyden for voksne menn betydelig høyere enn høyden for voksne kvinner. Imidlertid er det så mange kvinner høyere enn så mange menn at høyde alene ikke ville være en veldig nyttig måte å bestemme andres sex. Mann / kvinneforskjeller i høyden er omtrent to ganger effektstørrelsen til de fleste neuroimaging eller neuropsykologiske tiltak.

Å gå fra gruppens gjennomsnittlige forskjeller til individuell bruk er en av de viktigste utfordringene for neuroimaging. Så mye av bruken av neuroimaging er avhengig av i hvilken utstrekning denne utfordringen kan oppfylles, er regnskapsmessig for variabiliteten av største betydning. I det følgende avsnittet vil vi undersøke noen av parametrene som er kjent for å påvirke variasjonen i hjernens utvikling.

Innflytelse på utviklingsmessige baner av hjerneanatomi i barndommen og ungdomsårene

Gener og miljø

Ved å sammenligne likheter mellom monozygotiske (MZ) tvillinger, som deler ~ 100% av de samme gener og dizygotiske (DZ) tvillinger, som deler ~ 50% av de samme generene, kan vi estimere relative bidrag av genetiske og nongenetiske påvirkninger på baner av hjernens utvikling. For å forfølge dette spørsmålet, gjennomfører vi en longitudinell neuroimaging studie av tvillinger og har for øyeblikket kjøpt ~ 600-skanninger fra 90 MZ og 60 DZ twin par. Strukturell ligningsmodellering (SEM) brukes til å vurdere alder × gen × miljøinteraksjoner og andre epistatiske fenomener som utfordrer konvensjonell tolkning av tvillingdata. SEM beskriver interaksjonsvirkninger som (A) additiv genetisk, (C) delt miljø, eller (E) unike miljøfaktorer (Neale og Cardon, 1992). For de fleste hjernekonstruksjoner som undersøkes, er additiv genetiske effekter (dvs. "arvelighet") høye og delte miljøeffekter er lave (Wallace et al., 2006). Additive genetiske effekter for total cerebral og lobar volumer (inkludert GM og WM sub-compartments) varierte fra 0.77 til 0.88; for caudatet, 0.80; og for corpus callosum, 0.85. Hjernen har en karakteristisk arvelighetsprofil med en additiv genetisk effekt av bare 0.49, selv om brede konfidensintervaller fortjener forsiktig tolkning. Høyt arvelige hjernemorfometriske tiltak gir biologiske markører for arveegenskaper og kan tjene som mål for genetisk bindings- og tilknytningsstudier (Gottesman og Gould, 2003).

Multivariate analyser tillater vurdering av graden som de samme genetiske eller miljømessige faktorene bidrar til flere nevroanatomiske strukturer. I likhet med de univariate variablene, kan disse interrelasjonene korreleres i forhold av enten genetisk eller miljømessig opprinnelse. Denne kunnskapen er avgjørende for tolkning av de fleste tvillingdataene, blant annet å forstå effekten av gener som kan påvirke distribuerte nevrale nettverk, samt tiltak som kan ha global hjernens betydning. Delte effekter utgjør mer av variansen enn strukturspesifikke effekter, med en enkelt genetisk faktor som regner med 60% av variabilitet i kortikal tykkelse (Schmitt et al., 2007). Seks faktorer står for 58% av den gjenværende variansen, med fem grupper av strukturer sterkt påvirket av de samme underliggende genetiske faktorene. Disse funnene er konsistente med den radiale enhetshypotesen for neokortisk ekspansjon foreslått av Rakic ​​(Rakic, 1995) og med hypoteser at globale, genetisk formidlede forskjeller i celleavdeling var drivkraften bak forskjeller i total hjernevolum (Darlington et al., 1999; Finlay og Darlington, 1995; Fishell, 1997). Å utvide hele hjernen når bare bestemte funksjoner kan velges, er metabolisk kostbare, men antall mutasjoner som kreves for å påvirke celledeling, vil være langt mindre enn det som kreves for å fullstendig endre hjernenes organisasjon.

Aldersrelaterte endringer i arvelighet kan være knyttet til tidspunktet for genuttrykk og relatert til alder av utbruddsforstyrrelser. Generelt øker arvelighet med alder for WM og reduksjoner for GM-volumer (Wallace et al., 2006), mens arvelighet øker for kortikal tykkelse i områder innenfor frontale cortex, parietal og temporal lobes (Lenroot et al., 2009). Kunnskap om når visse hjernestrukturer er spesielt følsomme overfor genetiske eller miljømessige påvirkninger under utviklingen, kan ha viktige pedagogiske og / eller terapeutiske implikasjoner.

Mann / Kvinne Forskjeller

Gitt at nesten alle nevropsykiatriske lidelser har forskjellig prevalens, begynnelsesalder og symptomatologi mellom menn og kvinner, er kjønnsforskjeller i typiske utviklingshjernebaner svært relevante for studier av patologi. Robuste kjønnsforskjeller i utviklingsbaner er notert for nesten alle strukturer, med GM-volumtopper som vanligvis forekommer 1-3 år tidligere hos kvinner (Lenroot et al., 2007). For å vurdere de relative bidragene til sexkromosomer og hormoner, studerer vår gruppe personer med uregelmessige kjønnskromosomvariasjoner (f.eks. XXY, XXX, XXXY, XYY) (Giedd et al., 2007), samt emner med anomaløse hormonnivåer (f. eks. medfødt adrenal hyperplasi, familiær mannlig forstadig pubertet, Cushing syndrom) (Merke et al., 2003, 2005).

Spesifikke gener

Som med enhver kvantifiserbar atferdsmessig eller fysisk parameter, kan individer kategoriseres i grupper basert på genotype. Hjernebilder av individer i de forskjellige genotypegruppene kan da bli gjennomsnittlig og sammenlignet statistisk. I voksne populasjoner har et av de mest studerte gener vært apolipoprotein E (apoE), som modulerer risiko for Alzheimers sykdom. Bærere av XOUMX-allelen av apoE har økt risiko, mens bærere av 4-allelen er muligens redusert risiko. For å undersøke om apoE-alleler har forskjellige neuroanatomiske signaturer som kan identifiseres i barndommen og ungdommen, undersøkte vi 2-skanninger fra 529 friske personer i alderen 239-4 år (Shaw et al., 2007c). Selv om det ikke var noen signifikante IQ-genotype-interaksjoner, var det en trinnvis effekt på kortikal tykkelse i de entorhine og høyre hippocampale områdene, med 4-gruppen som viste den tynneste, 3-homozygotene i mellomområdet, og 2-gruppen var tykkeste. Disse dataene tyder på at pediatriske vurderinger kanskje en dag kan være informativ for forstyrrelser hos voksne.

Oppsummering / diskusjon

Maturasjonstemaer som er relevante for både helse og sykdom, inkluderer viktigheten av å vurdere utviklingsbaner og den høye variasjonen av tiltak på tvers av enkeltpersoner. Til tross for høy individuell variasjon er det flere statistisk robuste mønstre av gjennomsnittlige modningsendringer. Spesielt øker WM-volumene og GM-volumene følger en invertert U-utviklingsbane med topper siste innen høye tilknytningsområder som dorsolateral prefrontal cortex. Disse anatomiske endringene er konsistente med elektroencefalografisk, funksjonell MR, postmortem og neuropsykologisk studier som indikerer en økende "tilkobling" i den utviklende hjernen. "Tilkobling" karakteriserer flere nevrovitenskapskonsepter. I anatomiske studier kan tilkobling bety en fysisk sammenheng mellom hjernenes områder som deler felles utviklingsbaner. I studier av hjernefunksjon beskriver forbindelsen forholdet mellom ulike deler av hjernen som aktiveres sammen under en oppgave. I genetiske studier refererer det til forskjellige regioner som er påvirket av de samme genetiske eller miljømessige faktorer. Alle disse typer tilkoblinger øker i ungdomsårene. Karakteriserer utviklingen av nevrale kretser og de endrede forholdene mellom ulike hjernekomponenter er et av de mest aktive områdene av neuroimaging forskning som beskrevet av Power et al. (2010) (dette problemet av Neuron).

Selv om andre høyere tilknytningsområder også modnes relativt sent, har utviklingsforløpet av den dorsolaterale prefrontale cortexen mest fremtredende diskurs som påvirker de sosiale, lovgivende, rettslige, foreldre og pedagogiske realmer på grunn av sitt engasjement i dommen, beslutningstaking og impulskontroll. Det er også i samsvar med en voksende litteratur som indikerer en endring i balansen mellom tidligere modne limbiske systemnettverk (som er følelsesstedet og senere modning av frontal-lobe-nettverk) og senere modning av frontalsystemer (Casey et al., 2010a [dette utgaven av Neuron]). Det frontale / limbiske forholdet er svært dynamisk. Å sette pris på samspillet mellom limbiske og kognitive systemer er viktig for å forstå beslutningsprosessen under ungdomsårene.

Psykologiske tester utføres vanligvis under forhold med "kaldkognisjon" -hypotetiske situasjoner med lav følelse. Imidlertid skjer virkelige beslutninger ofte under forhold med "hot cognition" - høy opphisselse, med peer press og reelle konsekvenser. Neuroimaging undersøkelser fortsetter å skille mellom de forskjellige biologiske kretsene som er involvert i varm og kald kognisjon, og begynner å kartlegge hvordan delene av hjernen som er involvert i beslutningsprosessen, blir modne. For eksempel viser ungdommer overdrevet kjernen accumbens aktivering for å belønne i forhold til barn, men ikke en forskjell i orbital frontal aktivering (Galvan et al., 2006). Langvarig modning av PFC har også vist seg å være relatert til aldersrelatert forbedring i minnet for detaljer om opplevelser (i motsetning til tidligere modne mediale temporale lobe strukturer som undergår ikke-eksistensminner) (Ofen et al., 2007).

"Reisen så vel som målet" tenet fremhever den fundamentalt dynamiske naturen av hjernen og kognitiv utvikling hos barn. Ungdom er et spesielt kritisk stadium av nevral utvikling, og forholdet mellom typiske modningsendringer og psykopatologiens begynnelse i denne aldersgruppen er et område med aktiv etterforskning. Utbruddet av flere klasser av psykiatrisk sykdom i ungdomsårene (f.eks. Angst og stemningsforstyrrelser, psykose, spiseforstyrrelser og rusmisbruk) (Kessler et al., 2005) kan være relatert til de mange hjerneendringene som forekommer i løpet av denne tiden (Paus et al., 2008). I bredere grad kan forståelse av mekanismer og innflytelser på strukturell og funksjonell hjernens utvikling gjennom barndommen hjelpe oss å utnytte hjernens utviklingsplasticitet for å hjelpe til med inngrep for kliniske lidelser og for å belyse veien for å fremme optimal sunn utvikling.

Tilleggsmateriale

Supplerende data

Fotnoter

SUPPLERENDE INFORMASJON

Supplerende informasjon inkluderer metodologiske hensyn og kan bli funnet med denne artikkelen online på doi: 10.1016 / j.neuron.2010.08.040.

Referanser

  1. Bassett AS, Costain G, Alan Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ. Klinisk detekterbare kopi nummervariasjoner i en kanadisk oppsamlingspopulasjon av schizofreni. J Psykiatr Res. 2010 doi: 10.1016 / j.jpsychires.2010.06.013. i trykk. Publisert online July 18, 2010. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  2. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Rapoport JL, Castellanos FX. Cerebellum i oppmerksomhets-underskudd hyperaktivitetsforstyrrelse: en morfometrisk MR-studie. Neurology. 1998, 50: 1087-1093. [PubMed]
  3. Casey BJ, Duhoux S, Cohen MM. Ungdom: Hva har overføring, overgang og oversettelse å gjøre med det? Neuron. 2010a, 67: 749-760. dette problemet. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  4. Castellanos FX, Giedd JN. Kvantitativ morfologi av caudatkjernen i ADHD. Biolpsykiatri. 1994, 35: 725. [PubMed]
  5. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM, et al. Utviklingsbaner av hjernevolumabnormaliteter hos barn og ungdom med oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse. JAMA. 2002, 288: 1740-1748. [PubMed]
  6. Caviness VSJ, Jr, Kennedy DN, Richelme C, Rademacher J, Filipek PA. Den menneskelige hjernealder 7-11 år: en volumetrisk analyse basert på magnetiske resonansbilder. Cereb Cortex. 1996, 6: 726-736. [PubMed]
  7. Courchesne E, Pierce K, Schumann CM, Redcay E, Buckwalter JA, Kennedy DP, Morgan J. Mapping tidlig hjerneutvikling i autisme. Neuron. 2007, 56: 399-413. [PubMed]
  8. Crespi B, Stead P, Elliot M. Evolusjon i helse og medisin Sackler colloquium: Sammenligningsgenomikk av autisme og schizofreni. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (Suppl 1): 1736-1741. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  9. Darlington RB, Dunlop SA, Finlay BL. Neural utvikling i metater og eutherian pattedyr: variasjon og begrensning. J Comp Neurol. 1999, 411: 359-368. [PubMed]
  10. Fields RD, Stevens-Graham B. Ny innsikt i neuron-glia kommunikasjon. Vitenskap. 2002, 298: 556-562. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  11. Finlay BL, Darlington RB. Koblede regelmessigheter i utviklingen og utviklingen av pattedyrs hjerner. Vitenskap. 1995, 268: 1578-1584. [PubMed]
  12. Fishell G. Regionalisering i pattedyrtelencephalon. Curr Opin Neurobiol. 1997, 7: 62-69. [PubMed]
  13. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Tidligere utvikling av accumbens i forhold til orbitofrontal cortex kan ligge til grunn for risikotakende adferd hos ungdom. J Neurosci. 2006, 26: 6885-6892. [PubMed]
  14. Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ, Kozuch P, King AC, Hamburger SD, Rapoport JL. Kvantitativ morfologi av corpus callosum i oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse. Am J Psykiatri. 1994, 151: 665-669. [PubMed]
  15. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Hjernebilder av oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse. Ann NY Acad Sci. 2001, 931: 33-49. [PubMed]
  16. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C, et al. XXY (Klinefelter syndrom): En pediatrisk kvantitativ hjernemagnetisk resonans imaging case-control studie. Pediatrics. 2007, 119: e232-e240. [PubMed]
  17. Giedd JN, Lenroot RK, Shaw P, Lalonde F, Celano M, White S, Tossell J, Addington A, Gogtay N. Baner av anatomisk hjerneutvikling som fenotype. Novartis Found Symp. 2008, 289: 101-112. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  18. Gogtay N, Rapoport JL. Skizofreni i barndommen: innsikter fra neuroimagingstudier. J er Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008, 47: 1120-1124. [PubMed]
  19. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, et al. Dynamisk kartlegging av human kortikal utvikling i barndommen gjennom tidlig voksen alder. Proc Natl Acad Sci USA. 2004a, 101: 8174-8179. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  20. Gogtay N, Herman D, Ordonez A, Giedd J, Hayashi K, Greenstein D, Vaitiuzis C, Nugent TF, Klasse L, Thompson P, Rapoport J. Dynamisk kartlegging av kortikal hjerneutvikling i pediatrisk bipolar sykdom. Neuropsychopharmacology. 2004b, 29: S82-S82.
  21. Gogtay N, Lu A, Leow AD, Klunder AD, Lee AD, Chavez A, Greenstein D, Giedd JN, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Tredimensjonale hjernevækstabnormaliteter i barndoms-startskizofreni visualisert ved bruk av tensor-basert morfometri. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, 105: 15979-15984. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  22. Gottesman II, Gould TD. Endofenotype-konseptet i psykiatrien: etymologi og strategiske intensjoner. Am J Psykiatri. 2003, 160: 636-645. [PubMed]
  23. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Livstidsprevalens og aldersfordeling av DSM-IV sykdommer i National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psykiatri. 2005, 62: 593-602. [PubMed]
  24. Lange N, Giedd JN, Castellanos FX, Vaituzis AC, Rapoport JL. Variabilitet av menneskelig hjerne struktur størrelse: alder 4-20 år. Psykiatri Res. 1997, 74: 1-12. [PubMed]
  25. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, et al. Seksuell dimorfisme av hjerneutviklingsbaner i barndommen og ungdomsårene. Neuroimage. 2007, 36: 1065-1073. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  26. Lenroot RK, Schmitt JE, Ordaz SJ, Wallace GL, Neale MC, Lerch JP, Kendler KS, Evans AC, Giedd JN. Forskjeller i genetiske og miljømessige påvirkninger på den menneskelige hjernebarken forbundet med utvikling i barndommen og ungdomsårene. Hum Brain Mapp. 2009, 30: 163-174. [PubMed]
  27. Logvinov SV, Plotnikov MB, Zhdankina AA, Smol'iakova VI, Ivanov IS, Kuchin AV, Chukicheva IV, Varakuta EIu. Morfologiske endringer i retinale neuroner hos rotter med streptozotocin diabetes og deres korreksjon av O-isobornylfenolderivat. Morfologiia. 2009, 136: 42-45. [PubMed]
  28. Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Cerebellar utvikling og klinisk utfall i oppmerksomhet underskudd hyperaktivitet lidelse. Am J Psykiatri. 2007, 164: 647-655. [PubMed]
  29. McClellan J, King MC. Genetisk heterogenitet i menneskelig sykdom. Celle. 2010, 141: 210-217. [PubMed]
  30. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Barn med klassisk medfødt adrenal hyperplasi har redusert amygdala volum: potensielle prenatale og postnatale hormonelle effekter. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88: 1760-1765. [PubMed]
  31. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, Mehlinger SL, Wiggs EA, Holzer S, Rawson E, Vaituzis AC, Stratakis CA, Chrousos GP. Barn opplever kognitiv tilbakegang til tross for reversering av hjerneatrofi ett år etter oppløsning av Cushing syndrom. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90: 2531-2536. [PubMed]
  32. Neale MC, Cardon LR. Nordatlantiske traktaten Organisasjon, Vitenskapelige Seksjon. Metodikk for genetiske studier av tvillinger og familier. Dordrecht; Boston: Kluwer Academic Publishers; 1992.
  33. Ofen N, Kao YC, Sokol-Hessner P, Kim H, Whitfield-Gabrieli S, Gabrieli JD. Utvikling av deklarative minnesystemet i den menneskelige hjerne. Nat Neurosci. 2007, 10: 1198-1205. [PubMed]
  34. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Strukturell modning av nevrale veier hos barn og ungdom: in vivo studie. Vitenskap. 1999, 283: 1908-1911. [PubMed]
  35. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Hvorfor oppstår mange psykiatriske lidelser under ungdomsårene? Nat Rev Neurosci. 2008, 9: 947-957. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  36. Power JD, Fair DA, Schlaggar BL, Petersen SE. Utviklingen av menneskelige funksjonelle hjernenettverk. Neuron. 2010, 67: 735-748. dette problemet. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  37. Rakic ​​P. Et lite skritt for cellen, et stort sprang for menneskeheten: En hypotese av neokortisk ekspansjon under utviklingen. Trender Neurosci. 1995, 18: 383-388. [PubMed]
  38. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. Nerveutviklingsmodellen av schizofreni: oppdater 2005. Mol psykiatri. 2005, 10: 434-449. [PubMed]
  39. Rapoport J, Chavez A, Greenstein D, Addington A, Gogtay N. Autismespektrumforstyrrelser og skizofreni i barndommen: kliniske og biologiske bidrag til en revidert relasjon. J er Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009, 48: 10-18. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  40. Riva D, Giorgi C. Hjernen bidrar til høyere funksjoner under utviklingen: Bevis fra en serie barn behandlet kirurgisk for bakre fossa svulster. Hjerne. 2000, 123: 1051-1061. [PubMed]
  41. Schmahmann JD. Sykdommer i cerebellum: ataksi, tanke dysmetri og cerebellar kognitivt affektivt syndrom. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 2004, 16: 367-378. [PubMed]
  42. Schmitt JE, Wallace GL, Rosenthal MA, Molloy EA, Ordaz S, Lenroot R, Clasen LS, Blumenthal JD, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. En multivariativ analyse av neuroanatomiske forhold i en genetisk informativ pediatrisk prøve. Neuroimage. 2007, 35: 70-82. [PubMed]
  43. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Den reduserte neuropilhypotesen: En kretsbasert modell av schizofreni. Biolpsykiatri. 1999, 45: 17-25. [PubMed]
  44. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, Evans A, Rapoport J, Giedd J. Intellektuell evne og kortikal utvikling hos barn og ungdom. Natur. 2006a, 440: 676-679. [PubMed]
  45. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Lengdeplanlegging av kortikal tykkelse og klinisk utfall hos barn og ungdom med oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse. Arch Gen Psykiatri. 2006b, 63: 540-549. [PubMed]
  46. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Giedd J, Rapoport JL. Attention-deficit / hyperactivity disorder er preget av en forsinkelse i kortikal modning. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a, 104: 19649-19654. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  47. Shaw P, Gornick M, Lerch J, Addington A, Seal J, Greenstein D, Sharp W, Evans A, Giedd JN, Castellanos FX, Rapoport JL. Polymorfier av dopamin D4-reseptoren, klinisk utfall og kortikal struktur i oppmerksomhets-underskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse. Arch Gen Psykiatri. 2007b, 64: 921-931. [PubMed]
  48. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, Taylor KN, Rose AB, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN. Kortikal morfologi hos barn og ungdom med ulike apolipoprotein E-genpolymerismer: en observasjonsstudie. Lancet Neurol. 2007c, 6: 494-500. [PubMed]
  49. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL. Psykostimulerende behandling og den utviklende cortex i oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse. Am J Psykiatri. 2009, 166: 58-63. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  50. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K, Liu J, Hao X, Ivanov I, Miller A, et al. Basal ganglia overflate morfologi og effektene av stimulerende medisiner i ungdom med oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitet lidelse. Am J Psykiatri. 2010, 167: 977-986. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  51. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Kartlegging fortsatte hjernevekst og reduksjon av grått materiell tetthet i dorsal frontal cortex: Inverse relasjoner under postadolescent hjernens modning. J Neurosci. 2001, 21: 8819-8829. [PubMed]
  52. Sowell ER, Thompson PM, Velkommen SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Cortiske abnormiteter hos barn og ungdom med oppmerksomhets-underskudd hyperaktivitetsforstyrrelse. Lancet. 2003, 362: 1699-1707. [PubMed]
  53. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Mapping endringer i den humane cortex gjennom hele livet. Hjerneforsker. 2004, 10: 372-392. [PubMed]
  54. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, Toga AW, Rapoport JL. Kartlegging av ungdomshjerneendring avslører dynamisk bølge av akselerert gråstofftap i svært tidlig starteskizofreni. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 11650-11655. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  55. Tiemeier H, Lenroot RK, Greenstein DK, Tran L, Pierson R, Giedd JN. Cerebellum utvikling under barndom og ungdomsår: en longitudinell morfometrisk MR studie. Neuroimage. 2010, 49: 63-70. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  56. Wallace GL, Eric Schmitt J, Lenroot R, Viding E, Ordaz S, Rosenthal MA, Molloy EA, Clasen LS, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. En pediatrisk tvillingstudie av hjerne morfometri. J Child Psychol Psykiatri. 2006, 47: 987-993. [PubMed]
  57. Weinberger DR. Implikasjoner av normal hjerneutvikling for patogenesen av schizofreni. Arch Gen Psykiatri. 1987, 44: 660-669. [PubMed]
  58. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Bevis på dysfunksjon av et prefrontal-limbisk nettverk i schizofreni: en magnetisk resonansavbildning og regional cerebral blodstrømstudie av uoverensstemmende monozygotiske tvillinger. Am J Psykiatri. 1992, 149: 890-897. [PubMed]