Fremveksten av gonadal hormonpåvirkning på dopaminerg funksjon under puberteten (2010)

Horm Behav. 2010 juni; 58 (1): 122-37. Epub 2009 Nov 10.

Kuhn C, Johnson M, Thomae A, Luo B, Simon SA, Zhou G, Walker QD.

kilde

Institutt for farmakologi og kreftbiologi, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA. [e-postbeskyttet]

Abstrakt

Ungdom er utviklingsperioden hvor barna blir voksne - intellektuelt, fysisk, hormonalt og sosialt. Hjerneutvikling i kritiske områder pågår. Ungdom er risikotaking og nyhetssøkende, og de veier positive erfaringer tungere og negative erfaringer mindre enn voksne. Denne inneboende atferdsmessige forstyrrelsen kan føre til risikofylte oppføringer som narkotikamisbruk. De fleste narkotikamisbruk starter i ungdomsårene og tidlig medikamentell bruk er forbundet med økt grad av rusmiddelmisbruk og avhengighet. De hormonelle endringene i puberteten bidrar til fysiske, følelsesmessige, intellektuelle og sosiale endringer i ungdomsårene. Disse hormonelle hendelsene forårsaker ikke bare modning av reproduktiv funksjon og fremveksten av sekundære kjønnsegenskaper. De bidrar også til utseendet på kjønnsforskjeller i ikke-reproduktiv oppførsel. Kjønnsforskjeller i bruk av narkotikabruk er blant de sistnevnte. Den mannlige overvektigheten i den generelle narkotikabruken opptrer ved slutten av ungdomsårene, mens jenter utvikler den hurtige utviklingen fra første bruk til avhengighet (teleskopisk) som representerer en kvinnelig forspent sårbarhet. Kjønnsforskjeller i mange oppføringer, inkludert narkotikabruk, har blitt tilskrevet sosiale og kulturelle faktorer. Et smalende gap i narkotikabruk mellom ungdomsgutter og jenter støtter denne oppgaven. Imidlertid gjenspeiler noen kjønnsforskjeller i avhengighetsproblemet biologiske forskjeller i hjernekretser som er involvert i avhengighet. Formålet med denne gjennomgangen er å oppsummere bidraget til kjønnsforskjellene i funksjonen av stigende dopaminsystemer som er kritiske for forsterkning, for kort å oppsummere de adferdsmessige, neurokemiske og anatomiske endringene i hjernedopaminergiske funksjoner relatert til avhengighet som oppstår under ungdomsårene og presentere Nye funn om fremveksten av kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon under ungdomsårene.

Copyright 2009 Elsevier Inc. Alle rettigheter reservert.

Introduksjon

Ungdom er en kritisk utviklingsperiode for vanedannende sykdom. Nesten alle rusmiddelbrukere har sin første erfaring med vanedannende stoffer under ungdomsårene. Den første regelmessige bruken av et vanedannende stoff (vanligvis tobakk, alkohol eller marihuana) skjer nesten alltid før alder 21, og tidligere stoffmisbruk begynner, jo raskere det utvikler seg og jo strengere det er (Estroff et al. 1989; Myers og Andersen 1991; Clark et al. 1998; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008). Ungdom er en tid med enorm forandring - barn er modne fysisk, følelsesmessig og sosialt. Hjerneutvikling går gjennom et avgjørende stadium, og de hormonelle og fysiske endringene i puberteten pågår. Den nåværende vurderingen tar opp pubertetenes bidrag til ungdomsendringer i atferd og neurobiologiske mekanismer som er viktigst for utviklingen av narkotikamisbruk. Vi har fokusert på biologiske faktorer (utvikling av spesifikke nevrale kretser) i stedet for de sosiale faktorene som kjønnsrolle og peer-innflytelse som bidragsytere til rusmisbruk. Omfattende litteratur om sistnevnte er allerede tilgjengelig (Dakof 2000; Waylen og Wolke 2004), mens biologiske faktorer som påvirker kjønspesifikke sårbarheter, er mye mindre diskutert. Informasjonen vi vurderer viser at økt sårbarhet for avhengighet under ungdomsårene hovedsakelig reflekterer kjønnsuafhængige ungdomshjernevirkninger, og at pubertal hormonelle endringer medfører fremveksten av kjønnspesifikke risikoer for ulike aspekter av avhengighet som opptrer ved slutten av ungdomsårene.

I de følgende avsnittene vil vi se på kjønnsforskjellene i sårbarheten for narkotikamisbruk, de viktige endokrine mediatorene som er identifisert i dyremodeller, ontogeni av atferd som forbedrer avhengighetsrisiko over ungdomsårene, ungdomsutvikling av de dopaminerge nevronene som innerverer de basale ganglia og frontale cortex som formidler medisinforsterkning og hvordan puberteten påvirker disse prosessene. Til slutt vil vi gi nye foreløpige data om fremveksten av kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon under ungdomsårene. Kapittelet avsluttes med en kort omtale av flere kritiske nevrooperative funksjoner, inkludert utøvende funksjon, regulering av emosjonell oppførsel og stressfølsomhet som er kritisk for narkotikamisbruk, men relativt ukarakterisert under puberteten. Disse representerer et viktig mål for fremtidig forskning.

Del 1: Sex, Gonadalsteroider og avhengighet hos voksne

Kjønnsforskjeller i sikkerhetsproblemet i avhengighet

Kjønnsforskjeller i stoffmisbruk hos mennesker

Kjønnsforskjeller i narkotikafølsomhet, stoffbruksmønstre og reproductive hormons rolle i disse forskjellene har blitt gjennomgått i tidligere artikler i volumet, og derfor vil disse bare bli kort oppsummert her. Det er to kjønnsforskjeller i stoffmisbruk i menneskelige populasjoner som konsekvent rapporteres. Først bruker flere voksne menn og misbruker rusmiddel enn kvinner i de fleste narkotikaklasser, inkludert alkohol, psykostimulerende midler og narkotika (NHSDUH 2007; Tetrault et al. 2008). Imidlertid utvikler kvinner avhengighet raskere, og viser en "teleskop" mellom opprinnelig bruk og avhengighet for de fleste rusmidler, inkludert alkohol, psykostimulerende midler og narkotika, og opplever en høyere forekomst av psykiatrisk sykdom, historie med fysisk eller seksuelt misbruk (Ross et al. 1988; Brady et al. 1993; Brady og Randall 1999; Van Etten et al. 1999; Brecht et al. 2004; Diala et al. 2004). Imidlertid er disse forskjellene avtagende raskt, idet endring av sosiale og kulturelle faktorer sterkt påvirker narkotikabesparende oppførsel. Det er betydelig debatt, men lite konkret informasjon om hvilken rolle biologiske faktorer i begge disse fenomenene er.

Kjønnsforskjeller i narkotika selvforvaltning i ikke-menneskelige primater

Kjønnsforskjeller i sårbarhet mot avhengighet har blitt preget mer omfattende i dyr. Disse har også blitt oppsummert i tidligere artikler i dette volumet, og derfor vil bare de viktigste problemene som er relevante for ungdomsårene bli nevnt her. Vi vil dekke den korte litteraturen om ikke-menneskelige primater først, og deretter den mer omfattende litteraturen som brukte gnagermodeller.

Litteraturen om kjønnsforskjeller i stoffet selvadministrasjon i ikke-menneskelige primater er sparsom og gjennomgått andre steder (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004), men noen høydepunkter vil bli presentert her. Funnene varierer med stoff og med eksperimentelt paradigme. Mens mange selvstudier som utføres i ikke-menneskelige primater, inkluderer både menn og kvinner, bruker få få fagpersoner som er store nok til å oppdage kjønnsforskjeller. Funn for etanol er spesielt motstridende. Kjønnsforskjeller i oppkjøpet av etanol-selvadministrasjon ble ikke observert i ikke-humane primater (Grant og Johanson 1988). Kvinner har blitt rapportert å drikke mer etanol under frie drikkevilkår, men mindre etanol under operantbetingelser (Juarez og Barrios de Tomasi 1999; Vivian et al. 2001). Forsiktig behandling av forskjeller i selvadministrasjon av kokain basert på dose, kjønn og menstruasjonssyklusfase har vist at kvinnelige cynomolgøse aper vil arbeide for høyere bruddpunkter i et progressivt forhold under follikulærfasen av syklusen, men det ellers reagerer menn og kvinner på samme måte (Mello et al. 2007). Kvinnelige aper ble rapportert å konsumere mer phencyclidin enn menn (Carroll et al. 2005). Generelt er undersøkelsen av kjønnsforskjeller i stoffet selvadministrasjon i ikke-menneskelige primater utilstrekkelig til å gi en endelig karakterisering.

Kjønnsforskjeller i avhengighetsproblem i gnagere

Flertallet av studier som utforsker kjønnsforskjeller bruker gnagere, selv om det er en voksende litteratur med ikke-menneskelige primater. Dyremodeller av forsterkende effekter av vanedannende stoffer inkluderer bevegelsesaktivering og dens sensibilisering, betinget stedpreferanse (CPP) og selvadministrasjon. Lokomotorisk aktivering anslår følsomhet for aktivering av dopaminerge neuroner som projiserer til forebrain med vanedannende stoffer, men gir ikke et direkte mål på forsterkende effekter. CPP gir en mer direkte vurdering av stoffets forsterkende effekter, og selvadministrasjon gir den nåværende "gullstandarden" for frivillig legemiddelinntak. Alle disse har gitt noe innblikk i fremveksten av kjønnsforskjeller i effektene av vanedannende legemidler som forekommer over ungdomsårene fordi det finnes robuste og konsekvente kjønnsforskjeller for alle disse tiltakene.

Lokomotorisk stimulering, lokomotorisk sensibilisering, CPP og oppkjøp av selvadministrasjon av psykostimulerende midler, narkotika, nikotin og etanol forekommer raskere, ved lavere doser og / eller er større i størrelse hos kvinner enn menn (Donny et al. 2000; Carroll et al. 2004; Hu et al. 2004; Chaudhri et al. 2005; Craft 2008; Yararbas et al. 2009). Under kort tilgang, reagerer fast forhold, kvinner og menn selv administrere sammenlignbare mengder kokain (Caine et al. 2004). Imidlertid vil kvinner jobbe hardere for psykostimulanter under et progressivt forhold, eskalere bruk raskere og bar presse mer under utryddelse enn menn (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker og Hu 2008). Sistnevnte funn har blitt tolket for å indikere at motivasjon til å ta narkotika er sterkere hos kvinner. Under tilbakefall til kokain selvadministrasjon er kvinner sammenlignbare med menn etter kokain, mens de utviser mindre reinstatement under cue-indusert tilbakefall (Fuchs et al. 2005). Disse sistnevnte egenskapene antas å være en bedre modell for narkotika-egenskaper som er relevante for menneskelig avhengighet enn enkel selvadministrasjon (Vanderschuren og Everitt 2004). Kjønnsforskjeller i flere ikke-farmakologiske kontroller av selvadministrasjon har også blitt rapportert. Selvadministrasjon av nikotin påvirkes mer av ikke-medisinske stimuli hos kvinner enn menn og reagerer i tidsperioder og under utryddelse er større hos kvinner enn menn (Chaudhri et al. 2005). Disse forskjellene kan gjenspeile kjønnsforskjeller i regulering av operantadferd. Funnet med nikotin kan være spesielt relevant for mennesker, da kvinner rapporteres å være mer følsomme overfor konditionerte tegn som er forbundet med røyking enn menn (Perkins et al. 1999). Generelt viser hunner atferd som kan tolkes som overgang til kompulsive faser av avhengighet raskere, mye som det har blitt bemerket hos mennesker.

Gonadal Steroidpåvirkning på Addiction

Gonadal Steroidpåvirkning hos mennesker og ikke-menneskelige primater

Ovarie-steroider antas å påvirke effektene av vanedannende stoffer hos kvinner, men ofte på subtile måter. En metode som har blitt brukt til å demonstrere disse effektene, er å måle legemiddeleffekter eller forbruk over hele menstruasjonssyklusen. Kvinner opplever større subjektive effekter av mange vanedannende stoffer under follikulærfasen av menstruasjonssyklusen (Terner og de Wit 2006). Imidlertid er det noen bemerkelsesverdige unntak, inkludert etanol, hvorav ikke verken subjektive effekter eller forbruk varierer med menstruasjonssyklusen (Sofuoglu et al. 1999; Holdstock og de Wit 2000; Evans et al. 2002). Undertrykkelse av subjektive effekter av kokain av progesteron er rapportert i flere studier (Sofuoglu et al. 2002; Sofuoglu et al. 2004; Evans 2007). Disse observasjonene har initiert studier av en mulig terapeutisk bruk for progesteron, noe som kan formidle de reduserte subjektive effektene under lutealfasen av syklusen. Disse funnene diskuteres lengst andre steder i dette volumet.

Gonadal Steroidpåvirkning på Addictive Behaviors i gnagere

En mer omfattende litteratur fra studier utført hos gnagere støtter en tilrettelegende rolle for østradiol i selvadministrasjon av flere stoffer, og en undertrykkende rolle for progesteron. Estrogen letter oppkjøpet, øker å reagere under et progressivt forhold, og forbedrer å reagere under medikamentfremkalt tilbakefall, selv om negative rapporter foreligger (Grimm og See 1997). I motsetning til dette undertrykker progesteron de samme oppføringene (Feltenstein og See 2007; Feltenstein et al. 2009). Rollen av testikulære steroider er mindre overbevisende. Castrerende hannrotter endrer ikke psykostimulantforbedret dopaminfrigivelse eller rotasjonsadferdasjon etter amfetamin (Becker 1999) eller endre kokain selvadministrasjon (Hu og Becker 2003; Hu et al. 2004). Andre studier viser imidlertid at kastrering av hannrotter forårsaker en forsinket økning i kokainstimulert lokomotiv (Long et al. 1994; van Luijtelaar et al. 1996; Walker et al. 2001). Vanligvis modulerer ovarie-steroider avhengighetsrelatert atferd betydelig: østrogen forbedrer konsekvent adferd hos rotter som er relevante for avhengighet, mens progesteron undertrykker de samme oppføringene. Testosteron er enten inaktiv eller undertrykker den samme oppførselen.

Gonadal Steroid Effekter på Dopaminerge Funksjoner Relevant til Addiction

Dopamin og forsterkning

Gonadal steroidvirkninger på stoffet selvadministrasjon formidles delvis av effekter på dopaminerge neuroner. De dopaminerge nevronene som prosjekterer fra substantia nigra og ventral tegmental-området til caudatukjernen, nuklear accumbens (dorsal og ventral striatum) og frontal cortex spiller en fremtredende rolle i både normal forsterkning og initiering av narkotikamisbruk hos voksne dyr og kanskje overgangen inn i vanlig bruk (Le Moal og Simon 1991; Kalivas og O'Brien 2008; Carlezon og Thomas 2009; Dalley og Everitt 2009). Alle stoffer som mennesker selvforvalter, aktiverer disse dopaminerge nevronene, inkludert nikotin, alkohol, opiater og psykomotoriske stimulanser som kokain og amfetamin (Di Chiara et al. 2004). Utviklingsmessige endringer i og gonadale steroidhormonvirkninger på de dopaminerge nevronene som kommer fra substantia nigra og ventral tegmentalområdet, vil være fokus for den nåværende vurderingen. Selv om gonadale steroider sterkt modulerer hypotalamiske dopaminerge neuroner som regulerer hormonfrigivelse og seksuell oppførsel (Hull et al. 1999; Ben-Jonathan og Hnasko 2001; Dominguez og Hull 2005), bidraget av disse nevronene til narkotikamisbruk er ikke studert omfattende, og det vil ikke bli diskutert her.

Kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon hos mennesker og ikke-humane primater

Kjønnsforskjeller i dopaminerge funksjoner finnes som sannsynligvis bidrar til kjønnsforskjeller i selvbehandling av legemidler (gjennomgått av Jill Becker i dette volumet, og se også (Becker 1999; Becker og Hu 2008; Morissette et al. 2008). Den tilgjengelige litteraturen om mennesker og ikke-menneskelige primater diskuteres først, etterfulgt av informasjon om gnagere.

Selv om kjønnsforskjeller i nevrokjemi og nevroanatomi av dopaminerge nevroner i for hjernen ikke har blitt grundig studert hos mennesker og ikke-menneskelige primater, indikerer noen bevis at kjønnsforskjeller eksisterer. Grunnleggende data kommer fra studier av sykdomsrisiko: kvinner er betydelig mindre sannsynlig å utvikle Parkinsons sykdom, og gjør det i en senere alder (Baldereschi et al. 2000; Wooten et al. 2004). Disse studiene antyder at dopaminerg innervering av basale ganglier kan være forskjellig hos menn og kvinner. Det har imidlertid vært liten anatomisk undersøkelse av dette spørsmålet. Imaging studier av dopaminfrigivelse er blandet: Noen studier viser at kvinner viser større dopaminfrigivelse som svar på psykostimulerende midler, og andre viser at menn gjør det (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006). Derfor er litteraturen ufattelig om arten av kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon hos mennesker.

Kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon hos gnagere

Kjønnsforskjeller i både presynaptisk funksjon (frigjøring av dopamin) og postsynaptisk funksjon (ekspresjon og regulering av dopaminreseptorer) har blitt omfattende karakterisert. Disse har blitt studert mest i gnagere. Det er foreslått at integrasjonen av basal dopaminfrigivelse, evne til å stimulere dopaminfrigivelse og reseptorfølsomhet bidrar til den forbedrede dopaminresponsen hos kvinner (Castner og Becker 1996) som overskrider en forbedret atferdsreaktivitet (Becker og Hu 2008). Basal dopaminfrigivelse er ikke forskjellig hos menn og kvinner: studier som benytter mikrodialyse eller lavfrekvent stimulering med hurtig skanning, syklisk voltammetri viser at menn og kvinner har omtrent sammenlignbare nivåer av ekstracellulær dopamin når de er gonadalt intakt (Becker og Ramirez 1981b; Castner et al. 1993; Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Tilsvarende er antall D1- og D2-reseptorer i dorsal og ventralstriatum relativt lik hos menn og kvinner, og en studie rapporterer til og med at D1-reseptorens tetthet hos menn er større (DBecker og Ramirez 1981b; Festa et al. 2006). Hunnene viser imidlertid konsekvent høyere dopaminfrigivelse som svar på elektrisk stimulering eller psykostimulerende midler i dorsalstriatum. Vårt laboratorium har vist at maksimal, elektrisk stimulert dopaminfrigivelse i dorsalstriatum hos kvinner er nesten dobbelt så stor hos menn (Walker et al. 2000). Disse funnene stemmer overens med rapporten at amfetamin forårsaker de største c-fosresponsene (et umiddelbart tidlig genrespons som reflekterer summen av både pre- og postsynaptisk stimulering) hos prostøse kvinner (Castner og Becker 1996). Det har blitt postulert at kvinnelige gnagere i en høy østrogen tilstand viser dopaminerge responser på farmakologiske stimuli som overstiger menn og kvinner i andre endokrine tilstander.

En omfattende litteratur støtter en viktig rolle for østrogen ved å øke både pre- og postsynaptisk dopaminerg funksjon. Østrogen øker dopaminfrigivelsen, øker både D1 og D2 reseptor nummer ved å redusere reseptor nedbrytningshastigheter og øker DAT-produksjonen (Morissette et al. 1990; Levesque og Di Paolo 1991; Morissette og Di Paolo 1993; Morissette og Di Paolo 1993; Becker og Hu 2008; Morissette et al. 2008). Flere hypoteser har blitt foreslått for å forklare hvordan østrogen øker dopaminerg funksjon. En hypotese er at østradiol reduserer GABA-mediert inhibering av dopaminerge terminaler (Hu et al. 2006). I motsetning hevder de fleste studier av voksne menn at testosteron ikke regulerer dopaminerg funksjon i dorsal eller ventral striatum (Becker 1999; Becker 2009). Imidlertid er frontal cortex dopaminerge kretser som er viktige for utøvende funksjon og arbeidsminne, forenklet av androgen (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer et al. 2001; Kritzer 2003; Kritzer et al. 2007), og disse prosessene kan bidra betydelig til avhengighetsproblemer. Androgen-handlinger på disse hjernefunksjonene representerer et viktig gap i vår kunnskap om gonadale steroidvirkninger på vanedannende atferd.

Gonadal Steroid Effekter på Anatomien av Dopamin Systems

Gonadal Steroid Hormone Effekter på Anatomi av Dopaminsystemer hos mennesker og ikke-humane Primates

Gonadalsteroider kan påvirke morfologien til dopaminerge neuroner, samt uttrykk for viktige dopaminerge proteiner og avferent regulering av dopaminfrigivelse. Overbevisende bevis som støtter denne muligheten var rapporten at ovariektomi av kvinnelige primater forårsaket en permanent reduksjon av dopamincelletall i substantia nigra som kunne forhindres ved østradiolutskifting (Leranth et al. 2000). I primater øker østradiol og progesteron både tetthet av terminal arborisering av dopaminerge nevroner i enkelte områder, inkludert de dorsolaterale (sensoriske tilknytningsområdene) til dorsalstriatumet samt den fremre cortexen (Kritzer og Kohama 1998; Kritzer et al. 2003). Estradiol har også funksjonelle effekter på dopaminfrigivelse hos aper: østradiolutskifting av Parkinsonian-apekatter kan øke dopaminfrigivelsen selv etter en langvarig periode med østrogenmangel (Morissette og Di Paolo 2009).

Gonadal Steroid Hormone Effekter på Anatomi av Dopaminerge Systemet i Gnagere

Tallrike studier tyder på at estradiol har en trofisk rolle i å opprettholde dopaminerge neuroner, spesielt som respons på nevrotoksisk skade (Morissette et al. 2008). Nylige studier fra vårt eget laboratorium har vist at kvinnelige gnagere har flere dopaminerge neuroner både i substantia nigra og ventral tegmental, og at østradiol opprettholder dopamincelletall i både rotter og mus, først og fremst gjennom virkninger på østrogenreseptor beta (Johnson 2009a). Våre studier har også foreslått en rolle for testikulære steroider i dette fenomenet, da kastrering av hannrotter resulterte i en uventet økning i antall dopaminerge neuroner (Johnson 2009b). Selv om andre studier ikke har rapportert en slik forskjell (Dewing et al. 2006; McArthur et al. 2007), har de sistnevnte studiene ikke ansett objektiv stereologisk telling, noe som er den strengeste standarden i feltet. Disse forskjellene i antall dopaminerge nevroner kan bidra til rapporterte forskjeller i dopaminerg funksjon etter manipulering av gonadal steroidhormonnivåer. Overraskende har ikke kjønnsforskjeller i dopaminerg innervering av dorsal og ventral striatum blitt rapportert. Imidlertid er dopaminerge innervering av den frontale cortex blitt studert, og androgen kan bidra betydelig i denne regionen. Kritzer viste at androgen reduserer terminal tetthet i cortex av gnagere (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).

Eksistensen av sterk regulering av estradiol og beskjeden regulering av testosteron er konsistent med det rapporterte uttrykket av gonadale steroidhormonreceptorer i dopaminerge neuroner. En signifikant prosentandel av de dopaminerge nevronene i midbrainen uttrykker androgenreseptorer, mens bare en liten prosentandel uttrykker en av de to viktigste estradiolreseptorene (ERa og ERβ) (Kritzer 1997; Creutz og Kritzer 2002; Creutz og Kritzer 2004; Kritzer og Creutz 2008). Disse anatomiske forskjellene representerer en viktig potensiell mediator av hormonelle effekter på dopaminerg funksjon. De kan være spesielt relevante som mediatorer for utviklingsendringer.

Østrogen som en middelalder av kjønnsforskjeller i avhengighet

Forbedringen av dopaminerge funksjonen i forgrunnen ved østradiol har gitt hypotesen om at denne effekten bidrar til kjønnsforskjeller i egenartet av legemidler over pattedyrsarter (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Becker og Hu 2008). Commonality av dette funnet kan gjenspeile den grunnleggende organisasjonen av hvordan motivasjon er knyttet til reproduktiv tilstand hos menn og kvinner. Regulering av dopaminerge nevroner som projiserer til forgrunnen av eggstokkene, men ikke testikulære steroider, er spekulert for at menn kan oppsøke seksuelle partnere (ved hjelp av dette dopaminerge systemet) til enhver tid, mens kvinner bare søker seksuelle partnere når de er fruktbare (Becker og Taylor 2008) selv om dette ikke kan gjenspeile spesifisitet for seksuell oppførsel per se (Paredes og Agmo 2004).

Den velbeskrevne reduksjonen i seksuell motivasjon (blant annet underskudd) i Parkinsons sykdom og fremveksten av upassende seksuell oppførsel under behandling med dopaminerge agonister antyder at dopamin bidrar til denne oppførselen hos mennesker (Meco et al. 2008). Det relative bidraget til spesifikke gonadale steroider er imidlertid notorisk artsspesifikke, og nyere studier på mennesker viste at hypogonadisme nedsatt seksuell funksjon hos både menn og kvinner, men at testosteron restaurert funksjon hos menn, men østradiol ikke gjorde det hos kvinner (Czoty et al. 2009). Videre viser studier av dopaminfrigivelse i dorsal og ventral striatum hos mennesker inkonsekvente kjønnsforskjeller. To studier av dopaminfrigivelse har blitt publisert hos mennesker som rapporterer motsatt kjønnsrelaterte funn: en rapporterer at utgivelsen var større hos menn, og en annen at den var større hos kvinner (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006)

Gonadalsteroider regulerer også seksuell motivasjon i primater, selv om ikke-hormonelle (sosiale) signaler spiller en viktig rolle (Wallen og Zehr 2004). Kvinnelige ikke-menneskelige primater koordinerer seksuell oppførsel med tiden for menstruasjonssyklusen (midt syklus) som er forbundet med høy fruktbarhet (Bonsall et al. 1978). Videre kan dopaminfrigivelse reguleres av ovarie-steroider i ikke-humane primater, da en nylig PET-studie viste at basal DA-frigivelse kan være lavere under luteal enn follikulær fase i ikke-humane primater (Schmidt et al. 2009).

Del 2: Ungdom og avhengighet

Ungdom som en utviklingspoke kritisk for avhengighet hos mennesker

Ungdom er den siste utviklingsperioden som markerer overgangen til voksen alder (Spyd 2000; Windle et al. 2008). I forbindelse med denne vurderingen vil vi bruke aldersgruppene som er beskrevet i disse to vurderingene. Hos mennesker spenner det omtrent fra år 10-25. Dette aldersområdet er større enn det som vanligvis er gitt. Nylige hjernedimensjonsstudier tyder imidlertid på at hjernen ikke er fullt moden til midten av tjueårene (Lenroot og Giedd 2006).

Gjennomføringen av hjernen og somatisk utvikling samhandler med de dramatiske kulturelle og samfunnsmessige forandringene som skjer når barn skifter sin innflytelsessfære fra familie til jevnaldrende. Nylige studier har vist at hjernestrukturen gjennomgår endelig modning i denne perioden. Gråt stofftetthet faller, kanskje reflekterer en motsetningsøkning i myelin, selv om bane for individuelle hjernegrupper varierer (Isralowitz og Rawson 2006; Paus et al. 2008; Giedd et al. 2009) og synaptisk tetthet faller sakte under sen ungdom, i det minste i ikke-humane primater (Bourgeois et al. 1994).

Hjernefunksjonen fullfører også kritiske sluttfaser av utviklingen der lederen fungerer som forsinket tilfredsstillelse (Casey et al. 2000; Steinberg et al. 2008; Astle og Scerif 2009) og behandling av belønning og aversive stimuli til slutt moden på slutten av ungdomsårene (Ernst et al. 2006; Ernst og Mueller 2008; Ernst og Fudge 2009). Omløpet av belønningsprosessering ved det dopaminerge systemet og av kortikale kretser som hemmer oppførsel, er spesielt kritisk for avhengighetssårbarhet i ungdomsårene. Imaging studier hos mennesker antyder at ungdommer kan være mer følsomme for belønning, mindre følsomme for aversive stimuli og mindre i stand til å hemme svar fordi frontale cortex kretser som regulerer atferd er umodne sammenlignet med voksne (Crews og Boettiger 2009; Geier og Luna 2009). Impulsivitet og sensasjonssøk er høy i ungdomsårene (Spyd 2000; Steinberg et al. 2008). En vesentlig litteratur peker på disse atferdsegenskapene eller relaterte psykologiske konstruksjoner som "neurobehavioral disinhibition" som signifikante risikofaktorer for utvikling av narkotikamisbruk, spesielt i ungdomsårene (Dawes et al. 2000; Crews et al. 2007; Everitt et al. 2008; Perry og Carroll 2008; Crews og Boettiger 2009; Volkow et al. 2009). Oppsummert kan tilstanden til ungdomshjerneutvikling sette ungdom i fare for rusmisbruk av flere grunner: de kan reagere på givende stimuli mer enn aversive stimuli i forhold til voksne, de relativt diskutere fremtidige resultater, og de er sensasjonssøkende og impulsive. Det er flere gode vurderinger i dette området (Crews et al. 2007; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008).

Ungdom som utviklingspoeng for avhengighet hos gnagere

Hos gnagere spenner ungdomsårene fra postnatal dag (PN) 25 til tidlig voksen alder på PN60 (Spyd 2000). Denne tidsrammen inkluderer, men er ikke begrenset til pubertetutvikling. Som hos mennesker fortsetter hjernens utvikling til slutten av tidsrammen, og PN60 bør ses som den tidligste tiden som voksen hjernefunksjon eksisterer, og det er sannsynlig at de nyeste utviklingsfunksjonene modnes noe etter denne vilkårlig avskjæring (Ris og Barone 2000; McCutcheon og Marinelli 2009).

Selv om litteraturen om atferdsmessig utvikling er mindre rikelig, når den aktuelle postnatalalderen vurderes, oppstår lignende adferdsutvikling hos gnagere og mennesker under ungdomsårene. Risikoopptak og sensasjonssøk er høyt i gnagere, som de er i mennesker (Spyd 2000; Laviola et al. 2003). En mindre, men fremvoksende dyrelitteratur støtter samme dominans som å belønne over aversive effekter av vanedannende stoffer under ungdomsårene (Laviola et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2009). Commonality av disse prosessene tyder på at gnagermodeller kan gi et nyttig verktøy for å utforske hjernemekanismer som er viktige for utviklingen av avhengighet.

I sammendraget endres flere atferd som er kritisk involvert i utviklingen av narkotikamisbruk raskt under ungdomsårene. Nevrale kretser involvert i behandling av belønning samt de som styrer utøvende funksjoner som hemmer oppførsel, kan være mest relevante for ungdommens sårbarhet mot avhengighet, da ungdom er muligens mer følsomme for forsterkning, og viser mindre evne til å hemme svar basert på fremtidige utfall.

Avhengighetsrelatert adferd under ungdomsårene

Dyrmodeller gir et viktig innblikk i hvordan avhengighetsrelatert atferd endres under ungdomsårene, da eksperimentelle studier på mennesker er etisk uakseptable, og naturforsker er alvorlig forvirret av sosioøkonomiske, miljømessige og genetiske kompleksiteter som krever en analyse som ligger utenfor dagens omfang anmeldelse. De fleste av disse studiene har blitt utført hos gnagere; disse studiene vil bli vurdert nedenfor.

De karakteristiske atferdsmessige effektene av mange vanedannende stoffer endres etter hvert som ungdommer er modne, og endringene har generelt en tendens til å være konsistente på tvers av rusmidler for en gitt oppførsel. Det ene unntaket kan være lokomotorisk aktivitet, da endringene i lokomotorisk respons over ungdomsårene er noe stoffsspesifikke. Disse studiene er gjennomgått av Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta et al. 2009). Amfetamin og metamfetamin stimulerer lokasjonen mindre hos unge enn voksne, mens lokomotorisk stimulering av kokain er større under tidlig ungdomsår enn voksenlivet. Nikotin har blitt rapportert å redusere eller øke lokasjonen på en utviklingsmessig spesifikk måte, avhengig av dosen eller arten som er under studien. Reduksjon av lokomotivresultatet fra nikotinbehandling av mus, og denne reduksjonen er mindre hos ungdom (Lopez et al. 2003). Hos rotter er nikotin rapportert å øke bevegelsen, og ungdommer er mer heller enn mindre følsomme overfor denne effekten (Faraday et al. 2001).

Lokomotorisk sensibilisering, som antas å reflektere nevroloplastiske hendelser under tidlig avhengighet av legemiddeleksponering, øker gradvis over ungdom etter behandling med amfetamin, kokain eller metylfenidat. Sensibilisering er lav når behandlingen påbegynnes i perinatal perioden, blir mer robust under ungdomsårene, men er større i voksenliv enn i ungdomsårene (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995; Bowman et al. 1997; Laviola et al. 1999; Tirelli et al. 2003; Frantz et al. 2007). Ett unntak kan være sensibilisering etter enkelte legemiddeleksponeringer, da vårt laboratorium har observert økt enkeltdose sensibilisering hos ungdom i forhold til voksne (Caster et al. 2007). Nikotinsensibilisering produsert ved behandling av ungdomsrotter er mindre enn det som observeres etter en sammenlignbar behandling av voksne rotter, selv om kryss-sensibilisering mot kokain og amfetamin var både større hos ungdoms menn enn voksne hanner (Collins og Izenwasser 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005; McQuown et al. 2009).

CPP for de fleste vanedannende stoffer, inkludert nikotin, kokain og amfetamin, er forbedret under ungdomsårene (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; Kota et al. 2007; Torres et al. 2008; Brenhouse og Andersen 2008a; Schramm-Sapyta et al. 2009; Shram og Le 2009; Zakharova et al. 2009) Selv om motstridende funn har blitt rapportert for både kokain og amfetamin (Adriani og Laviola 2003; Tirelli et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2004). Konfliktende data finnes for etanol-CPP hos rotter og mus (Philpot et al. 2003; Dickinson et al. 2009) og cannabinoidagonisten WIN5512-2 forårsaker CPP ved lavere doser hos voksne enn ungdoms rotter (Pandolfo et al. 2009). I sammendraget er CPP forbedret hos ungdom i forhold til voksne, mens sensibilisering er mindre hos dyr som behandles repetitivt med psykostimulerende midler i ungdomsår enn de som behandles som voksne. Disse divergerende resultatene antyder at ungdom opplever både forsterkende og neuroplastiske effekter av vanedannende stoffer, men at sistnevnte kan bli redusert i forhold til voksne, mens de tidligere er overdrevne. De forbedrede forsterkende effektene av de fleste vanedannende legemidler hos ungdoms gnagere er i samsvar med den økte responsen på belønning som er rapportert ovenfor, som har blitt observert både hos mennesker og gnagere.

Standarden for å vurdere avhengighetsansvaret for rusmidler er selvadministrasjon. Dyrestudier der selvadministrering som startet i ungdomsår og voksenliv ble sammenlignet, ga konsistente funn for enkelte legemidler, men motstridende funn for andre legemidler. Generelt er oppkjøpet av selvadministrasjon av etanol konsekvent raskere hos ungdom (Bell et al. 2003; Brunell og Spear 2005; Doremus et al. 2005; Bell et al. 2006; Vetter et al. 2007). Faster oppkjøp av nikotin selvadministrasjon har blitt rapportert hos ungdom sammenlignet med dyr som begynner selvadministrasjon som voksne (Chen et al. 2007; Levin et al. 2007) og unge, men ikke voksne mus vil frivillig drikke nikotinholdige løsninger (Adriani et al. 2002). Imidlertid administrerer ungdommer selv nikotin mindre enn voksne på krevende forsterkningsplaner, og viser raskere utryddelse og mindre tilbakefall enn voksne (Shram et al. 2008; Shram et al. 2008). Noen av disse inkonsekvensene i rapporter om nikotin selvadministrasjon hos ungdom og voksne kan gjenspeile den relative betydningen av belønning og tilbaketrekking i ulike aldre. Mens ungdom pleier å være mer følsomme overfor de givende effektene av nikotin (se ovenfor), har de en tendens til å vise mindre utprøvd avhengighet (O'Dell et al. 2004; O'Dell et al. 2006; Wilmouth og Spear 2006; O'Dell et al. 2007; Shram et al. 2008). Endelig har funn med selvadministrasjon av kokain vært den mest ekvivalente. Selv om raskere oppkjøp av selvadministrasjon har blitt observert i det minste for dyr med lav sakkarin-preferanse (Perry et al. 2007), har flere andre studier vist at stabil selvadministrasjon ikke er forskjellig basert på om selvadministrasjon begynner i ungdomsårene eller i voksen alder (Frantz et al. 2007; Kantak et al. 2007; Kerstetter og Kantak 2007; Li og Frantz 2009). De fleste av disse studiene benytter tradisjonelle faste forholdsplaner som ikke tester for nøkkelovergangene til kompulsivitet og eskalering som testes av eskaleringsregimer (Vanderschuren og Everitt 2004). Generelt tyder litteraturen på at ungdommer kan være mer følsomme overfor de forsterkende effektene av misbruk, men det foreligger ingen data ennå for å vurdere om ungdomene eskalerer bruk og fremskrider til tvangsmessig bruk raskere enn voksne.

Modning av forebrain-dopaminerg funksjon under ungdomsårene

Den viktige rollen som dopaminerge neuroner i seksuell og narkotikarforsterkning og de viktige pubertal hendelsene som initierer seksuell motivasjon, tyder på at utviklingsendringene i dopaminerge neuroner under puberteten kan være en nøkkelhendelse for sårbarhet for rusmiddelmisbruk. De nevnte studiene antyder at aktivering av dopaminerge neuroner ved forsterkere inkludert rusmidler kan være større under ungdomsårene sammenlignet med voksne. I neste avsnitt vil vi gjennomgå hva som er kjent om ontogeni av dopaminerge nevroner og presentere nye data om fremveksten av kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon.

Modning av Forebrain Dopaminerg Funksjon hos mennesker

Ikke-menneskelige primater og humane dopaminerge systemer utvikles på samme måte. Dopamininnhold, tyrosinhydroksylase og anatomiske tiltak av dopaminerge innervering av frontal cortex stiger til topp akkurat før ungdomsår og faller i ikke-humane primater (Goldman-Rakic og Brown 1982; Rosenberg og Lewis 1994; Rosenberg og Lewis 1995; Erickson et al. 1998). Striatal dopamininnhold øker gjennom ungdomsår hos mennesker (Haycock et al. 2003), selv om andre synaptiske markører inkludert tyrosinhydroksylase, vesikulært transportør (VMAT2) og plasmamembrantransportør (DAT) topp bare i begynnelsen av ungdomsårene (Meng et al. 1999; Haycock et al. 2003).

Selv om alle de nevrokemiske "maskiner" for dopaminerge overføringer er tilstede snart etter fødselen, endres en rekke indekser av dopaminerg funksjon betydelig under ungdomsårene. Mange indekser når toppnivåer av uttrykk under sen ungdom eller tidlig voksenliv etterfulgt av fall til voksne nivåer. Endringer i postsynaptiske reseptorer har blitt beskrevet mest grundig. Overekspresjon av D1 og D2 reseptorer tidlig i utvikling og påfølgende avtar i ungdomsårene har blitt rapportert i flere studier (Meng et al. 1999; Seeman 1999). En nylig studie hos mennesker viser et tilsvarende tap av presynaptiske markører i tidlig ungdomsår (Haycock et al. 2003).

Modning av Forebrain Dopaminerg Funksjon hos gnagere

Den ontogeni av dopaminerge nevroner som innerverer forebrain hos gnagere, er ganske lik den som rapportert ovenfor for ikke-menneskelige primater og mennesker. Dopaminerge neuroner som til slutt innerverer dorsal og ventral striatum og frontal cortex hos rotter, gjennomgår sin endelige deling i løpet av midten av svangerskapet (Lauder og Bloom 1974). Alle molekylære markører av dopaminerge nevroner uttrykkes på signifikante nivåer før fødselen, men eksplosiv vekst av dopamininnervering av forebrain oppstår etter fødselen i rotte. Fra PN5 til PN40 øker de fleste markører, inkludert dopamininnhold, tyrosinhydroksylase, D1 og D2-reseptorer og dopamin-transportør, markant i striatum, n. accumbens og frontale cortex (Coyle og Axelrod 1972; Porcher og Heller 1972; Nomura et al. 1976; Kirksey og Slotkin 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Broaddus og Bennett 1990; Broaddus og Bennett 1990; Rao et al. 1991; Coulter et al. 1997; Tarazi et al. 1999). En dramatisk økning i alle disse dopaminerge markørene forekommer mellom to og tre uker postnatalt, like før ungdommen, men modning fortsetter til minst PN60. Frontal cortex innervation i rotte legger seg litt bak den av flere caudale områder, med nesten all dopaminerg innervering som kommer postnatalt og oppnår voksne nivåer av PN60 (Kalsbeek et al. 1988).

Dopaminreseptorer hos gnagere gjennomgår en økning etterfulgt av ungdomsbeskjæring som rapportert hos mennesker (Huttenlocher 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Montague et al. 1999; Tarazi et al. 1999; Andersen et al. 2000; Tarazi og Baldessarini 2000; Andersen et al. 2002). Selv om merket beskjæring av presynaptiske markører ikke ble observert i den ene rotteundersøkelsen som brukte smale vinduer (Tarazi et al. 1998), den radioligand som brukes i disse studiene (GBR12935) binder på en annen måte til DAT enn WIN 35,428, en radioligand som viser bedre korrelasjon mellom binding og opptakshemming (Xu et al. 1995). Disse studiene antyder at beskjæring av kritiske forbindelser fra avvenning til voksen alder kan spille en rolle i atferdsendringer.

Ekstracellulære dopaminnivåer parallelt med de rapporterte økningene i innerverdets tetthet som oppstår gjennom ungdomsårene. Basal ekstracellulær dopamin nivåer målt ved voltammetri eller mikrodialyse er lavere under ungdomsår enn voksenlivet (Gazzara et al. 1986; Stamford 1989; Andersen og Gazzara 1993; Laviola et al. 2001).

Aktivitet av forebrain-dopaminerge neuroner under ungdomsårene

Den forrige beskrivelsen gir inntrykk av at dopaminerge innervering av forebrain-mål er mangelfull i ungdomsårene, blir fullt funksjonell under senere ungdomsår, etterfulgt av noe "beskjæring" tilbake som dyr blir fullt voksen. Tiltak for dopaminerg neuronaktivitet tyder imidlertid på at disse nevronene er ekstremt aktive i denne tidsrammen. Funksjonsstudier viser at dopaminerge neuroner oppnår nesten voksne nivåer av funksjon under tidlig ungdomsår, omtrent på den tiden stimuleringsfremmende atferdsaktivering aktiverer topper. Dopaminerge nevroner oppnår voksenbrannmønster inkludert autoreceptorfunksjon og sprengningsmønster for fyring like før eller under ungdomsårene (Pitts et al. 1990; Tepper et al. 1990; Lin og Walters 1994; Wang og Pitts 1995; Marinelli et al. 2006; McCutcheon og Marinelli 2009). Mikrodialyse og neurotransmitteromsetningsstudier har vist at aksonal transeksjon, gammahydroksybutyrat og psykomotoriske stimulanter kan aktivere dopaminerge neuroner godt før avspenning (Erinoff og Heller 1978; Cheronis et al. 1979). Enkelthetsstudier av dopamincellestyring viser at avfyringshastigheten er høyere under ungdomsårene, kanskje fordi den er mindre begrenset av autoreceptorinhibering (Marinelli et al. 2006). Vårt laboratorium har vist at kokaininducert dopaminoverløp er større i dorsalstriatum hos ungdommer enn voksne rotter, selv om maksimal dopaminfrigivelse (som reflekterer terminalbutikker) er betydelig mindre (Walker og Kuhn 2008). Den tradisjonelle omsetningsmålet på HVA / DA-forhold er også betydelig høyere hos ungdommer enn voksne rotter (se Figur 1). Lignende funn har blitt rapportert i en studie som sammenlignet 18, 30 og 110 dag gamle rotter (Teicher et al. 1993). Disse dataene tyder alle på at dopaminerge nevroner som projiserer for forebyggende mål, er relevante for avhengighet, kanskje ikke har fullstendig, voksent nivå av innervering, men hvis noe er mer responsivt mot nevrale innganger.

HVA: DA-forhold i dorsal striatum over ungdomsår hos hannrotter. N = 10-12 / gruppe. ANOVA indikerer P <.01 for signifikant effekt av alder. Rotter ble drept, hjerneområder frosset og DA og metabolitter vurdert ved HPLC.

Forbedret aktivering av dopaminerge nevroner i tidlig ungdomsår kan ikke strekke seg til de dopaminerge nevronene som innerverer hjernebarken. En elegant serie av studier i rottehjerne skiver viste at både D1-eksitatoriske og D2-hemmende påvirkninger på interneuronfunksjonen var fraværende i cortex under samme utviklingsfase som beskrevet ovenfor (Tseng og O'Donnell 2005; Tseng og O'Donnell 2007). Imidlertid brukte disse studiene et annet modellsystem, og sammenlignbare sluttpunkter er ikke vurdert i dorsal eller ventral striatum under ungdomsårene. Det er mulig at kortikale dopaminerge innganger kan modnes i et litt annet tempo enn striatalinngangene.

Del 3: Sex, Gonadal Steroider og Addiction i ungdomsårene

Fremveksten av kjønnsforskjeller i bruk av vanedannende stoffer fra mennesker

Kjønnsforskjeller i stoffmisbruk av mennesker vises under ungdomsårene. Generasjonelle kohorteffekter påvirket av endring av sosiale roller for kvinner og andre faktorer påvirker imidlertid disse funnene sterkt. Initiasjon i narkotikabruk har nesten utlignet hos gutter og jenter (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007). Unge ungdommer er så sannsynlig at de drikker alkohol, bruker marihuana og andre illegale rusmidler og bruker flere stoffer som unge unge menn (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007; Palmer et al. 2009). Bruk av tobakk, alkohol, marihuana og andre illegale rusmidler øker lineært over ungdomsårene på en parallell måte hos menn og kvinner. De signifikante forskjellene dukker opp senere i ungdomsårene, når menn er litt mer sannsynlige å være alkoholavhengige og kvinner skal røyke (Young et al. 2002; Cropsey et al. 2008). Andre studier som inkluderer eldre tenåringer viser at hannes bruk av marihuana og andre ulovlige stoffer overstiger kvinnens (Terry-McElrath et al. 2008) Selv om kohorter varierer, og i enkelte studier, er bruk av like "harde" stoffer som heroin og kokain sammenlignbare hos ungdommer og kvinner (Gerra et al. 2004). Generelt forekommer de to store kjønnsforskjellene i narkotikabruk (hyppigere narkotikabruk av menn og "telescoping" av progression fra bruk til misbruk hos kvinner) ved slutten av ungdomsårene (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour et al. 2006).

Pubertet som en påvirkning på sårbarhet for avhengighet i ungdomsårene?

Pubertet som et kritisk aspekt av ungdomshjerneutvikling

Pubertet legges over og bidrar til ungdomshjerneutvikling. Dyrmodellene er så konsistente med studier hos mennesker, at disse vil bli diskutert sammen i denne delen. Hos mennesker oppstår pubertetutvikling over et bredt aldersområde, avhengig av individets etniske bakgrunn, kultur og helse, men i den utviklede verden oppnår jenter generelt voksne estradiol- og progesteronnivåer etter alder 14-15 (når de er menstruerende) og gutter oppnå voksne testosteronnivåer et år senere, etter alder 16-17 (Styne og Grumbach 2008). På samme måte har hunner i gnagere voksne sykliske gonadale steroidhormonnivåer ved omtrent postnatal dag PN35 når de opplever sin første østrus, mens hanner opplever en økning i linjene i testosteron fra PN25 til omtrent PN60. I denne alderen er puberteten generelt fullført i begge kjønn, og dyr er reproduktivt modne (Lee et al. 1975; Korenbrot et al. 1977; Ojeda et al. 1980; Ojeda et al. 1986).

Både aktivitets- og organisasjonseffekter av gonadale steroider bidrar betydelig til endringer i hjernestruktur og funksjon under puberteten. Under pubertet oppnår både hanner og kvinner voksende nivåer av reproduktive hormoner, som deretter regulerer sine mål kontinuerlig: denne prosessen gir de aktiviserende effektene av gonadale steroider som regulerer hjernens funksjon på en kontinuerlig og reversibel måte. Imidlertid er det en økende forståelse at økningen av gonadale steroider under pubertet hos både menn og kvinner bidrar til å fullføre seksuell differensiering av hjernen ved å utløse irreversible prosesser - de organisatoriske effektene av gonadale steroider (Cooke et al. 1998; Becker et al. 2005; Schulz et al. 2009).

Seksuelle dimorphisms i hjernestruktur som oppstår under puberteten påvirkes også av gonadale steroider. Faktisk er menneskelig hjernestruktur seksuelt dimorf, selv ved fødselen (Gilmore et al. 2007) og bane for endring i hjernestruktur over ungdomsårene varierer i jenter og gutter godt før puberteten. Jenter oppnår topp grå matter tetthet 1-2 år før gutter (Giedd et al. 2006). Denne bane er ytterligere påvirket av pubertetsstadiet (De Bellis et al. 2001). Endringene i noen hjernekonstruksjoner, inkludert amygdala og hippocampus, reflekterer utviklingen av puberteten, og endringer i gråstoffet avhenger av sirkulerende østradiol hos jenter og testosteron hos gutter (Peper et al. 2009). De seksuelle dimorphismene i hjernekonstruksjoner hos gnagere har blitt godt beskrevet og ligger langt utenfor omfanget av den nåværende vurderingen. Flere gode vurderinger finnes (MacLusky og Naftolin 1981; Cooke et al. 1998; Morris et al. 2004; Ahmed et al. 2008).

Pubertet og atferdsendring under ungdomsårene

Den økte sekresjonen av gonadale hormoner under pubertet bidrar til modning av oppførsel, samt hjernestruktur og funksjon. Hos kvinner, øker pubertal i både estradiol og progesteron er nødvendig for utseendet på det komplette komplementet av kvinnelig atferd og hos hanner, bidrar både testosteron og estradiol fra aromatisering av testosteron til aktivitets- og organisatoriske effekter. Flere nyere vurderinger av hvordan gonadale steroider bidrar til utviklingen av reproduktiv funksjon og seksuell oppførsel under puberteten, er publisert (Romeo et al. 2002; Romeo 2003; Sisk et al. 2003; Sisk og Zehr 2005; Schulz og Sisk 2006). Testikulære og ovarie steroider tillater oppstart av sex-passende sosial atferd, aggresjon, og foreldrenes adferd samt reproduktive oppførsel. Mens de fleste av disse dataene er samlet inn hos mus, rotter og hamstere, har lignende funn vært rapportert hos mennesker som opplever forstadig pubertet (vurdert i (Sisk og Zehr 2005).

Kjønnsforskjeller i oppførsel som er relevante for avhengighet, oppstår også under puberteten (Windle et al. 2008). Sensasjonssøk er uttrykt ved høyere priser og ofte sterkere forbundet med narkotikamisbruk hos menn enn kvinner (Butkovic og Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). Sensasjonssøk er høyest i løpet av midten / senpubertiet hos både gutter og jenter i forhold til tilsvarende eldre barn i tidligere pubertetstadier (Quevedo et al. 2009). Videre bidrar pubertal hormon nivåer til disse hendelsene. Testosteron har vært positivt korrelert med sensasjonssøk hos både voksne menn (Coccaro et al. 2007) og unge menn (Martin et al. 2004), mens høy østradiol har vært assosiert med lavere nivåer av sensasjonssøkende (Balada et al. 1993) Selv om endringer i puberteten ikke er rapportert. Endelig er testosteronnivåene i puberteten positivt korrelert med sensasjonssøk og samtidig bruk av rusmidler (Martin et al. 2002) Selv om det er sannsynlig at hormonelle hendelser hos både menn og kvinner bidrar til fremveksten av kjønnsforskjeller i avhengighetskritisk atferd, er studien av pubertetpåvirkninger på disse kritiske utviklingshendelsene i sin barndom

Fremveksten av kjønnsforskjeller i tiltaket av vanedannende rusmidler

Den veletablerte stimuleringen av dopaminerg funksjon ved østradiol som er vurdert ovenfor, antyder økningen i østradiol som oppstår ved starten av østrocyklusen, bør utløse en økning i dopaminutslipp og i adferdsresponsen mot vanedannende stoffer. Faktisk forekommer kjønnsforskjeller i flere avhengighetsrelaterte atferd under ungdomsårene i gnagere, og i det svært få primatstudier som eksisterer. Fremvoksende tegn indikerer imidlertid at både eggstokkene og testikulære steroider kan bidra til disse endringene.

Laboratoriet vårt har vist at unge unge mannlige rotter utviser større kokainstimulert lokomotiv, mer aktivering av nedstrøms signalveier i dorsalstriatum (målt ved c-fos aktivering) og større enkeltdos sensibilisering av lokomotorisk oppførsel enn voksen (Caster et al. 2005; Caster et al. 2007). Sammenligning av kokainstimulert lokomotiv hos unge og voksne hanner og kvinner har vist at unge menn og kvinner responderer på samme måte som kokain, og at kjønnsforskjellen i kokainstimulert lokomotiv fremkommer under ungdomsårene. Kjønnsforskjellen reflekterer delvis nedgangen i kokainstimulert aktivitet hos menn, samt en økning i kokainstimulert lokasjon hos kvinner (Parylak et al. 2008). En lignende utviklingsendring i den lokomotoriske responsen på metylfenidat er rapportert: mens mannlige og kvinnelige ungdommer viste sammenlignbar lokomotorisk stimulering, stimulerte metylfenidat betydelig mer lokomotorisk aktivitet hos voksne kvinner enn hos hanner (Wooters et al. 2006). Morfin-indusert lokomotorisk stimulering viste et noe annet mønster: ungdomsmannene viste mer lokomotorisk stimulering enn voksne hanner, men ungdommer og voksne kvinner var lik voksne menn - det var en kjønnsforskjell mellom ungdomsårene, men ikke voksenalder (White et al. 2008). Den større følsomheten hos mannlige mus for å hemme lokomotion med nikotin i forhold til kvinner fremkommer etter ungdomsårene (Lopez et al. 2003) Endelig øker lokomotorisk stimulering assosiert med lave doser etanol ettersom ungdomsapene blir voksne (Schwandt et al. 2007).

Kjønnsforskjeller i sensibilisering oppstår også under ungdomsårene. Kryssensibilisering mellom nikotin og psykostimulantene kokain og amfetamin er større hos mannlige enn kvinnelige ungdoms rotter (Collins og Izenwasser 2004; Collins et al. 2004). Kjønnsforskjeller i etanol-sensibilisering hos mus er tilsvarende rapportert hos voksne, men ikke ungdomsmus, noe som tyder på at disse forskjellene dukker opp under puberteten (Itzhak og Anderson 2008). Etanolinducert lokomotorisk sensibilisering hos kvinner, men ikke mannlige, ikke-humane primater, er rapportert under ungdomsårene (Schwandt et al. 2008).

Kjønnsforskjeller i forsterkende effekter av vanedannende rusmidler vises også under ungdomsårene. Den høyere følsomheten hos kvinner til kokain CPP oppstår under ungdomsårene (Zakharova et al. 2009). Voksne, men ikke unge kvinnelige mus, opplever større CPP til kokain enn eldre menn (Balda et al. 2009). En studie rapporterte ingen kjønnsforskjell i enten morfin eller kokain CPP når ungdoms- og voksenrotter ble sammenlignet, men antall eksperimentelle fag var liten nok til at det ikke var sannsynlig å oppdage en slik forskjell med mindre den hadde vært ekstremt stor (Campbell et al. 2000).

Kjønnsforskjeller i selvadministrasjon av mange vanedannende stoffer forekommer under ungdomsårene. Vi har vist at voksne, men ikke prepubertalte kvinnelige rotter inntar mer kokain, og to laboratorier har rapportert utseendet til raskere oppkjøp av kokain selvtillit under ungdomsårene (Perry et al. 2007; Carroll et al. 2008; Lynch 2008; Walker et al. 2009). Mens både ungdommer i mannlige og kvinnelige rotter kjøper nikotin selvadministrasjon raskere enn voksne, faller nivåene av selvadministrasjon faktisk hos menn når de går inn i voksenalderen, mens kvinner opprettholder nivåer av inntak (Levin et al. 2003; Levin et al. 2007). Hunn og menn viser sammenlignbar nikotin selvadministrasjon under en progressiv forholdsplan tidlig i ungdomsårene, men ved slutten av ungdomsårene tar kvinner mer nikotin enn hanner (Lynch 2009). Endelig ga ungdomsmus som selv administrerte færre doser av oksykodon enn voksne, men dette resultatet ble tolket som større følsomhet overfor oksykodonens effekter på dopaminerg neurotransmitter fordi de viste en overdrevet økning i dopamin i ventralstriatum ved slutten av selvadministrasjonen (Zhang et al. 2009).

Fremveksten av kjønnsforskjeller i alkoholinntak har blitt rapportert hos både gnagere og ikke-menneskelige primater, selv om de spesifikke kjønnsforskjellene er avhengige av arter. Kvinne rotter inntar mer alkohol enn hannrotter, og denne kjønnsforskjellen opptrer under ungdomsårene (Lancaster og Spiegel 1992; Lancaster et al. 1996). Den ene primatestudien som eksisterer viser at menn og kvinner inntok like mengder etanol i disse studiene (Schwandt et al. 2008).

Utviklingsendringer i responsene på amfetamin er forskjellig fra de andre legemidlene som er blitt studert, og slik beskrives disse separat. Både mannlige og kvinnelige ungdomsratter kjøpte amfetamin selvbehandling hurtigere enn voksne i en studie av Shabazi (Shahbazi et al. 2008). Unge menn i denne studien tok mindre amfetamin under en progressiv forholdsplan enn voksne menn, mens unge voksne kvinner tok mer enn eldre voksne kvinner. I en annen studie viste ungdomshunnene større sensitivitet for amfetamin enn voksne kvinner eller menn av en hvilken som helst alder, men ingen kjønnsforskjeller ble observert i enten amfetamininducert lokomotion eller CPP i denne studien, som avviker fra litteraturen (Mathews og McCormick 2007). En viktig advarsel ved tolking av kjønnsforskjeller i amfetamin selvadministrasjon er at amfetaminmetabolismen økes av testosteron, og dermed sannsynlig endringer over ungdomsårene (Meyer og Lytle 1978; Becker et al. 1982; Milesi-Halle et al. 2005).

Det er noen bemerkelsesverdige hull i vår informasjon om kjønnsforskjeller i effektene av vanedannende rusmidler hos ungdomsdyr. Det er lite informasjon om de forsterkende effektene av cannabinoider. Higuera-Matas undersøkte de voksne konsekvensene av behandling av mannlige og kvinnelige rotter med CB1 agonisten CP55,940 fra PN28-38 og viste at kvinner viste forbedret kokain selvadministrasjon (Higuera-Matas et al. 2008; Higuera-Matas et al. 2009). Wiley og kollegaer har sammenlignet de akutte virkningene av THC på cannabinoid tetrad: av katalepsi, hypolocomotion, analgesi og hypotermi, samt toleranse og sensibilisering etter gjentatt THC. De fant at kvinnelige ungdommer var mindre følsomme enn kvinnelige voksne til katalepsi, antinociception og hypotermi og hadde en tendens til å vise mindre toleranse, mens ungdomsmannene var mer følsomme for inhibering av bevegelse enn voksne hanner (Wiley et al. 2007). Viktigst er det ingen studier av endringer i tiltakene av vanedannende stoffer under ungdomsårene i ikke-menneskelige primater, unntatt de to rapporterte for etanol.

Gonadal Steroid rolle i oppkomsten av kjønnsforskjeller i effektene av vanedannende stoffer i ungdomsårene

Studier av seksuell differensiering av reproduktiv og ikke reproduktiv oppførsel har vist at puberteten representerer en annen "kritisk periode" der organisasjonseffekter av gonadale steroider gir irreversible effekter på seksuelt dimorfe hjernestrukturer og funksjon (se ovenfor). Aktivitetseffekter av gonadale steroider begynner også under pubertet, og begge prosessene kan derfor bidra til fremveksten av seksuelle dimorfismer i sårbarhet mot avhengighet under ungdomsårene. Disse studiene indikerer at et tidlig utviklingsvindu like før og etter fødselen bidrar til de organisatoriske effektene av gonadale steroider på tiltakene av vanedannende rusmidler.

Behavioral studier støtter en rolle for ovarie- og testikulære steroider i seksuell differensiering av adferdsresponsen mot vanedannende stoffer, men det relative bidraget til organisatoriske og aktivitetseffekter er langt fra klart. Flere studier støtter en rolle for organisatoriske effekter av gonadale steroider på effekten av vanedannende rusmidler. Ovariektomi eller maskulinisering av kvinnelige rottepups ved androgenbehandling rett etter fødselen forhindret utseendet på de forbedrede responsene hos kvinner til de lokomotoriske stimulerende virkningene av amfetamin (Forgie og Stewart 1993; Forgie og Stewart 1994). En enkelt studie av svak østrogenbisfenol viste at selv svangerskapseksponering kunne påvirke ontogeni av dopaminerge neuroner, da bisfenol eksponering under prenatal dager 11-18 undertrykt amfetamininducert CPP hos kvinnelige avkom (Laviola et al. 2005).

Nylige studier fra laboratoriet tyder på at puberteten kan utgjøre et ekstra vindu hvor den organisatoriske effekten av gonadale steroider påvirker effektene av vanedannende stoffer. I en serie studier har vi sammenlignet effektene av før og etter pubertet ovariektomi eller kastrering. Ovariektomi enten i voksen alder eller før puberteten undertrykt kokainstimulert lokomotiv. Imidlertid før-men ikke postpubertal kastrering økte kokainstimulert lokomotiv hos menn (Kuhn et al. 2001; Walker et al. 2001; Parylak et al. 2008). Pre-pubertal kirurgi ble utført på PN25, etter den velbeskrevne perinatal følsomme perioden med steroidhormonvirkninger på hjernens organisasjon. Disse dataene støttet begge en rolle for eggstokkhormoner hos kvinner, men foreslo også at en tidligere ukjent organisatorisk effekt av androgen bidro til det normale utviklingsfallet i kokainstimulert oppførsel hos menn. Disse funnene tyder på at gonadale steroider øker avhengighetsrelatert atferd hos kvinner og undertrykker dem hos menn under ungdomsårene.

Fremveksten av kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon under ungdomsårene

De atferdsstudier som er gjennomgått ovenfor viser at lokomotorisk aktivering, narkotikarelatert forsterkning og narkotika selvforvaltning blir seksuelt dimorfe hos gnagere under ungdomsårene. Gitt den påvist betydningen av narkotikainducert aktivering av dopaminerge nevroner i disse kjønnsforskjellene, er det logisk å foreslå at seksuell differensiering av dopaminerg funksjon medierer disse effektene.

Kjønnsforskjeller i anatomien til dopaminerge projeksjoner til forrennen opptrer prenatalt hos gnagere. Ovtsharoff (Ovtscharoff et al. 1992) viste at kvinner har høyere tetthet av dopaminerg fiberinnervering i caudatet prenatalt. Det er videre antydet at genetisk kjønn i stedet for sirkulerende hormonnivåer påvirker dopaminerge neuroner i kvinnelig gnagerehjernen (Beyer et al. 1991; Kolbinger et al. 1991). Demonstrasjonen om at testis-bestemmende genet er uttrykt i dopaminerge neuroner hvor det kan regulere tyrosinhydroksylaseuttrykk uavhengig av hormonnivåer, støtter videre sannsynligheten for at kjønspesifik regulering av dopaminerge neuroner finnes (Dewing et al. 2006), selv om dette er et fremvoksende område med lite data.

Det er fortsatt lite bevis på effekten av gonadale steroider på dopaminerge funksjoner under de kritiske periodene under tidlig etter fødsels- og pubertetutvikling. Atferdsmessige data tyder imidlertid på at eksponering av menn til androgen perinatalt eller under pubertet og eksponering av kvinner for østrogen under puberteten, gir de kritiske hormonelle indikatorene (se nylig gjennomgang av BeckerBecker 2009)). Den eneste eksisterende studien er demonstrasjonen om at gonadale steroider ikke bidrar til ungdomsbeskjæring av D2-reseptorer (Andersen et al. 2002).

Gonadal Steroid Bidrag til endringer i dopaminerg funksjon under ungdomsårene

Vårt laboratorium har begynt å karakterisere fremveksten av kjønnsforskjeller i dopaminerge celleorganer i substantia nigra og ventral tegmentalområdet og deres terminale projeksjoner for å forstå det potensielle bidraget til dopaminerg funksjon for å endre avhengighetsproblemer under puberteten. Våre tidligere funn viste at kokainforbedret dopaminoverløp i dorsalstriatum er 3 fold høyere hos unge ungdommer enn voksne hannrotter. Denne utviklingsforskjellen er regionalt selektiv, da den ikke forekommer i kjernen av nucleus accumbens (Walker og Kuhn 2008). Våre atferdsstudier forutspådde at utbruddet av østrocyklus hos kvinner under ungdomsårene kunne forhindre en tilsvarende utviklingsmessig reduksjon i kokainstimulert dopaminoverløp hos kvinner.

For å undersøke denne muligheten, målt vi stimulert dopamin-overløp på forskjellige tidspunkter etter kokainadministrasjon (10 mg / kg) hos ungdommer (dag 28) og voksne (dag 65) mannlige og kvinnelige rotter ved bruk av hurtigskanningssyklisk voltammetri som tidligere beskrevet hos begge ungdommer og voksne (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006; Walker og Kuhn 2008). Figur 2 viser prosentandelen økning i dopamin i forhold til baseline stimulering ved 20 Hz. Kokainstimulert dopaminoverløp var større hos ungdomsrotter av begge kjønn sammenlignet med voksne, og ungdomsmann og kvinner var sammenlignbare med hverandre. Selv om kokainstimulert dopaminoverløp var mindre i voksen alder enn hos ungdommer av begge kjønn, var nedgangen fra ungdomsår til voksenalder hos kvinner mindre enn det som ble observert hos hanner (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Disse funnene tyder på at dopaminerg funksjon faller under ungdomsårene på kjønspesifikke måter. Denne studien kunne imidlertid ikke bestemme bidraget av organisatoriske eller aktivitetsvirkninger av gonadale steroider til disse endringene i dopaminfrigivelse.

Tidsforløp med kokainindusert dopaminoverløp hos ungdommer (PN28) eller voksne (PN65-75) hann- og hunnrotter. Data viser prosentvis økning i ekstracellulært dopamin på forskjellige tidspunkter etter kokain (10 mg / kg). N = 5-9 / gruppe. ANOVA indikerte P <.001 ...

Litteraturen hos voksne tyder på at aktivitetseffekter av østradiol er den primære gonadale steroidpåvirkningen på dopaminerg funksjon hos voksne rotter. Våre atferdsdata (Parylak et al. 2008) indikerte at viktige organisatoriske effekter av ovarie- eller testikulære steroider kan bidra til ungdomsendringer i endokrin funksjon. For å undersøke denne muligheten, gjennomførte vi prepubertal kastrering eller ovariektomi på PN25, og evaluerte kokainstimulert dopaminoverløp 30 dager senere, for å matche våre tidligere atferdsstudier. Resultatene av disse forsøkene er vist i Tall 3 og and4.4. Som forventet redusert prepuberal ovariektomi nedsatt kokainstimulert overløp (Figur 3). Overraskende forårsaket prepubertalkastrasjon en betydelig økning i kokainstimulert dopaminoverløp (Figur 4). I lys av de velbeskrevne effektene av østradiol på dopaminerg funksjon, er det vanskelig å diskriminere det relative bidraget av aktivitets- og organisasjonseffekter til resultatene hos kvinner. Vekten av litteratur som viser mangelen på androgeneffekter på dorsal striatal dopaminfrigivelse hos voksne dyr antyder imidlertid at androgen kan ha en tidligere ubeskrivelig organisatorisk effekt på dopaminerge funksjoner under puberteten. Dette resultatet stemmer overens med atferdsmessige funn som vi beskrev ovenfor, som viste en signifikant økning av kokainstimulert oppførsel etter prepubertal, men ikke voksenkastrering.

Kokainstimulert dopaminoverløp hos hunrotter 1 måned etter prepubertal (dag 25) skam eller aktiv ovariektomi. Data ble samlet inn som beskrevet i Figur 3. N = 4-5 / gruppe. ANOVA indikerte P <.001 for en tidseffekt og p <.001 ...

Kokainstimulert dopaminoverløp hos hannrotter 1 måned etter prepubertal (dag 25) skam eller aktiv kastrering. Data ble samlet inn som beskrevet i Figur 3. N = 4-5 / gruppe. ANOVA indikerte P <.001 for en tidseffekt og p <.001 for ...

Mekanismene som både eggstokkene og testikulære steroider påvirker dopaminerge funksjoner over ungdomsårene, er ikke kjent. Siden vi nylig har vist at østradiol øker dopaminerge svar på psykostimulanter, delvis ved å opprettholde dopaminerge neuronnummer, gjennomførte vi en pilotstudie for å avgjøre om kjønnsforskjeller i dopaminerge neuronnummer oppstod under puberteten. For å undersøke denne muligheten drepte vi samsvarende kohorter av mannlige og kvinnelige rotter på PN21, 28, 42 og 65 og talt dopaminerge neuronnummer i substantia nigra og ventral tegmental-området, kjernene hvorfra dopaminprojeksjoner til forgrunnen oppstår ved bruk av objektiv stereologi .

Dyrene ble dypt bedøvet og transkartielt perfusjonert med 10% nøytralbufret formalin. Etter perfusjon ble hjernene ekstrahert og etterfiksert natten over i 10% formalin, ekvilibrert i en 30% sukrose kryosikringsmiddelløsning og lagret ved 4 ° C. Serielle koronale seksjoner (30 μm) ble kuttet på en kryostat, tint montert på lysbilder og tørket over natten ved 37 ° C. Seksjoner ble skyllet i PBS og inkubert i 0.3% hydrogenperoksid-metanol i 30 minutter, skyllet og blokkert i 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100 i 15 minutter ved romtemperatur. Etter blokkering ble inkubert deler i primær antistoff fortynnet i blokkeringsbuffer (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI) over natten ved 4 ° C. Dagen etter ble skyllene skyllet og inkubert i et biotinylert hestemusim sekundært antistoff (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) for 1 time ved romtemperatur. Seksjonene ble deretter skyllet og inkubert i avidin-biotinkompleks for 1-time ved romtemperatur, skyllet og blekket med DAB (Vector Labs). Seksjoner ble skyllet, dehydrert gjennom graderte alkoholer, motsatt med cresylviolett, montert og dekslet. Uformell stereologisk estimering av det totale antall TH-IR- og TH-IN-celler i SNpc og VTA ble utført ved anvendelse av den optiske fraksjonsmetode (West et al. 1991). Et datastyrt telesystem med et Nikon Optiphot-2-mikroskop, et kamera (Dage) og motorisert stadium (Ludl) ble brukt til å estimere totalt antall celler. Individuelle celle legemer ble visualisert med en 100 × olje nedsenking linse (numerisk blenderåpning = 1.3). Nok celler ble telt for å oppnå en feilfaktor som var ≤ 0.10. Denne studien ble utført uten varmemidlet antigen retrieval, og celle tall var lavere enn det kan detekteres med sistnevnte teknikk. Et klart og uventet mønster oppstod imidlertid fra dette eksperimentet. Som vist i Figur 5, et dramatisk fall i DA-celle nummer skjedde under ungdomsårene. Denne høsten virket som platå hos kvinner etter dag 65, da den karakteristiske kjønnsforskjellen oppsto.

Tyrosinhydroksylase immunreaktive nevroner i substantia nigra over postnatal alder. N = 5-7 / gruppe. ANOVA indikerer p <.001 for en effekt av alder og p <. 01 for interaksjon av alder × kjønn.

Disse funnene tyder på at en signifikant bølge av dopaminergisk celledød oppstår under ungdomsår hos rotter, hos både menn og kvinner. To tidligere bølger av apoptotisk celledød oppstår like etter fødselen og om PN14 (Jackson-Lewis et al. 2000; Burke 2003; Burke 2004). Fallets relevans i ungdomsår til dopaminerg funksjon er ikke klart, da det oppstår samtidig som innerverdets tetthet i terminalområdene øker (se ovenfor). Det har blitt foreslått at cellene som gjennomgår apoptose, var de som ikke hadde nå målet sitt hensiktsmessig og så mottok ikke trofisk inngang fra målneuronene (Oo et al. 2003; Burke 2004). Fremveksten av kjønnsforskjellen i antall dopaminneuroner først etter puberteten støtter vår første hypotese om at trofiske effekter av østradiol kan bidra til å opprettholde dopaminerge nevroner i voksenlivet. Det er spennende at endringene i antall dopaminerge nevroner parallelt med endringene i kokainens effekter på dopaminfrigjøring som vi så: en dramatisk nedgang over ungdomsårene, hvor bare en del var seksuelt dimorf. Vi undersøker for øyeblikket om anatomiske endringer i cellekroppen og / eller terminalområdet bidrar til gonadal steroidregulering av avhengighetsrelatert oppførsel.

Betydningen av ungdomsendringer i forebrain-dopaminerg funksjon for avhengighet

De undersøkte undersøkelsene viser at dopaminerg funksjon i dorsalstriatumet gjennomgår sin endelige modning etterfulgt av en beskjæring tilbake til voksenfunksjonen etter hvert som ungdom utvikler seg. Kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon og i oppførsel regulert av dopamin vises i denne tidsrammen. Disse effektene ser ut til å gjenspeile både starten av aktiva effekter av østradiol for å øke dopaminerg funksjon hos kvinner og muligens en organisatorisk effekt av androgen som undertrykker dopaminerg funksjon hos menn. Figur 6 oppsummerer en potensiell ordning som kunne forklare dagens funn. Fra venstre til høyre viser figuren tre faser av dopaminerg neuronutvikling. Det venstre panel viser dopaminneurogenese. Mellompanelet viser perioden med aksonutvokst og innervering av mål som oppstår under postnatalt liv og gjennom ungdomsårene. Den endelige fasen av dopaminerg neuronutvikling er avbildet på høyre panel, som reseptorer "beskjære" tilbake. Dopaminerge neuroner går tapt i alle stadier av prosessen, basert på data i den foreliggende studien og den som tidligere ble publisert (Burke 2003; Burke 2004). Vi hypoteser at i løpet av ungdommen, blir den endelige fasen av apoptotisk celledød av dopaminerge nevroner i midthjernen forsterket av androgen og oppveid av trofiske effekter av østradiol. Dette indikeres av færre celler i midten og høyre panelet for menn, og en grå neuron i bunnpanelet som indikerer populasjonen av nevroner som opprettholdes av estradiol hos kvinner. En grå nevron er også inkludert i venstre side, da studier i kulturen har antydet at kvinner kan ha flere neuroner i tidlige utviklingsfaser, selv om vi ikke oppdaget slike forskjeller ved begynnelsen av ungdomsårene (Beyer et al. 1991). Ved slutten av ungdoms / puberteten har kvinner flere dopaminerge nerver, som vi antar bidrar til den sexforbedrede dopaminfunksjonen observert hos kvinner. Imidlertid bidrar tilleggsvirkninger utover de på antall dopaminerge celleorganer sannsynligvis til å oppstå kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon. Potensielle kandidater inkluderer forekomsten av sykliske effekter av østradiol på DAT og reseptorer, samt aktivitetseffekter av androgen på kortikale nevrale kretser involvert i lederfunksjon. I tillegg kan avferent-inngang (kanskje GABAergisk tilbakemelding på dopaminerge nevroner, angitt i nederste høyre panel) også bidra til ytterligere regulering av dopaminerge funksjoner hos kvinner.

Hypotetisk modell av hvordan estradiol og testosteron påvirker ontogeni av forebrain dopaminsystemer.

Det er en advarsel i å tolke relevansen av disse funnene for avhengighet. De viktigste ungdomsrelaterte endringene i dopaminerg funksjonen vi har observert, oppstod i dorsalstriatum. De dopaminerge nevronene som prosjekterer fra VTA til kjernen accumbens kan være viktigere for de første faser av stoffforsterkning (Koob 1996; McBride et al. 1999; Di Chiara 2002). Dopaminforhøyelser i dorsalstriatum antas imidlertid å være avgjørende for overgangen fra frivillig medisinering til vaneopplæring, en avgjørende fase i utviklingen av avhengighet (Vanderschuren og Everitt 2004; Volkow et al. 2006; Se et al. 2007; Dalley og Everitt 2009). En implikasjon av disse funnene er at mens de forsterkende effektene av narkotika kanskje ikke er jevnt større under ungdomsårene, kan overgangen til vanedannende oppførselsmønstre oppstå raskere hos personer som bruker narkotika i tidlig ungdomsår.

Fremveksten av kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon ble lagt over på normale utviklingspåvirkninger. Disse dataene er igjen i samsvar med epidemiologisk litteratur som viser at ungdommer av begge kjønn har større risiko for å eksperimentere med og bli avhengige av rusmiddelbruk, men at kjønnspesifikke problemer også oppstår som ungdommer modne. Den atferdsmessige betydningen av den svekkede dopaminerge funksjonen som utvikler seg over ungdomsårene hos menn er et viktig spørsmål. Er det forbundet med økt eller redusert sårbarhet for avhengighet? Epidemiologiske studier indikerer at tidligere bruk av legemidler begynner (i begynnelsen av ungdomsårene, i begynnelsen av pubertetenutvikling hos menn), jo større er risikoen for fremtidig rusavhengighet. Hvordan påvirker stigende testosteron stoffet som tar oppførsel? Utfordrende studier som testosteron i seg selv er administrert selv gjennom tiltak som involverer både androgener og østrogener, antyder en viktig rolle for androgen som ennå ikke har blitt karakterisert (Tre 2004; Sato et al. 2008; Tre 2008). Dyrestudier som undersøker narkotika selvadministrasjon hos menn som har fått prepubertal kastrering, kan bidra til å svare på disse spørsmålene.

Endokrine innflytelser på ikke-dopaminerge systemer

Denne vurderingen har fokusert på ett aspekt av avhengighet som har vist seg relevant for avhengighet: modning av dopaminerge nevroner involvert i regulering av forsterkning. Imidlertid endres andre elementer av nevrale funksjon som er kritisk for ungdomsårene også under ungdomsårene. Modning av ledende funksjon i frontal cortex, inkludert noradrenerge og serotonergiske påvirkninger som er kritisk involvert i oppmerksomhet og inhibering av atferd er viktige hendelser for ungdomshjerneutvikling (Chambers et al. 2003). Vi har gjennomgått overbevisninger om at androgen regulerer dopaminerge kretser i frontal cortex. Stigende testosteronnivåer i puberteten kan påvirke frontale cortexfunksjoner som responsinhibering, men bidraget fra pubertalhormonale endringer til disse kritiske hjernevirkningene er ikke studert hos mennesker eller dyremodeller.

Oppsummering

Addiction sårbarhet er høy i ungdomsårene. En viktig del av dette sikkerhetsproblemet gjenspeiler utviklingsstadiet ikke sex. Menneskelige studier viser at både hanner og kvinner som bruker vanedannende stoffer tidlig i ungdomsårene, har høyere risiko for avhengighet enn de som starter som voksne. Den dramatiske nedgangen i kokain-indusert dopaminfrigivelse som vi observerte som ungdoms hanner og kvinner som ble modnet til voksen alder, tyder på at viktige utviklingsendringer i forebyggende dopaminerge systemer forekommer under ungdomsårene på kjønnsuafhængig måte. Imidlertid viste vi også at godt beskrevne kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon oppstår under ungdomsårene, og kan sannsynligvis bidra til kjønnsforskjellene i stoffmønster som oppstår under sen ungdomsår hos mennesker.

Erkjennelsene

Støtte ved NIDA-tilskudd DA019114 og 009079 er takknemlig. Alle dyreforsøk ble utført i samsvar med dyreprotokoller godkjent av Duke University IACUC.

Fotnoter

Ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.

Referanser

Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. Gonadektomi i voksenlivet øker tyrosinhydroksylaseimmunoreaktiviteten i prefrontal cortex og reduserer åpen feltaktivitet hos hannrotter. Neuroscience. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Forhøyede impulsivitetsnivåer og redusert plassering med d-amfetamin: To adferdsegenskaper ved ungdom i mus. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Spesiell sårbarhet for nikotin oral selvadministrasjon hos mus under tidlig ungdomsår. Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Pubertalhormoner modulerer tilsetningen av nye celler til seksuelt dimorfe hjernegrupper. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Andersen SL, Gazzara RA. Den ontogeni av apomorfin-induserte endringer av neostriatal dopaminfrigivelse: effekter på spontan frigivelse. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertalendringer i gonadale hormoner underbygger ikke overdreven dopaminreseptor overproduksjon. Psychoneuroendocrinology. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Dopaminreseptor beskjæring i prefrontal cortex i periadolescentperioden hos rotter. Synapse. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
Astle DE, Scerif G. Bruke utviklingsmessig kognitiv nevrovitenskap for å studere atferdsmessig og oppmerksom kontroll. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Ungdom er forskjellig fra voksne i kokain-betinget stedpreferanse og kokaininducert dopamin i kjernen accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95-106. [PubMed]
Balada F, Torrubia R, Arque JM. Gonadal hormon korrelerer med sensasjonssøk og angst hos friske humane kvinner. Neuropsychobiology. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Utvikling og utholdenhet av langvarig atferdssensibilisering mot kokain hos kvinnelige mus: NNOS-genets rolle. Neuropharmacology. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Parkinsons sykdom og parkinsonisme i en langsgående studie: to ganger høyere forekomst hos menn. ILSA arbeidsgruppe. Italiensk langsgående studie om aldring. Nevrologi. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
Becker JB. Kjønnsforskjeller i dopaminerg funksjon i striatum og nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
Becker JB. Seksuell differensiering av motivasjon: en ny mekanisme? Horm Behav. 2009;55(5): 646-54. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Strategier og metoder for forskning på kjønnsforskjeller i hjerne og oppførsel. Endokrinologi. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
Becker JB, Hu M. Sexforskjeller i narkotikamisbruk. Front Neuroendocrinol. 2008;29(1): 36-47. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Becker JB, Ramirez VD. Kjønnsforskjeller i amfetaminstimulert frigivelse av katekolaminer fra rottestriatal vev in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA. Kjønnsforskjeller og østrous syklusvariasjoner i amfetamin-fremkalt rotasjonsadferd. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
Becker JB, Taylor J. Kjønnsforskjeller i motivasjon. Oxford, Storbritannia: Oxford University Press; 2008.
Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Effekter av samtidig tilgang til en konsentrasjon eller flere konsentrasjoner etanol på inntak av etanol av periadoless alkoholpreferent (P) rotter av mann og kvinne. Alkohol. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Daglige mønstre av etanol drikking hos peri-adolescent og voksne alkohol-foretrukne (P) rotter. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Aldersavhengige effekter av nikotin på lokomotorisk aktivitet og betinget stedpreferanse hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamin som en prolactin (PRL) inhibitor. Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Dopamininnhold og metabolisme i mesencefale og diencefaliske cellekulturer: kjønnsforskjeller og effekter av sexsteroider. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. Menstruasjonssyklus påvirker operant oppførsel av kvinnelige rhesusaber. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogenese i prefrontale cortex av rhesusaber. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Ontogeny av atferdsresponsen mot dopaminagonister etter kronisk kokain. Psykofarmakologi (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Kjønnsforskjeller i stoffbruksforstyrrelser. Am J Psykiatri. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
Brady KT, Randall CL. Kjønnsforskjeller i stoffbruksforstyrrelser. Psychiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, Anglin MD. Metamfetamin bruker atferd og kjønnsforskjeller. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Forsinket utryddelse og sterkere gjeninnføring av kokainkvalifisert stedpreferanse hos ungdomsrotter, sammenlignet med voksne. Behav Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatal utvikling av striatal dopamin funksjon. I. En undersøkelse av D1- og D2-reseptorer, adenylatcyklase-regulering og presynaptiske dopaminmarkører. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265-71.
Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatal utvikling av striatal dopamin funksjon. II. Effekter av neonatal 6-hydroksydopaminbehandling på D1- og D2-reseptorer, adenylatsyklaseaktivitet og presynaptisk dopaminfunksjon. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273-7.
Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Vinter KC, Lowman C, Murphy S. Et utviklingsperspektiv på alkohol og ungdom 16 til 20 år av alder. Pediatrics. 2008;121 4: S290-310. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Brunell SC, Spear LP. Effekt av stress på det frivillige inntaket av en søtet etanolløsning i parhus-adulte og voksne rotter. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
Burke RE. Postnatal utviklingsprogrammert celledød i dopaminneuroner. Ann NY Acad Sci. 2003;991: 69-79. [PubMed]
Burke RE. Ontogen celledød i nigrostriatalsystemet. Cell Vev Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
Butkovic A, Bratko D. Generasjon og kjønnsforskjeller i sensasjonssøk: resultater av familiestudien. Percept Mot Skills. 2003;97(3 Pt 1): 965-70. [PubMed]
Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. Effekt av gonadektomi og gonadal hormon erstatning på kokain selvadministrasjon hos kvinnelige og mannlige rotter. Neuropsychopharmacology. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Kokain og morfin-indusert stedbehandling i unge og voksne rotter. Fysiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologiske substrater av belønning og aversjon: En kjernevirksomhetsaktivitetshypotes. Neuropharmacology. 2009;56 1: 122-32. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Kjønnsforskjeller i eskaleringen av oral phencyclidin (PCP) selvadministrasjon under FR- og PR-planer i rhesusaber. Psykofarmakologi (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
Carroll ME, Lynch WJ, Roth ME, Morgan AD, Cosgrove KP. Sex og østrogen påvirker narkotikamisbruk. Trender Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Selektiv avl for differensiell sakkarininntak som en dyremodell for narkotikamisbruk. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435-60. [PubMed]
Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Strukturell og funksjonell hjernens utvikling og dens forhold til kognitiv utvikling. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241-57. [PubMed]
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Forbedret adferdsrespons på kokain med gjentatt dose hos unge rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. En enkelt høy dose kokain induserer differensial sensibilisering til spesifikk oppførsel over ungdomsårene. Psykofarmakologi (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
Castner SA, Becker JB. Kjønnsforskjeller i effekten av amfetamin på umiddelbar tidlig genuttrykk i rotte dorsalstriatum. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
Castner SA, Xiao L, Becker JB. Kjønnsforskjeller i striatal dopamin: in vivo mikrodialyse og atferdsstudier. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Utviklingsnervirkulering av motivasjon i ungdomsår: en kritisk periode med avhengighetsproblemer. Am J Psykiatri. 2003;160(6): 1041-52. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, Booth S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. Kjønnsforskjeller i bidrag fra nikotin og ikke-farmakologiske stimuli til nikotin selvadministrasjon hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
Chen H, Matta SG, Sharp BM. Oppkjøp av nikotin selvadministrasjon hos ungdomsrotter gitt langvarig tilgang til stoffet. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. Farmakologisk analyse av funksjonell ontogeni av nigrostriatal dopaminerge neuroner. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Ungdom mot voksne og utvikling av rusmiddelforstyrrelser hos menn. Drug Alcohol Depend. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. CSF testosteron: forhold til aggresjon, impulsivitet og venturesomeness hos voksne menn med personlighetsforstyrrelse. J Psykiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
Collins SL, Izenwasser S. Kronisk nikotin endrer differensielt kokaininducert lokomotorisk aktivitet hos unge mot voksne mannlige og kvinnelige rotter. Neuropharmacology. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Nikotinbehandling gir vedvarende økning i amfetaminstimulert lokomotorisk aktivitet hos periadolescent hann, men ikke kvinnelige eller voksne hannrotter. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Seksuell differensiering av vertebrat hjernen: prinsipper og mekanismer. Front Neuroendocrinol. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Dopamin transportør utvikling i postnatale rotte striatum: en autoradiografisk studie med [3H] WIN 35,428. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55-62.
Coyle JT, Axelrod J. Tyrosinhydroksylase i rottehjerne: utviklingsegenskaper. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
Håndverk RM. Kjønnsforskjeller i smertestillende, forsterkende, diskriminerende og motoriske effekter av opioider. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
Creutz LM, Kritzer MF. Estrogenreseptor-beta-immunoreaktivitet i midterparten av voksne rotter: regionalt, subregionalt og cellulært lokalisering i A10-, A9- og A8-dopamincellegruppene. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
Creutz LM, Kritzer MF. Mesostriatal og mesolimbic projeksjoner av midbrain-neuroner immunreaktive for østrogenreseptor beta eller androgenreseptorer hos rotter. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
Crews F, He J, Hodge C. Ungdoms cortical utvikling: En kritisk periode med sårbarhet for avhengighet. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
Crews FT, Boettiger CA. Impulsivitet, frontallober og risiko for avhengighet. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. En analyse av rase- og kjønnsforskjeller for røyking blant ungdommer i et juvenil korrigeringssenter. Drug Alcohol Depend. 2008;92(1-3): 156-63. [PubMed]
Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Differensielle adferds- og nevendokrine effekter av gjentatt nikotin hos ungdoms- og voksenrotter. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Effekt av menstruasjonssyklusfase på dopamin D2-reseptor tilgjengelighet i kvinnelige cynomolgus aper. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
Dakof GA. Forståelse av kjønnsforskjeller i ungdomsmisbruk: problemer med comorbiditet og familiefunksjon. J psykoaktive stoffer. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
Dalley JW, Everitt BJ. Dopaminreseptorer i lærings-, minne- og narkotikabelønningen. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Utviklingskilder til variasjon i ansvar for ungdomsstoffmisbruk. Drug Alcohol Depend. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS, Øl SR, Hall J, Frustaci K, Masalehdan A, Noll J, Boring AM. Kjønnsforskjeller i hjernens modning i barndommen og ungdomsårene. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
Dew P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Direkte regulering av den voksne hjernefunksjonen av den mannspesifikke faktoren SRY. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
Di Chiara G. Nucleus accumbens skall og kjerne dopamin: Differensial rolle i oppførsel og avhengighet. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75-114. [PubMed]
Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin og narkotikamisbruk: Nucleus Accumbens Shell-forbindelsen. Neuropharmacology. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Kjønn, yrkesmessige og sosioøkonomiske korrelater av alkohol og narkotikamisbruk blant amerikanske landlige, storbyområder og urbane innbyggere. Er du misbruk av rusmiddelmisbruk. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. Redusert følsomhet for etanolbelønning hos ungdomsmus som målt ved betinget stedpreferanse. Alkohol Clin Exp Res. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
Dominguez JM, Hull EM. Dopamin, medial preoptisk område og mannlig seksuell oppførsel. Fysiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Nikotin selvadministrasjon hos rotter: østrous sykluseffekter, kjønnsforskjeller og nikotinreceptorbinding. Psykofarmakologi (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Faktorer som påvirker forhøyet etanolforbruk hos ungdommer i forhold til voksne rotter. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
Erickson SL, Akil M, Levey AI, Lewis DA. Postnatal utvikling av tyrosinhydroksylase- og dopamintransporter-immunoreaktive axoner i ape rostral entorhinal cortex. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
Erinoff L, Heller A. Funksjonell ontogeni av nigrostriatale neuroner. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
Ernst M, Fudge JL. En utviklingsmessig neurobiologisk modell av motivert oppførsel: anatomi, tilkobling og ontogeni av de triadiske noder. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Ernst M, Mueller SC. Den ungdomshjerne: innsikt fra funksjonell neuroimaging forskning. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadic modell av nevrologi av motivert oppførsel i ungdomsårene. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Ungdoms kokain misbruk. Vanedannende potensial, atferdsmessige og psykiatriske effekter. Clin Pediatr (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
Evans SM. Rollen av estradiol og progesteron ved å modulere de subjektive virkningene av stimulanter i mennesker. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
Evans SM, Haney M, Foltin RW. Effektene av røkt kokain under follikulære og luteale faser av menstruasjonssyklusen hos kvinner. Psykofarmakologi (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Anmeldelse. Nevrale mekanismer som ligger til grunn for sårbarheten for å utvikle tvangssykdomsøkende vaner og avhengighet. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. Voksen mot ungdoms rotter er forskjellig i biobesvarende responser på kronisk nikotinadministrasjon. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, se RE. Demping av kokain-søkende ved progesteronbehandling hos hunrotter. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(3): 343-52. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Feltenstein MW, se RE. Plasma progesteron nivåer og kokain-søker i fritt sykling hunrotter over østrous syklusen. Drug Alcohol Depend. 2007;89(2-3): 183-9. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Festa ED, Jenab S, Weiner J, Nazarian A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, Quinones-Jenab V. Kokaininducerte kjønnsforskjeller i D1-reseptoraktivering og bindingsnivåer etter akutt kokainadministrasjon. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
Forgie ML, Stewart J. Kjønnsforskjeller i amfetamin-indusert lokomotorisk aktivitet hos voksne rotter: testosteroneksponering i neonatalperioden. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
Forgie ML, Stewart J. Effekt av prepubertal-ovariektomi på amfetamininducert lokomotorisk aktivitet hos voksne kvinnelige rotter. Horm Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Behavioral og neurokemisk respons på kokain hos periadolescent og voksne rotter. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, Case JM, Se RE. Innflytelse av kjønn og østrosk sykdom på betinget cue-indusert gjenopptakelse av kokain-søkende oppførsel hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. Den ontogeni av amfetamin-indusert dopaminfrigivelse i kaudat-putamen av rotten. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
Geier C, Luna B. Modning av incentivbehandling og kognitiv kontroll. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatal utvikling av dopamin D1- og D2-reseptorsteder i rottestriatum. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Stoffbruk blant videregående studenter: forhold til temperament, personlighetstrekk og foreldringsomsorg. Subst Bruk Misbruk. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Pubertetsrelaterte påvirkninger på hjernens utvikling. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, Hvit SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Anatomisk hjernemagnetisk resonansavbildning av typisk utviklende barn og ungdom. J er Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(5): 465-70. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Gilmore JH, Lin W, Prastawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Regional grå materievekst, seksuell dimorfisme og cerebral asymmetri i neonatal hjernen. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. Utviklings- og aldersrelaterte endringer i D1-dopaminreseptorer og dopamininnhold i rottestriatum. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatal utvikling av monoamininnhold og syntese i hjernebarken av rhesusaber. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
Grant KA, Johanson CE. Oral etanol selvbehandling i frie rhesusaber. Alkohol Clin Exp Res. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
Grimm JW, se RE. Kokain selvadministrasjon hos ovariektomiserte rotter er spådd ved respons på nyhet, dempet av 17-beta-østradiol, og assosiert med unormal vaginal cytologi. Fysiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. Merket forskjell mellom aldersrelaterte endringer i dopamin og andre presynaptiske dopaminerge markører i human striatum. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
Higuera-Matas A, Botreau F, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Kronisk periadolescent cannabinoidbehandling forbedrer voksent hippokampalt PSA-NCAM-uttrykk i mannlige Wistar-rotter, men har bare marginale effekter på angst, læring og minne. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
Higuera-Matas A, Soto-Montenegro ML, del Olmo N, Miguens M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. Augmented oppkjøp av kokain selvadministrasjon og endret glukosemetabolisme i hjernen i voksne kvinner, men ikke hannrotter utsatt for en cannabinoidagonist under ungdomsårene. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
Holdstock L, de Wit H. Effekt av etanol i fire faser av menstruasjonssyklusen. Psykofarmakologi (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
Hu M, Becker JB. Effekter av kjønn og østrogen på atferdssensibilisering mot kokain hos rotter. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologisk grunnlag for kjønnsforskjeller i tilbøyelighet til selvforvaltende kokain. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. Estradiol demper den K + -induerte økningen i ekstracellulær GABA i rottestriatum. Synapse. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormon-neurotransmitter-interaksjoner i kontrollen av seksuell oppførsel. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
Huttenlocher PR. Synaptisk tetthet i menneskelig frontal cortex - utviklingsendringer og effekter av aldring. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
Isralowitz R, Rawson R. Kjønnsforskjeller i utbredelsen av narkotikabruk blant høyrisikogrupper i Israel. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
Itzhak Y, Anderson KL. Etanol-indusert atferdsfølsomhet hos unge og voksne mus: NNOS-genets rolle. Alkohol Clin Exp Res. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedborski S. Utviklingscelledød i dopaminerge nevroner av substantia nigra av mus. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
Johnson M, Dag A, Ho C, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Androgen reduserer dopaminneuronoverlevelsen i rotte midbrain. J Endokrinologi. 2009b legges.
Johnson M, Ho C, Dag A, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Østrogenreseptorer øker dopaminneuronoverlevelsen i rotte midbrain. J Endokrinologi. 2009a legges.
Johnston LD, Bachman JG, O'Malley PM. Monitoring the Future: En kontinuerlig studie av livsstilen og verdiene til ungdommen 2007
Juarez J, Barrios de Tomasi E. Kjønnsforskjeller i alkoholholdige drikkemønstre under tvungen og frivillig forbruk hos rotter. Alkohol. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Narkotikamisbruk som en patologi av iscenesatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Utvikling av den dopaminerge innerveringen i rottens prefrontale cortex. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Innflytelse av kjønn, østrous syklus og alder av rusmiddel på kokain selvadministrasjon hos rotter (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
Kerstetter KA, Kantak KM. Differensielle effekter av selvadministrasjon av kokain hos unge og voksne rotter på stimulus-belønning. Psykofarmakologi (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
Kirksey DF, Slotkin TA. Samtidig utvikling av [3H] -dopamin og [3H] -5-hydroksytryptamin opptakssystemer i rottehjerneområder. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Innflytelsen av genetisk kjønn på seksuell differensiering av diencephaliske dopaminerge neuroner in vitro og in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogeny av den forbedrede atferdsresponsen til amfetamin i amfetamin-forbehandlede rotter. Psykofarmakologi (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
Koob GF. Hedonisk valens, dopamin og motivasjon. Mol psykiatri. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Preputial separasjon som et eksternt tegn på pubertetutvikling i hannrotten. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Nikotinavhengighet og belønning er forskjellig mellom unge og voksne hannmus. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
Kritzer MF. Selektiv kolokalisering av immunreaktivitet for intracellulære gonadale hormonreceptorer og tyrosinhydroksylase i det ventrale tegmentale området, substantia nigra og retrorubrale felter i rotte. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
Kritzer MF. Effekter av akutt og kronisk gonadektomi på katekolamininnervering av hjernebarken hos voksne hannrotter: ufølsomhet av aksoner immunreaktiv for dopamin-beta-hydroksylase til gonadale steroider, og differensial følsomhet for axoner immunreaktiv for tyrosinhydroksylase til eggstokkene og testikulære hormoner. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
Kritzer MF. Langsiktig gonadektomi påvirker tettheten av tyrosinhydroksylase- men ikke dopamin-beta-hydroksylase-, kolinacetyltransferase- eller serotoninimmunoreaktive axoner i de mediale prefrontale kortiklene av voksne hannrotter. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. Ovariehormon påvirker tettheten av immunreaktivitet for tyrosinhydroksylase og serotonin i primat corpus striatum. Neuroscience. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
Kritzer MF, Brewer A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Effekter av gonadektomi på ytelse i operante oppgaver som måler prefrontal kortikal funksjon hos voksne hannrotter. Horm Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
Kritzer MF, Creutz LM. Region- og kjønnsforskjeller i sammensatte dopaminneuroner og immunreaktivitet for intracellulære østrogen- og androgenreseptorer i mesokortiske fremspring hos rotter. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Kritzer MF, Kohama SG. Ovariehormoner påvirker morfologi, fordeling og tetthet av tyrosinhydroksylaseimmunoreaktive axoner i den dorsolaterale prefrontale cortex av voksne rhesusaber. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. Gonadektomi nedsetter T-labyrint oppkjøp hos voksne hannrotter. Horm Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Sex, steroider og stimulerende følsomhet. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 188-201. [PubMed]
Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Kjønnsforskjeller i alkoholpreferanse og drikkemønstre oppstår i den tidlige postpubertaleperioden. Alkohol Clin Exp Res. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
Lancaster FE, Spiegel KS. Kjønnsforskjeller i drikkemønster. Alkohol. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
Lauder JM, Bloom FE. Ontogeni av monoaminneuroner i locus coeruleus, Raphe-kjerne og substantia nigra av rotte. I. Cell differensiering. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psykobiologiske risikofaktorer for sårbarhet mot psykostimulerende midler hos mennesker og dyrmodeller. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. D-amfetaminrelaterte forsterkende effekter reduseres hos mus eksponert prenatalt for østrogen endokrine forstyrrelser. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Risikobasert atferd hos unge mus: Psykologiske determinanter og tidlig epigenetisk påvirkning. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19-31. [PubMed]
Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatal dopamin sensibilisering til D-amfetamin i periadolescent, men ikke hos voksne rotter. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
Le Moal M, Simon H. Mesokortikolimbisk dopaminerge nettverk: funksjonelle og regulatoriske roller. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. Variasjoner i serum FSH, LH og testosteronnivåer hos hannrotter fra fødsel til seksuell modenhet. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
Lenroot RK, Giedd JN. Hjerneutvikling hos barn og ungdom: innsikt fra anatomisk magnetisk resonansbilder. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr Estrogen er viktig for å opprettholde nigrostriatale dopaminneuroner i primater: implikasjoner for Parkinsons sykdom og hukommelse. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
Levesque D, Di Paolo T. Dopaminreseptor-reappearance etter irreversibel reseptorblokkering: effekt av kronisk østradiolbehandling av ovariektomiserte rotter. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Ungdom vs selvstart av nikotin hos voksne hos menn: rotasjonsvarighet og differensielle nikotinreceptor korrelater. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Adolescent-onset nikotin selvadministrasjon modellert hos kvinnelige rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
Li C, Frantz KJ. Forsinket inkubasjon av kokain som søker hos hannrotter trent til å administrere kokain i løpet av periadolescensen. Psykofarmakologi (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
Lin MY, Walters DE. Dopamin D2 autoreceptorer hos rotter er adferdsmessig funksjonelle ved 21, men ikke 10 dager i alderen. Psykofarmakologi (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
Long SF, Dennis LA, Russell RK, Benson KA, Wilson MC. Testosteronimplantasjon reduserer motoreffekter av kokain. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
Lopez M, Simpson D, Hvit N, Randall C. Alders- og kjønnsrelaterte forskjeller i alkohol- og nikotinvirkninger i C57BL / 6J-mus. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
Lynch WJ. Kjønnsforskjeller i sårbarhet mot narkotika selvadministrasjon. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
Lynch WJ. Oppkjøp og vedlikehold av kokain selvadministrasjon hos unge rotter: effekter av kjønn og gonadale hormoner. Psykofarmakologi (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
Lynch WJ. Sex- og ovariehormoner påvirker sårbarhet og motivasjon for nikotin under ungdomsår hos rotter. Pharmacol Biochem Behav 2009
Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. Biologisk grunnlag for kjønnsforskjeller i stoffmisbruk: prekliniske og kliniske studier. Psykofarmakologi (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
MacLusky NJ, Naftolin F. Seksuell differensiering av sentralnervesystemet. Science. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, White FJ. Spenning av dopaminneuroner: Modulasjon og fysiologiske konsekvenser. CNS Neurol Disord Drug Mål. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Sensasjonssøk og symptomer på forstyrrende lidelse: tilknytning til nikotin-, alkohol- og marihuana bruk i tidlig og midt adolescens. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075-82. [PubMed]
Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Sensasjonssøk, pubertet og nikotin, alkohol og marihuana bruk i ungdomsårene. J er Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
Mathews IZ, McCormick CM. Kvinnelige og mannlige rotter i sen ungdom avvike fra voksne i amfetamin-indusert lokomotorisk aktivitet, men ikke i konditionert stedspreferanse for amfetamin. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
McArthur S, McHale E, Gillies GE. Størrelsen og fordelingen av dopaminerge populasjoner i midterhjernen endres permanent ved perinatal glukokortikoideksponering på seks-region- og tids-spesifikk måte. Neuropsychopharmacology. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisering av hjerneforsterkningsmekanismer: intrakraniell selvadministrasjon og intrakraniell plasseringsstudier. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
McCutcheon JE, Marinelli M. Alder alder. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogeni av atferdssensibilisering i rotte: effekter av direkte og indirekte dopaminagonister. Psykofarmakologi (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Leslie FM. Aldersavhengige effekter av lavdose nikotinbehandling på kokain-indusert atferdsplasticitet hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2009
Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Seksuell dysfunksjon i Parkinsons sykdom. Parkinsonisme Relat Disord. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Sex- og menstruasjonssykluseffekter på progressive forholdstiltak av kokain selvadministrasjon i cynomolgus aper. Neuropsychopharmacology. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Utviklings- og aldersrelaterte endringer av dopamin-transportør og dopamin D1 og D2-reseptorer i humane basale ganglier. Brain Res. 1999;843(1-2): 136-44. [PubMed]
Meyer EM, Jr, Lytle LD. Kjønnsrelaterte forskjeller i fysiologisk disposisjon av amfetamin og dets metabolitter i rotte. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
Milesi-Halle A, Hendrickson HP, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. Sex- og doseavhengighet i farmakokinetikken og farmakodynamikken til (+) - metamfetamin og dets metabolitt (+) - amfetamin hos rotter. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Utviklingsregulering av dopamin D1-reseptoren i humant caudat og putamen. Neuropsychopharmacology. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Effekt av østradiol og progesteron på råtta striatal dopamin opptakssteder. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
Morissette M, Di Paolo T. Effekt av kronisk østradiol- og progesteronbehandling av ovariektomiserte rotter på hjernedopaminopptakssteder. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
Morissette M, Di Paolo T. Sex og østrous syklusvariasjoner av rottestatale dopaminopptakssteder. Neuroendocrinology. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
Morissette M, Di Paolo T. Effekt av østradiol på striatal dopaminaktivitet hos kvinnelige hemiparkinsoniske aper. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T.Bidrag av østrogenreseptorer alfa og beta til effekten av østradiol i hjernen. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327-38. [PubMed]
Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Seksuell differensiering av vertebrat nervesystemet. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Striatal dopaminfrigivelse og familiehistorie av alkoholisme. Alkohol Clin Exp Res. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Kjønnsforskjeller i striatal dopaminutslipp hos friske voksne. Biolpsykiatri. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
Myers DP, Andersen AR. Ungdomsavhengighet. Vurdering og identifikasjon. J Pediatr Helse. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
NHSDUH. USAs institutt for helse og menneskelige tjenester. Stoffmisbruk og psykisk helseforvaltning. Office of Applied Studies. Nasjonal undersøkelse om narkotikabruk og helse, 2007 2007
Nolen-Hoeksema S. Kjønnsforskjeller i risikofaktorer og konsekvenser for alkoholbruk og problemer. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Regionale endringer i monoamininnhold og opptak av rottehjernen under postnatal utvikling. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Nikotinuttak hos ungdommer og voksne rotter. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Reduksjon av nikotinavbrudd hos unge rotter: implikasjoner for sårbarhet mot avhengighet. Psykofarmakologi (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Adolescent nikotineksponering gir mindre affektive tiltak for uttak i forhold til eksponering av eksponering av voksne nikotin hos hannrotter. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Ojeda SR, Andrews WW, Advis JP, Hvit SS. Nylige fremskritt i pubertets endokrinologi. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. Utbruddet av kvinnelig pubertet: studier i rotte. Nylig Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Regulering av naturlig celledød i dopaminerge nevroner av substantia nigra ved striatal glialcellelinjeavledet nevrotrofisk faktor in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Pilgrim C. Kjønnsforskjeller i tetthetene av dopaminerge fibre og GABAergiske nevroner i prenatal rottestriatum. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. Utviklingsepidemiologi av narkotikabruk og misbruk i ungdomsår og ung voksenliv: Bevis på generalisert risiko. Drug Alcohol Depend. 2009;102(1-3): 78-87. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. Cannabinoid-indusert konditionert stedpreferanse i den spontant hypertensive rotte-en dyremodell av oppmerksomhetsunderskuddshyperaktivitetsforstyrrelse. Psykofarmakologi (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
Paredes RG, Agmo A. Har dopamin en fysiologisk rolle i kontrollen av seksuell atferd? En kritisk gjennomgang av bevisene. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadal steroider medierer de motsatte endringene i kokain-indusert lokasjon over ungdomsårene hos mannlige og kvinnelige rotter. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Hvorfor oppstår mange psykiatriske lidelser under ungdomsårene? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Sex steroider og hjernestruktur i pubertalte gutter og jenter. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Kjønnsforskjeller i nikotinvirkninger og selvadministrasjon: Gjennomgang av bevis på mennesker og dyr. Nikotin Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Oppkjøp av iv-kokain selvadministrasjon hos unge og voksne hannrotter selektivt avlet for høy og lav sakkarininntak. Fysiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
Perry JL, Carroll ME. Rollen av impulsiv atferd i narkotikamisbruk. Psykofarmakologi (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Plasser konditionering: aldersrelaterte endringer i alkoholens givende og aversive effekter. Alkohol Clin Exp Res. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Dopamin neuron ontogeni: elektrofysiologiske studier. Synapse. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
Porcher W, Heller A. Regional utvikling av katekolaminbiosyntese i rottehjerne. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR, Dahl RE. Utbruddet av pubertet: effekter på psykofysiologi av defensiv og appetitiv motivasjon. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Quinones-Jenab V. Hvorfor er kvinner fra Venus og menn fra Mars når de misbruker kokain? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Ontogeni av dopamin D1 og D2 reseptor subtyper i rotte basal ganglia: en kvantitativ autoradiografisk studie. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
Ricardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Kjønnsforskjeller i amfetamininducerte forskyvninger av [(18) F] fallypride i striatal og ekstrastriatal regioner: en PET-studie. Am J Psykiatri. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
Ris D, Barone S., Jr Kritiske perioder med sårbarhet for det utviklende nervesystemet: Bevis fra mennesker og dyremodeller. Miljø helse perspektiv. 2000;108 3: 511-33. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Ulike lengder av tid for progression i ungdomsstoff involvering. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Romeo RD. Pubertet: en periode med både organisatoriske og aktivitetseffekter av steroidhormoner på utvikling av nevro-adferd. J Neuroendokrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Pubertet og modningen av den mannlige hjernen og seksuell oppførsel: omarbeide et atferdspotensial. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Endringer i den dopaminerge innerveringen av abe prefrontal cortex under sen postnatal utvikling: En tyrosinhydroksylase immunhistokjemisk studie. Biolpsykiatri. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatal modning av den dopaminerge innerveringen av abe prefrontal og motor cortices: en tyrosinhydroksylase immunhistokjemisk analyse. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Kjønnsforskjeller i utbredelsen av psykiatriske lidelser hos pasienter med alkohol og narkotikaproblemer. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Ungdom og androgener, reseptorer og belønninger. Horm Behav. 2008;53(5): 647-58. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Farmakologisk indusert hypogonadisme og seksuell funksjon hos friske unge kvinner og menn. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 565-76. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Effekter av periadolescent versus voksen kokain eksponering på kokain betinget sted preferanse og motor sensibilisering i mus. Psykofarmakologi (Berl) 2004;173(1-2): 41-8. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Er ungdommer mer utsatt for rusmisbruk enn voksne? Bevis fra dyremodeller. Psykofarmakologi (Berl) 2009
Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Tilbake til fremtiden: Den organisatoriske aktivitetshypotesen tilpasset puberteten og ungdomsårene. Horm Behav. 2009;55(5): 597-604. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Schulz KM, Sisk CL. Pubertalhormoner, ungdomshjernen, og modning av sosial atferd: Leksjoner fra den syriske hamsteren. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Aldersavhengig variasjon i atferd etter akutt etanolbehandling i mannlige og kvinnelige adolescent rhesus macaques (Macaca mulatta) Alkohol Clin Exp Res. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Rapid toleranse og lokomotorisk sensibilisering i etanol-naive adolescent rhesus macaques. Alkohol Clin Exp Res. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
Se RE, Elliott JC, Feltenstein MW. Rollen av dorsal vs ventrale striatalveier i kokain-søkende oppførsel etter langvarig avholdenhet hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
Seeman P. Bilder i nevrovitenskap. Hjerneutvikling, X: Beskjæring under utvikling. Am J Psykiatri. 1999;156(2): 168. [PubMed]
Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Alder og kjønn-avhengig amfetamin selvadministrasjon hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Nikotin selvadministrasjon, utryddelse reagerer og reinstatement hos unge og voksne hannrotter: bevis mot biologisk sårbarhet mot nikotinavhengighet under ungdomsårene. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
Shram MJ, Le AD. Adolescent mannlige Wistar-rotter er mer responsive enn voksne rotter til de betingede, givende effektene av intravenøst administrert nikotin i stedet for kondisjoneringsprosedyren. Behav Brain Res 2009
Shram MJ, Li Z, Le AD. Aldersforskjeller i spontan oppkjøp av nikotin selvadministrasjon hos mannlige Wistar- og Long Evans-rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Interaksjoner mellom alder og aversive effekter av nikotinavbrudd under mecamylamin-utfelt og spontan tilstand hos mannlige Wistar-rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Pubertet: En etterbehandlingskurs for mannlig sosial oppførsel. Ann NY Acad Sci. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
Sisk CL, Zehr JL. Pubertalhormoner organiserer ungdomshjernen og oppførselen. Front Neuroendocrinol. 2005;26(3-4): 163-74. [PubMed]
Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. Effekter av progesteronbehandling på røykt kokainrespons hos kvinner. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431-5. [PubMed]
Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Seks- og menstruasjonssyklusforskjeller i de subjektive virkningene av røkt kokain hos mennesker. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Effekter av progesteronbehandling på kokainrespons hos mannlige og kvinnelige kokainbrukere. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
Spyd LP. Den ungdomshjerne og aldersrelaterte atferdsmessige manifestasjoner. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
Stamford JA. Utvikling og aldring av rotte nigrostriatal dopamin-systemet studert med rask syklisk voltammetri. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S, Woolard J. Aldersforskjeller i sensasjonssøk og impulsivitet som indeksert av oppførsel og selvrapportering: bevis for en dobbeltsystemmodell. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
Styne DM, Grumbach MM. Pubertet: Ontogeny, Neuroendocrinology, Physiology and Disorders i Williams Textbook of Endocrinology. Saunders; 2008.
Tarazi FI, Baldessarini RJ. Sammenligning av postnatal utvikling av dopamin D (1), D (2) og D (4) reseptorer i rotteforebygging. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatal utvikling av dopamin- og serotonintransportører i rotte caudate-putamen og nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatal utvikling av dopamin D1-lignende reseptorer i rotte-kortikale og striatolimbiske hjerneområder: En autoradiografisk studie. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Bevis for dopaminreseptor beskjæring mellom ungdomsår og voksenliv i striatum, men ikke kjernen accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Utviklingsforskjeller i akutt nigrostriatal og mesokortikolimbisk systemrespons på haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Postnatal utvikling av den elektriske aktiviteten til rotte nigrostriatal dopaminerge neuroner. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
Terner JM, de Wit H. Menstruasjonssyklusfase og respons på rusmiddelmisbruk hos mennesker. Drug Alcohol Depend. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
Terry-McElrath YM, O'Malley PM, Johnston LD. Å si nei til marihuana: hvorfor amerikansk ungdom rapporterer om å slutte eller avstå. J Stud Alkohol Drugs. 2008;69(6): 796-805. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. Kjønn og ikke-medisinsk bruk av reseptfrie opioider: Resultater fra en nasjonal amerikansk undersøkelse. Avhengighet. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogenese av atferdssensibilisering og betinget stedpreferanse indusert av psykostimulerende midler i laboratorie gnagere. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163-78. [PubMed]
Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Forbedret sårbarhet for de givende effektene av nikotin i ungdomsperioden. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Post-pubertal fremvekst av prefrontale kortikale opptilstander indusert av D1-NMDA koaktivering. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Dopaminmodulering av prefrontale kortikale interneuroner endres i ungdomsårene. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogeny av adferdssensibilisering mot kokain. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Mann-kvinneforskjeller i de tidligste stadiene av legemiddelinnblanding. Avhengighet. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
Van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Effekter av akutt og kronisk kokainadministrasjon på EEG og oppførsel i intakte og kastrerte, mannlige og intakte og ovariectomiserte hunrotter. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Narkotikasøk blir tvangsmessig etter langvarig kokain selvadministrasjon. Science. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spyd LP. Nikotin-indusert konditionert stedpreferanse hos unge og voksne rotter. Fysiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Tidssyklus av forhøyet etanolinntak hos ungdom i forhold til voksne rotter under kontinuerlige, frivillige tilgangsbetingelser. Alkohol Clin Exp Res. 2007;31(7): 1159-68. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Vivian JA, Green HL, Young JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin JR, Nader MA, Grant KA. Induksjon og vedlikehold av etanol selvbehandling i cynomolgus aper (Macaca fascicularis): Langsiktig karakterisering av kjønn og individuelle forskjeller. Alkohol Clin Exp Res. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaging dopamin rolle i narkotikamisbruk og avhengighet. Neuropharmacology. 2009;56 1: 3-8. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokain-signaler og dopamin i dorsalstriatum: Maskinkraft i kokainavhengighet. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Kjønnsforskjeller i kokainstimulert motoradferd: ulike effekter av gonadektomi. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
Walker QD, Kuhn CM. Kokain øker stimulert dopaminutslipp mer i periadolescens enn voksne rotter. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Kjønnsforskjeller i nevrokemiske effekter av dopaminerge stoffer i rottestriatum. Neuropsychopharmacology. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Dopaminfrigivelse og opptak er større hos kvinnelige enn mannlige rottestriatum målt ved rask syklisk voltammetri. Neuroscience. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Nyhet-indusert lokomotiv er positivt forbundet med kokaininntak hos unge rotter; angst er korrelert hos voksne. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wallen K, Zehr JL. Hormoner og historie: utviklingen og utviklingen av primat kvinnelig seksualitet. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wang L, Pitts DK. Ontogeni av nigrostriatal dopaminneuron-autoreceptorer: iontoforetiske studier. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
Waylen A, Wolke D. Sex 'n' narkotika 'n' rock'n'roll: betydningen og sosiale konsekvenser av pubertetidspunktet. Eur J Endokrinol. 2004;151 3: U151-9. [PubMed]
West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Uformell stereologisk estimering av totalt antall nevroner i disse delene av rottehippocampus ved bruk av den optiske fraksjonatoren. Anat Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
Hvit DA, Michaels CC, Holtzman SG. Periadolescent mannlige, men ikke kvinnelige rotter har høyere motorisk aktivitet som svar på morfin enn voksne rotter. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr Farmakologiske effekter av akutt og gjentatt administrering av Delta (9) -tetrahydrocannabinol hos ungdommer og voksne rotter. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(3): 1097-105. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. Tilbaketrekking fra kronisk nikotin hos unge og voksne rotter. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Windle M, Spear LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Overganger til under- og problemdrikk: utviklingsprosesser og mekanismer mellom 10 og 15 år. Pediatrics. 2008;121 4: S273-89. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wood RI. Forsterkende aspekter av androgener. Fysiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
Wood RI. Anabole og androgen steroidavhengighet? Innsikt fra dyr og mennesker. Front Neuroendocrinol. 2008;29(4): 490-506. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Har menn større risiko for Parkinsons sykdom enn kvinner? J Neurol Neurosurg Psykiatri. 2004;75(4): 637-9. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Alders- og kjønnsforskjeller i den lokomotoriske effekten av gjentatt metylfenidat hos rotter klassifisert som høy eller lav nyhetsrespons. Psykofarmakologi (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
Xu C, Coffey LL, Reith ME. Translokasjon av dopamin og binding av 2 beta-karbometoksy-3 beta- (4-fluorfenyl) tropan (WIN 35,428) målt under identiske forhold i rottestriatal synaptosomale preparater. Inhibering av forskjellige blokkere. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Nikotin-indusert betinget prevalens hos rotter: Kjønnsforskjeller og rollen av mGluR5-reseptorer. neuropharmacology 2009
Young SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Stoffbruk, misbruk og avhengighet i ungdomsårene: prevalens, symptomprofiler og korrelater. Drug Alcohol Depend. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Følsomhet for kokainkondisjonert belønning avhenger av kjønn og alder. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Behavioral og neurokemiske endringer indusert av oksykodon varierer mellom unge og voksne mus. Neuropsychopharmacology. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]