Probing kompulsiv og impulsiv adferd, fra dyremodeller til endophenotyper: En fortolkende gjennomgang (2010)

Abstrakt

INNLEDNING

Mens handlinger med impulsive eller kompulsive egenskaper kan bidra spesifikt til kreativitet og utholdenhet, og generelt til adaptiv menneskelig atferd, kan forstyrret regulering av impulsiv eller kompulsiv atferd være forbundet med ugunstige konsekvenser og ha en funksjon i utviklingen av mental lidelse. Impulsivitet kan defineres som 'en predisposisjon mot raske, ikke-planlagte reaksjoner på interne eller eksterne stimuli med redusert hensyn til de negative konsekvensene av disse reaksjonene på det impulsive individet eller på andre' (Chamberlain og Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). I motsetning til dette representerer kompulsivitet en tendens til å utføre unpleasantly repeterende handlinger på vanlig eller stereotyp måte for å forhindre oppfattede negative konsekvenser, noe som fører til funksjonsnedsettelse (WHO, 1992; Hollander og Cohen, 1996; Chamberlain et al, 2006b). Disse to konstruksjonene kan sees på som diametralt motsatte, eller alternativt, like, ved at hver impliserer en dysfunksjon av impulsol (Stein og Hollander, 1995). Hvert potensial innebærer endring i et bredt spekter av nevrale prosesser, inkludert oppmerksomhet, oppfatning og koordinering av motoriske eller kognitive responser.

Neuroanatomiske modeller stiller eksistensen av separate, men interkommuniserende 'kompulsive' og 'impulsive' kortikostriatale kretser, differensialt modulert av nevrotransmittere (Robbins, 2007; Brygger og Potenza, 2008). I tvangskretsen kan en striatal komponent (caudatkjerne) drive tvangsmessig atferd, og en prefrontal komponent (orbitofrontal cortex, OFC) kan utøve inhiberende kontroll over dem. På samme måte, i den impulsive kretsen, kan en striatal komponent (ventral striatum / nucleus accumbens shell) drive impulsiv oppførsel, og en prefrontal komponent (anterior cingulate / ventromedial prefrontal cortex, VMPFC) kan utøve hemmende kontroll.

Således eksisterer det i denne modellen minst to striatale nevrale kretser (en tvangsmessig og en impulsiv) som driver denne oppførselen, og to tilsvarende prefrontale kretser som begrenser denne oppførselen. Hyperaktivitet i striatalkomponentene eller abnormiteter (antagelig hypoaktivitet) i de prefrontale komponentene kan således resultere i en økt automatisk tendens til å utføre impulsiv eller tvangsmessig oppførsel, avhengig av underkomponenten som er rammet. Andre mulige abnormiteter innen kortiko-striatal kretser (f.eks. Relatert til redusert striatal aktivering til belønning) kan også bidra til tilsynelatende impulsiv eller tvangsmessig oppførsel under engasjement i belønningsrelatert oppførsel. Disse patologiene kan utforskes ved hjelp av kognitive ytelsesoppgaver som tar i bruk disse spesifikke funksjonene og / eller ved funksjonelle bildestudier som måler aktivitet i disse nevrale systemene. Overlapping mellom disse funksjonelle systemene, slik at det som starter som et problem i den impulsive kretsen, kan ende opp som et problem i den kompulsive kretsen og omvendt, kan bidra til den impulsive-kompulsive diatesemodellen som er foreslått av Hollander og Wong (1995) (Brygger og Potenza, 2008).

Det finnes visse psykiske lidelser som impulsiv og tvangsmessig oppførsel synes, i det minste av fenotypiske grunner, å være kjernen og den mest skadelige ingrediensen. Disse ofte svært arvelige lidelsene, som for tiden er klassifisert over flere DSM-IV-TR (APA) diagnostiske kategorier, inkluderer tvangslidelse (OCD), kroppsdysmorf lidelse, Tourettes syndrom, trikotillomani, oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), patologisk spill, og rusavhengighet (SA). Av interesse er autisme preget av både tvangsmessig atferd (som et av de tre kjerne symptomdomenene) så vel som impulsiv atferd (som et av de tilknyttede symptomdomenene).

Tradisjonelt har kompulsive og impulsive lidelser blitt sett i motsatte ender av en enkelt dimensjon; førstnevnte drevet av et ønske om å unngå skade og sistnevnte av belønningssøkende oppførsel. Imidlertid antyder konvergerende bevis fra translasjonsstudier at en delt tendens til atferdshemming, antagelig som følge av feil i 'top-down' kortikal kontroll av fronto-striatal kretser, eller alternativt fra overaktivitet i striatal kretsløp, kan avgjørende støtte både impulsive og kompulsive lidelser . Således, i stedet for polære motsetninger, kan kompulsivitet og impulsivitet representere viktige ortogonale faktorer som hver bidrar i varierende grad på tvers av disse lidelsene.

Mange av disse forstyrrelsene har en tendens til å skje sammen, enten innenfor samme individ eller i gruppering, noe som innebærer muligheten for delte patofysiologiske mekanismer (Hollander et al, 2007b). Videre er det tegn på overlapping i behandlingsresponsen over noen lidelser. OCD reagerer vanligvis på serotonin gjenopptakshemmere (SRIer, clomipramin og selektive SRIer, SSRI) og til SSRIer kombinert med antipsykotiske midler (Fineberg et al, 2005). Antipsykotika representerer førstelinjebehandling for Tourettes syndrom, og det er derfor interessant at deres kombinasjon med SSRI viser større effekt ved tic-relatert OCD (Bloch et al, 2006). Tvangsforstyrrelser forbundet med autistiske lidelser kan også reagere på lavdose SSRI og mot antipsykotika (Kolevzon et al, 2006). Trichotillomania kan reagere på SRI og mot antipsykotika, men bekreftelse i kontrollerte studier er nødvendig (Chamberlain et al, 2007d). ADHD, derimot, reagerer på noradrenerge gjenopptakshemmere så vel som dopaminerge midler (f.eks. Amfetamin), patologisk gambling og rusmiddelforstyrrelser kan også dele et terapeutisk svar på opiatantagonister (Brewer et al, 2008).

Attribusjon av årsak og virkning, ved bruk av kliniske data alene, kan forveksles med mangfoldet av tilknyttede symptomdomener som forekommer innen komplekse psykiske lidelser. Faktisk er denne gruppen av lidelser preget av betydelig fenotypisk heterogenitet og overlapping. For eksempel viser noen tilfeller med autisme ingen symptomer på ADHD eller tvangsmessig atferd, andre viser ADHD, andre OCD, og ​​igjen viser andre repetitive motoriske atferd som ikke ligner OCD. Translasjonsforskning undersøker fra perspektivet til underliggende mekanismer, og kan således være i stand til å finne nevrale bidrag som driver spesifikke aspekter av mental lidelse. Endofenotyper er målbare, arvelige egenskaper, teoretisk plassert i en mellomposisjon mellom den kliniske fenotypen og sykdomsfølsomhetsgenotypen. Slike 'mellomliggende fenotyper' antas å være mer direkte relatert til genetisk risiko for polygene psykiske lidelser enn klinisk uttrykt atferd (Gottesman og Gould, 2003; Chamberlain og Menzies, 2009). Endophenotypiske sykdomsmodeller kan være nyttige for å klargjøre vår forståelse av det genetiske grunnlaget for komplekse hjernesykdommer og dermed for å informere diagnostisk klassifisering. For øyeblikket er impulsive og kompulsive lidelser klassifisert innenfor ulike DSM-IV-kategorier. Som den amerikanske psykiatriske foreningen vurderer omklassifisering av OCD, angstlidelser og impulskontrollforstyrrelser (ICD) for den kommende DSM-V-revisjonen (Fineberg et al, 2007a), er det på tide å vurdere underliggende mekanismer for disse lidelsene.

I denne fortellingene vurderer vi nevrale og nevropsykologiske mekanismer assosiert med impulsive og kompulsive handlinger og deres bidrag til eksempler på impulsive og kompulsive lidelser. Vi samler relevante funn fra et bredt spekter av komplementære data, som omfatter nylig publiserte og ennå ikke publiserte oversettelsestudier, human endophenotypisk forskning og kliniske behandlingsforsøk, inkludert pågående arbeid fra våre egne enheter i Storbritannia og USA. Vår analyse fokuserer på å undersøke parallelle, funksjonelt segregerte, cortico-striatale nevrale projeksjoner fra OFC til medial striatum (caudate nucleus), foreslått å drive kompulsiv aktivitet, og fra den fremre cingulat / VMPFC til ventral striatum (nucleus accumbens shell), foreslått å drive impulsiv aktivitet, og kryssprøven mellom dem (Robbins, 2007; Brygger og Potenza, 2008) (Figur 1).

 

Figur 1

Kompulsivitet og impulsivitet: kandidat neurale prosesser som bidrar til psykiske lidelser. Selv om impulsive og kompulsive lidelser kan betraktes som polare motsetninger, kan feil i kortikal kontroll av frontokstriatal nevrale kretser understøtte begge ...

Ved å bruke disse dataene forsøker vi å ta opp viktige spørsmål, herunder: (i) hvor mye bidrar kompulsivitet og impulsivitet til disse lidelsene, (ii) i hvilken utstrekning er de avhengige av delt eller separat nevrale kretser, (iii) hva er den medierende monoaminerge mekanismer, (iv) har impulsive eller kompulsive atferdskomponenter noen prognostisk verdi relatert til klinisk behandling, og (v) finnes det en enhetsdimensjonal modell som fullt ut tilfredsstiller disse dataene? Vi trekker også oppmerksomhet på prospekter for fremtidig forskning som vi tror kan mest fruktbart fremme feltet.

TRANSLASJONSMODELLER AV IMPULSIVITET OG FORPLIKTELSE

Objektive neurokognitive tester innehar potensial for å belyse mekanismer ved hvilke farmakologiske midler utøver deres gunstige kliniske effekter og for å forutsi kliniske resultater (Chamberlain et al, 2007e; Brygger og Potenza, 2008). Ved bruk av sensitive og domenespesifikke nevokognitive oppgaver, kan impulsivitet og kompulsivitet fraksjoneres i separate og kvantifiserbare nevrobiologisk spesifiserte domener hos mennesker og eksperimentelle dyr, med spesifikke aspekter som involverer dissocierbare komponenter i fronto-striatalkretsene (Winstanley et al, 2006).

Data indikerer at impulsivitet kan hidrøre fra en eller flere tydelige nevokognitive mekanismer. Disse inkluderer en tendens til pre-potent motor disinhibition, målt ved stopp signal reaksjonstid (SSRT) oppgave (Aron og Poldrack, 2005), formidlet i mennesker ved aktivering av høyre inferior frontal (RIF) cortex og dens subkortiske forbindelser (Rubia et al, 2003) og modulert hos rotter og mennesker av norepinefrin (Chamberlain et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), men ikke serotonin (Clark et al, 2005; Chamberlain et al, 2006d). Et annet aspekt innebærer vanskeligheter med å forsinke tilfredsstillelse og velge umiddelbare små belønninger til tross for negative langsiktige konsekvenser, målt ved beslutningstaking eller gamblingoppgaver som Cambridge Gambling Task (CANTAB), formidlet gjennom orbitofrontal og relatert kortikalkrets under sannsynlig serotonerg modulasjon (Rogers et al, 1999b) og subkortisk krets under felles dopaminerg og serotonerg kontroll (Winstanley et al, 2006). En tredje komponent består av utilstrekkelig informasjonssampling før du velger, målt ved informasjonssamplingsoppgaver som refleksjonstaken (Clark et al, 2006) og muligens 5-Choice Serial Reaction Time Task (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabell 1).

 

Tabell 1

Deler impulsivitet og kompulsivitet i henhold til nevokognitive domener: Oppgaver og neurale / neurokemiske korrelater

Kompulsivitet er kanskje mindre forstått. Feil i (i) reversal læring (dvs. evnen til å tilpasse atferd etter negativ tilbakemelding, målt ved spesifikke reversal læringsoppgaver) og (ii) ekstradimensjonal (ED) oppmerksomhetskonfigurasjon, kan hver bidra til uttrykket (Dag et al, 1996; Clarke et al, 2005). Begge underskuddene utgjør tiltak av kognitiv ufleksibilitet, men hver synes å være underlagt av separate nevrale kretser.

Reversal læring er svekket av lesjoner til OFC (men ikke dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) på tvers av arter (Dag et al, 1996; Berlin et al, 2004; Horňák et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). I mennesker aktiverer OFC selektivt under reversal læring (Hampshire og Owen, 2006). I motsetning til at lesjonene til den laterale PFC svekker ED-settforskyvning i primater (Dag et al, 1996), og hos mennesker er oppgavens oppgave assosiert med selektiv aktivering av den bilaterale ventrolaterale prefrontale cortexen (VLPFC) (Hampshire og Owen, 2006) (Tabell 1).

Det er nå betydelig bevis som knytter reversal læring med 5-HT mekanismer, inkludert hos gnagere (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), ikke-menneskelige primater (Clarke et al, 2004, 2005; Walker et al, 2009) og mennesker (Park et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) basert på farmakologisk, nevrokemisk og diettmanipulering, og bevis på genetisk polymorfisme i rhesusaber (Izquierdo et al, 2007). Generelt reduserer hjernens serotonin, spesielt i bestemte områder som OFC (f.eks Clarke et al, 2004), hindrer reversal læring. Systemisk administrering av en 5-HT-2A-reseptorantagonist har også vist seg å svekke romlig reversal læring (Boulougouris et al, 2008). En 5-HT6 reseptorantagonist har også vist seg å forbedre både reversal læring og attentional shifting hos rotter (Hatcher et al, 2005). Imidlertid har det vært noen feil å finne effekter på reversal læring, ofte etter tryptofanutarmning, hos mennesker (Talbot et al, 2006) og rotter (van der Plasse og Feenstra, 2008), og serotonintransporterte mangel på rotter ser ikke ut til å påvirke enkel romlig reversering (Homberg et al, 2007).

5-HT2 RECEPTOR SUBTYPES KAN UNDERHOLDE OBLIGATORISKE GODTGJENNERE

En flerhet av 5-HT-reseptorer har blitt identifisert for hvilke spesifikke ligander er under utvikling. Foreløpige bevis fra dyre- og humanstudier antyder en funksjon for 5-HT2 reseptorer i kompulsiv oppførsel. Transgene mus som mangler 5-HT2C-reseptorer utvikler tvangsmessige atferdsmønstre som utgjør en troverdig modell for OCD (Chou-Grønn et al, 2003). Det er imidlertid en tilsynelatende mismatch av data oppnådd fra dette genetiske preparatet med andre data, muligens på grunn av uspesifiserte, utviklede kompensasjonsprosesser i det transgene preparatet, idet nyere farmakologiske data indikerer det motsatte funnet at 5-HT2C-reseptoraktivering er assosiert med økt kompulsivitet. Således, i en belønnet T-labyrint alternativ rotte modell av OCD, Tsaltas et al (2005) fant at administrering av m-klorfenylpiperazin (mCPP), en blandet serotoninagonist med potente 5-HT2C-agonist-effekter, økt utholdenhet eller kompulsivitet til å reagere, mens kronisk forbehandling med en SSRI (fluoksetin), men ikke en benzodiazepin eller desipramin, avskaffet virkningen av mCPP. Utfordring med 5-HT1B-reseptoragonisten naratriptan hadde ingen effekt på kompulsivitet innenfor denne modellen, noe som tyder på en bestemt funksjon for 5-HT2C-reseptoren, som kan være nedregulert ved kronisk SSRI-behandling. I OCD-pasienter økte akutt farmakologisk utfordring med mCPP OCD-symptomatologi (Hollander et al, 1991b). Denne effekten ble også dempet ved forbehandling med fluoksetin (Hollander et al, 1991a) og klomipramin (Zohar et al, 1988). Dessuten, i samsvar med disse funnene, Boulougouris et al (2008) fant at en 5-HT2C reseptor antagonist forbedret reversal læring. På den annen side har aktivering av prefrontale 5-HT2A-reseptorer blitt foreslått for å understøtte den anticompulsive effekten av SSRIer (Westenberg et al, 2007). Andre generasjons antipsykotika kan forverre kompulsiv oppførsel hos pasienter med schizofreni, og det har blitt foreslått at dette skjer gjennom kraftig 5-HT2A-antagonisme (Poyurovsky et al, 2008), selv om dopamin (DA) reseptorantagonisme representerer en annen mulig mekanisme. Videre viser andre og første generasjons antipsykotika klinisk effekt når de kombineres med SSRI i OCD (Fineberg og Gale, 2005), kanskje ved å øke DA-aktiviteten innenfor den frontale cortexen (Denys et al, 2004).

FARMAKOLOGISK DIFFERENSJON AV IMPULSIVITET OG FORPLIKTELSE; RECEPTOR LIGANDS

I dyremodeller er det observert en spennende dissosiasjon mellom virkningen av 5-HT2A og 5-HT2C-reseptorantagonister på impulsivitets- og kompulsivitetsmålinger. På 5-CSRTT forsterket systemisk administrasjon av en 5-HT2C-reseptorantagonist (SB24284) den forbedrede impulsiviteten som normalt observeres etter global 5-HT-depletjon fremstilt ved intracerebroventrikulær administrering av 5,7-dihydroxytryptamin; En lignende SB24284-relatert forbedring i impulsivitet ble sett i skamopererte rotter (Winstanley et al, 2004). I motsetning til dette hadde systemisk administrasjon av en selektiv 5-HT2A-reseptorantagonist (M100907) motsatte handlinger, remedierende impulsivitet i både sham-opererte og 5-HT-utarmede rotter. Disse kontrasterende påvirkningene av 5-HT2A- og 5-HT2C-reseptorantagonister ble etterlignet av infusjoner av legemidlene inn i nucleus accumbens, men ikke mPFC, i intakte dyr (Cottrell et al, 2008). Imidlertid var det i variasjoner av 5-CSRTT mulig å oppdage signifikante reduksjoner i impulsivitet etter intra-mPFC-infusjon av 5-HT2A-reseptorantagonisten. De sistnevnte funnene var i samsvar med observasjoner at i en populasjon av Lister hooded rotter var det generelt de mest impulsive dyrene som hadde de største konsentrasjonene av 5-HT i mPFC. Dette indikerer at individuelle forskjeller og regional spesifisitet er viktige hensyn når det gjelder å forstå forholdet mellom 5-HT og adferds disinhibition.

Effektene av sentrale 5-HT manipulasjoner på impulsivitet står i noen kontrast til deres handlinger på oppmerksomhetsfunksjon per se i 5-CSRTT. Flere papirer har observert enten ingen effekter eller faktisk forbedring av oppmerksomhetsnøyaktighet når impulsiv oppførsel er forbedret (Harrison et al, 1997) eller etter behandling med systemiske eller intra-PFC 5-HT2A-reseptorantagonister som ketanserin eller M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), så vel som 5-HT1A-reseptoragonisten 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Disse funnene er kompatible med hypotesen om at hemmende kontroll over impulsiv atferd og oppmerksomhetsfunksjon kun er løst koblet i denne testsituasjonen og foreslår at det ikke vil være noen enkel sammenheng mellom de to i slike syndrom som ADHD.

Et ytterligere element av kompleksitet blir introdusert når man vurderer påvirkningen av disse samme legemidlene på kompulsivitetsforanstaltninger. Ved hjelp av en enkel seriell romlig reverseringstest som er følsom for lesjoner av OFC (Boulougouris et al, 2007) ble det funnet at 5-HT2C-reseptorantagonisme (produsert ved systemisk administrasjon) tilrettelagt reversal læring. M1000907 hadde den motsatte effekten av å svekke den (Tsaltas et al, 2005). Legg merke til at i form av rydding er dette motsatt det som ble funnet for impulsivitetsmålinger. Lignende forbedringer av reversal læring etter behandling med 5-HT2C antagonisten ble også funnet etter infusjon i OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, upubliserte resultater) (Tabell 2).

 

Tabell 2

Differensielle effekter av 5-HT2C og 5-HT2A reseptorantagonister på rottemodeller av impulsivitet og kompulsivitet

Uavhengig av nøyaktig klargjøring av mekanisme, dissocierer disse data farmakologisk disse formene av impulsivitet og kompulsivitet, noe som tyder på at de ikke kan hengslet på en vanlig prosess for atferdsinhibering. Dissociasjonen kan ikke lett forklares når det gjelder forskjeller i arter, stoff eller doser av reseptorantagonisten som brukes, eller hvilken form for motivasjon som brukes; de må være oppgaveavhengige - da begge oppgaver krever reaksjonshemming for effektiv ytelse. Dermed konkluderer vi at det er noe annet aspekt av prosessene som er involvert i oppgaven, noe som skiller dem fra. Disse resultatene innebærer også at impulsivitet og kompulsivitet er funksjonelt separert og gjensidig yoked, utlånsstøtte til impulsiv-kompulsiv diatese-modellen (Hollander og Wong, 1995). De antyder også at impulsivitet og kompulsivitet kan dissosieres av selektive 5-HT2 reseptorligander og hint ved nye kliniske anvendelser for slike midler. Det vil imidlertid være viktig å løse hvordan disse dataene passer med det konsekvente at 5-HT-uttømming i OFC forringer visuell gjenstandsinnlæring i marmosetapene (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). I tillegg virker det sannsynlig at disse tilsynelatende motsatte effektene formidles gjennom separate nevrale veier: i tilfelle impulsivitet gjennom projeksjoner fra infralimbic VMPFC (område 25), et område som er rikelig innervert av 5-HT2A-reseptorer og sterkt involvert i affektive regulering, mot skallet til kjernen accumbens (Vertes, 2004) og, i tilfelle kompulsivitet, i forbindelser mellom OFC og kaudatkjernen (eller dorsomedialstriatumet i rotte) (Schilman et al, 2008).

DISSOCIATIVE IMPULSIVE OG COMPULSIVE DISORDERS BRUKE NEUROPSYKOLOGISKE OPPLYSNINGER

Impulsive og kompulsive lidelser innebærer vanligvis en relativt redusert evne til å forsinke eller hemme gjentatte tanker eller atferd. Dermed kan problemer som undertrykker eller hemmer upassende oppførsel, understøtte både impulsiv og kompulsiv symptomatologi (Chamberlain et al, 2005; Stein et al, 2006). ADHD er en sykdom med tidlig utbrudd preget av dårlig uttalt impulsiv handling og robust svekkelse i motorinhibering målt på oppgaver som SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Administrasjon av kognitionsfremmende midler som atomoksetin og metylfenidat forbedrer symptomene og forbedrer SSRT-underskudd hos voksne med ADHD, som antas å virke gjennom økt noradrenerg (eller muligens dopaminerg) neurotransmisjon (Chamberlain et al, 2007a).

Studier i OCD-pasienter har avslørt SSRT-svikt og dårlig ytelse på ED-skiftende oppgaver (Chamberlain et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), som impliserer både impulsiv og kompulsiv bidrag til lidelsen. Uffekterte førstegradsrelaterte slektninger av OCD-probandene deler tilsvarende nedgang på SSRT- og ED-shifting-oppgaver (Chamberlain et al, 2007c) og synes derfor å vise lignende nivåer av motorisk impulsivitet og kognitiv ufleksibilitet, til tross for mangel på OCD-symptomer. I motsetning til OCD viste anvendelsen av et lignende neurokognitivt testbatteri til personer med trichotillomani en mer fokal og selektiv nedsattelse i motorinhibering, i samsvar med sin DSM-IV klassifisering som en ICDChamberlain et al, 2006b, 2007b). Hele hjernen MR i unmedicated trichotillomania identifiserte økt grått stoff tetthet i venstre putamen og flere kortikale regioner (Chamberlain et al, 2008b). Økt gråstoff i striatale regioner har også blitt rapportert i studier av Tourettes syndrom (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) og OCD (Menzies et al, 2008a). På den annen side ble pasienter med Tourettes syndrom funnet å dele kognitiv ufleksibilitet og å være betydelig mer svekket enn OCD-pasienter på beslutningsoppgaver, men mindre svekket på en oppgave med motorinhibering (Watkins et al, 2005), selv om en annen studie som undersøkte ungdommer med Tourettes ikke fant bevis på nedsatt belønningslæring sammenlignet med kontroller på en gambleoppgave (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) klarte ikke å vise prestasjonsunderskudd sammenlignet med kontroller på SSRT hos 30 barn med Tourettes syndrom.

Overlapningen av tvangsmessig og impulsiv respons innen OCD øker spørsmålet om impulsivitet driver normalt kompulsivitet, og dermed om det er mulig å vise patologisk kompulsivitet uten motorisk impulsivitet. Hvilke lidelser kan i så fall vise 'ren' kompulsivitet? Personer med tvangsmessig-kompulsiv personlighetsforstyrrelse som er komorbid med OCD, viste økt svekkelse spesielt innen ED-skifting. Dette funnet samsvarer med den kliniske presentasjonen av tvangsmessig-kompulsiv personlighetsforstyrrelse, som er preget av overdreven kognitiv og atferdsmessig fleksibilitet, men ikke involverer repeterende atferd (dvs. tvangstanker eller tvang). Således kan obsessiv-kompulsiv personlighetsforstyrrelse utgjøre en prototypisk-kompulsiv lidelse (Fineberg et al, 2007b). Bekreftende studier som bruker personer med ikke-komorbid OCPD, vil bli ønsket velkommen.

NEUROKOGNITIVE ENDOPHENOTYPES, OCD, OG UTEN

Mens nevokognitive oppgaver kan brukes til å identifisere ganske spesifikke nevropsykologiske domener, kan komplementær nevroimaging brukes til å visualisere de anatomiske substrater og nevrale kretser som ligger til grunn for genetisk risiko for en lidelse. Ved å integrere nevokognitive og strukturelle MR-parametere, ved hjelp av en helhjernes multivariate analyse (teknikk med partielle minste kvadrater, McIntosh og Lobaugh, 2004) og en ny permutasjonstest, Menzies et al (2007a) identifiserte familieeffekter på ytelse på en motorinhiberingsoppgave (SSRT) som var forbundet med variasjon i flere anatomiske steder. Begge OCD-pasienter og deres upåvirket førstegrads slektninger viste nedsatt motorinhibitorisk kontroll, indeksert ved langvarig latens av SSRT, og lengre latens var assosiert med både redusert gråsaksvolum i OFC og RIF cortex (områder som er konvensjonelt forbundet med OCD og SSRT-aktivering) og økt gråsaksvolum i områder av striatum, cingulate og parietal cortex. Disse resultatene argumenterer for den første strukturelle MR-endophenotype-formidlende familiær, og muligens genetisk, risiko for OCD-relatert impulsivitet. Fremtidige studier kan lønnsomt teste for spesifikke genetiske effekter på variabilitet i slike mellomstore fenotyper, som et alternativ til klassiske assosiasjonsdesign, for oppdagelse av følsomhets alleler.

Funnene med SSRT, en relativt sykdoms-ikke-spesifikk oppgave med motorimpulsivitet, øker muligheten for at en slik endophenotype ikke kan begrenses til OCD, men i tillegg relaterer seg til andre forstyrrelser innenfor og kanskje utenfor de impulsive-kompulsive forstyrrelsene spektrum. For eksempel virker individer med ADHD og deres slektninger svekket på motorinhiberingsoppgaver (Crosbie og Schachar, 2001), men det er ennå ikke klart om den anatomiske korrelasjonen til nedsatt funksjonsevne for de med familiær risiko for ADHD er den samme eller forskjellig fra personer med familiær risiko for OCD.

Innen-emnekorrelasjonen mellom reduserte gråsaksvolumer innen frontale områder av cortex og økte volumer i striatum resonerer med empiriske OCD-modeller utledet fra tidlige funksjonelle bildebehandlingsstudier (Baxter et al, 1987) og senere strukturelle og funksjonelle MR-studier (for gjennomgang se, Menzies et al, 2008a). Foreløpige funn fra en etterfølgende studie ved bruk av diffusjonstensoravbildning innen OCD-familiemedlemmer (Menzies et al, 2008b) identifisert bevis på hvite materielle abnormiteter i komplementære hjerneområder, inkludert høyre mediale frontal (tilstøtende til anterior cingulate cortex, ACC) og rett under parietal (ved siden av parietale cortex) soner, kompatible med resultater fra en tidligere studie som involverte OCD-pasienter (Szeszko et al, 2005). Ved å utvide denne studien for å inkludere upåvirket OCD-familiemedlemmer, har vi imidlertid foreslått disse funnene som mulig hvite endophenotyper for OCD (OCD)Menzies et al, 2008b).

I tillegg til strukturelle hjerneabnormaliteter hos pasienter med OCD og deres slektninger, har forskningen begynt å undersøke funksjonell integritet av fronto-striatalkretsene ved hjelp av fMRI-paradigmer tilpasset for dette formålet. Ved hjelp av et fMRI kognitivt fleksibilitetsparadigm ble det vist at pasienter med OCD og deres upåvirkede førstegrads slektninger viste underaktivering av den bilaterale laterale OFC under reversering av responser; De har også en tendens til å underaktivere laterale aspekter av PFC under ED-skifting på trendnivåer (Chamberlain et al, 2008a).

Til sammen indikerer disse funnene at nevroavbildningsteknikker kan gi en rik kilde til kandidatendofenotyper for OCD. Resultatene er forenlige med teorier som innebærer svikt i kortikal inhibering ovenfra og ned av striatalt mediert atferd. De antyder at de idiosynkratiske obsessive drøvtyggingene og tvangsritualene som kjennetegner OCD er ledsaget av mer generelle tilbøyeligheter mot stiv og uhemmet oppførsel som deles blant ikke-berørte familiemedlemmer. Dermed kan vanskeligheter med 'kognitiv inhibering og fleksibilitet' kausalt bidra til utvikling av symptomer på OCD. Fremtidig arbeid bør undersøke om denne tilnærmingen med hell kan generaliseres til andre lidelser i det impulsive-kompulsive spekteret. Den kliniske relevansen av antatte endofenotyper krever ytterligere undersøkelse for å avgjøre om (og hvordan) upåvirkede slektninger som deler trekkmarkører med OCD-probander, kan differensieres fra ikke-OCD-relaterte kontroller. Det er behov for en bedre forståelse av mekanismer der miljøfaktorer kan fremkalle OCD hos genetisk sårbare individer, og om eller hvordan behandlinger kan bidra til å modifisere sykdomsutbrudd.

ICDS OG MODELLER AV REWARD

I motsetning til tvangssykdommer som OCD, er noen ICDer, som for eksempel patologisk gambling, preget av å velge kortvarig tilfredsstillelse uavhengig av negative langsiktige konsekvenser. Berlin et al (2008) sammenlignet individer med og uten patologisk gambling på et valgt neuropsykologisk batteri (Berlin et al, 2008). Personer med patologisk gambling som scorede mer høyt på selvrapporterte impulsivitetsmålinger, som Barratt Impulsivity Scale, hadde i gjennomsnitt en raskere subjektiv tidsfølelse (overskattet tid) sammenlignet med kontroller og viste underskudd målt ved et frontal oppførsel spørreskjema anses å reflektere prefrontal -kortisk dysfunksjon. Emner med patologisk gambling viste også ufordelaktig beslutningsprosesser på Iowa Gamble Task (Bechara et al, 1994) og planleggingstekniske underskudd (f.eks. om romlig planlegging og strømper av Cambridge subtests of CANTAB), som indikerer prefrontal kretsløp inkludert OFC / VMPFC-regionen. I motsetning til OCD (Watkins et al, 2005; Chamberlain et al, 2006b), set-shifting var uberørt i patologisk gambling. Andre studier tyder imidlertid på at personer med patologisk gambling score høyt på konkrete tiltak for kompulsivitet eller skadefeil, og at tiltak av impulsivitet og kompulsivitet kan endres over tid (for eksempel i løpet av behandlingen (Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Disse funnene antyder at impulsivitet og kompulsivitet ikke er diametralt motsatt og deler et komplekst, ortogonalt forhold, med spesifikke forstyrrelser som viser en overvekt av en konstruksjon over den andre som kan skifte på en temporalt dynamisk måte.

Hollander et al (2007a) sammenlignet tre grupper av alders- og kjønnsmatchede individer, omfattende patologisk gambling (overveiende impulsiv) og OCD og autisme (overveiende tvangssykdommer), ved hjelp av et batteri av kliniske, kognitive og funksjonelle bildeoppgaver. Under utførelsen av responsinhiberingsoppgaver (go / no-go) som normalt aktiverer frontokstriatalkretser, viste alle tre spektrumforstyrrelser unormal fMRI-aktivering i dorsale (kognitive) og ventrale (emosjonelle) regioner i ACC sammenlignet med sunne kontroller . Det var ingen signifikante resultatforskjeller mellom de fire gruppene. Imidlertid viste mellomgruppeanalyser redusert dorsal ACC-aktivering i alle tre pasientgruppene i forhold til sunne kontroller. Således ble både kompulsive og impulsive forstyrrelser preget av redusert dorsal ACC-aktivering under responsinhibering, noe som kan bidra til manglende riktig inhibering av motorisk adferd over disse forstyrrelsene.

Når individuelle aktiveringsmønstre av ventral ACC var korrelert med impulsivitets- eller kompulsivitetsmålinger, oppsto uordensspesifikke mellomgruppevariasjoner. Innenfor den patologiske gambling-gruppen korrelerte økt ventral ACC / ventral striatum-aktivering positivt med kliniske tiltak av økt impulsiv belønningsøkende oppførsel (målt ved TCI Impulsiveness og Total Harm Avoidance, NEO-FFI Ekstraversjon, Total tidsberegning og Iowa Gambling Task ). Videre viste gamblere med økt aktivering i ventral ACC (område 25) lavere kompulsivitetspoeng på oppgaver av kognitiv set-shifting (ID / ED-stadier fullført). I motsetning, i den autistiske (kompulsive) gruppen, økte ventral ACC / ventralstriatumaktivitet korrelert med økt alvorlighetsgrad av tvangsmessig nødforbedrende (forsterkende) vaner og økt aktivering innenfor de samme områdene av ventral ACC (område 25) korrelert med økt kompulsivitet (ID / ED shift total feiljustert) og redusert impulsivitet på tidsestimeringsoppgaven.

Denne 'dobbel-dissosiasjonen' antyder at i patologisk spilling og autisme, har gjeldende forskjeller i nevromodulering innvirkning på ventrale kortikostriatale veier under atferdshemming, som i patologisk spilling primært kan drive impulsivitet og i autisme drive tvang. Det minner også om data fra rotter som er beskrevet andre steder her, og som viser motstridende effekter av 5-HT2C og 5-HT2A-reseptorantagonister på impulsivitet i 5-CSRTT og kompulsivitet (romlig seriell reverseringslæring) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) - og også de dobbelte dissocierbare funnene av Carli et al- at infusjoner av 5-HT1A-agonisten i infralimbic regionen reduserte perseverativ oppførsel (på 5-CSRTT) uten å påvirke impulsiv respons, med en 5-HT2A-reseptorantagonist som har motsatt effekt (Chambers et al, 2004). Sammen tyder disse funnene på at det samme nevrale kretsløpet kan drive impulsive eller kompulsive aspekter ved menneskelig oppførsel, og at 5-HT-subtyper i VMPFC (5-HT2A) og OFC (5-HT2C) og dorsal ACC-underskudd, kan ha en funksjon i sviktet av reaksjonshemming i overveiende impulsiv (patologisk gambling) og tvangssyndrom (OCD, autisme).

REWARD, REINFORCEMENT, OG DA

DA-baner i mesolimbic-systemet har en viktig funksjon i belønning og forsterkning (Klok, 2002). Ved forstyrrelser av impulskontroll kan økt ventral ACC-aktivering under responsinhibering være relatert til økt belønningsøkende oppførsel. Foreløpige resultater tyder på at patologiske spillere er mindre følsomme overfor belønning på TCI-belønningsavhengighetsbeholdningen enn sunne kontroller og søker høyere nivåer av stimulering (nyhetssøkende) (Berlin et al, 2008). Imidlertid har andre studier av pasienter med patologisk gambling funnet relativt redusert aktivering av ACC, spesielt i sin ventrale komponent under appetitive tilstander og kognitive kontrolleksperimenter (Potenza et al, 2003a, 2003b). Med hensyn til tvangssykdommer kan den positive korrelasjonen mellom økt ventral ACC-aktivering under responsinhiberingsoppgaver og økt kompulsivitet på ID / ED-stadier og totale feiljusterte gjenspeile økt dopaminerg aktivitet fra et relativt underskudd, i tråd med en mesolimbisk DA-modell av OCD (Joel, 2006).

Hypotetisk, intermitterende og gjentatt stimulering av mesolimbiske DA-veier kan 'sensibilisere' belønningssystemet og føre til opptrapping i belønningssøk (Robinson og Berridge, 1993), som, kombinert med dårlig prefrontal-cortex-mediert hemmende kontroll, kan lette DA-relatert og tilsynelatende impulsiv motivert atferd. Overdreven DA-frigivelse og stimulering kan ødelegge DA-butikker og føre til anhedonia og depresjon (Koob og Le Moal, 1997). Faktisk, hos rusmisbrukere, redusert aktivitet av mesolimbisk / mesokortisk DA-systemet, målt ved elektrofysiologiske opptak og in vivo mikrodialyse, intensiveres etter opptrapping i legemiddelinntaket. Dette kan generere en trang (tvang) til å søke sterkere belønninger for å 'fylle opp' DA-mangelen. Demonstrasjonen av reduserte striatale D2-lignende reseptorer hos kroniske kokainbrukere, ved PET-bildebehandling (Volkow et al, 1999), foreslår nedregulering som følge av vedvarende forhøyede postsynaptiske DA-konsentrasjoner, i samsvar med hypotesen av et dysregulert DA-system etter gjentatt stimulering av DA-frigivelse. Dermed begynner det som økt DA-frigjøring som fører til økt ventral ACC-aktivitet og økt belønningsøkning (Klok, 2002) kan ende som en kompulsiv stasjon mot økte nivåer av belønningstimulering for å gjenopprette en resulterende DA-mangel. Denne kompulsive stasjonen kan bli forverret av mangelfull impulskontroll og beslutningsprosess, knyttet til orbitofrontal, ventromedial prefrontal og ACC (Adinoff, 2004). Imidlertid krever omfanget av denne hypotesen om spesifikke ICDer direkte undersøkelse.

INTEGRERENDE MEKANISMER FOR INNHOLDSBESTEMMELSE, REWARD OG DA

Modeller av kompulsivitet og impulsivitet representerer en balanse mellom 5-HT (2A, 2C) reseptoraktivitet i VMPFC / OFC-regioner som regulerer aspekter av responsinhibering og DA-tone i ventralløkkene som knytter ventral ACC med ventral striatum / nucleus accumbens regulerende belønning og forsterkning oppførsel. DA-neurotransmisjon, spesielt phasic-frigjøring, i kjernen accumbens har vært assosiert med belønning søker og forsterkning (Schultz, 2002). Uventet straff (monetært tap) har blitt foreslått for å resultere i en dip i sentral dopaminerg aktivitet, reversal læring og redusert belønning søker (Frank et al, 2007). Pro-dopamanergiske legemidler, inkludert levo-dopa og pramipexol (en D2-lignende DA-reseptoragonist), har vært assosiert med å endre reverseringslæring til uventet straff og ICD hos pasienter med Parkinsons sykdom (Kjøler, 2006; kjøler et al, 2006). Pramipexol har også vært assosiert med svekket oppkjøp av belønningsrelatert atferd hos friske deltakere, i samsvar med data som antyder at phasic DA-signalering er relevant for forsterkende tiltak som fører til belønning (Pizzagalli et al, 2008). Andre data indikerer imidlertid at pramipexol, når det administreres til friske voksne, ikke endrer atferdsimpulsivitet, kompulsivitet eller relaterte konstruksjoner, inkludert forsinkelsesdiskontering, risikotaking, responsinhibering eller perserverasjon (Hamidovic et al, 2008). Videre har olanzapin, et stoff med antagonistegenskaper hos D2-lignende reseptor-familien av DA-reseptorer, ikke vist overlegenhet for placebo i to kontrollerte studier som involverer personer med patologisk gambling (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), og en annen D2-lignende antagonist, haloperidol, har vist seg å øke gamblingrelaterte motivasjoner og atferd hos personer med patologisk gambling (Zack og Poulos, 2007). Radioligandstudier er viktige for å klargjøre potensielle funksjoner for D3- og D2-reseptorer i patofysiologien til patologisk gambling, og slike studier kompliseres av disse reseptorene som deler avfiniteter for eksisterende radioligander.

Ved å ta hensyn til disse funnene er det behov for mer forskning for å bedre forstå forholdet mellom impulsivitet, kompulsivitet og DA-funksjon som de relaterer til spesifikke psykiatriske lidelser som patologisk gambling. Impulsive eller kompulsive lidelser kan potensielt stammer fra en mesolimbisk DA-mangel. Imidlertid har D2-lignende antagonister vist en terapeutisk fordel i noen (OCD), men ikke andre (patologiske gambling) lidelser preget av impulsive og / eller kompulsive egenskaper. Å forsøke både ventral og dorsal striatal krets i mennesker med spesifikke impulsive og kompulsive forstyrrelser ved bruk av reseptor-spesifikke serotonergiske og dopaminerge ligander ville være et viktig neste skritt for å forstå disse forholdene. Det kan være spesielt interessant å undersøke effekten av 5-HT2A- og 2C-antagonister på DA-overføring i denne kretsen. Disse undersøkelsene kunne gi ytterligere innsikt i aspekter som redusert ventral striatal- og VMPFC-aktivering sett på tvers av studier som involverte forstyrrelser som delte impulsive og kompulsive funksjoner, for eksempel patologisk gambling og SAs (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Vår tidligere definisjon av kompulsivitet (en tendens til å utføre repeterende handlinger på vanlig eller stereotyp måte for å forsøke å forhindre negative konsekvenser) og den nåværende definisjonen (lindring av en aversive uforutsigbarhet som tilbaketrekking) er begrepsmessig relatert. For eksempel kan det ofte tolkes som en mekanisme for å automatisk forutse et potensielt aversive tilbakeslagssyndrom og avverge det før det faktisk skjer. Data lenker disse vanlige læringsmekanismer (eller kompulsivitet) til deler av dorsalstriatumet (f.eks. Caudatet), som omtalt tidligere. Nyere bevis forbinder nå dorsal striatum (sin bakre del) for å aversive motiverende læring (Seymour et al, 2007). Derfor, fra et neuralt perspektiv, støtter bevis overlapping mellom disse to begrepene av tvangsmessighet.

IMPULSIVITET OG 'GODTFØRENDE' VENNLYS

Patologisk gambling og SA deler mange funksjoner. Forstyrrelsene forekommer ofte sammen og viser likheter med hensyn til symptomprofiler, kjønnsforskjeller, naturlige historier og familiære tilbøyeligheter (Grant og Potenza, 2006). Patologisk gambling og SA viser høy impulsivitet på belønning-diskonteringsoppgaver, som korrelerer med dårlige virkemåter (Bechara, 2003) og dårlig behandlingsresultat (Krishnan-Sarin et al, 2007) for personer med SA og dermed kan ha prognostisk verdi for patologisk gambling og andre ICDer. Neurokognitive og fMRI-data antyder patologisk gambling, og SA har samme mediatoriske nevrokredsløfter, der det i sammenligning med kontrollemner er observert relativt redusert aktivering av ventralstriatumet og VMPFC i belønningsbehandling og andre paradigmer (Potenza et al, 2003a, 2003b). Unormal fMRI-aktivering av ventralstriatum under belønningsprosessering er blitt identifisert i familier av individer med SA og kan representere en kandidatfunksjonell endophenotype for vanedannende forstyrrelser, selv om denne hypotesen krever direkte undersøkelse hos upåvirkede slektninger av patologiske gambling-probandene.

Over tid kan impulsive vanlige reaksjoner i patologisk gambling og SA skifte mot et mer kompulsivt mønster av atferd, og det er blitt hypothesized at progressiv rekruttering av nabo parallelle og stadig dorsale, kortikostriatale sløyfer skjer på en spiralformet måte (Brygger og Potenza, 2008) som minner om hardt spiralende striato-nigrostriatal kretser identifisert i primat (Lynd-Balta og Haber, 1994) og gnagere (Belin et al, 2008) modeller av motiverte oppføringer kartlegging overgangsprosesser fra ventral til dorsal striatum. Prospektive langsgående studier etter disse endringene innen enkeltpersoner over tid vil være informativ og klinisk relevant. Lovende forskning fra å behandle personer med patologisk gambling med opioidantagonister (Brewer et al, 2008) ikke bare diskriminere patologisk gambling fra OCD, hvor opioide antagonister som naloxon har vist seg å gjøre OCD verre (Insel og Pickar, 1983), men foreslår også en terapeutisk funksjon for opioidantagonister i andre relaterte ICDer (Grant et al, 2007).

Nye nasjonale mål

For å forstå neurobiologien til impulsivitet og kompulsivitet og potensialet for å utvikle nye behandlinger, kan det hende vi må utforske utover de nevrale kretsene som er diskutert i denne artikkelen, for å inkludere andre nevrale strukturer, for eksempel isolasjonen. Data antyder at isolasjonen er viktig for å koordinere 'bevisste' oppfordringer. Lesjoner av isolasjonen, for eksempel etter hjerneslag, har vært assosiert med raskt røykeslutt (Naqvi et al, 2007). Eksponering for signaler i miljøet, eller homeostatiske tilstander som tilbaketrekning, stress eller angst, kan fremkalle "interoceptive" representasjoner i isolasjonen som oversettes til bevisst oppfattet "trang". Insula er anatomisk og funksjonelt koblet til nevnte nevrale systemer involvert i impulsivitet, kompulsivitet og hemmende kontroll. Det kan tenkes at vekselrøret interagerer med mekanismer for impulsivitet og kompulsivitet ved å videreformidle signaler (fra omgivelsene eller innvollene) til 5-HT 2C vs 5-HT 2A-reseptorer i prefrontal cortex. Således kan interoseptive signaler formidlet gjennom isolasjonen på den ene siden sensibilisere nevrale kretser som driver impulsivitet eller kompulsivitet. På den annen side kan isolasjonsaktivitet 'kapre' de hemmende kontrollmekanismene i prefrontal cortex og undergrave oppmerksomhets-, resonnements-, planleggings- og beslutningsprosesser borte fra å forutse de negative konsekvensene av en gitt handling, og mot formulere planer om å søke og anskaffe givende stimuli som narkotika (Naqvi et al, 2007).

KONKLUSJON

Så tilbake til våre motiverende spørsmål: (i) hvor mye bidrar kompulsivitet og impulsivitet til disse forstyrrelsene, (ii) i hvilken utstrekning er de avhengige av delte eller separate nevrale kretser, (iii) hva er de medierende monoaminerge mekanismer, ( iv) har impulsive eller kompulsive atferdskomponenter noen prognostisk verdi relatert til behandling, og (v) finnes det en enhetsdimensjonal modell som passer til dataene? Ifølge foreliggende bevis, impulsivitet og kompulsivitet, hver synes å være flerdimensjonale og underbygger i det minste noen av de impulsive og kompulsive forstyrrelsene, selv om forstyrrelsene viser overlappende, men også distinkte profiler. Således er overordnede svikt i cortico-striatal nevrokredittregulerende aspekter av inhibitorisk kontroll observert i kognitive og imaging-studier av alle de lidelser som er vurdert, men for noen forstyrrelser forblir dataene tappende ufullstendige. Trichotillomania kan skille seg fra hverandre som en forstyrrelse av motorimpulsstyring og dysfunksjon i RIF-cortexen og dens kortikortisk-kortikale forbindelser, mens patologisk gambling har vært assosiert med impulsivitet knyttet til dårlig beslutningstaking og abnorm ventral cortico-striatal kretsløp, særlig med VMPFC og ventral striatum, som identifiserer det nærmere med SA. Høye nivåer av belønningsrelatert impulsivitet korrelerer med dårlig behandlingsresultat for SA og kan ha prognostisk betydning for patologisk gambling og andre ICDs. Kompulsiv oppførsel som oppstår med autisme, er forbundet med lignende abnormiteter i ventralbelønningskretser. OCD viser derimot motorisk impulsivitet og kompulsivitet, formodentlig formidlet gjennom forstyrrelse av OFC-caudatekretser, samt VLPFC, RIF cortex, cingulate og parietalforbindelser. For disse forstyrrelsene er det sannsynlig at interrelaterte serotonin-, DA- og noradrenalinprojeksjoner har viktige modulerende funksjoner, så vel som andre systemer som ennå ikke er utelukkende karakterisert. Over tid kan impulsivitet utvikle seg til kompulsivitet og omvendt.

Dermed virker bildet langt fra en enkel lineær diatese med impulsivitet og kompulsivitet som opptar motsatte poler, og 'modellen' involverer sannsynligvis en komplisert interaksjon av flere, ortogonalt relaterte diatese, variabelt uttrykt over disse kretsene og lidelsene. Impulsive og kompulsive lidelser er iøynefallende heterogene, og deler aspekter av impulsivitet og kompulsivitet, og blir enda mer komplekse og dermed vanskeligere å løsne seg over tid. For eksempel for impulsive og vanedannende lidelser kan toleranse mot belønning utvikle seg og atferdene kan vedvare som en metode for å redusere ubehag (dvs. de blir mer tvangsmessige). For tvangssykdommer er det mulig at ytelsen til den repeterende oppførselen i seg selv blir forsterkende over tid, til tross for deres ugunstige langsiktige konsekvenser (dvs. at de blir mer impulsivt drevne). Kartlegging av disse lidelsene ved bruk av et avtalt batteri av kandidatendofenotypiske markører kan ytterligere avklare forholdet til hverandre, og fremtidige samarbeidende forskningsbedrifter på tvers av sentre med komplementær ekspertise bør oppmuntres. Det kan være behov for nye tilnærminger for å undersøke tilstrekkelig gjennom 'triangulerende' tilnærminger som komplekse interaksjoner. I denne forbindelse kan teknikker for å identifisere hjernens funksjonelle systemer i nevroavbildningsdata, slik som metoden for delvise minste firkanter (som også tillater utforsking av flere atferds- og bildevariabler), ha betydelig potensial som prosedyrer for fremtiden på dette feltet. Vi kan også gjøre ytterligere fremgang med å dissekere reseptormekanismene som er involvert i å kontrollere tvangsmessig og impulsiv atferd ved bruk av transgene musepreparater i de samme oppgavene som er utviklet som for rotter (f.eks. 5-CSRTT og reversering) og utforsking av hele spekteret av 5- HT-reseptorer ved bruk av nye farmakologiske ligander.

Erkjennelsene

Fotnoter

Referanser