Minne og avhengighet delte nevrale kretser og molekylære mekanismer. (2004)

Kommentarer: Som studien sier, avhengighet innebærer endringer i normal hjerneprosess. Derfor fører narkotika- og atferdsavhengighet til de samme store endringene i samme kretsløp (medial forebrain bundle).

---

Neuron. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Kilde

Institutt for psykiatri og nevrovitenskapsopplæringsprogram, University of Wisconsin-Madison Medical School, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [e-postbeskyttet]

Abstrakt

Et viktig begrepsmessig fremskritt i det siste tiåret har vært forståelsen av at prosessen med narkotikamisbruk aksepterer fellesskap med nevral plasticitet assosiert med naturlig belønning læring og minne. Grunnleggende mekanismer som involverer dopamin, glutamat og deres intracellulære og genomiske mål har vært i fokus i dette forskningsområdet. Disse to nevrotransmittersystemene, som er utbredt i mange områder av cortex, limbic system og basal ganglia, ser ut til å spille en viktig integrerende rolle i motivasjon, læring og minne, og modulerer dermed adaptiv atferd. Imidlertid utøver mange misbrukmisbruk deres primære virkninger nettopp på disse veiene, og er i stand til å indusere varige cellulære forandringer i motivasjonsnett, og dermed føre til maladaptive atferd. Aktuelle teorier og forskning om dette emnet er gjennomgått fra et integrativt systemperspektiv, med spesiell vekt på cellulære, molekylære og atferdsaspekter av dopamin D-1 og glutamat NMDA-signalering, instrumental læring og behandling av narkotika

Hovedtekst

Introduksjon

På et tidspunkt i vår evolusjonære historie begynte mennesker å bruke psykoaktive stoffer. Bruken av kokainen kan spores tilbake i minst 7000 år, og det er arkeologisk bevis på at betalmutteren (som inneholder arecolin, en muskarinagonist) ble tygget 11,000 år siden i Thailand og 13,000 år siden i Timor (Sullivan og Hagen, 2002). Faktisk er det et nært evolusjonært forhold mellom plantealkaloider og hjernens neurotransmittere; nervesystemer hos vertebrater og vertebrater inneholder kjemiske sendere og reseptorer som har bemerkelsesverdig likhet med strukturen av planteavledede legemiddelstoffer. Cannabinoider, nikotin, kokain og opiater virker på hjerneproteinsubstrater som spesifikt binder disse forbindelsene; alkohol påvirker også disse substratene indirekte. Hos mennesker, disse og andre misbrukemidler er i stand til å indusere følelser av positiv følelse eller nytelse og å avlaste negative følelsesmessige tilstander som angst og depresjon (Nesse og Berridge, 1997). I sårbare individer bærer gjentatt bruk av psykoaktive stoffer imidlertid risikoen for avhengighet og avhengighet, karakterisert ved tap av kontroll over narkotikasøkende oppførsel og alvorlige negative konsekvenser Koob et al. 2004 og Volkow og Fowler 2000. Puslespillet av avhengighet har fanget oppmerksomheten til klinikere, psykologer og farmakologer i mange tiår, men det er bare de siste årene at store fremskritt innen molekylær, kognitiv og atferdsnæringsvitenskap har gitt et integrert rammeverk for å nærme seg dette problemet.

Kanskje den mest signifikante konseptuelle forløpet utgjør den voksende forståelsen at prosessen med avhengighet deler slående likheter med neural plasticitet forbundet med naturlig belønning læring og minne. Nærmere bestemt har grunnleggende cellulære mekanismer som involverer dopamin, glutamat og deres intracellulære og genomiske mål vært fokus for intens forskning innenfor både belønningsrelatert læring og avhengighet. Disse to nevrotransmittersystemene, som er utbredt i mange områder av cortex, limbic system og basal ganglia, ser ut til å spille en viktig integrerende rolle i motivasjon, læring og minne. Det er for tiden antatt at koordinert molekylær signalering av dopaminerge og glutamatergiske systemer, spesielt gjennom dopamin D-1 og glutamat N-metyl-D-aspartat (NMDA) og a-amino-3-hydroksy-5-metylisoksazol-4-propionsyre (AMPA) -receptorer, er en kritisk begivenhet ved induksjon av intracellulære transkriptionelle og translasjonelle kaskader, som fører til adaptive forandringer i genuttrykk og synaptisk plastisitet, omkonfigureringen av nevrale nettverk og til slutt oppførsel. Normalt bruker hjernen disse mekanismene for å optimalisere responsene i organismer som til slutt gir bedre overlevelse; Det er tydelig svært adaptivt å lære hvor eller under hvilke omstendigheter mat er funnet eller fare oppstått og for å endre adferdsaksjoner tilsvarende. Mange stoffer med misbruk utøver deres primære virkninger nettopp på disse veiene, og er tilsynelatende i stand til å indusere svært langsiktige, kanskje til og med permanente endringer i motiverende nettverk, og dermed føre til dårlig adferd Berke og Hyman 2000, Hyman og Malenka 2001, Kelley og Berridge 2002 og Koob og Le Moal 1997.

I denne vurderingen tar jeg sikte på å fokusere primært på dopaminerge og glutamaterge neuronale nettverk og deres interaksjoner. Jeg vurderer først problemet med biologisk motivasjon og dens nevrale underlag i en evolusjonær sammenheng, understreker den tidlige fylogenetiske utviklingen av molekylære systemer tilpasset plastisitet. Nåværende forskning på dopamin og glutamatkodede systemer i forhold til synaptisk plastisitet og adaptiv motorlæring blir deretter gjennomgått. Til slutt forsøker jeg å knytte disse funnene med relatert arbeid med misbruk av misbruk, tegning paralleller med hensyn til delte mekanismer mellom minne og avhengighet. I tillegg til å belyse grunnleggende mekanismer, har arbeidet med plastisitet i appetitive motivasjonssystemer viktige implikasjoner for menneskers helse. Maladaptiv bruk av narkotika (avhengighet) og av vår vitale naturlige belønning, mat (fedme), men ikke tydelig knyttet sammen med etiologi, utgjør likevel sammen de viktigste folkehelseproblemene som utvikler menneskelige samfunn i det 21ste århundre.

En evolusjonær ramme for plastikk i motiverende systemer

For å forstå forholdet mellom minne og avhengighet, er det først nyttig å vurdere narkotikabruk og systemene som de oppfører seg på fra et bredt evolusjonært perspektiv. Som nevnt ovenfor, en gang i den evolusjonære utviklingen av Homo sapiens, individer og kulturer begynte å innlemme bruk av narkotika og alkohol i dagliglivet. Disse atferdene utviklet seg sannsynligvis fra tilfeldig eksponering for forbindelser i ville planter mens foraging. For eksempel antyder arkeologiske bevis at aboriginer over hele Australia benyttet seg av innfødte nikotinholdige planter i titusenvis av år før kolonisters ankomst (Sullivan og Hagen, 2002), og det er godt etablert at innfødte folk i den andinske regionen i Sør-Amerika utnyttet kokainlegget godt før dyrkingen var over 7000 år siden (Schultes, 1987). Fruktivore vertebrater har konsumert lavt alkoholnivå i millioner av år, i moden frukt spist av fugler og pattedyr, og gjærende alkohol har blitt dyrket av menneskelige samfunn i over 6000 år (Dudley, 2002). Klart, enten det oppstår foraging eller målrettet dyrket, er psykoaktive stoffer per definisjon forsterkende, idet atferdene vil bli gjentatt for å oppnå disse stoffene. Legemidler som fungerer som forsterkere er ikke et unikt menneskelig fenomen. Mange arter, som rotter, mus og ikke-humane primater, vil direkte selvstyre de fleste medikamenter som brukes eller misbrukt av mennesker - for eksempel alkohol, heroin og andre opiater, cannabinoider, nikotin, kokain, amfetamin og koffein. Dyr vil utføre operant respons, for eksempel å trykke på en spak for å få en intravenøs infusjon av disse forbindelsene, og i noen tilfeller (som kokain) vil selvstyre legemidlet til dødsstedet, uten å ignorere andre viktige belønninger som mat og vann Aigner og Balster 1978 og Bozarth og Wise 1985. Det er bemerkelsesverdig at 5-dag gamle rottepar lærer å foretrekke lukt som har vært forbundet med morfin (Kehoe og Blass, 1986); Selv kreps viser positiv plassering til psykostimulerende midler (Panksepp og Huber, 2004). Merk at i alle disse eksemplene, læring har skjedd - organismen viser en tilpasning i atferd som antagelig gjenspeiler noe nivå av belønningsverdi av stoffet, eller mer presist, verdien av staten som den induserer. Disse atferdsmessige funnene antyder ikke bare at det finnes vanlige kjemiske og molekylære substrater som belønner medikament tilgang over phyla, men også at en kritisk funksjon av interaksjon mellom stoff og organismer er plastisitet. Hvorfor er dette slik?

Før du tenker på hvordan givende hendelser eller stoffer endrer plastikk i hjernen, er det nyttig å begynne med to viktige lokaler. For det første finnes spesifikke og fylogenetisk gamle motiveringssystemer i hjernen og har utviklet seg i løpet av millioner av evolutionsår for å sikre tilpasning og overlevelse. De primordiale røttene av motivasjon kan observeres selv i bakterier, den tidligste form for liv på jorden. For eksempel, E. coli bakterier har komplisert genetisk maskineri som sporer dem mot næringsstoffer som sukker og bort fra irriterende stoffer og toksiner Adler 1966 og Qi og Adler 1989. For det andre er disse systemene engasjert av oppfatning av miljøstimuli, det vil si informasjon, og når de er engasjert, genererer bestemte affektive tilstander (positive eller negative følelser) som er midlertidige, kraftige drivere og / eller opprettholdere av oppførsel. Positive følelser tjener generelt til å bringe organismen i kontakt med potensielt fordelaktige ressurser - mat, vann, territorium, parring eller andre sosiale muligheter. Negative følelser tjener til å beskytte organismen mot fare, hovedsakelig for å sikre kamp-eller-fly-svar eller andre hensiktsmessige defensive strategier, som for eksempel underdanig oppførsel eller tilbaketrekking, beskyttelse av territorium eller slektninger, og unngåelse av smerte. Brainsystemene overvåker den eksterne og indre (kroppslige) verden for signaler og styrer ebb og flyt av disse følelsene. Videre er kjemisk og molekylær signatur for generering av motiverende tilstander og initiering av plastisitet (f.eks. Monoaminer, G-proteinkoblede reseptorer, proteinkinaser, CREB) i hovedsak sterkt konservert gjennom evolusjonen (Kelley, 2004a).

Spesielle formål Motivasjonssystemer

Med hensyn til den første premissen inneholder vertebrate hjernen flere selektive systemer som er tilpasset for spesielle formål, slik som parring, sosial kommunikasjon og inntak. Tilsvarende systemer eksisterer i hvirvelløse hjernen. Et neuroanatomisk rammeverk for organisering av motivasjonssystemer er nylig utviklet, med fokus på det som kalles "behavioral control columns" (Swanson, 2000). Swanson foreslår at meget godt definerte og høyt sammenhengende sett av kjerner i hypothalamuset og dets hjernestammeforlengelser er viet til utarbeidelse og kontroll av spesifikke atferd som er nødvendige for overlevelse: spontan lokomotorisk oppførsel og utforskning, og inntak, defensiv og reproduksjonsadferd. Dyr med kroniske transfeksjoner der hypothalamus er spart, kan mer eller mindre spise, drikke, reprodusere og vise defensiv oppførsel - mens dersom hjernen overføres under hypothalamus, viser dyret bare fragmenter av disse atferdene, aktivert av motormønstergeneratorer i hjernestammen. Mange komplekse nevrokemisk, anatomisk og hormonelt kodede systemer eksisterer for å optimalisere individets og artens overlevelse, alt fra opioider som signalerer nødsamtaler i rottepupper skilt fra deres mor til sexsteroider som styrer seksuell differensiering og reproduksjonsadferd. Således er sult, tørst, sex, aggresjon og behovet for luft, vann og ly eller territorium spesifikke motiverende tilstander som eksisterer for å gå til organismen for å søke stimuli som vil adressere sin grunnleggende overlevelse.

Motivasjonssystemer er aktivert av fremtredende stimuli, som resulterer i effektive stater

Disse tilstandene er imidlertid ikke aktivert til enhver tid (med unntak av puste); bare som svar på spesielle forhold, situasjoner eller behov vil motivasjonskretser bli benyttet, noe som fører til det andre premisset - at disse veiene aktiveres av bestemte miljømessige (interne eller eksterne) stimuli eller sensoriske forhold og forsterkes og energiseres av påvirke or følelser. Det har blitt postulert at motivasjonen er "potensiell"For atferd som er bygget inn i et system for atferdskontroll (Buck, 1999). Følelser eller affektive tilstander er avlesning av disse spesielle formålssystemene når de er aktivert, det vil si manifestasjon av potensialet. For eksempel har alle organismer instinktive, innebygde mekanismer for defensiv oppførsel i møte med trussel eller fare; Når trusselen er til stede, aktiveres systemene og arter-arter defensiv oppførsel følger. Dermed eksisterer nevrale og kjemiske systemer for inntak, aggresjon og selvforsvar, men disse er normalt bare manifestert, eller "flyttet ut" (den latinske rot av ordet emosjon) under passende forhold. Denne premissen er viktig for å forstå avhengighet, fordi narkotika av misbruk har kortvarige effekter på følelser (for eksempel heroin eller kokaininducerende eufori, alkohol eller benzodiazepiner som lindrer angst, nikotin forbedrer oppmerksomheten), men i tillegg ser ut til å ha dyp, langvarig nevraadaptiv effekt på hvilestatusen av kjerne motivasjonssystemer og deres følsomhet overfor forstyrrelse. En skjematisk oversikt over disse ideene, også diskutert av Nesse og Berridge (1997) er vist i Figur 1.

Brain Circuitry involvert i minne og avhengighet

Den foregående kontoen antyder at det er spesifikke hjernenettverk som underser motivasjon og følelser, og at både funksjon og tilpasning (plastisitet) innenfor disse nettverkene aktiveres ved ekstracellulær og intracellulær molekylær signalering. I de siste tiårene har kunnskap om disse nettverkene avansert i rask tempo når det gjelder den detaljerte forståelsen av deres funksjonelle organisasjon, tilkobling, nevrokemisk og neurohumoral integrasjon, molekylærbiologi og rolle i kognisjon og atferd. Hensikten med denne delen er å gi en veldig kondensert oversikt over nøkkelelementene og grunnleggende organisering av disse nettverkene, med særlig fokus på hjernegrupper og veier som vanligvis er involvert i appetitiv læring og narkotikamisbruk. En rekke dypere gode vurderinger av anatomi relatert til motivert oppførsel eksisterer, som leseren henvises til for mer detaljert informasjon, samt teoretiske implikasjoner av hjernens neuroarkitektur Risold et al. 1997 og Swanson 2000. Det underliggende temaet er at gjennom evolusjonen ble det gradvis økt anatomisk og molekylær kompleksitet av corticothalamostriatalkretser muliggjort større kontroll og mer komplekse interaksjoner med hardkablede hypotalamiske hjernestrømskretser ("behavioral control columns" eller spesielle formålssystemer). På grunn av den rike plastisiteten i cortex og tilhørende områder som striatum, har pattedyr ekstraordinært fleksibel motivert atferd, og som en evolusjonær bivirkning som den var, er innstilt for å være svært følsomme for rusmidler som aktiverer disse systemene. Figur 2 gir et diagram over disse relevante nevrale systemene.

Gjensidig kommunikasjon mellom Subcortical Special Purpose Systems og den utvidede Neocortex

Sentralt i denne grunnleggende modellen med motivert atferd er forståelse av hovedinngangene til disse hypotalamiske systemene, funksjonene i organisasjonen sin med hensyn til andre store hjernegrupper og dens mål (se Figur 2). Som utarbeidet ovenfor utløses motivasjons-emosjonelle systemer ved hjelp av spesifikke signaler-energi-underskudd, osmotisk ubalanse, olfaktoriske tegn, truende stimuli-som påvirker systemet og initierer (samt avslutter) aktivitet i bestemte hjerneveier, og derved gir responser . I høyere pattedyr når nevrale og kjemiske signaler fra sensoriske systemer adferdskontrollkolonnen på flere måter, gjennom både anatomiske og neuroendokrine ruter. Imidlertid er en annen kritisk viktig inngang til adferdskontrollkolonnen fra hjernebarken, inkludert massive direkte og indirekte avferenter fra slike områder som hippocampus, amygdala, prefrontal cortex, striatum og pallidum. Via disse inngangene har motivasjonskjernen tilgang til de svært komplekse beregningsmessige, kognitive og assosiative evner i hjernebarken. For eksempel er hippocampus en hjernestruktur som spiller en nøkkelrolle i associative minne nettverk, koding og konsolidering av ny miljøinformasjon, og i læring av relasjonsinformasjon mellom miljøstimuli (Morris et al., 2003). Hippokampale innganger fra subikulum innervate det kaudale aspektet av kolonnen som er involvert i foraging og gi nøkkelområdets informasjon for å kontrollere navigasjonsstrategier; sted celler er funnet i regioner av mammillary organer samt hippocampus, anterior thalamus og striatum Blair et al. 1998 og Ragozzino et al. 2001. Amygdalas rolle i belønningsverdivurdering og læring Cardinal et al. 2002 og Schoenbaum et al. 2000, spesielt i sine laterale og basolaterale aspekter (som er nært forbundet med den frontotemporale assosiasjon cortex) kan påvirke lateral hypothalamus, en nøkkelbelønning og opphissende integrativ knutepunkt innen hypothalamus. Faktisk har nyere studier støttet denne oppfatningen; frakobling av amygdalo-lateral hypotalamusbane eliminerer ikke matinntaket per se, men endrer subtil vurdering av den komparative verdien av maten basert på læring eller sensoriske tegn (Petrovich et al., 2002). I noen av vårt siste arbeid forhindrer inaktivering av amygdala uttrykk for inntatt adferd formidlet av striatal-hypotalamiske kretser (Will et al., 2004). Prefrontal cortex er også en kritisk del av motivasjonsnettverket, formidlingsfunksjoner, arbeidsminne og responsveiledning; i tillegg til massive gjensidige forbindelser med mange andre kortikale regioner, prosjekter det også mye til hypothalamus (Floyd et al., 2001). I tillegg til å påvirke hypothalamo-hjernestammebaner, er alle disse viktige kortikale regionene-hippocampus, amygdala og prefrontal cortex-prosjektet omfattende til striatum, ved bruk av glutamat som den primære nevrotransmitteren (se Figur 2). Thalamus sender også tette glutamatkodede fremspring til alle neocortex og striatum. Alle disse regionene har høye nivåer av de viktigste subtypene av glutamatreseptorer-NMDA, AMPA / kainat og metabotrope reseptorer. Siden aktivitetsavhengig, glutamatkodet synaptisk modifikasjon er hovedmodellen for langsiktig plastisitet i nervesystemet (Malenka og Nicoll, 1999), er det ikke overraskende at glutamatergisk aktivitet i disse komplekse nettverkene fundamentalt kan endre oppførselen til nettverket og organismen, slik det vil bli utarbeidet nedenfor.

En ekstra nøkkelkomponent til plastisiteten som ligger i disse kretsene, er dopamin (DA). Dopaminerge nevroner ligger i mellomhjernen, innenfor det ventrale tegmentale området og substantia nigra. De sender sine aksoner gjennom den mediale forhjernebunten og innerverte brede regioner i systemene som er utdypet ovenfor - først og fremst striatum, prefrontal cortex, amygdala og hippocampus. Dopaminerg mottakelse og den intracellulære påvirkningen av DA-signalering formidles gjennom de to hovedundertypene av G-proteinkoblede DA-reseptorer, D-1-familien (D-1 og D-5) og D-2-familien (D-2/3 og D-4). Andre aminer, slik som serotonin og noradrenalin, som innerverer disse forhjerneområdene har også tydelig en viktig rolle i synaptisk plastisitet; Men siden utviklingen av store teorier om avhengighet og motivasjon har vært basert på dopamins rolle, vil den aktuelle diskusjonen være begrenset til dette systems interaksjon med glutamat. Et ytterligere kritisk strukturelt trekk som er relevant for det nåværende argumentet er kolokalisering av dopaminerge og glutamatergiske terminaler i umiddelbar nærhet på de samme dendritiske ryggraden. Sesack og Pickel 1990, Smith og Bolam 1990 og Totterdell og Smith 1989. Et eksempel på dette arrangementet i et striatal medium spiny neuron er vist i Figur 3.

Potensialet for cellulær plastisitet i kortikale og striatale regioner er sterkt utvidet sammenlignet med hjernestamme og hypotalamiske systemer. Faktisk kan genuttrykksmønstre avdekke denne utvidelsen i evolusjonær utvikling. Plastitetsrelaterte gener, som de som koder for proteinkinaser, CREB, umiddelbart tidliggener og proteiner med postsynaptisk tetthet, er beriket i kortikostriatale kretser. Et eksempel fra vårt materiale, vist i Figur 4, viser at cortex og striatum, sammenlignet med diencephalic strukturer, er rik på proteinproduktet av genet zif268 (Også kjent som NGFI-A), en transkripsjonsfaktor som kan være involvert i glutamat- og dopamin-mediert plastisitet Keefe og Gerfen 1996 og Wang og McGinty 1996. Følgelig er den fylogenetisk nylig utviklede og utvidede hjernegionen (neocortex) intrisk kablet for å kommunisere med og påvirke de forfedre adferdskontrollkolonnene og er i stand til kompleks cellulær plastisitet basert på erfaring.

Som opprinnelsen til begrepet vil foreslå, må motivasjon til slutt føre til atferdsaksjoner. Tiltak oppstår når motorutgangene fra disse systemene signaliseres - enten via autonom utgang (hjertefrekvens, blodtrykk), visceroendokrinutgang (kortisol, adrenalin, frigjøring av kjønnshormoner) eller somatomotorisk utgang (f.eks. Lokomotiv, instrumentell oppførsel, ansikts / orale responser, defensive eller parrende stillinger). Under koordinert uttrykk for kontekstavhengig motivert atferd utnyttes ulike kombinasjoner av disse effektorsystemene. Faktisk, alle adferdskontrollkolonnene prosjekterer direkte mot disse motor effektorruterne (se Figur 2). I pattedyr, er bevisst, frivillig kontroll av handlinger videre aktivert ved overlegging av kortikale systemer på de grunnleggende sensoriske reflekterende nettverkene. Videre er det omfattende gjensidig kommunikasjon mellom cerebral hemisfærer og motor effektor nettverk. Et annet hovedprinsipp for organisering av adferdskontrollkolonnene er at de projiserer massivt tilbake til cerebral cortex / frivillig kontroll system direkte eller indirekte via dorsal thalamus, som vist i Figur 2 Risold et al. 1997 og Swanson 2000. For eksempel prosjekterer nesten hele hypothalamus til dorsal thalamus, som i sin tur prosjekterer til utbredt regioner av neocortex. Videre har nylig karakteriserte neuropeptidkodede systemer vist at oreksin / hypokretin og melaninkoncentrerende hormon-holdige celler innenfor den laterale hypothalamus (som i seg selv har intim tilgang til endokrine, energibalanse og autonome regioner), prosjekterer direkte til utbredte regioner innenfor neocortex, amygdala, hippocampus og ventral striatum og kan være svært viktig for atferdstilstandsregulering og arousal Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 og Peyron et al. 1998. Figur 5 viser eksempler på hypotalamisk innerverte forrengregioner fra vårt arbeid (Baldo et al., 2003). Denne fremmende hypotalamiske projeksjonen til hjernehalvfrekvensen er et ekstremt viktig anatomisk faktum for å forstå begrepene som er utarbeidet ovenfor, at intim tilgang av assosiative og kognitive kortikale områder til grunnleggende motivasjonsnettverk muliggjør generering av følelser eller manifestasjon av "motivasjonspotensial". Således, i den primære hjernen har denne vesentlige gjensidig vekselvirkningen mellom fylogenetisk gamle betjeningsreguleringskolonner og den nylig utviklede cortexen underordnet høyere ordensprosesser som språk og kognisjon aktivert en toveiskan for kontroll av motiverende tilstander. Ikke bare kan kretser som kontrollerer frivillige motorhandlinger, beslutningsprosesser og ledelsesfunksjon påvirke og modulere grunnleggende stasjoner, men aktivitet i kjernens motivasjonsnettverk kan gi følelsesmessig farging til bevisste prosesser og forvirre dem på måter som ikke er lett tilgjengelige for det bevisste sinnet. Denne ideen oppstod i visse avhengighetsteorier som vektlegger vane og automatiske mekanismer (f.eks. Everitt et al. 2001 og Tiffany og Conklin 2000), kan være nøkkelen for å forstå menneskelige motiverende stasjoner, inkludert de som er forbundet med avhengighet.

Dopamin- og glutamatinitiert plastisitet: Fra celle til adferd

Det er nå mye bevis for at integrasjon av dopamin og glutamatkodede signaler på cellulær og molekylær nivå er en grunnleggende begivenhet som ligger til grund for langsiktig plastisitet og belønningsrelatert læring i kortikostriatale nettverk. Faktisk antyder den store nåværende modellen at celler som dopaminerge og glutamatergiske signaler påvirker (f.eks. Mellomstore, spiny nevroner i striatum eller pyramidale celler innen cortex) fungerer som tilfeldighetsdetektorer i assosiative læringsprosesser Berke og Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds og Wickens 2002 og Sutton og Beninger 1999. Glutamat koder således relativt spesifikk sensorisk, motorisk og mnemonisk informasjon i kortikortikale, kortikostriatale og thalamokortiske systemer, mens dopaminneuroner antas å reagere i global forstand til uforutsette, givende eller fremtredende hendelser i miljøet Horvitz 2000 og Schultz 2002. Den koordinerte signalering av begge disse systemene spiller en viktig rolle i å forme synaptiske konfigurasjoner og for å endre aktiviteten til nevrale ensembler.

Cellular Evidence

I de undersøkte modellsystemene, hovedsakelig dorsal og ventralstriatum og prefrontal cortex, er det konvergent bevis på at dopamininngang, spesielt stimulering av D-1-reseptorer, endrer signifikant neuronal spenning, membranpotensielle oscillasjoner og bias av innkommende eksitatoriske signaler. Pyramidale og middels spiny nevroner utviser uvanlige, ikke-lineære tilstandsoverganger; Normalt holdes det nesten stille ved et meget negativt hvilemembranpotensial hovedsakelig drevet av K⁺ strømmer ("down state"), skifter de periodisk tilstand til en mer depolarisert "up state" der de kan generere handlingspotensialer (Wilson og Kawaguchi, 1996). Disse opptilstandene, som er nødvendige for cellefire og overføring av sammenhengende signaler til motorutgangsområder, er avhengig av inngang fra hjernebark og talamus O'Donnell og Grace 1995 og Wilson 1995. Disse overgangene er trolig kritiske både for systemstabilitet og gating av informasjonsflyt; Den massive eksitatoriske inngangen fra cortex ville være toksisk uten den kraftige innadrettende kaliumstrømmen; men summering av spesifikke, fremtredende eksitatoriske signaler tillater valg av bestemte innganger som for tiden er mest relevante. Ved å differensielt interagere med eksitatoriske AMPA- og NMDA-medierte strømmer modulerer dopamin denne utvalgsprosessen, og dens postsynaptiske effekter er i stor grad avhengig av det nåværende membranpotensial. For eksempel synes D-1-reseptoraktivering å ha to hoved postsynaptiske effekter og synes også å være nødvendig for cellulær plastisitet og til slutt for styrking av det utvalgte kortikostriatale ensemblet og forfremming av ny adaptiv adferd. Hvordan skjer dette?

For det første har D-1-reseptoraktivering viktige interaksjoner med begge K⁺ kanaler og L-type Ca²⁺ kanaler. D-1-aktivering øker K⁺ Strømmer nær hvilepotensialet, fremme undertrykking av spenning (Pacheco-Cano et al., 1996). Men i nærheten av flere depolariserte tilstander har D-1-stimulering motsatt effekt; den øker excitability ved forbedring av L-type Ca²⁺ strømninger (Hernandez-Lopez et al., 1997). En rekke studier i striatum og cortex viser at dopamin D-1-reseptoraktivering øker NMDA-fremkalt excitasjoner Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey og Lacey 1997 og Wang og O'Donnell 2001. I en studie i prefrontal cortex (PFC) viste Seamans og kollegaer at D-1 agonister selektivt forbedrer vedvarende (NMDA-medierte) komponenter i den excitatoriske postsynaptiske strømmen; De foreslår at denne neuromodulerende mekanismen kan være nøkkelen til å opprettholde aktivitetsmønstre som er essensielle for arbeidsminnet (Seamans et al., 2001). Det er ytterligere bevis for at DA-signaler spiller en innflytelsesrik rolle i å aktivere og opprettholde stater. For eksempel er overganger til opptilstander i prefrontale nevroner blokkert ved anvendelse av en D-1-antagonist (Lewis og O'Donnell, 2000); et lignende utfall ble observert i striatalneuroner (Vest og Grace, 2002).

Integrering av en systemtilnærming med elektrofysiologiske metoder, i både skivearbeid og in vivo-modeller, har avslørt mye om nettverksplasticitet i veier som underviser motivasjon og belønning læring. Det er betydelig bevis fra det siste tiåret at stimulering av kortikale innganger til striatalceller kan indusere LTP eller LTD, avhengig av stimuleringsparametere, striatal region og forskjellige synaptiske forhold Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 og Reynolds og Wickens 2002. For eksempel er LTP i striatale skiver avhengig av den tidsmessige sammentrekningen av eksitatorisk inngang med dopamin D-1-aktivering Kerr og Wickens 2001 og Wickens et al. 1996. Stimulering av hippocampale eller amygdala afferenter til ventralstriatum induserer langsiktig plastisitet (Mulder et al., 1997), og det er tegn på viktige samspill eller gating mellom disse inngangene (Mulder et al., 1998). Floresco og kollegaer viste at D-1 og NMDA-reseptorer deltok i denne prosessen Floresco et al. 2001a og Floresco et al. 2001b. Arbeidet til Jay og kollegaer understreker ytterligere rollen som D-1 og NMDA-avhengig signaling og tilhørende intracellulære hendelser i systemplastisitet; For eksempel er langsiktig potensiering i hippokampale prefrontale synapser avhengig av koaktivisering av DA D-1- og NMDA-reseptorer, så vel som intracellulære kaskader som involverer PKA Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 og Jay et al. 1998. Faktisk kan hippocampus være en avgjørende region for å bestemme synaptisk integrasjon i ventral striatum, siden det virker viktig for å opprettholde stater (og derfor piggskyting) i ventrale striatale nevroner. Goto og O'Donnell rapporterte at det ble observert synkron aktivitet mellom ventral hippocampus og ventral striatum (Goto og O'Donnell, 2001) og den analysen av den tidlige organisasjonen av synaptisk konvergens mellom prefrontal og andre limbiske (f.eks. amygdala, hippocampus, paraventricular thalamus) innganger gir bevis for inngangsvalg og tilfeldighetsdetektering (Goto og O'Donnell, 2002). Samlet sett gir denne imponerende rekke neurofysiologiske data sterk støtte til tanken om at synaptisk integrasjon av DA- og glutamat-medierte signaler ved flere noder i kortikothalamiske striatalnett, deltar i å forme neurale aktiveringsmønstre som kan gjenspeile ny læring.

Molekylære og genomiske tilnærminger

Hvis ekstracellulær temporal koordinering av DA- og glutamatsignalering tillater rekonfigurering av nevrale nettverk, må denne signalering reflekteres i aktiviteten til intracellulære signaltransduksjonsmolekyler, slik som cyklisk AMP og proteinkinaser, i regulering av bestemte gener og i ny proteinsyntese ved synapse. En slik aktivitet er selvsagt kjent for å være grunnlaget for læring og minne, og i de senere år har mange gode sammendrag blitt gitt (f.eks. Abel og Lattal 2001, Kandel 2001 og Morris et al. 2003). Her vil jeg spesielt fokusere på eksempler på DA- og glutamat-medierte forandringer i transkripsjon og oversettelse som kan ha spesiell relevans for tilpasninger i kortikostriatale nettverk. Dendritiske spines av pyramidale celler i cortex og spiny nevroner i ventral og dorsal striatum antas å være hovedstedet for synaptisk modifikasjon (referer til Figur 3). Som nevnt tidligere, dopaminerge og glutamatergiske axoner konvergerer på de samme dendritiske spines, i umiddelbar nærhet til hverandre Sesack og Pickel 1990, Smith og Bolam 1990 og Totterdell og Smith 1989. De viktigste intracellulære biokjemiske kaskader som ligger til grunn for respons på stimulering som resulterer i langsiktig plastisitet, er godt utarbeidet. Aktivitet ved glutamat synaps innebærer aktivering av AMPA-reseptorer og spenningsavhengige NMDA-reseptorer, noe som resulterer i stor tilstrømning av kalsium gjennom NMDA-kanaler. Dopamin regulerer ekspresjon av cAMP via interaksjoner med D-1 og D-2 (G-proteinkoblede) reseptorer. Disse forskjellige andre budbringere aktiverer flere kinaseveier, inkludert PKA, PKC, CaMK og ERK / MAP / RSK kinaser, som interagerer med hverandre, kontrollerer kalsiumstrømmen og konvergerer på viktige transkripsjonelle elementer som CREB. Fosforylering av CREB resulterer i CREB binding til mange responselementer i mange gener, hvilket resulterer i induksjon av genuttrykk og syntese av mange synaptiske proteiner, hvorav noen er omtalt nedenfor. CREB er en interessant kandidat for en tilfeldighetsdetektor involvert i assosiativ læring, da den er regulert av både kalsium og PKA, som transducerer glutamat- og dopamin-signaler (Silva et al., 1998). Det intracellulære protein DARPP-32 og et av hovedmålene, proteinfosfatase-1 (PP-1), er også en signifikant regulator av fosforyleringstilstanden til mange intracellulære effektorer (Greengard et al., 1998). En tidlig begivenhet i synaptisk plastisitet er induksjon av en rekke umiddelbare tidliggener og transkripsjonsfaktorer, som distribueres på en utbredt måte, men spesielt beriket i kortikostriatale strukturer, slik som c-fos, c-juni, NGFI-B, homer1A, ania 3, arcog zif268 (NGFI-A, Krox-24). Induksjon av mange av disse genene har vist seg å være NMDA og / eller DA D-1 avhengig. For eksempel er fosforylering av CREB og induksjon av tidlige responsgener blokkert av NMDA og / eller D-1-antagonister Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Steiner og Kitai 2000, Steward og Worley 2001b og Wang et al. 1994. Således er mange detaljer om dopaminerge og glutamatregulerte biokjemiske veier blitt klargjort (som oppsummert i Figur 3), selv om hvordan disse mekanismene oversetter til stabil synaptisk forandring og endringer i oppførsel forblir ukjent.

Spennende nylige funn gir nye retninger for forskning i å bygge bro over disse utfordrende hullene. Noen av disse fokuserer på nye interaksjoner mellom glutamat og D-1 reseptorer. For eksempel ser det ut til å være direkte fysiske interaksjoner mellom D-1 og NMDA-reseptorer i tillegg til konvergerende signaler i nevronen. Svært nylige undersøkelser i hippokampvev viser sterke protein-protein-interaksjoner som regulerer funksjonen av NMDA-reseptorer, med spesifikke regioner i karboksylen av D-1-reseptoren som interagerer med NR1-1a og NR2A-underenheter av NMDA-reseptoren Lee et al. 2002 og Pei et al. 2004. Denne interaksjonen tillater økt plasmamembraninnføring av D-1-reseptorer, noe som gir et potensielt grunnlag for økt plastisitet med DA-frigivelse. I samsvar med denne ideen er det rapportert at i dyrkede striatalneuroner forårsaker aktivering av NMDA-reseptoren en omfordeling av D-1 (men ikke D-2) -reseptorer fra det indre av cellen til plasmamembranen til dendritiske spines, også resulterer i en funksjonell økning i adenylat-syklaseaktivitet (Scott et al., 2002). Bemerkelsesverdig kan den omvendte være sant, i det minste for AMPA-reseptorer; stimulering av D1-reseptorer i dyrkede nukleinsekvenser-neuroner øker overflate AMPA (gluR1) -receptoruttrykk (Chao et al., 2002), en prosess avhengig av PKA (Mangiavacchi og Wolf, 2004).

Videre innsikt i translasjonsendringer indusert av NMDA-D-1-interaksjoner kan gis ved arbeid på proteinsyntese ved dendritiske synaptiske steder og organisering av postsynaptiske densitetsproteiner. Mye spennende arbeid har blitt utført på dendritisk målrettede mRNAer som arc (aktivitetsregulert cytoskeletalprotein) og CaMKII (Steward og Schuman, 2001). Arc er et tidlig responsgen, hvis mRNA er selektivt målrettet til nylig aktiverte synaptiske steder, hvor det blir oversatt og inkorporert i det postsynaptiske tetthetskomplekset (Steward og Worley, 2001a). Denne selektive aktiveringen og målrettingen er blokkert ved lokal infusjon av NMDA-reseptorantagonister (Steward og Worley, 2001b). Arc synes derfor å være en av mange proteiner (f.eks. PSD-95, Shank, Homer, for å nevne noen få) som er fysisk knyttet til NMDA-reseptoren og bidrar til både funksjon og stillas av nylig modifiserte synapser gjennom kontroll av dendritisk ryggrad dannelse (Sheng og Lee, 2000).

Adaptiv adferd, læring og belønning: Fra dendriter til beslutningstaking

Det neste spørsmålet fokuserer på hvordan slike cellulære og molekylære fenomener som ligger til grunn for glutamat-dopamin-interaksjoner, kan føre til tilpasninger i atferdsaksjoner som reflekterer læring. Selv om det er en stor litteratur på mobilbasis av ulike typer læring og minne, vil jeg i denne diskusjonen fokusere på målrettet instrumentell læring. Instrumental læring, hvor en organisme lærer et nytt motorrespons for å skaffe seg et positivt utfall (innkjøp av mat når det er sulten, unngå fare eller smerte), er en av de mest elementære former for atferdsmessig tilpasning Dickinson og Balleine 1994 og Rescorla 1991. Faktisk, selv Aplysia kan trent til å engasjere seg i en lært instrumental respons; bemerkelsesverdig er dopamin involvert i dannelsen av dette svaret (Brembs et al., 2002). Respons læring er formidlet av utviklingen av kunnskap (eller en kognitiv representasjon) av en beredskap mellom handlingen og utfallet eller målet ("belønningen"). Mye empirisk arbeid støtter ideen om at dyr utvikler kunnskap om uforutsetninger og er følsomme for endringer i uforutsetninger, motiverende tilstander, nåværende og tidligere verdi av forsterkeren og så videre Colwill og Rescorla 1990 og Dickinson og Balleine 1994. Pavlovian-tegn, stimuli eller sammenhenger som har kommet til å bli knyttet til belønning, har også en sterk innvirkning på instrumentell læring Cardinal et al. 2002 og Rescorla 1991. Rescorla foreslår at de tre hovedelementene som er tilstede under instrumentell læring, svaret eller handlingen, utfallet eller belønningen, og stimulansen eller konteksten som blir knyttet til belønningen, deler alle binære foreninger med hverandre. Binære foreninger kan bli utdypet til mer komplekse hierarkiske representasjoner der stimulansen er knyttet til respons-utfallet forholdet (se Figur 6).

Slike læring vil kreve et system som selektivt forsterker atferd som i utgangspunktet genereres av stokastiske prosesser; Den adaptive verdien av handlinger må være instantiated av synaptiske endringer i kretser som er relevante for disse atferdene (neurale "verdisystemer" [Friston et al., 1994]). Neural nettverksteori og beregningsmodellering har tatt opp dette problemet med forsterkningslæring. Artificial reinforcement learning (RL) systemer tilpasser sin oppførsel med det formål å maksimere forekomsten av forsterkende hendelser over tid Barto 1995 og Sutton og Barto 1981. RL-modeller benytter responsavhengig tilbakemelding som evaluerer resultatene og gjør det mulig for eleven å justere ytelsen for å maksimere "godhet" i oppførselen. Barto bemerker at et slikt system vil måtte evaluere forsinkede så vel som umiddelbare konsekvenser og "håndtere komplekse handlinger og deres konsekvenser som oppstår gjennom tid." Dette kalles "tidsmessig kreditttildelingsproblem." I det som kalles "skuespiller-kritiker" -arkitektur i nevrale nettverk, gir "kritiker" (som har tilgang til kontekst og motivasjonstilstand) "skuespilleren" med tilbakemelding på atferdsproduksjon og tildeler vekter til skuespillerens umiddelbart foregående handlinger. Nært knyttet til denne oppfatningen er matematiske modeller som anvender tidsforskjell algoritmen for forsterkning læring (Sutton og Barto, 1998). I denne modellen, som foreslås å redegjøre for oppførselen til de dopaminerge nervene under dyrelæringen Schultz 2002 og Schultz et al. 1997, læring er avhengig av graden av uforutsigbarhet av primære forsterkere. Nettverk koder en "prediksjonsfeil" i sanntid, som er basert på forskjellen mellom den faktiske forekomsten av en forsterker og dens prediksjon; Ingen mer læring oppstår når hendelsen er helt spådd og feilbegrepet er null. Modellen er brukt til både Pavlovian og instrumental eller atferdsmessig læring (Schultz og Dickinson, 2000). I sistnevnte tilfelle vurderes atferdsaksjoner i forhold til uforutsette hendelser (for eksempel en tilfeldig spakpress og en uventet matpellet), og prediksjonsfeilen beregnes som deretter modifiserer etterfølgende spådommer og ytelser. Et nettverk som er egnet til forsterkningsinlæring, vil også være i stand til å kunne endre synapser på varige måter ved å benytte en hebbisk læringsmekanisme, hvor pre- og postsynaptisk aktivitet kombinerer påvirkning av langsiktige endringer i cellefunksjoner. Flere beregningsmodeller har innarbeidet glutamatergisk presynaptisk inngang til striatal medium spiny nevroner, postsynaptisk økning i kalsium og den presise timingen av dopamin-signalet som grunnlag for modifiserbare synapser innebygd i et kortikostriatal nettverk Kotter 1994, Pennartz 1997 og Wickens og Kötter 1995.

Kortikostriatale nettverk er vakkert designet for å håndtere kravene til adaptiv motorisk læring utarbeidet ovenfor, både når det gjelder deres anatomiske og molekylære arkitektur. Faktisk er det mye eksperimentelt bevis på at systemer som involverer prefrontal cortex, striatum, amygdala og dorsal og ventral striatum, deltar i instrumental læring. Vi har vist at glutamat og dopamin-mediert signalering i mange av disse områdene er kritisk for tilpasningene som er nødvendige for ny motorlæring. I modellen vi bruker, må sultne dyr lære en enkel løftepress-oppgave for å oppnå sukrosepellets Andrzejewski et al. 2004 og Pratt og Kelley 2004. Vi er spesielt interessert i den tidlige læringsperioden, når dyret er engasjert i intens leting i et operantkammer (i vår nåværende versjon av denne oppgaven har den allerede opplevd en viss grad av erfaring i dette kammeret med tilfeldige, uventede sukrosepellets blir presentert). I løpet av denne perioden er rotten motiverende og motorisk aktivert (sniffs, rears, ambulates, nose-pokes, i virkeligheten, "fôr") på grunn av sin deprivasjonstilstand og de aktiverende effektene av sporadisk belønning. En tilfeldig spak-trykk resulterer i belønning presentasjon; Etter flere av disse tilfeldige sammenkoblinger begynner rotter å gjenta trykk-pressen. Selv om det for en enkelt rotte utvikler beredskapsrepresentasjonen ganske raskt (mens dette kan ta flere dager med trening), oppnås hastigheten og effekten av atferden relativt langsomt. Over mange dager forbedrer dyret sin ytelse og presser med en meget høy hastighet (se Figur 7).

Vi har funnet at infusjon av den selektive NMDA-antagonisten AP-5 til bestemte kortikolimbiske steder (inkludert kjernen accumbens kjerne, basolateral amygdala og medial prefrontal cortex) i løpet av denne tidlige læringsperioden forstyrrer eller avviker rotters evne til å lære utfallssituasjoner Kelley 2004b og Kelley et al. 2003. Det er bemerkelsesverdig at slike infusjoner i de samme rotter, når de har lært oppgaven (som de alle gjør når de trent uten behandling), har ingen effekt på atferd (på de fleste steder). Romlig atferd og aversiv læring involverer også glutamatreceptoraktivering innen nukleinsammenheng De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 og Smith-Roe et al. 1999. Oppkjøp av instrumentell oppførsel er også avhengig av DA D-1-reseptoraktivering, og ytterligere data tyder på at sammenfallende deteksjon av D-1- og NMDA-reseptoraktivering, i accumbens-kjerne, prefrontal cortex og kanskje andre regioner, er nødvendig for læring Baldwin et al. 2002b og Smith-Roe og Kelley 2000. Legemidler som forstyrrer AMPA og muskarinreseptorfunksjonen forstyrrer også læring, noe som tyder på at flere komplekse signaler interagerer for å kontrollere plastisitet (PJ Hernandez et al., Sendt Pratt og Kelley, 2004a). Med hensyn til intracellulær signalering foreslår de siste data også en rolle for PKA og de novo proteinsyntese i kjernen accumbens Baldwin et al. 2002a og Hernandez et al. 2002. Det er interessant å merke seg at blokkad av proteinsyntese i motorbarken ikke har noen effekt på beredskapslæring, men svekker forbedringen av instrumentell motorisk dyktighet i løpet av øktene (Luft et al., 2004). Mens koordinert tiltak av dopamin og glutamatsystemer kan spille differensielle roller i disse ulike forgrunnsregioner (for eksempel amygdala sannsynligvis behandler ulike typer informasjon enn hippocampus eller accumbens-kjerne), har det blitt foreslått spennende innsikt i nyere undersøkelser. For eksempel, Pavlovian kontekstuelle tegn som kommer til å bli knyttet til belønning har en sterk innflytelse i å aktivere og regulere pågående atferd Corbit et al. 2001, Dayan og Balleine 2002 og Dickinson og Balleine 1994. NMDA-reseptor blokkering i kjernen accumbens kjernen forhindrer oppkjøpet av Pavlovian tilnærming oppførsel (Di Ciano et al., 2001), noe som tyder på at NMDA-reseptoraktivering i denne regionen er nødvendig for fremtredende signaler for å få kontroll over tilnærmelsesresponser. Interessant, i en studie, en DA antagonist også sterkt forstyrret tilnærming læring, og en AMPA antagonist påvirket ytelsen av den lærte responsen. Lesjoner og dopaminutarmninger i accumbens avskaffer også lært tilnærming Parkinson et al. 1999 og Parkinson et al. 2002. Dette arbeidet antyder at tidlige stimulus-stimulusforeninger påvirker produksjonen av instrumentale responser som kan føre til fremtidige positive resultater, og at denne innflytelsen krever DA- og glutamataktivitet i amygdalo-accumbens-banen (Cardinal et al., 2002).

Vår egen analyse av adferdsmikrostrukturen i operantkammeret gir også innsikt i atferdsmekanismer underliggende forstyrrelser i læring indusert av glutamat- eller dopaminantagonister (PJ Hernandez et al., Innlevert; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , abstrakt, volum 29). I tillegg til å måle hendelsespress under instrumentell læring registrerer vi også nesepokes i matskuffen - et ubetinget svar som er nødvendig for å faktisk få maten, men også økt kraftig under høy opphisselse eller "sporadisk belønning". Vi analyserte disse svarene i de første par øktene av oppgaven og brukte et dataprogram som stempler ordre og tidsmessige forhold av hendelser (nese-poke, spakspakning, belønningsleveranser). Siden (i nyere eksperimenter, f.eks. Pratt og Kelley, 2004) vi utformer oppgaven slik at alle dyr får "gratis" tilfeldig leverte pellets i løpet av disse første 2-dagene, og siden de fleste dyr ikke har lært å presse, gir disse øktene mulighet til å måle den tidlige organisasjonen av atferd som omgir belønning , før eller under tidlig instrumentell læring. Som det kan observeres i Figur 8, viste dyr under påvirkning av AP-5 drastisk senket nivåer av nese-pokes, selv når forsterkningstettheten er likestilt mellom legemiddel- og kontrollgrupper. Videre, hvis latensen mellom forsterker og nesepoke blir målt, så vel som sannsynligheten for at en nesepok forekommer gitt at forsterkeren nettopp er levert, finner vi markante forskjeller i oppførselen til dyr med accumbens NMDA-reseptorblokkering. Disse rotter hadde nesten tredoblet latens for å hente pellets og senket sannsynligheten for at en nesepute ville oppstå etter en forsterkerlevering. Likevel viser våre andre studier ingen virkning på generell motoraktivitet i nonlearning-sammenhenger, heller ikke på inntak av mat eller noe som helst ved å spise oppførsel Kelley et al. 1997 og Smith-Roe et al. 1999, og de medikamentbehandlede rotter bruker alltid pelleten når de finner den. Dermed kan generelle motivasjons- eller motorisk funksjonsnedsettelser ikke regnes for denne profilen. DA D-1-antagonisten reduserte også nesepok, men til langt mindre grad, og hadde ingen innflytelse på latenser eller sannsynligheter (data ikke vist). Denne profilen antyder at glutamatsignaler som virker på NMDA-reseptorer i accumbensene, kan være avgjørende for å øke utgang og hastighet for foraging-responsene under visse motiverende og kontekstuelle forhold. Når utdataene fra disse svarene er høye over et tidsbegrenset tidsvindu, er sannsynligheten for at tilfeldige spaktrykk som resulterer i belønning, høyere. Under påvirkning av AP-5 ser rotter ut til å gjøre færre forsøk på spakpressing eller nesestikk, til tross for presentasjon av opphissende matpellets. Selv om de nøyaktige mekanismene ennå ikke er klare, forhindrer AP-5 på en eller annen måte forekomsten av assosiative prosesser mellom belønningsleveranse og dyrets handlinger. Det kan være at striatale piggneuroner må skifte til NMDA-mediert opptilstand for produksjon av et kritisk nivå av fôringsresponser og derfor sammenkobling med belønningsrespons. DA (som blir faset ut med hver uventede belønning) er utvilsomt involvert i denne tidlige anskaffelsesperioden; I tillegg til dataene våre har Wickens og kollegaer funnet at anskaffelse av en lever-press-respons for elektrisk hjernestimulering korrelerer tett med DA-stimuleringsindusert potensiering av kortioostostriatalsynapser, og de foreslår at en slik mekanisme er nøkkelen for integrering av belønning med kontekstavhengige responssannsynligheter og skjevhet ved atferdshandlinger Reynolds et al. 2001 og Wickens et al. 2003.

Vi og andre har nylig begynt å undersøke hvilke tidlige responsgener eller postsynaptiske tetthetproteiner som kan være involvert i de tidlige stadiene av belønningslæring. For eksempel har Kelly og Deadwyler vist det arc er sterkt oppregulert i kortikolimbiske nettverk under oppkjøpet av en instrumentell oppgave som ligner vår Kelly og Deadwyler 2002 og Kelly og Deadwyler 2003, og det finner vi også arc, homer1Aog zif26 (NGFI-A) er oppregulert i kortikale og striatale steder i den tidlige fasen av instrumentell læring (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30) (eksempler på data vist i Figur 8). Støttende bevis for nært beslektede typer læring er gitt av Everitt og kollegaer som demonstrerer induksjon av zif268 i corticolimbic-striatal nettverk i motiverende relevante sammenhenger Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 og Thomas et al. 2003. I samsvar med beregningsbegrepet som overraskelse, nyhet eller uforutsette hendelser setter scenen for ny læring, arc og homer1A er funnet å være sterkt oppregulert i hippocampus og kortikale nettverk etter utforskning av et nytt miljø (Vazdarjanova et al., 2002), som kan forklare hvorfor vi finner disse genene ved å være upregulated selv i dyr som ennå ikke har lært å presse, men opplever tilfeldig matpelletspresentasjon og er engasjert i sterke utforskende responser. Siden aktivitetsinducert ekspresjon av de fleste av disse genene har vist seg å være avhengig av NMDA-aktivering Sato et al. 2001, Steward og Worley 2001b og Wang et al. 1994, tyder disse funnene på at, som andre typer læring, krever dannelsen av instrumentalminne aktivitetsavhengig umiddelbart tidlig genuttrykk i flere hjernegrupper, noe som igjen kan bidra til synaptiske og nettverksmodifikasjoner.

Dopamin- og glutamatinitiert plastisitet: Narkotika og avhengighet

Ovennevnte rapport antyder at glutamat-dopamin-interaksjoner innen corticolimbic-striatale nettverk og de intracellulære og molekylære konsekvensene av disse interaksjonene spiller en kritisk rolle i appetitiv instrumental læring. Mye bevis har påløpt det siste tiåret for å støtte denne hypotesen. En utvidelse av denne hypotesen med hensyn til avhengighet er at rusmidler med vanedannende potensial utøves gjennom disse samme veier og mekanismer som er viktige for normal forsterkningsinlæring, og at denne egenskapen er sentral for deres evne til å etablere vanedannende oppførsel. Disse to undersøkelsesområdene, nevrologi av læring og minne og nevrologi av avhengighet har i stor grad benyttet seg av fremskritt innen hvert felt som informerer den andre. I de senere år har det vært en rekke gode vurderinger om avhengighet med dette fokuset (f.eks. Berke og Hyman 2000, Kardinal og Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman og Malenka 2001 og hvit 1996). I forbindelse med den nåværende vurderingen ønsker jeg å fokusere på eksempler på relativt nylige funn og å knytte disse sammen med noen av de ideene som ble foreslått tidligere i papiret.

Cellulære og molekylære tilnærminger

Det er overbevisende bevis på at narkotika av misbruk har dype effekter på glutamat og dopamin signalering. Det meste av dette fokuset har vært på nukleinsammenheng, prefrontal cortex og ventral tegmentalområde, hovedregionene som er involvert i nevrale endringer forbundet med avhengighet, selv om andre områder undersøkes så vel som amygdala og hippocampus Everitt et al. 1999 og Vorel et al. 2001. Det er et stort antall studier som viser at kronisk eller gjentatt eksponering for misbruksmedisiner endrer signifikant synaptiske proteiner assosiert med dopaminerge og glutamatergiske synapser; bare noen få eksempler vil bli gitt her. Det er veletablert at misbruksmedisiner utøver markante effekter på G-proteinmediert signalering og på denne måten kan endre nevronens respons på mange ekstracellulære stimuli. (Hyman, 1996). En nylig studie av Bowers et al. demonstrerer at en aktivator av G-proteinsignalering, AGS3, blir vedvarende oppregulert i prefrontal cortex og nuklear accumbens etter opphør av kronisk kokainbehandling (Bowers et al., 2004). Bemerkelsesverdig, disse endringene varet opp til 2 måneder i prefrontale cortex etter avslutning av kokainbehandling. De fant også at antisense til AGS3 ble infisert i PFC-blokkert kokain-priming-indusert gjenoppretting av kokain-oppførsel. Endringer i en ekstra familie av G-proteinregulatorer, RGS, har også blitt vist for kokain Biskop et al. 2002 og Rahman et al. 2003. Disse studiene antyder at misbruksmedier endrer molekyler i svært tidlige stadier av intracellulær signalering eller "gatekeepers" av nedstrøms biokjemiske kaskader. Andre langvarige effekter av kronisk medisinsk behandling inkluderer endringer i deltaFosB og dets nedstrøms mål CdK5 Bibb et al. 2001 og Nestler et al. 1999. Det har videre blitt vist at Homer1 proteiner, som tidligere er nevnt som viktige for det postsynaptiske tetthetskomplekset i plastisitet, er også modifisert av kokain (Ghasemzadeh et al., 2003). En spennende ide er at homerproteiner foreslås å "tune" intensiteten av kalsiumsignalering til G-proteinkoblede reseptorer og for å regulere hyppigheten av Ca²⁺ oscillasjoner gjennom RGS proteiner (Shin et al., 2003). En ytterligere elegant studie viste at vedvarende reduksjoner i PSD-95, et kritisk synaptisk stillasprotein, ble funnet hos mus behandlet kronisk med kokain, til og med så sent som 2 måneder etter avslutning av behandlingen (Yao et al., 2004). I disse musene blir synaptisk plastisitet (LTP) ved gfrontamatergiske synapser prefrontal-accumbens forbedret, noe som tyder på at vedvarende nedregulering av PSD-95 kan bidra til langvarige tilpasninger observert i avhengighet. Det er ekstraordinært at selv en enkelt eksponering for medisiner kan ha en varig innvirkning; en enkelt eksponering for kokain, amfetamin, nikotin, morfin eller etanol (samt en enkelt eksponering for stress) induserte langsiktig potensiering av AMPA-strømmer i dopaminceller Saal et al. 2003 og Ungless et al. 2001, mens langvarig depresjon ble observert ved GABAergiske synapser i VTA, etter en eksponering for etanol (Melis et al., 2002). Accumbens og hippocampal synaptic plasticity ble endret ved en enkelt eksponering for THC (Mato et al., 2004). Samlet sett foreslår denne gruppen av studier (som representerer et lite utvalg) at mange signalproteiner innenfor postsynaptisk tetthet i regioner som er viktige for motivasjon og læring, blir fundamentalt endret på lang sikt med kronisk (eller til og med akutt) eksponering til narkotika. Mange av disse proteinene er etablert for å være viktige i både synaptiske og systemmodeller av minne, som nevnt tidligere.

Tilpasninger i hjerneområder som er viktige for læring og motivasjon, vil tyde på at en fundamental funksjon av avhengighet er endret eller ny læring som følge av gjentatt selvadministrasjon av et stoff i spesielle forhold eller sammenhenger (både følelsesmessig og miljømessig). Faktisk er store teoretiske årsaker til avhengighet at lærings- og minnesystemer er "patologisk undergravd", og at denne endringen resulterer i kompulsive vaner som er vanskelige å kontrollere (Everitt et al., 2001) eller at slike systemer er unormalt sensibiliserte, noe som resulterer i overdreven tilskrivende salience eller motivasjonsmessig betydning for ulike narkotikarelaterte tegn eller følelsesmessige tilstander (Robinson og Berridge, 2001). Selv om årsaken til eller forklaringen av avhengighet utvilsomt vil vise seg å være svært kompleks og multifaktoriell, støtter en rekke nyere data som bruker narkotikasøkende eller narkotikakonjunkturparametre sterkt disse generelle forestillingene. Et viktig fremskritt i denne henseende har vært bruk av gjeninnføringsmedisinssøkende modeller, hvor narkotikarelaterte tegn, stress eller selve stoffet er vant til å "reinitiere" reagere hos dyr der responsen ble slått ut på grunn av fjerning av forsterker (Shaham et al., 2003). Dette paradigmet er foreslått å modellere tilbakefall etter en periode med narkotikaavhold. Glutamat (og dopamin) frigjøring innen kjernen accumbens øker under narkotikasøkende oppførsel, og glutamatantagonister infundert i denne regionen blokkerer kokain-priming-indusert gjeninnføring av narkotikasøking (Cornish og Kalivas, 2000). Minst en kilde til økning i ekstracellulær glutamat under medisinsk søk ​​er sannsynligvis den prefrontale cortexen (McFarland et al., 2003). Videre forårsaker gjentatt kokain forhøyede nivåer av glutamat i accumbens-kjerne i forbindelse med atferdssensibilisering (Pierce et al., 1996). Ulv og kollegaer har funnet ut at diskrete stimuli parret med kokain (men ikke opprettholdte stimuli) fremkaller økte glutamatnivåer i kjernen accumbens (Hotsenpiller et al., 2001). En rolle for dopamin og spesielt D-1-reseptorer har også blitt foreslått. For eksempel kan presentasjon av narkotikarelaterte signaler fremkalle gjenopprettelse av å reagere (medikamentsøk) hos dyr som har slukket å reagere; Denne gjeninnføringen er avhengig av D-1-reseptoraktivering Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 og Khroyan et al. 2003. Infusjoner av antagonister i accumbens skallet eller basolaterale amygdala reduserer eller avskaffer også kokainsøkning Anderson et al. 2003 og et al. 2001, og en meget nylig studie viser elegant at samtidig aktivering av DA-reseptorer i den basolaterale amygdala og AMPA-reseptorer med accumbens-kjerne er nødvendig for kokain som søker under kontroll av narkotikarelatert stimulus (Di Ciano og Everitt, 2004). Noen nyere spennende data ved hjelp av en ny hurtigskanningssyklisk voltammetrteknikk som kan prøve DA-frigivelse ved 100 ms-intervaller, viser direkte bevis for økt dopaminfrigivelse under kokainsøk. Kokainrelaterte signaler forårsaket også raske økninger i ekstracellulær DA i dyr hvor signalene var blitt sammenkoblet med kokainlevering, men ikke hos dyr hvor signalene var uparbert (Phillips et al., 2003). Denne gruppen har også vist en meget lik profil av subkondens dopaminfrigivelse i forhold til naturlig belønning (sukrose) søker; Sukrose-assosierte signaler fremkalte også hurtig frigivelse (Roitman et al., 2004). Disse studiene antyder ytterligere fellestrekk mellom plastforandringer som ligger til grunn for naturlige og medisinske belønninger. Til slutt viser arbeid med sensibiliseringsmodeller at tidligere kronisk eksponering for sentralstimulerende midler øker rottenes vilje til å jobbe for medisinens selvinjeksjon (Vezina et al., 2002), noe som tyder på at langsiktige molekylære og cellulære endringer faktisk endrer motivasjon for stoffet og (i noen tilfeller) motivasjon for naturlige belønninger (Fiorino og Phillips, 1999).

Mens den ovennevnte diskusjonen fokuserer på eksempler for det meste med stimulanter, er det viktig å huske på at andre rusmidler, som alkohol, nikotin og opioider, også har klare cellulære effekter på DA og glutamatergiske systemer. Det er tegn på at både glutamat og dopamin-systemer deltar i både akutte og langsiktige effekter av nikotin Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder og McGehee 2000 og Pontieri et al. 1996 og alkohol Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 og Maldve et al. 2002.

Kontekstlig kondisjonering, narkotikaminne og belønning

Det siste tiåret har mye oppmerksomhet vært fokusert på narkotika-kondisjoneringsmodeller og analyse av det neurale grunnlaget for Pavlovian-kondisjoneringsprosessene som styrer medisinsk behandling. Dette feltet har vokst fra tidlige kliniske observasjoner som gjenoppretter rusmisbrukere, syntes å reagere unormalt på medikamentrelaterte kontekstuelle tegn O'Brien et al. 1992 og Wikler 1973. Miljøveiledninger som tidligere har vært assosiert med stofftilstanden, kan være kraftige determinanter i tilbakefall (Stewart et al., 1984). Faktisk viser forskning med å gjenopprette opioid- og kokainmisbrukere at en endret emosjonell tilstand med fysiologiske sammenhenger kan fremkalles av narkotikarelaterte tegn. For eksempel har det vist seg at narkotikarelaterte tegn (videoer av heroinutstyr, "koking opp" ritualer, kjøp og salg) kan forårsake autonome responser som økt hjertefrekvens og blodtrykk, samt subjektive følelser av trang Childress et al. 1986 og Sideroff og Jarvik 1980. Kondisjonerte autonome responser har også blitt dokumentert i nikotin og alkoholavhengighet Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 og Droungas et al. 1995. I nyere år har neuroimaging studier avslørt betydelige hjerneaktivering mønstre når rusmisbrukere er utsatt for narkotikarelaterte tegn; de fleste studier tyder på en kritisk rolle for prefrontal cortex og tilhørende kretser som amygdala (for vurderinger, se Goldstein og Volkow 2002, Jentsch og Taylor 1999 og London et al. 2000). For eksempel rapporterer funksjonelle MR-undersøkelser at eksponering for kokain-signaler i kokainmisbrukere fremkalte krav og aktivering av amygdala- og prefrontale kortikale regioner (Bonson et al., 2002) og en lignende studie ved hjelp av regional cerebral blodstrøm viste aktivisering i amygdala og cingulær cortex Childress et al. 1999 og Kilts et al. 2001. Slike studier viser at i mennesker er assosiative prosesser og stimulusinducert aktivering av spesifikke motiverende tilstander som reflekterer narkotikabasert eller ønsket, viktige komponenter i den vanedannende prosessen.

Nyere arbeid ved hjelp av dyremodeller har også tatt opp spørsmålet om hvordan gjentatte associative sammenkoblinger av narkotika og miljø endrer hjernekretser som er viktige for motivasjon og læring. Robinson og kollegaer har vist modulerende kraftige effekter av miljømessig nyhet og kontekst på atferdsmessige og molekylære indekser av narkotika sensibilisering Anagnostaras og Robinson 1996, Badiani et al. 1997 og Badiani et al. 1998. Denne gruppen har nylig vist at amfetamin induserer arc uttrykk i striatum og prefrontal cortex i større grad i et relativt nytt miljø sammenlignet med hjemmeboret (Klebaur et al., 2002). Dette genet, som tidligere ble diskutert i forbindelse med plastisitet og endringer i postsynaptisk tetthet, kan potensielt være involvert i narkotikabaserte endringer i ryggradsdannelse i prefrontal cortex og striatum, som varer over 3 måneder etter seponering av narkotikabehandling (Li et al., 2003).

Vårt eget arbeid har fokusert på kontekstassosierte endringer i tidlig respons- og plastisitetsrelaterte gener i kortikolimbiske kretser. Vi og andre har vist at eksponering av rotter til narkotikaparerte miljøer induserer c-fos uttrykk i disse hjernegruppene. For eksempel induserer morfinparede signaler (som også forårsaker konditionert lokomotorisk aktivering) Fos-proteinuttrykk mest sterk i den mediale prefrontale, ventrolaterale orbitale og cingulære cortexen; denne induksjonen er konteksspesifikke ved at dyr gitt tilsvarende tidligere morfinbehandling og utsatt for en uparget kontekst ikke viser økt fosuttrykk Schroeder et al. 2000 og Schroeder og Kelley 2002. Kontekst-spesifikk c-fos induksjon i prefrontale regioner har blitt vist for kokain, amfetamin, nikotin, øl og spiselig mat Franklin og Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 og Topple et al. 1998. Nylig har vi begynt å undersøke dette fenomenet mer detaljert med nikotinadministrasjon hos rotter, undersøke responsen av gener som arc (CA Schiltz et al., Sendt CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstract, Volume 29). Alle rotter ble gitt nikotin og saltvann i forskjellige miljøer. Men på testdagen gikk halvparten av dyrene inn i deres nikotinparameter og halvparten i deres saltvannsparrede miljø. Nikotinrelaterte signaler indusert sterkt forbedret arc uttrykk ikke bare i prefrontal cortex, men også i utbredt sensorimotoriske kortikale regioner (se Figur 9). I tråd med ideen om at PFC er kritisk for påvirkning av narkotikarelaterte tegn på atferd, blokkerer lokal inaktivering av medial PFC helt kokain-indusert konditionert atferdsaktivering (Franklin og Druhan, 2000b).

Denne profilen for tidlig responsgenduksjon antyder at de kortikale nettverkene som normalt er viktige for plastisitets- og konsolideringsprosesser, endres ved gjentatte kombinasjoner av sammenhengende stoffkontekst. Det er ikke klart hva geninduksjonen representerer hos dyr, men den neurale aktiveringen i menneskelige eksperimentelle paradigmer er ofte forbundet med trang eller narkotikarelaterte tanker. Kanskje representerer dette genaktivering en "mismatch", en uventet hendelse der det er tegn på forutsetninger for belønning (stoff, mat), men den primære belønningen følger ikke. Tilbakeblikk kan oppstå måneder eller år etter at stoffet er avsluttet, og lange perioder med avholdenhet, noe som tyder på at svært stabile, kanskje til og med permanente forandringer forekommer i hjernen som kan bidra til denne sårbarheten. Siden prefrontal cortex er kritisk for mange kognitive funksjoner som involverer hemmende kontroll, beslutningstaking og emosjonell regulering, har mange spekulert at nevromolekylære forandringer i denne hjernegruppen kan være sentrale for tap av kontroll som følger med avanserte tilstander av avhengighet Jentsch og Taylor 1999, London et al. 2000 og Volkow og Fowler 2000. Ved tilbakefall unnlater enkeltpersoner å gjøre et rasjonelt valg, til tross for deres tidligere løslat og tilsynelatende kunnskap om fremtidige uønskede utfall. Konfrontert med eksterne signaler som fungerer som "narkotika påminnelser," slike personer kan oppleve betingede autonome svar og kraftige krav. Hvis prefrontal cortical funksjon er kompromittert av globale cellulære og molekylære signale abnormiteter, kan graden av frivillig kontroll som subjektet har over disse følelsene, være sterkt svekket. Faktisk er en viktig kognitiv modell for avhengighet at tanker og atferd knyttet til narkotikaproblemer blir så automatiserte og vane som at deres generasjon og ytelse er under liten frivillig kontroll (Tiffany og Conklin, 2000).

Syntese og konklusjoner

I denne vurderingen har de grunnleggende mekanismene som deles av naturlige belønning læringsprosesser og misbrukstiltak blitt vurdert innenfor et evolusjonært og integrerende system for nevrale systemer. Neurokjemisk kodede hjernekretser har utviklet seg for å tjene som kritiske underlag for å styre adaptiv oppførsel og i å maksimere trening og overlevelse. Utviklingen av motivasjons-emosjonelle systemer i pattedyr har sine molekylære røtter i oppførsel av organismer millioner og til og med milliarder år siden. Disse systemene gjør det mulig for dyr å søke stimuli som øker tilgjengeligheten av ressurser (mat, parring muligheter, sikkerhet, ly) og for å unngå fare eller forsvare seg mot rovdyr. En viktig egenskap ved denne kretsen, i det minste i pattedyrhjerner, er gjensidig og fremmende koblinger mellom kjerne motivasjonssystemer innen hypotalamus og hjernestamme og høyere rekkefølge kortikostriatale og limbiske strukturer. Denne kryssprøve mellom kortikale og subkortiske nettverk muliggjør intim kommunikasjon mellom fylogenetisk nyere hjernegrupper, underlagt kompleks kognisjon, læring og plastisitet, med grunnleggende motiveringssystemer som eksisterer for å fremme overlevelsesadferd. Neurokemisk og intracellulær molekylær koding gir en ekstraordinær mengde spesifisitet, fleksibilitet og plastisitet i disse nettverkene. Plastitet i disse kretsene formidles, i det minste delvis, ved samtidig påvisning av glutamat- og dopamin-mediert signalering og dens intracellulære og genomiske konsekvenser. Mens motiverende-emosjonelle systemer generelt tjener en svært funksjonell og adaptiv rolle i oppførsel og læring, kan de bli påvirket på maladaptive måter i tilfelle avhengighet. Fremtidig forskning vil uten tvil generere dypere innsikt i den kjemiske, genetiske og organisatoriske karakteren av hjernekompensasjonskretsene og dens endring i avhengighet.

Copyright © 2004 Cell Press. Alle rettigheter forbeholdt.