En nevokognitiv tilnærming til å forstå nevrologi av avhengighet (2013)

Gå til:

Abstrakt

Introduksjon

Når en person har mistet kontrollen over narkotikabruk eller atferd uten bruk av narkotika, vil økende negative konsekvenser (f.eks. Økonomiske problemer) ikke føre til nødvendige atferdsjusteringer (f.eks. Regulere eller slutte å drikke eller spille).1]. På grunn av sårbarhetsmekanismer og / eller toksisk effekt av medikamenter, har denne tilstanden av 'ufleksibilitet' blitt antatt å reflektere svekkede 'grunnleggende' atferdsinnlæringsprosesser, dårlig selvregulering og nedsatt beslutningstaking. For å forene visjon om avhengighet som integrerer både eksperimentelle og kliniske perspektiver, foreslår vi her at medikamentelle og atferdsmessige avhengighet er assosiert med forstyrrede nevrale systemer for viljestyrke, som refererer til kapasiteten til å velge i henhold til langsiktig, snarere enn på kort sikt , utfall. Denne forstyrrelsen kan oppstå i en hvilken som helst eller en kombinasjon av tre sentrale nevrale systemer: (a) et hyperaktivt impulsivt, amygdala-striatum avhengig, nevralt system som fremmer automatiske og vanlige handlinger; og (b) et hypoaktivt reflekterende, prefrontalt cortex-avhengig, nevralt system for å ta beslutninger, forutsi fremtidige konsekvenser av en atferd, hemmende kontroll og selvbevissthet; og (c) et insulaformidlet nevralt system, som oversetter bottom-up, interoceptive signaler til subjektiv utgang (f.eks. trang), som igjen potenserer aktiviteten til det impulsive systemet, og / eller svekker eller kaprer de målstyrte kognitive ressursene nødvendig for normal drift av reflekssystemet. På prosessnivå speiler egenskapene til de impulsive og reflekterende nevralsystemene kontoer med to prosesser; en rask, automatisk og bevisstløs og den andre treg, bevisst og bevisst [2,3,4]. Insulaen blir sett på som et "gate" -system som reagerer på homeostatiske forstyrrelser [5], og på sin side modulere aktiviteter i doble systemer [6]. Hovedhensikten med denne artikkelen er å fremheve den viktigste rollen valg i avhengighet, og å presentere et bredt konseptuelt rammeverk som samler flere forskjellige linjer med forskning om avhengighet.

Det impulsive systemet

I løpet av utviklingen av en avhengighet blir relatert atferd gradvis kontrollert av avhengighetsassosiert informasjon som har skaffet seg gjennom pavlovske og instrumentelle lutende mekanismer eiendommen til automatisk å generere medikamentrelaterte (eller pengespill) handlinger og sug [7,8]. Disse raske og dårlig overveide svarene utløst av kompetente signaler (f.eks affekter, en flaske øl) som er tilstede i miljøet, avhenger nært av basalganglier og deres kortikale innspill [9]. Kritisk nok er det amygdala-striatal (dopaminavhengige) nevrale systemet en nøkkelstruktur for insentivmotivasjonseffektene av en rekke ikke-naturlige belønninger (f.eks. Psykoaktive medikamenter) og naturlige belønninger (f.eks. Mat) [10]. Denne stimulansen bundet stivt og automatisk vanedsbeslutningssystem, som ikke krever mental simulering [11], modifiseres av misbrukte stoffer gjennom endringer i de fasiske egenskapene til dopaminaktivitet i belønningssignalering og tonicfunksjonen til dopaminnivåene i å tillate og tilrettelegge for et stort utvalg av motoriske og kognitive funksjoner [12,13]. Økt mesolimbisk dopaminaktivitet, stimulert av misbruk av medikamenter, forsterker repetisjonen av atferd, påvirker læring, oppmerksomhetsprosesser og styrker assosiasjoner til forsterkende effekter [14,15,16]. Gjennom intensiv praksis og operante kondisjoneringsprosesser, kan instrumentell ytelse (f.eks. En rotte som trykker på en spak for å motta kokain) enkelt skifte fra målstyrte handling-utfall-assosiasjoner, som krever en representasjon av utfallet som et mål, til handlinger mer uavhengige av målets nåværende verdi [17], og karakteriserer dermed en tilstand av tvang [18]. Overgangen mellom målrettet og tvangsmessig atferd var assosiert med spesifikke aspekter ved synaptisk strukturell plastisitet i begge rygg [19,20 ••,21] og ventrale striatal regioner [20 ••] og denne prosessen akselereres av sensibiliseringen av dopaminerge systemer [22]. På kognitivt prosesseringsnivå resulterer fortsatt medisinbruk i styrking av implisitte 'ønsker' motivasjonsrelevante assosiative minner [16], avhengighetsrelaterte signaler flagges som fremtredende og fanger de rusavhengiges oppmerksomhet [23] og generere automatiske tilnærmingstendenser [16]. Disse kognitive aspektene er koherente med Incentiv sensibiliseringsteorien [8,24] som antyder at gjennom gjentagelse av givende appetittvekkende opplevelser, øker graden som avhengighetsrelaterte gjenstander er 'ønsket', ønsket og effekten av dem forventes, uforholdsmessig sammenlignet med graden de er "likt" (dvs. den faktiske stemningsendring), og at denne dissosiasjonen gradvis kan øke med utviklingen av avhengighet [8,24]. I tillegg til den økte salighetsattribusjonen til signaler som forutsier belønning for medikamenter, er avhengighet preget av en redusert følsomhet for naturlig belønning [25,26 ••] som for eksempel sett hos kokainmisbrukere som belønninger som ikke er kokainrelaterte vil generere under normale mesokortikolimbiske nevrale aktiveringer, for eksempel som svar på monetær belønning [27]. Sammenlagt tilskriver alt dette en funksjonell rolle til striatum / amygdala-komplekset i de automatiske motivasjons- og atferdsmessige aspektene ved narkotikasøking.

Det reflekterende systemet

Mens vanesystemet (eller det impulsive) systemet, som er nøkkelen til å generere i det minste den 'ønsker' komponenten for å søke belønning, kan forklare et viktig aspekt av atferden knyttet til tilnærmingsatferd, er det tydelig at det ikke forklarer hvordan man kontrollerer hans eller hennes oppførsel. Denne funksjonen refererer til handlingen til det såkalte 'reflekterende systemet', som er nødvendig for å kontrollere disse mer grunnleggende impulsene og gi mer fleksibel forfølgelse av langsiktige mål.

Handlingen til det reflekterende systemet avhenger av integriteten til to sett med nevrale systemer: et "kult" og varmt "utøvende funksjonssystem [28] selv om det i en normalt fungerende hjerne er det veldig vanskelig å skille de "kule" fra de "varme" funksjonene, og når denne separasjonen oppstår, er sluttresultatet en oppførsel som ligner den som er assosiert med ventromedial prefrontal cortex skade eller psykopatisk / antisosial oppførsel [29]. 'Kule' utøvende funksjoner er formidlet av laterale underordnede og dorsolaterale frontostriatale og frontoparietale nettverk [30] og refererer til grunnleggende arbeidshukommelsesoperasjoner som vedlikehold og oppdatering av relevant informasjon ('oppdatering'), hemming av prepotente impulser ('hemming') og mental set shifting ('shifting') [31]. 'Hot' utøvende funksjoner formidles av paralimbiske orbitomediale og ventromediale frontolimbiske strukturer som er involvert i å utløse somatiske tilstander fra minner, kunnskap og erkjennelse, som gjør det mulig å aktivere en rekke affektive / emosjonelle (somatiske) svar som er i konflikt med hverandre; sluttresultatet er at et samlet positivt eller negativt signal dukker opp [32]. Dermed gjenspeiler adekvat beslutningstaking en integrasjon av kognitive (dvs. 'kule' utøvende funksjoner) og affektive (dvs. 'hete' utøvende funksjoner) -systemer, og evnen til mer optimalt å veie kortsiktige gevinster mot langsiktige tap eller sannsynlige utfall av en handling [33].

Forstyrret funksjon i den 'reflekterende' prefrontale cortex kan føre til nedsatt responshemming og unormal tilskuddsforsyning i avhengighet, noe som gir en forklaring på hvorfor legemiddelsøking og -taking blir et viktig motivasjonsdrivende på bekostning av ikke-medisinske aktiviteter [1]. Ved å kompromittere selvregulering på forskjellige måter [34], 'kule' utøvende funksjonsunderskudd som berører narkotika- og spilleavhengige [35] antas å fremskynde avhengighetsforløpet ved å kompromittere avholdenhet fra kokain [36], pengespill [37], nikotin [38], alkohol [39] og skjerpende problemspilling [• 40], og ved å øke slitasjen fra behandlingen [41]. Effekten av "varme" utøvende prosesser i avhengighet er opprinnelig påvist i klinisk forskning med pasientpopulasjoner med skader i frontallobregioner, så vel som avbildningsstudier som avgrenser det sannsynlige nevrale grunnlaget for hver av disse funksjonene [32,42]. Etter skade på det ventromediale området i prefrontale cortex, blir tidligere godt tilpassede individer ikke i stand til å observere sosiale konvensjoner og med fordel bestemme personlige forhold [43]. Naturen til disse underskuddene avdekket at vmPFC-regionen tjener som en kobling mellom (a) en viss kategori av hendelser basert på minneposter i tilknytningskortiser med høy orden til (b) effektorstrukturer som gir en emosjonell respons [42]. Skader på systemene som påvirker følelser og / eller hukommelse svekker muligheten til å ta fordelaktige avgjørelser [43]. The Iowa Gambling Task (IGT) [44], som opprinnelig ble utviklet for å undersøke beslutningsdefektene til nevrologiske pasienter i det virkelige liv, har vist seg å benytte seg av aspekter ved beslutningsprosesser som er påvirket av affekt og følelser [42]. IGT oppdager nedsatt beslutningsytelse hos personer med en rekke avhengighet sammenlignet med ikke-problematiske kontrollgrupper [45]. Hos noen ungdommer kan for eksempel dårlig beslutningsprosess som fremgår av IGT, være forut for utbruddet av alkoholbruksproblemer [46].

Nevrale systemer som intensiverer motivasjonen og svekker kontrollen av atferd: Insula

Den insulære cortex har nylig dukket opp som en sentral nevral struktur som spiller en nøkkelrolle i dannelsen av interoceptive representasjoner, som er avgjørende for subjektive emosjonelle følelser [5,6,47]. Dessuten har det nylig blitt hevdet at den insulære cortex kan bidra til utbruddet og opprettholdelsen av avhengighet ved å oversette interoceptive signaler til det man subjektivt opplever som en følelse av lyst, forventning eller trang [6,48 ••]. Imaging studier viste aktivitet innen insulaen som korrelerte med forsøkspersonenes rangering eller trang til sigaretter, kokain, alkohol og heltinne [5,6,48 ••]. Slag som skader det insulære har en tendens til bokstavelig talt å utslette trangen til å røyke hos individer som tidligere er avhengige av sigarettrøyking [49]. I denne studien var røykere med hjerneskade som involverer insula> 100 ganger mer sannsynlig enn røykere med hjerneskade som ikke involverer insula gjennomgår en "forstyrrelse av røykeavhengighet", som er preget av evnen til å slutte å røyke enkelt og umiddelbart, uten tilbakefall. , og uten en vedvarende trang til å røyke [49]. Disse resultatene støtter en ny konseptualisering av en av mekanismene som insulaen deltar i å opprettholde avhengighet (se Figur 1).

 

Figur 1

En skjematisk nevrologisk modell som illustrerer en foreslått funksjonell rolle for tre sentrale nevrale systemer i avhengighet: (1) Det amygdala-striatale nevrale systemet, som vi har kalt det ”impulsive systemet”, begeistrer det tradisjonelle belønningssystemet ...

Den insulære cortex (og mest sannsynlig den fremre insulaen) reagerer på interoceptive signaler (på grunn av homeostatisk ubalanse, deprivasjonstilstand, stress, søvnmangel osv.). Foruten oversettelsen av disse interoceptive signalene til det som subjektivt kan oppleves som en følelse av 'trang' eller 'trang', antar vi at den isolerte cortexaktiviteten øker drivkraften og motivasjonen til å røyke (eller ta medisiner eller å gamble) (a) ved å sensibilisere eller forverre aktiviteten til vanen / det impulsive systemet; og (b) ved å undergrave mekanismene til PFC for oppmerksomhets-, resonnement-, planleggings- og beslutningsprosesser, som er nødvendige for å formulere handlingsplaner for å søke og skaffe sigaretter eller narkotika [• 50]. Sagt annerledes har disse interceptive representasjonene kapasitet til å 'kapre' de kognitive ressursene som er nødvendige for å utøve hemmende kontroll for å motstå fristelsen til å røyke eller bruke medisiner ved å deaktivere (eller 'kapring') aktivitet av det prefrontale (kontroll / reflekterende) systemet. Selv om empirisk bevis fremdeles er nødvendig for å støtte denne hypotesen, er det en rekke strukturelle og funksjonelle hjernebildingsstudier som støtter dette perspektivet. For det første har den fremre insula toveisforbindelser til blant annet amygdala, ventral striatum og orbito-frontal cortex, og det er blitt hevdet at den homeostatiske ubalansen assosiert med visse psykologiske tilstander (f.eks. Angst og stress) sender interoceptive signaler som er mottatt av insulaen, som igjen påvirker andre nevrale systemer [51]. For det andre har noen studier vist at medikamentelle signaler forstyrrer kontrollen fra toppen og ned gjennom deaktivering av hjerneområder som er komponenter i et frontal-parietal og cingulat-operulært nettverk [• 52], som også er deler av det vi har beskrevet som det reflekterende systemet. I tillegg fremkaller medikamentelle ledninger økt hjerneaktivering i regioner som er involvert i attribusjon av incentivsalience (bakre regioner i mesial orbito-frontal cortex og ventral striatum, som er en del av det vi beskrev som det impulsive systemet), og deaktivering i regioner mellom den prefrontale cortex og precuneus involvert i motivasjonen til å ta en viss beslutning (som er deler av det vi omtalte som det reflekterende systemet) [53]. Det er imidlertid uklart om denne aktiveringen også er assosiert med sug eller trang til å bruke medisiner, og mediert gjennom insulaen [54]. Til slutt, lik personer som opplever kronisk stress [55], gjentatte episoder med trang resulterer også i strukturell omorganisering av kortikostriatale kretsløp (f.eks. atrofi av de assosiative kortikostriatale kretsløp og hypertrofi av kretsene som går gjennom sensorimotor striatum), noe som kan gjøre beslutninger mest for drevet av vanlige strategier. Alle disse funnene gir foreløpig støtte til vår foreslåtte mekanisme for interaksjonen mellom insulaen og de impulsive og reflekterende nevrale systemene. Likevel er det fortsatt behov for mer empiriske studier, og denne forskningen bør gi en lovende ny mulighet for å forstå dårlig beslutningstaking hos rusavhengige.

Nyere teoretiske beretninger [26 ••,56] fremme at en dysfunksjon i det interoceptive systemet også kan hemme selvbevissthet, noe som kan ha form av manglende gjenkjennelse av en sykdom (dvs. manglende innsikt). Oppfattet behov for behandling angår faktisk bare et mindretall av individer som lider av avhengighet [57], som kan gjenspeile dysfunksjon i kognitive prosesser og nevrale kretsløp som ligger til grunn for selvbevissthet [56]. Undervurderingen av alvorlighetsgraden av avhengighet kan føre til at disse individenes overdrevne medisinbruk, der kontrollen med bruk blir ekstremt deregulert. Nedsatt innsiktevne kan estimeres gjennom evaluering av metakognisjonskapasitet, som refererer til som vår evne til å diskriminere riktig fra feil ytelse. Forskjeller mellom selvoppfatning og faktisk atferd i avhengighet er funnet hos kokainbrukere [26 ••,58], hos individer med alkohol [59], med nikotinavhengighet [60], i metamfetaminavhengige forsøkspersoner [61] og unge marihuanamisbrukere [62], så vel som hos patologiske gamblere [• 63], og det ble funnet å ha innvirkning på kapasiteten til å forbli avholdende, for eksempel fra alkohol [64]. Denne unormale graden av dissosiasjon som ble funnet hos avhengige mennesker mellom objekt-nivået og meta-nivået, økte muligheten for at dårlig metakognisjon fører til dårlig handling og beslutningsovervåking og justering [65]. Imidlertid gjenstår mye å gjøre for å identifisere hvordan rostrale og dorsale prefrontale cortex nevrale systemer interagerer med interoceptive signaler for å fremme nøyaktig bedømmelsesprestasjon, og for å ytterligere styrke kognitiv kontroll over beslutninger, hukommelse, samt ens følelse av byrå i sunne deltakere [66] og hos rusavhengige [26 ••]. Anatomisk er insulaen et primært sted for mottak av interoceptive signaler, men i sin tur er insulaen koblet til utbredte regioner i den prefrontale cortex, og følgelig kan denne interoceptive-prefrontale interaksjonen formidles av insulaen [26 ••,67].

Konklusjon og fremtidige retninger

Oppdagelsen av den viktige rollen til insulaen i spesifikt røykeavhengighet undergraver ikke sædarbeidet som hittil ble generert på rollene til andre komponenter i nevrale kretsløp involvert i avhengighet, og impulskontrollforstyrrelser generelt, spesielt det mesolimbiske dopaminsystemet (insentiv vanesystem), og den prefrontale cortex (utøvende kontrollsystem). Å adressere insulas rolle kompletterer bare dette tidligere arbeidet, og fortsetter vår innsats for å finne nye terapeutiske tilnærminger for å behandle flere impulskontrollforstyrrelser, inkludert å bryte syklusen for avhengighet. Det mest åpenbare er at terapeutisk modulering av funksjonen til insulaen kan gjøre det lettere å overvinne ens avhengighet og andre impulskontrollproblemer [48 ••,68]. Dette kan oppnås ved å utforme nye farmakologiske terapier som retter seg mot reseptorer i insulaen, invasive teknikker som dyp hjernestimulering, eller ikke-invasive teknikker som repeterende transkranial magnetisk stimulering [69,• 70]. Et annet, men kompatibelt alternativ er ved å implementere terapier som er ment å øke bevisstheten om kroppen, for eksempel biofeedback-trening eller kroppsfokusert meditasjon [48 ••]. Dette kan være spesielt effektivt hos de avhengige personer med liten kroppslig reaktivitet eller dårlig oppfatning av dette signalet (dårlig innsikt) [56] og som er avhengige av ikke-emosjonelle kilder for å kjøre beslutningsprosesser [48 ••], muligens på grunn av en dysfunksjonell nevral mekanisme som inkluderer insula og medial prefrontal cortex [71]. Kognitive evalueringsmetoder som fokuserer på adekvat tolkning av emosjonelle innspill kan være gunstig for de av rusavhengige som lavt signal og dårlig oppfatning er avhengig av en givende representasjon av ideelle kroppstilstander, en prosess som hypotetisk opererer gjennom insula / striatal / amygdala nettverk [68].

Anerkjennelse:

Fotnoter

Referanser og anbefalt lesing