Selektiv koding av kokain mot naturlige belønninger av Nucleus Accumbens Neurons er ikke relatert til kronisk stoffeksponering (2003)

Regina M. Carelli og

Joyce Wondolowski

+ Forfatterforbindelser

1. Psykologisk institutt, University of North Carolina i Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599-3270

Abstrakt

Vi rapporterte tidligere at undergrupper av nucleus accumbens (Acb) nevroner koder forskjellig informasjon om målrettet oppførsel for "naturlig" (mat og vann) kontra kokainbelønning hos dyr som er godt trent til å selvadministrere stoffet. (Carelli et al., 2000). Her undersøkte vi om gjentatt eksponering for kokain er den avgjørende avgjørelsen for den selektive kodingen av kokain versus vannforsterkning av Acb-neuroner.

Acb-celler ble registrert under en tidsplan med vann-kokain fra den første dagen med kokaineksponering, så vel som under gjentatte økter. Spesielt ble dyr opprinnelig opplært til å trykke på en spak for vann og ble deretter kirurgisk forberedt for ekstracellulær opptak i Acb. Etter 1 uke ble Acb-celler registrert under oppkjøpet av tidsplanen for vann-kokain.

Fordi atferdsrespons for vann allerede var etablert, ble opplæring i flere tidsplaner delt inn i tre komponenter som tilsvarte anskaffelse av selvadministrasjon: (1) “initial” (dag 1 av selvadministrasjon), (2) “pålitelig” (selvadministrasjonsadferd var til stede, men uberegnelig), og (3) “stabil” (kokainrespons var stabil).

I løpet av den første komponenten var andelen vannselektive nevroner høy sammenlignet med kokainneuroner. Imidlertid ble dette omtrent likt med gjentatt selvadministrasjonserfaring (dvs. under den stabile komponenten). Bemerkelsesverdig var andelen nevroner som viser overlappende (lignende) nevronale avfyringsmønstre under den første eksponeringen for kokain, lav (<8%) og forble lav under pålitelige og stabile komponenter.

Disse funnene støtter synspunktet om at separate nevrale kretsløp i Acb differensielt koder informasjon om kokain versus naturlig belønning, og at denne funksjonelle organisasjonen ikke er en direkte konsekvens av kronisk legemiddeleksponering.

Introduksjon

Kjernen accumbens (Acb) er avgjørende involvert i å formidle de forsterkende egenskapene til "naturlige" belønninger og misbrukte stoffer (Kelley, 1999; Koob og LeMoal, 2001; Klok, 1982, 1997, 1998). Elektrofysiologiske opptak i oppførende dyr støtter dette synet ved å vise at en delmengde av Acb-neuroner viser fire typer mønstrede utslipp innen sekunder etter den forsterkede responsen for intravenøs kokain (Carelli og Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). Tre av disse fire celletyper ble også observert under vannforsterkning. For å ta stilling til om kokain "tappes inn" i en nevral krets som normalt behandler informasjon om naturlige forsterkere, fullførte vi en serie studier som spores aktiviteten til de samme Acb-neuronene under flere tidsplaner for enten to naturlige forsterkere (f.eks. Vann og mat), eller en av de naturlige forsterkere og intravenøs kokain (Carelli et al., 2000). Resultatene viste at flertallet av nevroner viste lignende overlappende nevronale avfyringsmønstre over de to naturlige forsterkningsforholdene. Derimot viste bare 8% av Acb-celler lignende fyringsmønstre i forhold til å svare på vann (eller mat) versus kokain. Disse funnene indikerer at forskjellige populasjoner av Acb-neuroner viser "forsterkningsselektiv" aktivitet og prosesserer informasjon om kokain i forhold til naturlige belønninger..

Den nevnte studien ble imidlertid fullført på dyr som var godt trent til å selvadministrere kokain (dvs. etter 2-3 ukers trening). En rekke rapporter indikerer at gjentatt administrering av kokain resulterer i cellulære "neuroadaptations" i Acb (Henry og White, 1991; White et al., 1995; Xi et al., 2002) som er generalisert til våkne oppførende dyr (Peoples et al., 1999). Det er derfor mulig at nevroadaptasjoner i Acb, som er en konsekvens av gjentatt kokain-selvadministrasjon (SA), kan ligge til grunn for Acb forsterknings-selektive mønstrede utslipp observert både i vår første rapport og tidligere (Bowman et al., 1996). For eksempel kan gjentatt eksponering for kokain endre responsen til Acb-celler til kortikale eller subkortikale innganger som kan definere hvordan bestemte undergrupper av Acb-neuroner koder for forsterkningsselektiv informasjon i det oppførende dyret (Pennartz et al., 1994; Carelli, 2002b). Derfor kan det være slik at kokain i utgangspunktet tappes inn i en nevral krets i Acb som normalt behandler informasjon om naturlig (vann) belønning, men at denne kretsen omorganiseres gjennom kronisk legemiddeleksponering for selektivt å kode informasjon om kokain.

For å undersøke denne muligheten ble Acb-nevroner registrert her under en tidsplan for vann-kokain fra den første økten med kokaineksponering i stedet for etter omfattende selvadministrasjonstrening. Det ble antatt at hvis forsterkningsselektiv cellefyring er avhengig av kronisk eksponering for kokain, skulle Acb-celler utvise lignende avfyringsmønstre over begge forsterkningsforholdene under den første eksponeringen for stoffet. I dette tilfellet bør tidligere dokumenterte forsterkningsselektive mønsterutslipp utvikles gradvis over dager med gjentatt erfaring med selvadministrering. Alternativt, hvis nevroner som koder for informasjon om kokain ikke er de samme cellene som behandler informasjon om vannbelønning uavhengig av medikamenthistorie, bør forsterkerselektiv aktivitet observeres så tidlig som sesjon 1 i flertidsplanen (dvs. under den første kokaineksponeringen).

Materialer og metoder

Vannforsterkningstrening. Sprague Dawley hannrotter (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ~ 90-120 d gamle og veier 275-350 g, ble brukt som forsøkspersoner (n = 8). Dyr ble plassert individuelt og holdt ved ≥85% av deres preoperative kroppsvekt ved regulering av vanninntaket. Spesielt fikk dyr 10-15 ml vann per dag (i tillegg til 1.0-1.5 ml vann som ble konsumert under økten) gjennom hele eksperimentet. Eksperimentelle økter ble gjennomført i et 43 × 43 × 53 cm plexiglas-kammer (Med Associates, St. Albans, VT) plassert i et kommersielt lyddempet avlukke (Fibrocrete, Crandall, GA). Den ene siden av kammeret inneholdt to uttrekkbare spaker (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) plassert 17 cm fra hverandre med en vannbeholder mellom spakene (7 cm fra hver spak og 2.5 cm fra bunnen av kammeret).

Dyr ble opprinnelig trent til å trykke en spak i kammeret for vannarmering på et fast forhold 1 (FR1) tidsplan for forsterkning. Hver spakdepresjon resulterte i tilførsel av vann (0.05 ml) til beholderen signalisert ved tilbaketrekking av spaken (20 sek) og utbruddet av en klikketone-stimulus (10 klikk / sek; 80 db; 800 Hz; 20 sek).

Kirurgi. Etter 2-3 uker med vanntrening ble dyr bedøvet med ketaminhydroklorid (100 mg / kg) og xylazinhydroklorid (20 mg / kg) og ble kirurgisk forberedt for selvadministrering og ekstracellulær registrering i Acb innen samme operasjon ved bruk av etablerte prosedyrer. For selvadministrering ble et kateter implantert i halsvenen og deretter ført subkutant til baksiden og festet til en koblingsenhet (Caine et al., 1993; Carelli og Deadwyler, 1994). Dyr ble også forberedt på kronisk ekstracellulær opptak i Acb som beskrevet tidligere (Carelli og Deadwyler, 1994). Elektroder ble spesialdesignet og kjøpt fra en kommersiell kilde (NB Labs, Denison, TX). Matrisen besto av åtte mikrokabler (diameter, 50 mikrometer) ordnet i en rad med en spissskille på ~ 0.25 mm. Hele matrisen spenner over en omtrentlig rostral-kaudal avstand på ~ 2 mm. I noen tilfeller (n = 4 rotter), en annen type array beskrevet tidligere (Carelli et al., 2000) var brukt. Denne matrisen besto av "bunter" av åtte mikrobølger (diameter, 50 mikrometer) arrangert i tre rader. Den første raden inneholdt to ledninger med en spissskille på ~ 0.25 mm. Den andre og tredje raden inneholdt tre ledninger (spissskille, ~ 0.25 mm). Hele matrisen strakte seg over en avstand på ~ 0.35-0.65 mm anteroposterior (AP) og 0.35-0.65 mm mediolateral (ML). Hver matrise inneholdt også en jordledning som ble satt inn 3-4 mm i hjernen ipsilateralt til matrisen og ~ 5 mm caudal til bregma. Matriser ble permanent implantert bilateralt i Acb (AP, +1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral, 6.0-7.5 mm, i forhold til bregma, nivåskalle).

Vann-kokain flere tidsplaner. En uke etter implantering av kateter og elektrode ble presurgisk atferdsmessig ytelse gjenopprettet for vannforsterkning. Nevral aktivitet ble registrert under alle påfølgende atferdssessioner som innlemmet en flere tidsplaner for vann- og kokainforsterkning. De samme parametrene som ble brukt for vannforsterkning som beskrevet ovenfor, ble brukt i flerplanen. I dette tilfellet hadde imidlertid dyr tilgang til den vannforsterkede spaken i 8-10 minutter, etterfulgt av en 20 sekunders tidsavbruddsperiode (ingen spak forlenget) og utvidelse av en andre romlig distinkt spak assosiert med kokainforsterkning (2 timer). Begynnelsen av den selvadministrerende delen av flertidsplanen ble signalisert ved starten av et signallampe plassert 6.5 cm over den andre spaken og spakforlengelsen. Spakdepresjon på en FR1-plan resulterte i intravenøs kokainavlevering (0.33 mg per infusjon; oppløst i sterilt heparinisert saltvann) over en periode på 6 sekunder via en datastyrt sprøytepumpe (Model PHM-100; Med Associates). Hver medikamentinfusjon ble signalisert umiddelbart ved tilbaketrekking av spaken (20 sek) og begynnelsen av en tonestimulering (65 db; 2900 Hz) presentert over et 20 sek intervall (14 sek utover pumpens varighet).

Elektrofysiologiske opptak. Elektrofysiologiske prosedyrer er beskrevet i detalj tidligere (Carelli og Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Kort, før starten av hver økt, var motivet koblet til en fleksibel opptakskabel festet til en kommutator (Med Associates), som tillot praktisk talt ubegrenset bevegelse i kammeret. Hovedscenen på hver innspillingskabel inneholdt 16 miniatyr-enhetsforsterkningsfelteffekt-transistorer. Acb-aktivitet ble typisk registrert differensielt mellom hver aktive og inaktive (referanse) elektrode fra de permanent implanterte mikrobølgene. Den inaktive elektroden ble undersøkt før økten startet for å verifisere fraværet av neuronal piggaktivitet og fungerte som differensialelektroden for andre elektroder med celleaktivitet. On-line isolasjon og diskriminering av neuronal aktivitet ble oppnådd ved hjelp av et nevrofysiologisk system som var kommersielt tilgjengelig (flerkanals anskaffelsesprosessor, MAP System; Plexon, Dallas, TX). Flere vindusdiskrimineringsmoduler og høyhastighets analog-til-digital signalbehandling i forbindelse med dataprogramvare muliggjorde isolering av nevronale signaler på grunnlag av bølgeformanalyse. Det nevrofysiologiske systemet innarbeidet en rekke digitale signalprosessorer (DSPer) for kontinuerlig pigggjenkjenning. DSP-ene ga en kontinuerlig parallell digital utgang av nevronale pigghendelser til en datamaskin. En annen datakontrollert atferdshendelse i eksperimentet (Med Associates) og sendte digitale utganger som tilsvarer hver hendelse til MAP-boksen for å bli tidsstemplet sammen med nevrale data. Det nevrofysiologiske systemet har muligheten til å registrere opptil fire nevroner per mikrobølgeovn ved hjelp av sanntidsdiskriminering av nevronale handlingspotensialer. I denne studien ble det imidlertid registrert en til to nevroner per mikrobølgeovn (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997). Kriterier for å identifisere forskjellige nevroner på en enkelt ledning har blitt beskrevet i detalj tidligere (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997; Nicolelis, 1999; Carelli et al., 2000). Kort fortalt ble diskriminering av individuelle bølgeformer tilsvarende en enkelt celle oppnådd ved hjelp av malanalyseprosedyrer, tidsspenningsbokser eller "off-line sorter" -programmet levert av det nevrofysiologiske programvaresystemet (MAP-system; Plexon). Malanalyseprosedyren innebærer å ta en "prøve" av bølgeformen og bygge en mal for den ekstracellulære bølgeformen. Påfølgende aksjonspotensialer som "matcher" denne bølgeformen ble inkludert i samme celle. Når du bruker tidsspenningsbokser, tas en prøve av bølgeformen, og deretter legger eksperimentatoren to bokser på den (vanligvis en på den stigende lemmen og den andre på den nedadgående lemmen til den ekstracellulære bølgeformen). Senere samplede nevroner aksepteres som gyldige når de går gjennom begge boksene. Parametrene for isolering og diskriminering av aktivitet med en enhet ble bestemt og lagret ved hjelp av den nevrofysiologiske programvaren og modifisert før hver økt etter behov (for eksempel å diskriminere “nye” nevroner som dukket opp på en gitt mikroelektrode eller for å endre den inaktive elektroden) . Off-line sorteringsprogrammet tillater sortering av piggbølgeformer som tilsvarer aktiviteten til individuelle nevroner etter ferdigstillelse av eksperimentet. Dette sofistikerte programmet bruker en rekke metoder for å isolere individuelle bølgeformer, inkludert manuelt klyngevalg av bølgeformer i tredimensjonalt rom ved hjelp av hovedkomponentprojeksjoner (Plexon).

Dataanalyse. Atferdsmessig respons var preget av kumulative responsregistreringer som viste responsmønstrene for spakpressen under tidsplanen for vann-kokain. Under de første selvadministrasjonsøktene når dyr ikke responderte regelmessig eller ofte på stoffet, ble nevrale aktivitet karakterisert via stripediagrammer som viser skytehastigheter for individuelle nevroner over tid. I andre tilfeller ble rasterdisplays og peri-event histogrammer (PEHs) fullført som viser aktiviteten til hver celle i løpet av et 20 sek tidsintervall som parentes den vann- eller kokainforsterkede spakpressen. Typer av mønstrede utslipp [preresponse (PR), forsterkningsexitasjon (RFe), armeringsinhibering (RFi) og PR + RF] har blitt beskrevet i detalj tidligere og ble preget av differensielle gjennomsnittlige avfyringshastigheter innen fire tidsperioder i hver PEH (Carelli og Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). De fire tidsepoker innen hver PEH var (1) baseline, definert som tidsperioden (-10 til -7.5 sek) før initieringen av den forsterkede spakpressresponsen, (2) respons, definert som tidsperioden (-2.5 til 0 sek) umiddelbart før og under utførelsen av den forsterkede responsen, (3) forsterkning, definert som tidsperioden (0-2.5 sek) umiddelbart etter responsen, og (4) utvinning, definert som tidsperioden (7.5-10 sek) etter den forsterkede responsen.

Kriterier for å klassifisere hvert nevron i en av de fire typene mønstrede utslippene er beskrevet i detalj tidligere (Carelli et al., 2000). Kort fortalt ble et nevron klassifisert som type PR hvis det viste en ≥40% økning i avfyringshastighet innen en sekunds periode med maksimal utflod bare under responstiden, sammenlignet med sin respektive baseline aktivitet. Hvis et nevron viste en 1% økning i aktiviteten som begynte i responsfasen og utvidet seg uten avbrudd i forsterkningsfasen, ble den også klassifisert som et PR-neuron. Et nevron ble klassifisert som RFe hvis det bare viste en økning på ≥40% i cellefyring innen 40 sek med maksimal utslipp under forsterkningsfasen (dvs. kortvarige RFe-celler), eller hvis den utviste en 1% økning i avfyring under både forsterknings- og gjenopprettingsfasene (RFe-celler med lang varighet), sammenlignet med den respektive baseline-aktiviteten. Nevroner klassifisert som RFi hadde en nedgang på ≥40% i skytefrekvensen i løpet av 40 sek periode i løpet av respons- og forsterkningsperioder, sammenlignet med dens respektive skytefrekvens ved baseline. En nevron ble kategorisert som PR + RF hvis den viste en ≥1% økning i aktivitet i løpet av 40 sek periode både i respons- og forsterkningsperioder (men ikke gjenopprettingsfasen), sammenlignet med den respektive baseline-frekvensen. I tillegg måtte nevroner klassifisert som PR + RF utvise en reduksjon i aktivitet til baselinjenivåer mellom de to topputslippene. Ikke-fasiske (NP) nevroner viste lignende avfyringshastigheter i løpet av de fire tidsepoker uten de 1% endringene i aktivitet som er karakteristiske for de fire typene mønstrede utslipp beskrevet ovenfor. Statistisk bekreftelse av ovennevnte celletypeklassifisering ble oppnådd ved hjelp av a t test for avhengige prøver som sammenlignet gjennomsnittlig topphastighet (PR, RFe, PR + RF) eller trapp (RFi) avfyringshastigheter for alle nevroner av en gitt type til deres respektive baselinehastigheter.

Befolkningshistogrammer av normalisert cellefyring ble generert for alle fasisk aktive nevroner i løpet av 20 sekunders tidsintervall, som klammer den vann- eller kokainforsterkede responsen ved hjelp av prosedyrer beskrevet tidligere (Carelli et al., 2000). Kort fortalt ble nevronale avfyringsmønstre for alle PR-, RFe-, RFi- og PR + RF-celler registrert i løpet av flere tidsplaner for vann- og kokainforsterkning presentert som sammensatte PEHer oppsummert over alle celler av en bestemt type og normalisert i forhold til den totale gjennomsnittlige skytefrekvensen. av hvert nevron. Normalisering av cellefyring tillot en undersøkelse av endringer i aktiviteten til populasjoner av celler uavhengig av forskjeller i den totale avfyringshastigheten mellom individuelle nevroner (Carelli og Deadwyler, 1994).

Histologi. Etter fullførelse av det siste eksperimentet ble dyr bedøvet med natriumpentobarbital (50 mg / kg), og en 10 μA strøm passerte i 6 sekunder gjennom alle opptakselektroder. Rotten ble perfundert med 4% paraformaldehyd og hjernen ble fjernet, blokkert og snittet (50 mikrometer) gjennom hele rostral-kaudale omfanget av Acb. Seksjoner ble farget for tionin og motfarget med preussisk blått for å avsløre et reaksjonsprodukt med blå prikk som tilsvarer plasseringen av den merkede elektrodespissen (Grønn, 1958; Carelli og Deadwyler, 1994). Fremgangsmåten som ble brukt for å rekonstruere elektrodeplasseringer var som følger. Seriesnitt ble undersøkt under et lysmikroskop, og plasseringene av merkede elektrodespisser ble plottet for alle fag på koronalsnitt tatt fra det stereotaksiske atlaset til Paxinos og Watson (1997). Posisjonen i de forskjellige områdene av Acb (kjerne, skall og rostralpol) og grenser mellom disse regionene ble bestemt ved undersøkelse av markerte elektrodespissplasser i forhold til (1) grensene til flekken på nivå med rostralpolen og caudale Acb-regioner, (2) presise "landemerker" i hjernen (for eksempel fremre kommisjon), og (3) det anatomiske arrangementet av Acb som avbildet i det stereotaksiske atlaset til Paxinos og Watson (1997).

Resultater

Behavior

Dyr ble opprinnelig trent til å trykke på en spak for vannforsterkning, og deretter ble Acb-cellefyring registrert under anskaffelse av kokain selvadministrering innenfor en tidsplan for vann-kokain. Dermed ble oppførsel på flere planer delt inn i tre komponenter (innledende, pålitelig og stabil) på grunnlag av atferdsresponsmønstre under selvadministrasjonsfasen av hver økt. Merk at hos godt trente dyr (Fig. 1, nederst), er selvadministrasjonsatferd preget av en "utbrudd" av respons ved begynnelsen av økten etterfulgt av regelmessig respons med gjennomsnittlige interinfusjonsintervaller (INT) på ~ 5 min. Et eksempel på atferdsmønster på tvers av de tre komponentene er vist for ett representativt dyr i Figur 1.

 

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 1.   

Kumulative poster som viser atferdsmønsteret (lever press) responsmønster for et enkelt dyr under anskaffelse av selvadministrering i en tidsplan for vann-kokain. Under den første økten med kokaineksponering (innledende) fullførte dyret 28 svar for vann med en gjennomsnittlig INT på 22.19 sek. I løpet av selvadministrasjonsfasen ble vann plassert på kokainspaken tre ganger (indikert med åpne pilspisser), og dyret ble grunnet flere ganger (indikert med lukkede pilspisser). I løpet av den første økten med pålitelig respons, var spakpressing for vann fortsatt stabil (16 presser; INT, 22.08), og respons for intravenøs kokain var til stede, men uregelmessig. I løpet av den stabile komponenten (dag 7) var atferdsmessig respons stabil for både vann (21 svar; gjennomsnittlig INT, 42.85 sek) og kokain (22 svar; gjennomsnittlig INT, 6.13 min).

Den første komponenten (innledende) inkluderte den første økten med flere planer. Over alle dyr var atferdsmessig respons for vannforsterkning stabil (gjennomsnittlig respons, 22.25 ± 1.3; gjennomsnittlig INT, 32.75 ± 5.77 sek). I løpet av den første selvadministrasjonsfasen skjedde imidlertid ikke atferdsmessig respons for intravenøs kokain eller var uregelmessig. Typisk måtte eksperimentatoren primere dyrene med flere kokaininfusjoner. Grunning var ikke begrenset til starten av økten, men ble gitt ofte gjennom hele økten. I noen tilfeller ble en dråpe vann plassert på kokainspaken i flere forsøk for å starte bevegelse mot spaken.

De neste 2-6 dagene av trening på flertidsplanen ble klassifisert som den pålitelige komponenten, noe som gjenspeiler mindre uberegnelig (men ennå ikke stabil) selvadministrasjonsatferd. I løpet av den første pålitelige økten på tvers av alle dyr forble responsen for vannforsterkning stabil (gjennomsnittlig respons, 22.38 ± 1.12; gjennomsnittlig INT, 24.92 ± 1.40 sek). I løpet av selvadministrasjonsfasen trengte eksperimentatoren fremdeles å primere dyret med ikke mer enn tre kokaininfusjoner for å starte respons på stoffet (vann ble aldri plassert på kokainspaken). I noen tilfeller var det ikke nødvendig med infusjon, men atferd var fortsatt uregelmessig. I motsetning til den første dagen med kokaineksponering, reagerte alle dyr for stoffet på dette treningsstadiet. Gjennom alle dyr var gjennomsnittlig antall svar for kokain 20.50 ± 1.81, med en gjennomsnittlig INT på 4.04 ± 1.07 min.

Etter 6-9 d trening, viste dyrene stabil respons i begge faser av flertidsplanen. Spesielt var vannforsterket respons karakterisert av 21.38 ± 1.21 responser, med en gjennomsnittlig INT på 30.75 ± 3.57 sek. Stabil respons for intravenøs kokain besto av følgende krav. For det første var ikke narkotikapremier nødvendig for å reagere. For det andre viste dyr vanligvis en serie reaksjoner i begynnelsen av selvadministrasjonsfasen ("belastning" -atferd) etterfulgt av regelmessig responderende mellomrom. På tvers av alle dyr (n = 8), var gjennomsnittlig antall belastningsresponser 2.75 ± 0.49, med en gjennomsnittlig INT på 0.76 ± 0.15 min. Etter opplading utviste dyrene jevnlig mellomrom med respons med et gjennomsnittlig antall svar på 18.87 ± 1.29 og en gjennomsnittlig INT på 6.42 ± 0.17 min.

Nucleus accumbens cellefyring under den første (første) økten av vann-kokain-tidsplanen

Totalt 97 nevroner ble registrert (åtte rotter) i løpet av den første økningen med flere tidsplaner (dvs. dag 1 med kokaineksponering). Av de 97 cellene viste 24 nevroner (25%) en av tre typer mønstrede utslipp i forhold til den vannforsterkede responsen som beskrevet tidligere (Carelli et al., 2000). Kort fortalt viste en delmengde av nevroner en økning i avfyringshastigheten innen sekunder, før den forsterkede responsen, og ble klassifisert som PR-celler (n = 5 celler; 21%). Andre nevroner viste økt avfyring umiddelbart etter responsen, RFe (n = 15 celler; 62%), eller en hemming i cellefyring rett før eller etter responsen, RFi (n = 4 celler; 17%). Eksempler på de tre typene neuronale avfyringsmønstre er vist i Figur 2.

 

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 2.   

PEH-er som viser tre typer neuronale avfyringsmønstre observert i løpet av sekunder etter spak-trykkrespons (FR1) for vannforsterkning. Topp, eksempel på et Acb-neuron som viser økte skytehastigheter i løpet av sekunder før den forsterkede responsen (PR). Midten, et annet nevron som viser økt avfyring umiddelbart etter fullført respons (RFe). Nederst, en tredje Acb-celle som viser en markert inhibering i bakgrunnsfyringshastigheter innen sekunder før og etter responsen (RFi). R, Forsterkede svar. Hver PEH inneholder 250 søppelkasser her og i påfølgende figurer.

Som nevnt ovenfor var kokainens egenadministrasjon veldig uregelmessig på dag 1 i den flere tidsplanen og inkluderte ofte narkotikapremier for å starte respons. Ikke desto mindre begynte dyr i flere tilfeller å presse på for intravenøs kokain den første treningsdagen. Det er bemerkelsesverdig at Acb mønstret utslipp i forhold til spakpressing for kokain “dukket opp” i løpet av denne første økten med kokaineksponering. Et eksempel på en slik nevron er vist i Figur 3. Økten begynte med en vannforsterkningsfase (23 forsøk) der Acb-cellen ikke viste noen endring i avfyringshastigheten i forhold til den vannforsterkede responsen (dvs. klassifisert som NP; data ikke vist). Aktiviteten til den samme Acb-cellen under selvadministrasjonsfasen er vist i stripediagrammene i Figur 3. Atferdsmønsteret under selvadministrasjonsfasen er vist i den kumulative posten (hver avbøyning oppover indikerer en kokainforsterket respons). Ved starten av SA-fasen, presset rotte spaken åtte ganger i relativt rask rekkefølge (Lever Presses: Start of SA). I løpet av denne perioden fortsatte Acb-cellen å utvise nonfasisk avfyring (Fig. 3; øverste venstre stripediagram) (fire av åtte svar er angitt med pilene). Deretter viste dyret en pause i å svare og ble gitt totalt fem eksperiment-levert kokain-priming-infusjoner i løpet av de neste 30 minutter. Som forventet, viste cellen nonfasisk avfyring i forhold til priming-infusjonene (øverste midtre PEH; to av fem primtall er vist). Kort tid etter presset dyret uten primer og fullførte 27 ekstra kokainforsterkede responser. På slutten av den første økten med selvadministrasjonstrening begynte dyret å utvise pålitelig spakpressing, og en RFe-mønstret utflod oppstod. Spesielt var RFe-avfyring til stede under de siste seks forsøkene i 2 timers selvadministrasjonsfase. Dette funnet er illustrert for de siste fire prøvene av økten nederst til høyre i stripdiagrammet i Figur 3.

 

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 3.   

Fremveksten av kokain-selektiv Acb-mønstret utslipp under den første eksponeringen for kokain i tidsplanen for vann-kokain. Kumulativ rekord viser atferdsresponsmønstre under kokainens selvadministrasjonskomponent på dag 1 i flere tidsplaner. Merk at dyret reagerte raskt for intravenøs kokain ved starten av fasen etterfulgt av flere priminginfusjoner. Deretter ble det observert atferdsrespons for kokain, selv om det var noe uberegnelig. Stripediagrammer viser Acb-cellefyring i forhold til spakpress som reagerer ved starten av selvadministrasjonskomponenten (øverst til venstre, indikert med piler) under priming av infusjoner av kokain (øverst i midten, indikert med piler) og i forhold til de fire siste spakpressene svar i økten (nederst til høyre, angitt med pilene). Legg merke til starten på RFe-mønstret aktivitet under slutten av økten. Samme nevron viste NP-avfyring i forhold til vannforsterket respons (data ikke vist).

Et annet eksempel på forsterkningsselektiv cellefyring på dag 1 i flertidsplanen er vist i Figur 4. I dette tilfellet presset dyret spaken 28 ganger for vannforsterkning (gjennomsnitt INT, 21.19 ± 0.28 sek). Som vist i topp PEH-rasters i Figur 4viste Acb-cellen RFe-aktivitet i forhold til vannforsterkede spakpresser. Ved starten av selvadministrasjonsfasen begynte dyret umiddelbart å svare på kokainspaken. Den samme nevronen fortsatte å vise RFe-avfyring i løpet av de tre første forsøkene av selvadministrasjonsfasen og skiftet deretter til ikke-fasisk aktivitet (indikert med pilen i rasteren). Etter totalt åtte trykk, stoppet dyret spakpressingen og ble deretter primet ytterligere fem ganger med intravenøs kokain parret med tone-houselight-stimulansen. Vær oppmerksom på at Acb-cellen ikke ble aktivert av kokainprimene (se delen av rastermerkede primtall). Deretter fullførte dyret ytterligere syv svar uten ytterligere infusjoner. Selv om atferdsmessig reaksjon på kokain var til stede på slutten av økten, fortsatte cellen å utvise nonfasisk aktivitet.

 

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 4.   

Et eksempel på vannselektiv cellefyring under sesjon 1 i flertidsplanen. Til venstre viser PEH at Acb-cellen viste RFe-aktivitet i forhold til den vannforsterkede responsen (øverst). Den samme Acb-cellen viste NP-aktivitet i forhold til den kokainforsterkede responsen (nederst). Høyre, Raster-skjerm viser aktiviteten til det samme nevronet som er vist i PEH-ene på tvers av alle forsøk i økten. Cellen viste RFe-aktivitet under vannforsterkningsfasen og i løpet av de tre første forsøkene på å svare på kokain. Dette ble etterfulgt av et skifte til ikke-fasisk aktivitet som fortsatte under priming-infusjoner (indikert med primtall i raster) og under resten av selvadministrasjonsfasen.

For å oppsummere aktiviteten til Acb-neuroner i løpet av dag 1 med kokaineksponering, ble cellefyring analysert i forhold til forsterket reaksjon for vann versus de forsøkene der hvert dyr reagerte alene (ingen primtall gitt) for intravenøs kokain. Fordi dyr ikke var godt trent, var antallet kokainforsterkede responser relativt lite (gjennomsnitt 12.25 ± 3.92 svar). Likevel kom det et klart aktivitetsmønster fra denne analysen. Av de 97 cellene som ble registrert under den første multiple planleggingsøkten, viste 42 nevroner mønstrede utslipp i forhold til vann- eller kokainforsterket respons. Av de 42 cellene viste bare tre nevroner (7%) lignende typer nevronutslipp i forhold til forsterket respons for vann og kokain. De resterende 39 nevronene (93%) viste en av tre typer mønstrede utslipp (PR, RFe, RFi) i forhold til den vannforsterkede responsen (n = 24 celler) eller kokainforsterket respons (n = 14) men ikke begge deler. Det gjenværende nevronet viste mønstrede utslipp under begge forsterkningsforhold, men av forskjellige typer.

De sammensatte PEHene i Figur 5 viser et sammendrag av normalisert avfyring av kokainselektive nevroner i begge forsterkningsforholdene. Merk at denne populasjonen av Acb-nevroner viste ikke-fasisk aktivitet i forhold til spakpress som reagerte for vannforsterkning (venstre PEH). I motsetning til dette, selv om de mønstrede utslippene ikke var veldig robuste, viste de samme Acb-neuronene en av de tre typene mønstrede utslipp (PR, RFe, RFi) i forhold til spakpressresponsen for kokain (venstre PEH). Fordi kokainprimer ofte ble gitt på dag 1 av opplæring i selvadministrasjon (fig. 1, 3), ble aktiviteten til de samme nevronene også undersøkt i forhold til disse primtalene (responsuavhengige kokaininfusjoner parret med tone-houselight-stimulansen). Ingen signifikante forskjeller ble observert i gjennomsnittlig skytehastighet 5 sek før versus 5 sek umiddelbart etter kokainprimer for PR (gjennomsnittsrate før, 4.45 ± 2.18; gjennomsnittsrate etter, 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (gjennomsnittlig hastighet før, 2.55 ± 0.68; gjennomsnittlig hastighet etter, 1.56 ± 0.60; p > 0.05), eller RFi-celler (gjennomsnittlig hastighet før, 1.75 ± 0.45; gjennomsnittlig hastighet etter, 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 5.   

Sammensatte PEHer av normalisert avfyring av alle nevroner som viser mønstrede utslipp bare i forhold til den kokainforsterkede responsen i løpet av den første dagen i flere tidsplaner. Til venstre viser PEH at populasjoner av nevroner viste NP-aktivitet i forhold til forsterket respons for vann. Høyre, De samme cellene viste en av tre veldefinerte typer mønstrede utslipp (PR, RFe, RFi) i forhold til den kokainforsterkede responsen.

Som nevnt ovenfor, viste en andre populasjon av Acb-neuroner det motsatte aktivitetsmønsteret under den flere tidsplanen for vann og kokain. De sammensatte PEHene i Figur 6 oppsummer aktiviteten til alle nevroner som viser mønstrede utslipp som er spesifikke for vannforsterket reagerer. I motsetning til kokainneuroner vist i Figur 5, Acb-neuroner illustrert i Figur 6 viste mye mer robuste utslippsmønstre i forhold til målrettet oppførsel for vann, sannsynligvis som følge av den omfattende opplæringen for vann i motsetning til kokain. Det er viktigere at denne populasjonen av nevroner viste faseskyting i forhold til den forsterkede responsen for vann, men ikke-fasisk aktivitet i forhold til forsøk der dyrene reagerte på kokain.

 

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 6.   

Kompositt PEHer av normalisert avfyring av alle nevroner som viser mønstrede utslipp i forhold til den vannforsterkede responsen i løpet av den første dagen i flere tidsplaner. Til venstre viser PEH at populasjoner av nevroner utviste tre typer mønstrede utslipp (PR, RFe, RFi) i forhold til forsterket respons for vann. Høyre, De samme cellene viste NP-aktivitet i forhold til kokainforsterket respons.

Nucleus accumbens cellefyring under pålitelig egenadministrasjon som reagerer under tidsplanen for vann-kokain

Acb-cellefyring ble også undersøkt i løpet av den første økten der hvert dyr utviste pålitelig (selv om det fremdeles er noe uberegnelig) selvadministrasjonsadferd i løpet av flertidsplanen. Av de 89 cellene viste 42 nevroner mønstrede utslipp i forhold til vann- eller kokainforsterket respons. Imidlertid viste bare fem nevroner (42%) av de 12 responsive nevronene lignende typer nevronutslipp i forhold til forsterket respons for vann og kokain. De resterende 37 nevronene viste en av tre typer mønstrede utslipp (PR, RFe, RFi) i forhold til den vannforsterkede responsen (n = 24 celler) eller en av fire typer mønstrede utslipp (PR, RFe, RFi, PR + RF) under kokainens selvadministrasjonskomponent i flertidsplanen (n = 11) men ikke begge deler. De to gjenværende nevronene utstilte mønstrede utslipp under begge forsterkningsforhold, men av forskjellige typer.

Av de 42 responsive nevronene viste 24 celler (57%) en av tre typer mønstrede utslipp i forhold til vannforsterket respons (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFi, n = 11). Et eksempel på et vannselektivt nevron er vist til venstre i Figur 7. Selv om atferdsmessig respons fortsatt var noe uregelmessig for kokain, kodet en andre noe mindre populasjon av nevroner selektivt informasjon om kokainforsterket respons under den flere tidsplanen. I dette tilfellet utviste åtte celler en av de tre typene mønstrede utslippene beskrevet ovenfor i forhold til den forsterkede responsen for kokain (PR, n = 2 celler; RFe, n = 3 celler; RFi, n = 3 celler). I tillegg rapporterte en fjerde type nevronalt avfyringsmønster som tidligere å være unikt for kokainforsterkning, PR + RF (Carelli og Deadwyler, 1994), ble observert den første dagen med pålitelig respons på kokain (n = 3 celler). PR + RF-nevroner er preget av to forskjellige topper i cellefyring, en umiddelbart før den forsterkede responsen og avsluttes ved fullføring av responsen (som PR-celler) og en andre topp umiddelbart etter responsen (som RFe-celler) med en hemmende periode mellom de to topper (som RFi-celler). Et eksempel på en slik nevron er vist til høyre i Figur 7.

 

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 7.   

PEH viser vann-selektive (venstre) og kokain-selektive (høyre) nevroner under pålitelig respons på vann-kokain flere tidsplan. Til venstre viser PEHs et enkelt Acb-neuron (celle 1) som viser en økning i avfyringshastighet umiddelbart etter forsterket respons for vann (RFe; topp) og nonfasisk avfyring i forhold til forsterket respons for kokain (nederst). Høyre, et annet Acb-neuron (celle 2) registrert i et andre dyr utviste nonfasisk avfyring under vannforsterkningsfasen og et skifte til PR + RF-aktivitet under selvadministrering.

Sammendrag av vannselektiv kontra kokainselektiv cellefyring over tre komponenter (innledende, pålitelig, stabil) av vann-kokain flere tidsplaner

Figur 8 viser et sammendrag av fordelingen av forsterkningsselektive nevroner i løpet av de tre komponentene av selvadministrasjonstrening i løpet av tidsplanen for vann-kokain. Prosentandelen av fasisk aktive nevroner som viste vannselektiv (Fig. 8, vann), kokainselektiv (Fig. 8, kokain) eller lignende fyringsmønstre på tvers av begge forsterkningsforholdene (Fig. 8, begge) er tegnet som en funksjon av treningskomponenten (innledende, pålitelig eller stabil). Merk at i løpet av den første dagen med kokaineksponering (innledende) var flertallet av fasisk aktive nevroner (57%) relatert til forsterket reaksjon for vann, mens en mindre prosentandel av nevroner (33%) kun utviste faseskyting under selvadministrasjonen fase. Viktigst av alt, bare en liten andel nevroner (7%) viste lignende, overlappende nevronale avfyringsmønstre over de to forsterkningsforholdene. I løpet av den andre komponenten av selvadministrasjonstrening (pålitelig), var andelen nevroner som hadde mønstrede utslipp som var spesifikke for vannforsterket respons, lik den på dag 1 i flertidsplanen (56%), og prosentandelen kokainselektive nevroner forble relativt lav (26%). Igjen, andelen nevroner som har lignende, overlappende nevronale avfyringsmønstre over de to forsterkningsforholdene, var fortsatt lave (12%). Til slutt, i samsvar med våre tidligere funn, var prosentandelen vann (48%) versus kokainselektive (43%) nevroner omtrent lik under stabil respons på flere tidsplaner, og prosentandelen nevroner som viste overlappende nevronale avfyringsmønstre forble lav (9 %). Samlet viser disse funnene at nevroner som viser mønstrede utslipp i forhold til vannforsterket reagerer ikke konverterer til et av de fasiske avfyringsmønstrene som er observert under kokainens egenadministrasjon, men representerer i stedet en egen populasjon av Acb-neuroner.

 

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 8.   

Distribusjon av vann-selektive versus kokain-selektive nevroner under anskaffelse av selvadministrasjon under vann-kokain flere tidsplan. Prosentandelen av faseceller er tegnet som en funksjon av celletypeklassifisering på tvers av de tre komponentene (innledende, pålitelig, stabil) av selvadministrasjonstrening i løpet av flertidsplanen. Wat, nevroner som viste en av tre typer mønstrede utslipp i forhold til vannforsterket reagerer; Coc, nevroner som utviste en av fire typer mønstrede utslipp i forhold til kokainforsterket respons; Begge nevroner som har lignende, overlappende nevronale avfyringsmønstre over de to forsterkningsforholdene (vann og kokain).

Diskusjon

Vi rapporterte tidligere at forskjellige populasjoner av Acb-neuroner selektivt koder for informasjon om målrettet oppførsel for kokain versus naturlig (mat og vann) forsterkning (Carelli et al., 2000), i samsvar med resultatene rapportert for primater (Bowman et al., 1996). Imidlertid ble disse resultatene oppnådd hos dyr som var godt trent til selvadministrering av kokain (dvs. etter 1-3 ukers trening). En rekke studier indikerer at gjentatt administrering av psykomotoriske sentralstimulerende stoffer resulterer i cellulære nevroadaptasjoner i Acb (Henry og White, 1991; Hvit og Kalivas, 1998; White et al., 1998; Robinson og Kolb, 1999; Xi et al., 2002) og andre steder (Ungless et al., 2001; Fagergren et al., 2003; Saal et al., 2003). For å teste om kronisk kokainopplevelse kan ligge til grunn for forsterkningsselektiv aktivitet observert i tidligere rapporter, ble Acb-neuroner registrert her under en tidsplan for vann-kokain fra den første økten med kokaineksponering i stedet for etter omfattende selvadministrasjonstrening. Vi antydet at hvis forsterkningsselektiv cellefyring er avhengig av gjentatt eksponering for kokain, bør flertallet av Acb-celler utvise lignende, overlappende nevronale avfyringsmønstre over vann versus kokainforsterkningsforhold under første eksponering for stoffet. Imidlertid avslørte de nåværende funnene at Acb-nevroner utviste forsterkerselektiv aktivitet så tidlig som sesjon 1 i flere tidsplaner. Disse funnene støtter synspunktet om at separate nevrale kretsløp i Acb differensielt koder informasjon om kokain versus naturlig belønning, og at denne funksjonelle organisasjonen ikke er en direkte konsekvens av kronisk legemiddeleksponering.

Fotnoter

• Mottatt August 28, 2003.
• Revisjon mottok oktober 6, 2003.
• Godkjent oktober 8, 2003.

• Denne forskningen ble støttet av National Institute on Drug Abuse Grant DA14339 til RMC. Vi takker Alison Crumling, Susan Brooks og Richard Roop for teknisk assistanse, Mitch Roitman for kommentarer til dette manuskriptet, og Sue Grigson for det innsiktsfulle forslaget til dette eksperimentet.

• Korrespondanse bør rettes til Dr. Regina M. Carelli, Psykologisk institutt, University of North Carolina i Chapel Hill, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. E-post: [e-postbeskyttet].

• Copyright © 2003 Society for Neuroscience 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0

Referanser

1. ↵
   Alexander GE, Crutcher MD (1990) Funksjonell arkitektur av basale ganglia kretser: Neural substrater av parallell behandling. Trender Neurosci 13: 266-271.

   CrossRefMedline
2. ↵
   Alexander GE, DeLong MR, Strick PL (1986) Parallell organisering av funksjonelt segregerte kretsløp som forbinder basalganglier og cortex. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.

   CrossRefMedline
3. ↵
   Bowman EM, Aigner TG, Richmond BJ (1996) Nevrale signaler i apen ventral striatum relatert til motivasjon for juice og kokainbelønning. J Neurophysiol 75: 1061-1073.

   Abstrakt / GRATIS Fulltekst
4. ↵
   Brog JS, Salyapongse A, Deutch AY, Zahm DS (1993) Mønstrene for afferent innervering av kjernen og skallet i "accumbens" -delen av ventralt striatum: immunhistokjemisk påvisning av retrograd transportert fluorgull. J Comp Neurol 338: 255-278.

   CrossRefMedline
5. ↵
   Caine SB, Lintz R, Koob GF (1993) Intravenøs medisinering selvadministrasjonsteknikker hos dyr. I: Behavioral neuroscience: a praktisk tilnærming (Sahgal A., red), s 117-143. Oxford: Oxford UP.
6. ↵
   Carelli RM (2000) Aktivering av cellefyring av accumbens av stimuli assosiert med kokainlevering under selvadministrasjon. Synaps 35: 238-242.

   CrossRefMedline
7. ↵
   Carelli RM (2002a) Nucleus accumbens cellefyring under målrettet oppførsel for kokain vs. ”naturlig” forsterkning. Physiol oppfører seg 76: 379-387.

   CrossRefMedline
8. ↵
   Carelli RM (2002b) Kjernen tilfører og belønner: nevrofysiologiske undersøkelser hos oppførende dyr. Behav Cogn Neurosci Rev 1: 281-296.

   Abstrakt / GRATIS Fulltekst
9. ↵
   Carelli RM, Deadwyler SA (1994) En sammenligning av nucleus accumbens neuronal avfyringsmønstre under kokain selvadministrering og vannforsterkning hos rotter. J Neurosci 14: 7735-7746.

   Abstrakt
10. ↵
    Carelli RM, Ijames S, Crumling A (2000) Bevis for at separate nevrale kretsløp i nucleus accumbens koder for kokain versus "naturlig" (vann og mat) belønning. J Neurosci 20: 4255-4266.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
11. ↵
    Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ (1994) Elektrofysiologisk og farmakologisk bevis for rollen til nucleus accumbens i kokain selvadministrasjon i rotter som er i bevegelse. J Neurosci 14: 1224-1244.

    Abstrakt
12. ↵
    Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998) Sammenligning av mesokortikolimbiske neuronale responser under kokain og heroin selvadministrasjon i fritt bevegelige rotter. J Neurosci 18: 3098-3115.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
13. ↵
    Everitt BJ (1990) Seksuell motivasjon: en nevral og atferdsanalyse av mekanismene som ligger til grunn for appetittlige og kopulatoriske responser hos hannrotter. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

    CrossRefMedline
14. ↵
    Fagergren P, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003) Temporal oppregulering av prodynorfin mRNA i primat striatum etter kokain selvadministrasjon. Eur J Neurosci 17: 2212-2218.

    CrossRefMedline
15. ↵
    Ghitza UE, Fabbricatore AT, Prokopenko V, Pawlak AP, West MO (2003) Vedvarende cue-fremkalt aktivitet av accumbens nevroner etter langvarig avholdenhet fra selvadministrert kokain. J Neurosci 23: 7239-7245.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
16. ↵
    Green JD (1958) En enkel mikroelektrode for opptak fra sentralnervesystemet. Natur 182: 962.
17. ↵
    Grigson PS (2002) Som medisiner for sjokolade: separate belønninger modulert av vanlige mekanismer? Physiol oppfører seg 76: 389-395.

    CrossRefMedline
18. ↵
    Groenewegen HJ, Vermeulen-Van Der Zee E, Te Kortschot A, Witter MP (1987) Organisering av anslagene fra delplan til ventral striatum i rotte. En studie ved bruk av anterograd-transport av Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. Nevrovitenskap 23: 103-120.

    CrossRefMedline
19. ↵
    Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P, Walters JG, Lohman AHM (1991) Funksjonell anatomi av det ventrale, limbiske systeminnerverte striatum. I: Det mesolimbiske dopaminsystemet: fra motivasjon til handling. (Willner P, Scheel-Kruger J, red.), S. 19-59. New York: Wiley.
20. ↵
    Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV (1996) Kjernen accumbens: gateway for limbiske strukturer for å nå motorsystemet? Prog Brain Res 107: 485-511.

    Medline
21. ↵
    Heimer L, Zahm DS, Alheid GF (1995) Basalganglia. I: Rotte nervesystemet, Ed 2 (Paxinos G, ed), s. 579-628. San Diego: akademisk.
22. ↵
    Heimer L, Alheid GF, de Olmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, Zahm DS (1997) The accumbens: beyond the core-shell dichotomy. J Neuropsykiatri Clin Neurosci 9: 354-381.

    Medline
23. ↵
    Henry DJ, White FJ (1991) Gjentatt kokainadministrasjon forårsaker vedvarende forbedring av D1-dopaminreseptorsensitivitet i rottekjernen. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
24. ↵
    Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J (1999) Hormon-nevrotransmitterinteraksjoner i kontrollen av seksuell atferd. Behav Brain Res 105: 105-116.

    CrossRefMedline
25. ↵
    Kelley AE (1999) Funksjonell spesifisitet av ventrale striatale rom i appetittvekkende atferd. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.

    CrossRefMedline
26. ↵
    Kippin TE, Cain SW, Pfaus JG (2003) Østelig lukt og seksuelt betinget nøytral lukt aktiverer separate nevrale veier i hannrotten. Nevrovitenskap 117: 971-979.

    CrossRefMedline
27. ↵
    Koob GF, LeMoal M (2001) Narkotikamisbruk, dysregulering av belønning og allostase. Nevropsykofarmakologi 24: 97-129.

    CrossRefMedline
28. ↵
    Nicolelis MAL (1999) Metoder for nevrale ensembleopptak. Boca Raton, FL: CRC.
29. ↵
    Nicolelis MAL, Ghazanfar AA, Faggin BM, Votaw S, Oliveira LMO (1997) Rekonstruere engram: samtidig, multisite, mange single neuron-opptak. Neuron 18: 529-537.

    CrossRefMedline
30. ↵
    Paxinos G, Watson C (1997) Rottehjernen i stereotaksiske koordinater, Ed 3. San Diego: Academic.
31. ↵
    Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994) Kjernen tilfører som et kompleks av funksjonelt distinkte nevronale ensembler: en integrasjon av atferdsmessige, elektrofysiologiske og anatomiske data. Prog Neurobiol 42: 719-761.

    CrossRefMedline
32. ↵
    Peoples LL, West MO (1996) Fasisk avfyring av enkeltneuroner i rottekjernen er korrelert med tidspunktet for selvadministrering av intravenøs kokain. J Neurosci 16: 3459-3473.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
33. ↵
    Peoples LL, Gee F, Bibi R, West MO (1998) Fasisk avfyringstid låst til kokain selvinfusjon og bevegelse: dissosierbare avfyringsmønstre av enkeltkjerne tilfører nerveceller i rotte. J Neurosci 18: 7588-7598.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
34. ↵
    Peoples LL, Uzwiak AJ, Gee F, West MO (1999) Tonisk avfyring av rottekjerne tilfører nerveceller: endringer i løpet av de første 2 ukene av daglige kokain-selvadministrasjonsøkter. Brain Res 822: 231-236.

    CrossRefMedline
35. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2003) Avhengighet. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

    CrossRefMedline
36. ↵
    Robinson TE, Kolb B (1999) Endringer i morfologien til dendritter og dendrittiske spines i nucleus accumbens og prefrontal cortex etter forbehandling med amfetamin eller kokain. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.

    CrossRefMedline
37. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003) Narkotikamisbruk og stress utløser en vanlig synaptisk tilpasning i dopaminneuroner. Neuron 37: 577-582.

    CrossRefMedline
38. ↵
    Schultz W (2000) Flere belønningssignaler i hjernen. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.

    Medline
39. ↵
    Stewart J, deWit H, Eikelboom R (1984) Rollen av ubetingede og betingede medikamenteffekter ved selvadministrering av opiater og sentralstimulerende midler. Psychol Rev 91: 251-268.

    CrossRefMedline
40. ↵
    Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001) Enkelt kokaineksponering in vivo induserer langsiktig potensering i dopaminneuroner. Natur 411: 583-587.

    CrossRefMedline
41. ↵
    Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC (1993) Dopaminoverføring øker i kjernen av mannlige rotter under deres første eksponering for seksuelt mottakelige hunnrotter. Brain Res 618: 41-46.

    CrossRefMedline
42. ↵
    White FJ, Kalivas PW (1998) Nevroadaptasjoner involvert i amfetamin og kokainavhengighet. Narkotikaalkohol er avhengig av 51: 141-153.

    CrossRefMedline
43. ↵
    White FJ, Hu XT, Zhang XF, Wolf ME (1995) Gjentatt administrering av kokain eller amfetamin endrer neuronale responser på glutamat i mesoaccumbens dopaminsystemet. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
44. ↵
    White FJ, Hu XT, Zhang XF (1998) Neuroadaptations in nucleus accumbens neurons resultert fra gjentatt kokainadministrasjon. Adv Pharmacol 42: 1006-1009.
45. ↵
    Wise RA (1982) Felles nevrale grunnlag for hjernestimuleringsbelønning, medikamentbelønning og matbelønning. I: Det nevrale grunnlaget for fôring og belønning (Hoebel BG, Novin D, red.), S. 445-454. Brunswick, ME: Haer Institute.
46. ↵
    Wise RA (1997) Selvadministrering av narkotika sett på som svelgende atferd. Appetitt 28: 1-5.

    CrossRefMedline
47. ↵
    Wise RA (1998) Legemiddelaktivering av hjernebelønningsveier. Narkotikaalkohol er avhengig av 51: 13-22.

    CrossRefMedline
48. ↵
    Wright CI, Beijer VJ, Groenewegen HJ (1996) Basale amygdaloidkompleks afferenter til rottekjernen er organisert i rom. J Neurosci 16: 1877-1893.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
49. ↵
    Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002) Modulering av gruppe II metabotropisk glutamatreseptor signalisering av kronisk kokain. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

    Abstrakt / GRATIS Fulltekst
50. ↵
    Zahm DS, Brog JS (1992) Om betydningen av underområder i den "accumbens" delen av rotte ventral striatum. Nevrovitenskap 50: 751-767.

    CrossRefMedline