Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 Oct;13(10):386. doi: 10.1007/s11910-013-0386-8.
Abstrakt
Impulsiv-kompulsive lidelser som patologisk spill, hyperseksualitet, tvangsspising og shopping er bivirkninger av den dopaminerge behandlingen for Parkinsons sykdom. Med en lavere forekomst, forekommer disse lidelsene også i befolkningen generelt. Forskning de siste årene har oppdaget at disse patologiske atferdene deler funksjoner som ligner på stoffsykdommer (SUD), noe som har ført til begrepet "atferdsavhengighet". Som i SUDs er atferdene preget av en tvangsmessig kjøring mot og nedsatt kontroll over atferden. Videre viser dyre- og medisineringsstudier, forskning i Parkinsons sykdomspopulasjon og funn av nevroavbildning en vanlig nevrobiologi av vanedannende atferd. Endringer knyttet til avhengighet ses hovedsakelig i det dopaminerge systemet i en mesokortikolimbisk krets, det såkalte belønningssystemet. Her skisserer vi nevrobiologiske funn angående atferdsavhengighet med fokus på dopaminerge systemer, relaterer dem til SUD-teorier, og prøver å bygge et foreløpig konsept som integrerer genetikk, nevroavbildning og atferdsmessige resultater.
nøkkelord: Atferdsmisbruk, Patologisk spill, Binge-eating, Tvangskjøp, Hyperseksualitet, Rusforstyrrelser, Mesokortikolimbisk krets, Belønningssystem, Dopamin, Parkinson, Parkinsons sykdom, Nevrobiologi, Risikofaktorer, Impulskontrollforstyrrelser, Funksjonell anatomi
Introduksjon
I løpet av det siste tiåret har mange spennende funn belyst en ny nevrobiologisk forståelse av impulsiv-kompulsiv atferdssykdom, som patologisk spill. Fremfor alt har nevrotransmitteren dopamins viktige rolle blitt fremhevet. Cirka 14% av pasientene med Parkinsons sykdom (PD) som mottar dopaminerge medisiner, utvikler impulsiv-kompulsiv lidelse, som patologisk spill, hyperseksualitet, tvangsspising / overspising og tvangskjøp [1•]. Selv om det er mindre utbredt, forekommer disse lidelsene også i den generelle (ikke-PD) befolkningen, noen ganger referert til som "forstyrrelser i det impulsive-kompulsive spekteret", "impulsstyringsforstyrrelser" (ICD) eller "atferdsmisbruk", og klassifiseres i DSM-IV-TR som ICD, selv om bare patologisk gambling har spesifisert kriterier [2]. Det ble funnet at, til tross for forskjellig merking, har forstyrrelser som patologisk spill, hyperseksualitet, overspising, overdreven shopping og overdreven bruk av internett noen viktige funksjoner med rusmiddelforstyrrelser (SUD) [3]. Atferdsmessig er stoffer så vel som atferdsavhengighet preget av en fiksering på det spesielle stoffet / oppførselen og noen ganger tilsidesettelse av naturlige forsterkere. Andre likheter er ønsket om å konsumere stoffet eller utføre oppførselen i faser av avholdenhet og manglende evne til å stoppe den skadelige oppførselen [3]. Det er rikelig med bevis for at denne overdreven og forsterkende atferden involverer det dopaminerge "belønningssystemet", som alle stoffer som misbruker (for en gjennomgang, se [4]). På grunn av disse likhetene i fenomenologi og nevrobiologi, er det blitt foreslått å klassifisere flere av ICD-ene som atferdsavhengighet i DSM-V, men bare patologisk gambling har blitt flyttet til seksjonen "avhengighet og relaterte lidelser" i DSM-V [4].
Effektiv terapi og forebygging av ICD er avhengig av en god forståelse av hvordan disse patologiske atferdene utvikler seg. Et viktig utgangspunkt er den vanlige nevrobiologien og likhetene med avhengighet. Derfor vil vi begynne med å beskrive neuroanatomi av belønningsprosessering og dens endring i stoff- og atferdsavhengighet. Deretter vil vi prøve å skissere predisponerende og assosierende faktorer angående atferdsavhengighet i PD- og ikke-PD-populasjoner, med fokus på nevroavbildning og dopamin. Til slutt vil vi beskrive nevrobiologiske prinsipper for en dopaminerg endofenotype som kan være i fare for å utvikle ICDer / atferdsmisbruk.
Addiction Circuitry
Det har vært omfattende forskning på det neurobiologiske grunnlaget for SUD (for en gjennomgang, se [5]). Her skisserer vi nevroanatomiske kretser involvert i utvikling og vedlikehold av rusavhengighet samt atferdsavhengighet.
Nevroanatomien til det mesokortikolimbiske "belønningssystemet"
Legemidler og andre givende stimuli fungerer som forsterkere på en mesokortikolimbisk krets, det såkalte belønningssystemet, som består av ventral striatum [VS; inkludert nucleus accumbens (NAcc)], orbitofrontal cortex (OFC), den fremre cingulate cortex (ACC), amygdala og hippocampus [5] (men se også [6]). Nye stimuli, naturlige forsterkere som spising og sex, og ikke-naturlige forsterkere fører til en fasisk frigjøring av dopamin fra det ventrale tegmentale området til NAcc, amygdala og hippocampus [7]. Dette dopaminergiske signalet gjenspeiler sannsynligvis fremtredende tilskrivning og fremmer assosiativ læring. Amygdala og OFC spiller antagelig en nøkkelrolle i å assosiere belønningsforutsigende signaler med de positive følelsene som fremkalles av den faktiske belønningen [8]. OFC er i tillegg involvert i koding og oppdatering av (relativ) belønningsverdi [8]. Dopaminerg nevromodulering i mellomhjernen ser ut til å forsterke hippocampus-avhengig langtidsminnedannelse slik at belønningsrelaterte stimuli og sammenhenger blir pålitelig anerkjent i senere situasjoner7]. ACC, derimot, er en hypotese om å knytte belønning med handlinger og har dermed en gating-rolle i handlingsvalg etter belønningstegn [9]. I en sunn hjerne styres belønningsstyrt oppførsel adaptivt av hemmende påvirkninger av prefrontal cortex (PFC). Her må forskjellige sensoriske innganger, minner, mål og fysiologiske tilstander (for eksempel næringstilførsel) integreres for å medføre tilstrekkelig ytelse [10]. Via OFC og ACC når top-down influenser mesolimbiske områder igjen og regulerer belønningssøkende motivasjon [9].
Selv om behandling i den mesokortikolimbiske kretsen hovedsakelig er avhengig av dopaminerg overføring, spiller andre nevrotransmitteranlegg også viktige roller. Det antas at "smak" av belønninger formidles av μ-opioid stimulering og nært samvirker med det dopaminerge systemet i NAcc og ventral pallidum [11]. Videre koaktivering av dopamin D1 reseptorer og NMDA-systemer innen kortikolimbiske striatale kretser kan være nødvendig for adaptiv belønningslæring [12]. GABAergic projeksjoner fra halen av det ventrale tegmentale området / rostromedial tegmentale kjernen til det nærliggende ventrale tegmentale området og substantia nigra ser ut til å fungere som en viktig brems for dopaminerge systemer [13].
Et endret system - avhengighetskretsen
Stoffer av misbruk kan sees på som sterke syntetiske forsterkere. De forårsaker en sterkere frigjøring av dopamin som ikke tilvenner så raskt som med naturlige belønninger [5, 14]. Dopaminerge signaler i mellomhjernen antas å gjenspeile fremtredende tilskrivning og gir derfor en insentivverdi av vanedannende stoffer og motiverer appetittvekkende oppførsel mot assosierte stimuli [5]. Forhøyet tilskrivning reflekteres av sterkere aktivering av belønningssystemet etter narkotikarelaterte signaler (f.eks. En alkoholiker som ser en flaske øl)15]. I terminologien om kondisjonering blir signaler kondisjonerte stimuli for den ubetingede stimulansen (dvs. substans eller atferd). Det er færre studier angående køreaktivitet i atferdsavhengighet, og resultatene er motstridende og ikke alltid sammenlignbare med SUD-studier [16-19]. Dette kan skyldes divergerende metoder og signaler [20]. I rusavhengighet så vel som atferdsavhengighet er reaksjon på den betingede stimulansen assosiert med "å ønske" eller "trang" til den ubetingede stimulansen [5, 18, 21]. Gjentatt eksponering for en ubetinget stimulus fører antagelig til overaktivering av det mesolimbiske dopaminerge systemet med redusert påvirkning av hemmende frontale hjerneområder [9] (se fig. 1). I tråd med dette forslaget kjennetegnes forsøkspersoner med rusavhengighet og / eller atferdsavhengighet av generelt redusert impulskontroll, slik begrepet “impulskontrollforstyrrelse” (ICD) tilsier [22-24]. Når det blir fristet, slår motivasjonen for å ta stoffet eller utføre en oppførsel innsatsen for å kontrollere vanedannende atferd. Under avhengighetsprosessen blir den opprinnelig vilkårlige oppførselen til slutt mer vanlig. SUD-relaterte teorier antyder at aktivering forårsaket av den betingede stimulansen under vanedannelse skifter fra skallet på NAcc til kjernen og til slutt til dorsale deler av striatum og assosiative så vel som sensorimotoriske kortikostriatale kretser [7]. Også i ICD-er har det vært funn som antyder en slik overgang [25].
Teorier om utvikling av avhengighet
En nylig gjennomgang har skissert hovedteoriene om utviklingen av SUDs [26]. De belønningsmangelhypotese sier at en viss genetisk variasjon fører til redusert D2 reseptortetthet i det limbiske systemet [27]. Derfor føler sårbare individer ubehag og trenger sterke forsterkere for å få dopaminnivået tilbake til det normale og slappe av [27]. Robinson og Berridge [15], understreker imidlertid rollen som fremtredende tilskrivning i avhengighetsutvikling og postulerer at stoffassosiert dopaminbølger sensibiliserer belønningssystemet under gjentatt narkotikabruk. Resultatet er en overfølsomhet for motivasjonseffekter av rusmidler og medikamentassosierte stimuli. Selv om det er mye bevis til fordel for sensibiliseringsteori, det forklarer ikke hvorfor noen er mer sårbare enn andre. Goldstein og Volkow [28] utviklet den avhengige responsinhibering og salience attribution (I-RISA) modell av avhengighet som integrerer forbedret salience attribution og nedsatt inhibering. Som Blum et al. [27], antar de at D2 reseptormangel er opprinnelig ansvarlig for narkotikabruk og belønningssøkende atferd [28].
I denne delen tegnet vi et skjematisk bilde av strukturene og kretsene som er involvert i behandling av belønninger og avhengighet. I de følgende avsnittene vil vi fremheve nevrobiologiske funn i atferdsavhengighet og relatere dem til avhengighetsutviklingsteorier.
Faktorer assosiert med utvikling av atferdsavhengighet
Hvert menneske har et belønningssystem, men ikke alle er lydhøre overfor belønninger i samme grad. Ganske mange mennesker spiller av og til, og alle av oss spiser, handler eller har sex mer eller mindre ofte. Men hvem vil bli avhengige? En oversikt over faktorene som antas å påvirke tilblivelsen og utviklingen av atferdsmisbruk er gitt i fig. 2.
genetikk
Estimater av arvelighet i SUD varierer fra 40 til 70% [29]. Forskning innen atferdsavhengighet er mindre omfattende og konsentrerer seg om patologisk spill. En stor studie viste at genetisk påvirkning utgjør 37–55% av variabiliteten i patologisk spill [30]. To andre studier fant imidlertid lavere [31] eller betydelig høyere [32] arvelighet. Det er flere grunner til at undersøkelsen av en genetisk innflytelse av polymorfier på utviklingen av ICD er svært kompleks og flerdimensjonal. For det første er uttrykk og innflytelse av gener delvis avhengig av miljøpåvirkninger og levetid (epigenetikk) [29]. For det andre indikerer funnene bare at noen polymorfier påvirker utviklingen av egenskaper og / eller tilgjengeligheten av nevrotransmittere, som igjen forutsier (atferdsmessig) avhengighet til en viss grad. For det tredje fremmer polymorfier ofte atferdsavhengighet i samspill med andre polymorfier.
For en detaljert diskusjon av sammenhengen mellom genetiske predisposisjoner og ICD i PD- og ikke-PD-populasjoner, viser vi til to nylige gjennomganger som gir en oversikt over genetikk i atferdsmisbruk [33, 34]. Kort fortalt antyder studiene genetisk mottakelighet hovedsakelig angående polymorfier som påvirker dopaminerg overføring, for eksempel dopamintransportør polymorfisme SLCA3 eller D2 reseptor polymorfisme Taq1A. Men også genetiske variasjoner som bestemmer katekolaminerge, serotonerge, glutamatergiske og opioide systemer har vist seg å være predisponerende for ICD og / eller tilhørende egenskaper.
nevrotransmittere
Som nevnt tidligere avhenger tilgjengeligheten og funksjonen av nevrotransmittere av gen-miljø-interaksjon. Noen av de resulterende endofenotypene er tilsynelatende mer utsatt for å utvikle (atferds) avhengighet enn andre. Med fokus på dopamin, gir denne delen en oversikt over endret baseline nevrotransmitterfunksjon i atferdsavhengighet.
dopamin
På grunn av mangel på prospektive langsgående studier er det ofte vanskelig å avgjøre om nevrobiologiske variasjoner går foran eller følger utviklingen av atferdsavhengighet. Likevel indikerer funn at allerede eksisterende, delvis genetisk bestemte, dopaminerge abnormiteter fører til patologisk atferd som igjen fører til en ytterligere ubalanse i det dopaminerge systemet. Studier med fokus på D2 reseptorgenet antyder at A1-allelet til Taq1A-polymorfismen skaper en tilstand som er preget av redusert tilgjengelighet av D2 reseptorer i striatum [27]. I tillegg er det funn som patologiske spillere og personer med patologisk overspising eller internettavhengighet viser redusert [11C] potensial for binding av racloprid i striatum [35-37]. PET-resultater kan imidlertid indikere enten en funksjonell nedregulering av dopamintransportører eller reseptorer eller ellers høyere synaptiske dopaminnivåer. Dermed forblir det uklart om det er en basal hypodopaminerg tilstand som foreslått av belønningsmangelhypotesen eller snarere en hyperdopaminerg tilstand som antydet av sensibiliseringshypotesen [15]. I motsetning til disse funnene, andre studier innen patologisk gambling [38, 39••] og en studie med PD-pasienter med ICD fant ikke annen baseline-binding sammenlignet med kontroller [40••].
Andre nevrotransmittere
Selv om man kan anta at andre nevrotransmitterfunksjoner er endret i avhengighet [24], er bevis ofte begrenset til prekliniske studier eller medisineringsstudier i SUD.
Opioid-antagonistterapi kan være en effektiv behandling i flere ICD-er, som kan være basert på stimulering av midthjernen μ-opioidreseptor som forårsaker hemming av GABA og påfølgende dopaminfrigjøring41-44]. Når det gjelder serotonin og ICD er det blandede resultater angående behandlingsstudier med serotonerg medisinering [24]. Imidlertid, Cools et al. [45] foreslå at selv om dopamin tjener til å fremme atferdsmessig aktivering for å søke belønninger, tjener serotonin til å hemme handlinger når straff kan forekomme. Prekliniske studier på SUD indikerer at endret glutamatergisk overføring fra PFC til NAcc resulterer i tvangsmessig fokusering av atferd på stoffassosierte stimuli [46]. Det er bare begrenset bevis fra prekliniske studier og medisineringsstudier som gjør at glutamatergisk og GABAergisk medisin effektivt behandler (atferds) avhengighet [47-50].
For tiden er bidraget fra nevrotransmittere til atferds- og stoffavhengighet best forstått for dopamin.
Nevroimaging funn
Her fremhever vi funn av avbildning av endrede hjernefunksjoner og avvikende oppførsel relatert til behandling av belønninger i atferdsmisbruk. Siden dopamin antas å være involvert i mange viktige funksjoner i belønningsprosessering, vil vi fokusere på et mulig dopaminerge grunnlag.
Belønning og straffeaktivitet
Endret belønningssensitivitet på grunn av endringer i dopaminfunksjon er en hovedkomponent i alle avhengighetsteorier, men er fortsatt dårlig forstått [51]. Det er vanskelig å oppsummere resultatene siden det er mange forskjellige studiedesigner, som ofte mangler riktig diskriminering mellom enkel belønningsoppfatning og ulike faser av belønningslæring.
Uforutsagte belønninger og belønningsprognoser fremkaller en fasisk økning i striatalt dopaminergt signal, mens en forventet, men ikke oppnådd belønning (også kalt negativ prediksjonsfeil) eller et uforutsett tap, etterfølges av en reduksjon i tonisk striatal dopaminreseptorstimulering [51, 52]. Regelmessig belønningssensitivitet vil derfor gi aktivering som korrelerer med belønningsforutsigelse og dens feil, dvs. aktivering for uforutsagte belønninger og belønningssignaler og deaktivering for utelatt belønning eller tap.
Forutsagte belønninger ser ut til å fremkalle mindre aktivering, hovedsakelig i ventromedial PFC hos pasienter med ICD, målt med den økonomiske forsinkelsesoppgaven i to studier [53, 54•]. Når det gjelder uforutsett belønning, fant en studie at alle deltakerne viste større VS-aktivitet som respons på belønning enn på straff, men patologiske spillere hadde lavere differensialaktivering i høyre striatum enn kontroller [25]. Det er imidlertid ikke klart om denne forskjellen i belønningsfølsomhet skyldes en stump reaksjon på belønning eller tap eller begge deler. Spesielt ble dopaminagonister vist å redusere belønningsfølsomheten hos PD-pasienter, hovedsakelig forårsaket av avskaffet deaktivering etter uventede tap [55]. Personer med internettavhengighet viste forbedret OFC-aktivering etter uforutsagte belønninger, men redusert ACC-aktivering etter tap [56].
Atferdsmessig fører endret belønningsfølsomhet til modifisert forsterkningslæring. Flere studier viste at individer med patologisk pengespill eller binge-spiseforstyrrelse viste nedsatt belønning og straffelæring [57-59]. Ytelse i et kortspill med implisitt belønning og straffelæring korrelerer med aktivering i nevrale kretsløp som involverer dorsolateral PFC, insula, posterior cingulate cortex, OFC, ventromedial PFC, VS og ACC / supplerende motorområde hos friske individer. Det er bare noen få nevroavbildningsstudier som vurderer forsterkningslæring i atferdsavhengighet. En PET-studie innen patologisk gambling fant høyere frigjøring av dopamin i VS ledsaget av høyere spenning til tross for nedsatt ytelse [60]. Power et al. [61] viste at patologisk pengespill utviste økt aktivering i riktig caudat, høyre OFC og amygdala / hippocampus under høyrisikoforsøk, noe som kunne indikere større fremtredende monetære belønninger.
Noen resultater indikerer at personer med atferdsavhengighet viser en avstumpet respons på forutsigbare belønninger. Imidlertid, når det gjelder læring, foreslår resultatene redusert følsomhet for tap og en konstant eller til og med økt følsomhet for gevinster. Når det gjelder avhengighetsteoriene, er disse funnene i tråd med sensibiliseringsteorien, siden det forutsier et overfølsomt mesolimbisk dopaminergt system, dvs. sterkere tilskrivningsmekanismer. Avslørt respons på forutsagte belønninger ville stemme overens med hypotesen om belønningsmangel; redusert følsomhet for tap ville imidlertid ikke.
Cue Reaktivitet
I samsvar med sensibiliseringsteorien og funn i SUDs [5, 15], viser flere studier av atferdsavhengighet forbedret mesokortikolimbisk reaktivitet mot relaterte signaler som er knyttet til en følelse av trang eller lyst. Hos PD-pasienter med ICD i sammenligning med de uten ICD, O'Sullivan et al. [40••] fant større striatal dopaminfrigivelse etter relaterte signaler i motsetning til nøytrale signaler. Hyperseksuelle PD-pasienter som mottok og ikke fikk dopaminerg medisinering, viste økt aktivering som respons på visuelle seksuelle signaler i den limbiske cortex, paralimbic cortex, temporal cortex, occipital cortex, somatosensory cortex og PFC sammenlignet med PD pasienter uten ICD62]. Økt aktivitet i ACC, posterior cingulate cortex, OFC og VS korrelert positivt med subjektiv seksuell lyst.
Andre studier av ICD viste økt dopaminfrigjøring i dorsale striatale områder eller aktivering i frontale, occipitale og parahippocampale cortices som respons på signaler [63-66]. Omvendt fant en funksjonell MR-studie med videoer av gambling-scenarier redusert aktivitet i PFC og OFC, caudat / basalganglier og thalamus hos personer med patologisk spill sammenlignet med kontroller [18].
To nylige funksjonelle MR-studier med ikke-PD-spillere og pasienter med spiseforstyrrelse gir også kontrasterende resultater siden de fant redusert aktivering i VS under forventning om både gevinster og tap [54•, 67]. Dette kan være fordi disse studiene implementerte design med signaler som forutsier direkte etter belønning (for eksempel forsinkelsesoppgaven for monetær insentiv), mens studiene nevnt tidligere brukte stimuli assosiert med avhengighet (for eksempel matbilder for binge eaters).
For å oppsummere er resultatene heterogene, men de fleste studier antyder økt signalreaktivitet i striatum og / eller PFC, på samme måte som SUD.
Sannsynlighet og forsinkelsesdiskontering
Når det gjelder SUD, viser pasienter med ICDs økt risikotaking / sannsynlighetsdiskontering, for eksempel å gå for en større, men mindre sannsynlig belønning, og ikke for den mindre, men mer sannsynlige [68-73], og endret forsinkelsesdiskontering, dvs. velge umiddelbare mindre belønninger fremfor forsinkede større [71, 74-77]. PD-pasienter med ICD-er, skilte seg imidlertid ikke fra kontrollene i en studie [78]. Begge fenomenene er sannsynligvis relatert til endret belønningssensitivitet og desinhibisjon (mangel på top-down-kontroll) [79]. Derfor kan hjerneområder som inngår i verdsettelsen (ventromedial PFC, OFC og VS) og kognitiv kontroll (lateral PFC og ACC) ikke fungere når abnormiteter i forsinkelse eller sannsynlighetsreduksjon forekommer som funnet i avhengighet [79]. En studie fant at aktivering i VS og OFC for sannsynlige belønninger korrelerte mindre med subjektiv verdi hos spillere sammenlignet med kontroller [71]. Samtidig hadde PD-pasienter med ICD som mottok dopaminagonister, mindre VS-aktivering assosiert med eksplisitt risikotaking [70]. I forsinkelsesdiskontering korrelerte imidlertid aktivering i VS og OFC sterkere med subjektiv verdi hos spillere sammenlignet med kontroller [70].
For å oppsummere er det bevis for at sannsynlighet og forsinkelsesdiskontering er endret i ICDer. Videre antyder neuroimaging studier endret aktivitet i OFC og VS i ICD under diskontering.
Impulsivitet / desinhibisjon og utholdenhet
Impulsivitet og desinhibering brukes ofte synonymt når vi snakker om PFC-mediert top-down-kontroll [80]. Innenfor denne definisjonen er nedsatt hemming sett i de fleste SUD-er og er assosiert med hypoaktiv dorsal ACC og dorsolateral PFC [9, 81]. Patologiske spillere og PD-pasienter med ICD viser også svekkelser i oppgaver som stoppsignaloppgave, gå / ikke-gå-paradigmer og Stroop-oppgaven som involverer hemmende kontroll [58, 81-84]. Men det er også studier som ikke fant noen atferdsforskjeller mellom spillere eller internettmisbrukere og kontroller [85-88] eller PD-pasienter med ICD og PD-kontroller [89]. Når det gjelder forskjeller i hjerneaktivitet, indikerer funn redusert aktivitet i ventromedial eller dorsomedial PFC [85, 90] (men se [88]). Understreker dopamins rolle, fant en studie at dopaminerg medisinering deaktiverte hjerneområder under et kortspill med sannsynlig tilbakemelding, deaktivert hjerneområder involvert i impulskontroll spesielt hos PD-pasienter med patologisk spill [91•]. Dette stemmer overens med ideen om at effekten av dopaminerge medisiner kan avhenge av forskjellige dopaminnivåer ved baseline hos ICD-pasienter og kontroller (fig. 3) [92].
Et annet fenomen som ofte er assosiert med stoff- og atferdsmisbruk, er responsutholdenhet [84, 93, 94], dvs. manglende evne til å endre atferd selv om dette ville være tilstrekkelig. Hos sunne fag rekrutterer reversering, dvs. tilstrekkelig tilpasning av atferd, den ventrolaterale PFC. Kompatibelt fant en studie lavere respons av riktig ventrolateral PFC under å vinne og tape penger assosiert med responsutholdenhet i en reverserende læringsoppgave hos patologiske spillere [95].
I likhet med desinhibering har utholdenhet vært knyttet til endret dopaminerg og serotoninerg funksjon [45]. Imidlertid blir utholdenhet i reverseringslæring ofte vurdert med oppgaver som samtidig måler risikotaking eller inhibering. Dermed er det uklart om disse svekkelsene kan løsnes.
Egenskaper, komorbiditeter og livsbegivenheter
Egenskaper relatert til stoff- og atferdsavhengighet i PD- og ikke-PD-populasjoner inkluderer trekkimpulsivitet og nyhet og sensasjonssøk [3, 78]. Disse egenskapene er ikke uavhengige av de nevnte fenomenene, siden impulsivitet og nyhetssøk er nært knyttet til dopaminerge og serotonerge sendersystemer [96-98].
Når det gjelder komorbiditeter, blir SUD, depresjon, bipolar lidelse, tvangslidelse, angstlidelser og oppmerksomhetsunderskudd – hyperaktivitetsforstyrrelse ofte sett sammen med atferdsavhengighet i PD- og ikke-PD-populasjoner [3, 78]. Vi fant nylig at ICD-er hos PD-pasienter er - som i ikke-PD-populasjonen [99-101] —Knyttet til alexithymia (manglende evne til å identifisere og beskrive følelsene) (KS Goerlich, CC Probst, LM Winter, K. Witt, G. Deuschl, B. Möller og T. van Eimeren, 2013, upubliserte data).
Miljøfaktorer som prenatal påvirkning og kritiske livshendelser skal ikke ses bort fra som risikofaktorer for utvikling av atferdsmisbruk. Økt føtal testosteronnivå, for eksempel, har vært assosiert med større belønningsresponsivitet i striatum og økte tendenser til atferdsmessig tilnærming hos barn [102]. Stressende livshendelser i tidlig barndom har vist seg å forutsi impulsivitet [29]. Stresseksponering i eldre alder er kjent for å spille en nøkkelrolle i forekomsten av avhengighet og tilbakefall, blant annet ved å endre dopaminerg overføring [29].
Sammendrag av funnene
Før vi oppsummerer funnene, må vi erkjenne noen generelle begrensninger. For det første er det svært få nevroavbildningsstudier med pasienter med tvangsinnkjøp eller seksuell oppførsel, så bevisene bygger først og fremst på patologisk spill og i mindre grad på internettavhengighet og overspising. Videre er det stor mangel på langsgående studier av atferdsmisbruk. Som en konsekvens vet vi ikke om funnene er utløsere eller konsekvenser.
Oppsummert viser dataene om atferdsavhengighet et mønster som ligner nevrobiologien i SUD. Funnene indikerer en lavere dopaminreseptorbinding i striatum [35-37], som gjenspeiler enten en redusert reseptortetthet eller et økt dopaminnivå. Den stumpe responsen på forutsagte belønninger kan være et tegn på redusert følsomhet for "normale" belønninger, eller kan stamme fra økt aktivitetsnivå [53, 54•]. Økt aktivering av det mesokortikolimbiske systemet etter avhengighetsrelaterte signaler [40••, 56, 62-66] taler for en dopaminerg overfølsomhet. Redusert tapssensitivitet og langsommere læringsgrader for tap [55, 56, 103] indikerer mangel på en tonisk dopaminnivådypp som vanligvis vises under straff. I tillegg viser fag med atferdsavhengighet nedsatt hemming og reversering av læringsoppgaver som korrelerer med redusert aktivitet i ventrolateral og dorsolateral PFC [58, 81-85, 90]. Endret følsomhet i belønning samt nedsatt top-down-kontroll korrelerer også med økt risikotaking og forsinkelse av diskontering [68-77].
Alt i alt peker resultatene hovedsakelig på et mønster av økt tilskrivning og nedsatt hemming som foreslått av I-RISA-modellen for SUDs [28]. Spørsmålet hvorfor noen mennesker utvikler ICD-er, og noen fortsatt ikke er åpent. Rådende bevis antyder en spesifikk dopaminerg endofenotype med risiko (se fig. 3): vurderer modeller av fasisk og tonisk dopamin som fungerer i striatum og PFC [92, 104], kan man anta at individuell disposisjon innebærer forhøyede toniske dopaminnivåer i striatum [33]. Tonic dopamin aktiverer hovedsakelig D2 reseptorer, mens fasisk dopamin stimulerer D1 reseptorer [104]. Augmented tonic dopaminnivåer ville forklare prefrontale underskudd i atferdsmisbruk, siden en økende tonic D2 stimulering har vist seg å dempe PFC-innganger og var korrelert med redusert PFC-aktivitet [5, 104]. Straff vil imidlertid ikke føre til tilstrekkelig reduksjon av tonic-dopaminnivået og dermed hindre straffelæring. Suprathreshold phasic bursts etter spesielt sterke forsterkere vil dermed fremme vanedannelse. Resultatene av studier i PD-befolkningen støtter viktigheten av et økt tonic dopaminnivå, siden dopaminagonister primært øker tonic dopaminnivået.
Selvfølgelig er denne modellen en grov forenkling, ikke bare med hensyn til dopaminerg overføring, men også fordi den ser bort fra bidrag fra andre nevrotransmittere. Likevel er denne modellen av en dopaminerg endofenotype basert på risiko basert på empirisk nevrobiologisk bevis og kan informere fremtidig forskning og utvikling av terapeutiske strategier.
Konklusjoner og fremtidige henvisninger
Opioide systemer må sees nærmere på, siden de formidler hedonisk opplevelse, samhandler med dopaminerge systemer og kan spille en kritisk rolle i de individuelle preferansene som fører til en spesifikk avhengighet. I tråd med dette, bør den komplekse samspillet mellom nevrotransmittersystemene som er involvert i avhengighet være et avgjørende aspekt av fremtidig forskning. Til slutt trenger vi gode langsgående studier for å løsne triggere fra konsekvenser. Her, etterlengtede resultater av internasjonale initiativer (f.eks. IMAGEN, http://www.imagen-europe.com) vil forhåpentligvis levere viktige svar.
Anerkjennelse:
Thilo van Eimeren har mottatt støtte fra Leibniz Association.
Overholdelse av etiske retningslinjer
ᅟ
Interessekonflikt
Catharina C. Probst erklærer at hun ikke har noen interessekonflikt.
Thilo van Eimeren har vært konsulent for CHDI Foundation, er ansatt i den tyske regjeringen, og har mottatt reise- / oppholdsutgifter dekket av flere forskningsorganisasjoner.
Menneskerettigheter og dyrerettigheter og informert samtykke
Denne artikkelen inneholder ingen studier med mennesker eller dyr utført av noen av forfatterne.
Bidragsinformasjon
Catharina C. Probst, telefon: 
+ 49-431-5975504+ 49-431-5975504, Fax: + 49-431-5975855, E-post: [e-postbeskyttet].
Thilo van Eimeren, telefon: + 49-431-5978807+ 49-431-5978807, Fax: + 49-431-5975809, E-post: [e-postbeskyttet].
Referanser
Papers av særlig interesse, publisert nylig, har blitt uthevet som: • Av betydning •• Av stor betydning