Neurobiologi og genetikk av impulskontrollsykdommer: Forhold til narkotikamisbruk (2008)

Gå til:

Abstrakt

Introduksjon

ICD og avhengighet

ICD er blitt antatt å ligge langs et impulsivt-kompulsivt spektrum [4], som representerer obsessiv-kompulsiv (OC) spektrumforstyrrelser [5, 6]. Selv om individer med ICD-er engasjerer seg i repeterende oppførsel, ofte med sterke tilknyttede oppfordringer, er atferd ofte relatert til behagelig eller egosyntonisk, mens repeterende atferd eller ritualer i OC-lidelse (OCD) generelt er egodystonisk [7, 8]. Personer med ICD scorer vanligvis høyt på tiltak av impulsivitet og relaterte konstruksjoner som sensasjonssøkende, mens individer med OCD vanligvis scorer høyt på tiltak for å unngå skade [8-12]. Diagnostiske kriterier for ICD som PG overlapper dem for stoffavhengighet, med spesifikke kriterier relatert til toleranse, tilbaketrekning, gjentatte mislykkede forsøk på å redusere eller slutte, og forstyrrelser i store områder av livsfunksjonen [1]. Som beskrevet nedenfor, er det flere nevrobiologiske og genetiske likheter mellom ICD og stoffavhengighet. Dermed kan ICD-er betraktes som "atferdsavhengighet"[13-16].

Avhengighet: En oversikt

Det er utført omfattende undersøkelser av de nevrobiologiske grunnlaget for utvikling og vedlikehold av avhengighet (gjennomgått i [17-19]). Fremvoksende syn på avhengighet involverer et medikament eller atferd som skaffer seg betydelig gjennom forsterkning, med påfølgende overganger gjennom belønningsbaserte læringsprosesser til vanlige / kompulsive nivåer av engasjement [19].

Appetitiv kondisjonering er en viktig faktor i de tidlige stadiene av avhengighetsprosessen. Appetitiv kondisjonering, definert som "prosessen der nye belønninger læres og tilegner seg sin motivasjonsevne," inkluderer betingede miljøstimuli som er nært forbundet med tiden med vanedannende prosesser [20]. Flere neuroanatomiske strukturer som er viktige i denne kondisjoneringsprosessen inkluderer amygdala, som er viktig i tildelingen av emosjonell betydning og lærte assosiasjoner mellom motivasjonsrelevante og ellers nøytrale stimuli [17, 21], den orbitofrontale cortex (OFC), som i dyreforsøk har blitt antydet å kode for forventede utfall og via dens sterke anatomiske forbindelser med basolateral amygdala (BLA) kan lette assosiativ læring i amygdala, og den fremre cingulate cortex (ACC) som har vært involvert i diskriminerende læring og kognitiv kontroll [22]. Ytterligere strukturer som er viktige i denne prosessen inkluderer hippocampus, som gir kontekstuelt minne som er relevant for motivasjonsstimuli, og hypothalamus- og septumkjerner, som gir informasjon som er relevant for primitive motivasjonsatferd som seksuelle drivkrefter og næringsinntak [23, 24]. Sammen består disse og relaterte strukturer av nevrokretsløp som ligger til grunn for engasjementet i motivert atferd. Ettersom motivert atferd blir stadig mer underordnet avhengighetsrelaterte i løpet av utviklingen av den vanedannende prosessen, er det sannsynlig at endringer i strukturen og funksjonen til disse regionene bidrar til det overdrevne engasjementet i atferd som er sentralt for ICD.

Også viktig i kondisjonering og avhengighet er nucleus accumbens (NAcc), som består av et skall og en kjerne. Skallet, via gjensidig innervering med det ventrale tegmentale området, er viktig for å modulere motivasjonsevne, mens kjernen er mer involvert i uttrykk for lært oppførsel som respons på stimuli som forutsier motivasjonsrelevante hendelser / betinget forsterkning [17, 19]. Det ventrale tegmentale området (VTA), med dets dopaminerge projeksjoner til amygdala, NAcc og prefrontal cortex (PFC, som inkluderer OFC og ACC), letter lærte assosiasjoner med motiverende fremtredende hendelser via fasisk dopamin (DA) frigjøring [25, 26]. Dopaminerge nevroner inhiberes, sannsynligvis via dorsal medial thalamus (habenula), når forventede belønninger ikke forekommer [27, 28]. Det er blitt foreslått at i de siste stadiene av avhengighet, dominerende innflytelse over atferdsmessige overganger fra kortikostriatale kretser som involverer ventral striatum til kretser som involverer dorsal striatum, som lenge har vært implisert i vanedannelse (se nedenfor) [29, 30].

Ved å bruke striatum som fokus kan det genereres en modell der appetittvekkende kondisjonering begynner i NAcc-skallet via innganger fra hippocampus, VTA (som også mottar input fra amygdalas sentrale kjerne) og PFC, "overganger" til betinget forsterkning i NAcc-kjernen via innganger fra BLA og PFC, og utvikler seg til slutt til vanedannelse i dorsal striatum via inngang fra sensorimotoriske kortikser og andre regioner som septal hypothalamus [19, 23]. Disse overgangene involverer henholdsvis limbiske, associative og sensorimotoriske områder av striatum (se figur 1A). Dorsal striatum og globus pallidus (via inngang fra NAcc-kjernen) virker på thalamus som deretter mates tilbake til kortikale strukturer. Innenfor denne anatomiske rammen blir genetikk og nevrobiologi av ICDer gjennomgått. I tillegg, selv om det er mye overlapping i nevrokretsløp og nevrotransmitterinvolvering i forskjellige stadier av avhengighet, presenteres disse systemene i en rekkefølge som omtrent parallelliserer den ovennevnte overgangsdannelsen av avhengighet.

  

Figur 1

a: Hjernekretser involvert i avhengighet. PFC = prefrontal cortex, VTA = ventral tegmental area, SN = substantia nigra, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontal cortex

Befolkningsgenetikk for avhengighet og ICDer

Gener gir egentlig det første bidraget til avhengighetsprosessen, ettersom de bestemmer grunnleggende sårbarheter for at normale atferdsprosesser skal gå galt. Genetiske studier av ICD antyder likheter med andre avhengigheter [31]. Familie- og tvillingepidemiologiske studier har estimert at genetiske bidrag utgjør opptil 60% av variansen i risikoen for rusavhengighet [32, 33]. Tilsvarende har man funnet robuste genetiske bidrag for PG. Ved hjelp av data fra Vietnam Era Twin (VET) -registeret ble genetiske faktorer anslått til å utgjøre mellom 35% og 54% av ansvaret for DSM-III-R symptomatologi i PG [34]. Graden av arvelighet er lik den for andre psykiatriske lidelser, inkludert rusforstyrrelser: i samme utvalg var 34% av variansen i risikoen for narkotikaavhengighet tilskrevet genetiske faktorer [35]. En annen studie av VET-registeret vurderte livshistorier for PG og alkoholavhengighet ved strukturert intervju og kvantifiserte i hvilken grad miljømessig og genetisk risiko for PG ble delt med alkoholavhengighet. Forfatterne fant at en betydelig andel av risikoen for subklinisk PG (12-20% av genetisk og 3-8% av miljøet) ble forklart av risikoen for alkoholavhengighet [36]. I en påfølgende studie av samme befolkning fant Slutske og kollegaer også en signifikant sammenheng mellom PG og antisosial atferd, med denne forbindelsen hovedsakelig forklart av genetiske faktorer [37]. Disse studiene antyder at ICDer som PG er relatert til alkoholavhengighet og antisosial atferd, og kan knyttes via vanlige underliggende veier som impulsivitet (se nedenfor). Selv om de er foreløpige, antyder disse dataene at genetiske faktorer, som med narkotikamisbruk, bidrar betydelig til patofysiologien til ICD. Spesifikke genetiske bidrag relatert til nevrotransmittere involvert i ICD er beskrevet nedenfor.

impulsivitet

Impulsivitet har relevans for mange psykiatriske lidelser, inkludert ICD og rusavhengighet [38]. Innen avhengighetsprosessen bidrar impulsivitet til tidlige stadier som narkotikaeksperiment. Egenskapens impulsivitet har flere komponenter; for eksempel identifiserte en studie fire komponenter (haster, mangel på forutsetning, mangel på utholdenhet og sensasjonssøk [39]) mens andre strukturerte målinger av impulsivitetsfaktor i tre elementer (Barratt Impulsivity Scale fraksjonerer seg til kognisjon, motor og planleggingskomponenter og Eysenck impulsivitetsskala til venturesomeness, impulsiveness and empathy domains [40, 41]). Moeller og kolleger har definert impulsivitet som "en predisposisjon mot raske, ikke-planlagte reaksjoner på interne eller eksterne stimuli [med redusert] med tanke på de negative konsekvensene av denne reaksjonen på det impulsive individet eller på andre [42]. ” Sammen antyder disse funnene at impulsivitet er en kompleks, mangesidig konstruksjon. Data fra mennesker- og dyrestudier antyder konsekvent at flere hjerneregioner og nevrotransmitter-systemer bidrar til impulsiv atferd gjennom hele avhengighetsprosessen [32, 43].

Dopamin, impulsivitet og ICD

Som beskrevet ovenfor er dopamin relevant tidlig i avhengighetsprosessen så vel som i senere aspekter. Dopaminerge systemer har vært involvert i impulsivitet og ICD. Psykostimulerende midler som amfetamin påvirker dopamin og andre biogene systemer og er effektive terapier for oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), en lidelse som har impulsivitet som et sentralt trekk. Dysregulering av NAcc DA-systemet har vært implisert i ADHD [44]. Dopaminerge systemer bidrar også til vanedannende prosesser. Vedvarende lav D2-reseptortilgjengelighet er også rapportert hos kokainmisbrukere flere måneder etter avgiftning, og denne tilgjengeligheten har vært assosiert med redusert metabolisme i OFC blant andre hjerneregioner som cingulatgyrus [18, 45]. Lav baseline-tiltak for striatal DA D2-reseptortilgjengelighet hos ikke-avhengige forsøkere forutsier metylfenidat medikamentlikning, og støtter hypotesen om at lav D2-reseptortilgjengelighet medierer sårbarhet for avhengighet46]. Til støtte ble redusert D2-reseptortilgjengelighet (sannsynligvis på grunn av redusert reseptorantall i stedet for økt DA-frigjøring) observert i ventralt striatum av svært impulsive rotter, og denne tilgjengeligheten forutsa høye nivåer av intravenøs kokain selvadministrasjon [47]. Lav D2 reseptortilgjengelighet i striatum forutslo også påfølgende økt kokain selvadministrasjon av aper [48]. I hvilken grad disse funnene er relatert til impulsivitet og ICD, krever direkte undersøkelse.

DA kan formidle givende eller forsterkende aspekter ved gambling, og DA har blitt implisert i PG [49]. Reduserte nivåer av DA og økte nivåer av metabolitter 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre (DOPAC) og homovanillinsyre (HVA) har blitt funnet i CSF hos patologiske spillere [50], selv om disse funnene ikke lenger ble observert når man korrigerte for CSF-strømningshastighet [51]. Amfetamin, et medikament som øker ekstracellulær katekolamin og 5-HT konsentrasjoner via vesikulær uttømming, gjenopptakshemming, forbedring av DA-syntese, og monoaminoksidase (MAO) hemming [52], kryssprimes for spilladferd hos spillere, men ikke for alkoholbruk hos drikkere [53]. Disse funnene antyder en rolle for DA (og / eller andre aminergiske veier) i patofysiologien til PG, ettersom legemidler med lignende virkningsmekanismer kan kryssprime for gjeninnføring av andre legemidler i den klassen (dvs. amfetamin for kokain)54, 55].

Flere rapporter har koblet bruk av DA-agonister i Parkinsons sykdom (PD) med PG og annen ICD-oppførsel, slik som i seksene og spisingene [56-60]. En nylig studie av 272 PD-pasienter som ble screenet og vurdert for ICD, fant like sterke assosiasjoner på tvers av DA-agonister med PG og andre ICDer [61]. En historie med en ICD før PD begynte var assosiert med en nåværende ICD. Daglige levo-dopa-ekvivalensdoser var høyere hos pasienter med ICD enn hos de uten. En prospektiv studie av 297 pasienter med PD som ble screenet for livstidsprevalens av PG, fant også en sammenheng mellom bruk av DA-agonister og PG [62]. Selv om det ikke ble observert noen tilknytning til agonistundertypen, ble det observert en assosiasjon med samtidig administrering av levodopa, noe som antydet en total doseeffekt eller primingeffekt av levodopa [62]. Som sådan antyder eksisterende data at DA-agonister, spesielt hos personer med risiko for ICDer, er assosiert med PG og andre ICDer, noe som videre forbinder DA-systemet med ICDer.

Genetiske studier har knyttet flere gener til impulsivitet og avhengighet, inkludert gener som koder for DA D4-reseptoren (DRD4) og DA-transportør (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD er svært arvelig, med genetiske bidrag som står for nesten 80% av risikoen for sykdommen, og blant de mest impliserte genetiske variantene relatert til ADHD er DRD4 og SLC6A3 varianter [65]. Andre DA-gener som DRD5 har også vært knyttet til ADHD [65]. To studier fant en forening av polymorfier av DRD4 med PG [66, 67]. I tillegg har D2A1 allel av D2-reseptoren har vært involvert i rusmisbruk, tvangsspising og røyking [63, 68], og har blitt funnet to ganger høyere frekvens hos personer med PG sammenlignet med kontroller [69]. Ovennevnte data antyder, både gjennom genetiske disposisjoner og funksjonell produksjon, dopaminerge bidrag til impulsive komponenter i ICD og andre avhengigheter. Imidlertid er det behov for ytterligere studier for å replikere og utvide disse funnene, spesielt da studier som undersøker DA-bidrag til personlighetsmål av impulsivitet eller teoretisk relaterte konstruksjoner som nyhetssøk, har vist varierende resultater i forholdet til DA-genvarianter [70].

Dopaminerg regulering og ICDer: Roller for γ-aminosmørsyre (GABA) og glutamat

γ-aminosmørsyre (GABA) er den viktigste hemmende nevrotransmitteren i hjernen. Det syntetiseres i nerveterminaler fra glutamat av enzymet glutamat dekarboksylase. Det er bevis for anatomisk og funksjonell tilkobling mellom GABA og dopaminerge systemer, samt økende støtte for effekter av modulering av GABAergiske systemer på rusmiddelforstyrrelser [71]. For eksempel har tiagabin, en GABA-gjenopptakshemmer som hovedsakelig brukes til å behandle anfall, vist foreløpig effekt i kokainavhengighet [72], og har i en saksrapport vist seg å hjelpe til med kontroll av impulsiv aggresjon [73]. Glutamat, en eksitatorisk nevrotransmitter og forløper for GABA, har også vært involvert i avhengighet så vel som ICD.

I prekliniske studier medierer nivåer av glutamat i NAcc belønningssøkende oppførsel [74]. Ikke-vesikulær glutamatfrigivelse fra cystein / glutamat-antiporter har vist seg å være den viktigste kilden til ekstracellulært glutamat i NAcc; det modulerer frigjøring av vesikulært glutamat og dopamin via stimulering av glutamatgruppe 2/3 metabotrope glutamatreseptorer [75, 76]. N-acetylcystein (NAC), et cystein-pro-medikament, øker ekstracellulære nivåer av glutamat, kanskje via stimulering av inhiberende metabotrope glutamatreseptorer, og reduserer dermed synaptisk frigjøring av glutamat. Det har vist foreløpig effekt i både kokainavhengighet [77] og PG [78]. Samlet antyder disse data mulige roller for glutamatergiske og GABAergiske systemer i stoff- og atferdsmisbruk.

Serotonin, impulsivitet og ICD

I likhet med DA, GABA og glutamat støttes en rolle for serotonin (5-HT) i impulsivitet, ICD og rusavhengighet. Serotonergic neurons project dorsal raphe nucleus throughout the brain to regions including the hippocampus, frontal cortex and amygdala. I dyremodeller har for-hjerne 5-HT-uttømming vist seg å føre til impulsivt valg, mens den indirekte 5-HT-agonisten fenfluramin reduserer slik oppførsel [79, 80]. I tillegg resulterer lesjon av rotte raphe i forbigående preferanse for umiddelbare belønninger [81]. Relativt ikke-selektive 5-HT-antagonister har vist seg å fremme selvkontrollert valg [82]. En rolle for spesifikke serotoninsystemkomponenter støttes av funn av større motorimpulsivitet i 5-HT_1B knock-out mus [83]. Tryptofanutarmning, som senker 5-HT-nivåer (med samtidig reduksjon i 5-HT-metabolitter i cerebrospinalvæske (CSF)), øker motorimpulsivitet (kontinuerlig ytelse testidentiske par), men ikke impulsivt valg (forsinkelsesdiskontering) hos mennesker [84, 85]. Hos personer med en familiehistorie av alkoholisme, reduserer uttømming av tryptofan atferdshemming (Stop Task), men påvirket ikke forsinkelsesdiskontering [84]. Lave nivåer av 5-HT-metabolitten 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) er blitt funnet hos individer med impulsive egenskaper [86, 87] og tidlig alkoholisme [64]. Lave nivåer av CSF 5-HIAA har også vært assosiert med risikovillig atferd hos primater; for eksempel aper som tar lengre sprang i jungelen [88]. Til sammen støtter flere bevislinjer en rolle for 5-HT i formidling av impulsivitet, selv om det er behov for mer forskning for å identifisere de spesifikke 5-HT-systemkomponentene som bidrar til spesifikke aspekter ved impulsivitet.

5-HT-systemer har vært implisert i ICD-er. Selv om menn med PG versus de uten viser noen signifikante forskjeller i 5-HT eller 5-HIAA i CSF-prøver [50, 89, 90], nivåer av 5-HIAA ble funnet å være lavere hos de med PG når de kontrollerte for tappetid (som ble økt i PG-gruppen) [51]. Metaklorfenylpiperazin (m-CPP), en metabolitt av trazodon fungerer som en delvis agonist og har høy affinitet for 5-HT-reseptorer (spesielt 5-HT2c, som har vært implisert i formidling av aspekter av humør, angstatferd og nevroendokrin funksjon [91]). Administrasjon av m-CPP har blitt rapportert å generere atferdsmessige "høye" og øke prolaktinnivåer (en prosess som antas å formidles av postsynaptisk 5-HT_{1A / 2A / 2C} reseptorer) hos pasienter med PG sammenlignet med kontrollpersoner uten PG [92]. Denne subjektive responsen er lik den som er rapportert i andre lidelser der impulsiv eller kompulsiv atferd er fremtredende, inkludert antisosial personlighetsforstyrrelse [93], Borderline personlighetsforstyrrelse [94], kokainavhengighet [95], og alkoholmisbruk eller avhengighet [96].

I tillegg til farmakologiske utfordringer har genetiske studier implisert 5-HT-systemet i både impulsivitet og ICD. EN TPH1 (tryptofanhydroksylase 1, som koder enzymet for det hastighetsbegrensende trinnet i 5-HT-produksjon), er genet variant funnet å være assosiert med redusert 5-HIAA i CSF og selvmordsadferd hos impulsive voldelige kriminelle lovbrytere [97]. Andre serotonerge gener har vært knyttet til både impulsivitet og rusavhengighet og inkluderer Sert (SLC6A4) Og maoa [32]. En polymorfisme i promoterregionen til det humane serotonintransportgenet (SLC6A4) koding av korte og lange former av proteinet (med den korte varianten som produserer funksjonelt mindre protein) har vært assosiert med flere dimensjoner av psykopatologi, inkludert nevrotisme, angst og depresjon [98-102], selv om nyere studier har reist spørsmål angående styrken eller gyldigheten av disse assosiasjonene [103-105]. SLC6A4 variasjon kan bidra til ICDer ettersom det er rapportert om en tilknytning mellom SLC6A4 kort allel og PG hos menn, men ikke kvinner [106]. Til slutt har studier som involverer små prøver av forsøkspersoner inkonsekvent rapportert sammenhenger mellom serotonin- og monoaminoksidase-gener og ICDer som PG, tvangskjøp og trikotillomani [107-109]. Ytterligere studier som bruker større prøver og nøye (f.eks. Diagnostiske) vurderinger, vil bidra til å undersøke genetikken til den bredere familien av ICDer.

Behandlingsstudier av serotonerge midler har gitt blandede resultater med hensyn til effekt ved behandling av ICDer [110-113]. Placebokontrollerte, randomiserte kliniske studier (RCTs) av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) har gitt blandede resultater, med noen RCTs som viser overlegen effekt i forhold til placebo [114, 115] og andre ikke [116, 117]. De fleste studier viste klinisk forbedring tidlig i behandlingen i både medikament- og placebobehandlede grupper. Disse gevinstene antyder en behandling eller placebo-respons i stedet for gevinster som er spesifikke for det aktive medikamentet, selv om senere differensiering mellom grupper i noen studier antyder aktive medisineringseffekter. I flere studier av trikotillomani ble det ikke observert noen signifikant forskjell mellom fluoksetin- og placebobehandlinger [111]. I en randomisert studie av citalopram mot placebo hos 28 homofile menn med tvangsmessig seksuell atferd, ble det ikke sett noen forskjell i mål på tvangsmessig seksuell atferd mellom gruppene etter 12 ukers behandling, selv om det var en signifikant reduksjon i seksuell lyst relatert til aktivt medikament [118]. To parallellarmede, kontrollerte studier av fluvoxamin i behandlingen av tvangskjøp viste ingen forskjell mellom aktivt medikament og placebo [119, 120], men en studie av syv uker med åpen citalopram etterfulgt av ni ukers randomisering viste forbedring av aktivt legemiddel sammenlignet med placebo [121]. En saksrapport antydet effekten av escitalopram og SSRI i behandlingen av problematisk internettbruk, men ytterligere studier må utføres angående effekten i behandling (og diagnose) av denne lidelsen [113]. Samlet antyder funnene at SSRI fungerer for noen individer med ICD, men ikke andre. Disse funnene antyder at spesifikke individuelle trekk (f.eks. Genetiske trekk eller sammenfallende lidelser som angst eller depresjon) kan være med på å styre valget av passende behandlinger [122].

Som beskrevet ovenfor, bidrar impulsivitet til både ICD og stoffavhengighet. Det er sannsynlig at impulsivitet har unike bidrag til individuelle ICD og stoffavhengighet, slik det er tilfelle for aspekter av kognitiv funksjon [123]. I tillegg, som med impulsivitet, finnes likheter mellom ICD og stoffavhengighet i andre domener, som beslutningstaking og stressrespons, og disse domenene blir vurdert nedenfor.

Risikobelønningsvurdering, beslutningstaking og Ventral Prefrontal Cortex (PFC)

Når en oppførsel har beveget seg utover de innledende stadiene av assosiativ læring, blir utøvende kontroll over utførelsen stadig viktigere. Regioner av PFC bidrar til beslutningstaking i forstyrrelser av impulskontroll og avhengighet. OFC koder den relative verdien av belønningsstimuli [124, 125], en prosess delvis formidlet av 5-HT-systemet. OFC muliggjør kognitiv fleksibilitet ved å fremme oppdatering av assosiativ koding i nedstrøms hjerneområder som amygdala [126]. I tillegg er den dårligere frontale gyrus / dorsolaterale PFC viktig for å skifte oppmerksomhet, noe som bidrar til evnen til å motstå påtrengende informasjon som å tenke på narkotika / atferd [127]. OFC, inkludert overlappende ventromedial PFC (vmPFC), bidrar til prosessering og prediksjon av belønning [128, 129]. Emner med vmPFC-lesjoner viser karakteristiske underskudd i planleggingen, og ofte tar de gjentatte ganger beslutninger som fører til negative konsekvenser [130]. Videre presterer disse fagene også dårligere enn kontrollsammenlignende personer på Iowa Gambling Task (IGT), et tiltak som ble utviklet for å undersøke liten øyeblikkelig belønning og intermitterende straff assosiert med langvarig gevinst versus stor øyeblikkelig belønning og intermitterende straff assosiert med langvarig sikt tap [131].

Emner med rusmiddelforstyrrelser viser vanligvis nedsatt ytelse på IGT [132], og denne dårlige ytelsen har vært korrelert med redusert blodstrøm til vmPFC og andre kortikale regioner [133-136]. Personer med PG velger også ufordelaktig sammenlignet med kontroller på IGT [12, 137]. Personer med PG velger lettere lavere belønninger lovet umiddelbart over høyere belønninger lovet etter forsinkede intervaller ("forsinkelsesdiskontering") sammenlignet med kontrollpersoner [138]. Temporal rabatt på belønninger har vist seg å være raskere hos personer med PG med lidelser med komorbid stoffbruk, i samsvar med mekanismer som bidrar til hver lidelse på en additiv eller synergistisk måte [138]. Dysfunksjon i vmPFC-kretsene kan bidra til disse forskjellene i atferd mellom PG og kontrollpersoner, slik det ser ut til å være tilfelle i rusavhengighet. Redusert aktivering av vmPFC har blitt observert hos PG-forsøkspersoner under presentasjon av spillesignaler [9], ytelse av Stroop Color-Word Interference Task [139], og simulert gambling [140]. I denne siste studien korrelerte aktivering av vmPFC omvendt med spillets alvorlighetsgrad blant PG-personer. Tilsammen antyder disse dataene en viktig rolle for vmPFC i PG. Fremtidige studier vil bidra til å belyse i hvilken grad disse funnene strekker seg til andre ICD-er.

Stoffavhengige individer viser abnormiteter i OFC. I likhet med individer med skade på OFC, viser fag med stimulerende avhengighet suboptimal beslutningstaking, med lengre overveielse før valgvalg [141]. Redusert aktivering av OFC og cingulate gyrus har vært assosiert med kronisk kokainbruk [142]. Dårlig ytelse på et fargemeldemedisin Stroop-oppgave korrelerer med hypoaktivering av OFC hos kokainavhengige individer [142]. Samlet antyder disse dataene at regioner i PFC er viktige i beslutningsprosesser.

Beslutningstaking, impulsivitet og amygdala

Amygdalafunksjon bidrar betydelig til beslutningstaking og impulsivitet. Amygdala mottar serotonerg og dopaminerg input fra henholdsvis raphe og VTA, og dens aktivering reguleres av en balanse mellom glutamat-indusert eksitasjon og GABA-mediert inhibering [143, 144]. Amygdala deltar i behandlingen og minnet av emosjonelle reaksjoner. I henhold til den somatiske markørhypotesen (som sier at beslutningstaking er avhengig av nevrale substrater som regulerer homeostase, følelse og følelser), blir affektive responser på stimuli fremkalt gjennom viscerale motorstrukturer som hypothalamus og andre autonome hjernestammekjerner [127]. Amygdala fungerer i forbindelse med vmPFC / OFC i beslutningsprosesser, hvor hver region bidrar på en tydelig måte. Hos gnagere fremmer eksitotoksiske lesjoner av BLA impulsivt valg i en forsinket forsterkningsoppgave [145]. Hos mennesker viser fag med vmPFC-skade og personer med amygdalar skade begge mangler ved beslutningstaking i IGT [146]. Imidlertid er autonome responser (målt ved hudledningsrespons) på store økonomiske gevinster eller tap mangelfull hos personer med bilaterale amygdalar lesjoner; derimot er disse responsene intakte hos pasienter med vmPFC-skade [146]. Men, forutse hudledningsrespons under IGT-ytelse viser et annet mønster: fag med vmPFC-skade viser mangler, mens de med amygdalar skade viser normale responser. Sammen kan disse funnene at unormal amygdala-ventral striatum-aktivitet påvirke impulsivitet i vanedannende prosesser, muligens gjennom en effekt på tilskuddsverditilskrivning av signaler [148]. Hos rusavhengige personer blir overdrevne autonome responser utløst av narkotika-signaler [149]. Unormal amygdalaraktivitet kan påvirkes av genetiske varianter i 5-HT-gener [100]. Amygdalas rolle i ICD-er er ikke direkte undersøkt.

Vanedannelse

Når en oppførsel skifter fra aktiv læring til vanlig respons, skifter kontroll fra et assosiativt kortico-basal gangliernettverk som involverer PFC og ventral striatum til dorsomedial striatum / caudate og deretter til et mer sensorimotorisk kortico-basal ganglier-nettverk som involverer dorsolateral striatum / putamen ( se Figur 1b) [29]. Overtrening av atferd skifter aktivering fra dorsolateral PFC og caudate til putamen og motoriske kortikser [150, 151]. I avhengighet er gjentatt kokain-selvadministrasjon hos aper relatert til en progresjon av aktivering av ventral striatum til involvering av dorsal striatum [152]. Når oppførsel blir vanlig, har kondisjonerte stimuli, viktige komponenter i den vanedannende prosessen, en tendens til å forsterke vanesvar i stedet for målrettet aktivitet [153]. Denne differensialresponsen kan påvirkes indirekte av NAcc via dets fremskrivninger til VTA / substantia nigra med påfølgende dopaminerge innganger fra sistnevnte til sensorimotor nettverk [154]. Infusjon av den blandede DA-reseptorantagonisten alfa-flupenthixol i dorsal striatum, men ikke inn i NAcc-kjernen, reduserer etablert kokainsøk i dyremodeller for avhengighet [155]. Nedregulering av D2 DA-reseptorer har blitt observert først i ventrale og deretter dorsale striatum hos kokain-aper, i samsvar med observasjoner gjort med menneskelige kroniske kokainmisbrukere [156, 157].

ICD er blitt beskrevet i form av vanedannelse [158]. Som med narkotikamisbruk er dysregulering av striatal kretsløp involvert i disse lidelsene. For eksempel, i en studie av simulert gambling, viste individer med PG forskjeller i striatal aktivering sammenlignet med kontrollpersoner, og aktivering var relatert til spillets alvorlighetsgrad [140]. Foreløpige data impliserer på samme måte striatal funksjon i pengespill i PG og i kokainbehov i kokainavhengighet [159]. Relativt redusert putamenalt volum er observert hos pasienter med trikotillomani sammenlignet med kontrollpersoner, selv om den funksjonelle relevansen av denne anatomiske forskjellen krever ytterligere undersøkelse [160]. Fra disse dataene kan det konstrueres en hypotese om at målrettede handlinger går fra aktiv læring til en mer dysfunksjonell, vanebasert respons i ICD-er på samme måte som den som observeres hos rusavhengige individer.

Stressresponsivitet og ICDer

Stressende hendelser og psykisk nød bidrar ofte til tilbakefall til narkotikabruk blant personer med opiat- og kokainavhengighet [161, 162]. Prekliniske bevis indikerer at akutt stress fører til økning i selvadministrering av legemidler som amfetamin [163], kokain [164, 165] og alkohol [166, 167]. Mekanismer relatert til stress er kritiske i etableringen av avhengighet og forplantning av dem som kroniske lidelser [168]. Stresseksponering produserer en økt opphisselse som ligner på legemidlene selv [169]. En rekke misbruksdroger, for eksempel psykostimulerende midler [170-172] og alkohol [173] aktivere spenningskrets og HPA-aksen. Hos gnagere stimulerer opioider HPA-aksen, men motsatt effekt ses hos primater, inkludert mennesker (gjennomgått i [174]). I tillegg har benzodiazepiner vist seg å dempe HPA-aktivering hos mennesker [175Ettersom aktivering av HPA-aksen gjensidig øker mesolimbisk dopaminoverføring, kan eksponering for stress gi et vanlig nevralt substrat der stress forbedrer stoffsøkende oppførsel [169]. Stressrelaterte stimuli, som tilbakeholdenhet og fotsjokk, øker NAcc DA-frigjøring [176, 177]. Stressindusert trangparadigmer hos behandlingsavhengige avhengige individer aktiverer striatum og reduserer aktivering i fremre cingulat. Disse funnene antyder en rolle for stress i prefrontal dysfunksjon og samtidig engasjement av vanekretser i avhengighet [178]. I hvilken grad disse endringene er relatert til impulsivitet og / eller ufordelaktig beslutningstaking krever nærmere undersøkelse [179].

Studier av personer med ICD har gitt varierende resultater angående involvering av stressveier i disse lidelsene [180]. For eksempel skilte ikke CSF-nivåer av kortikotrofinfrigivende hormon (CRH) seg hos pasienter med PG sammenlignet med kontroller [89]. Forbigående økning i kortisol har blitt notert i spillestudier av frivillige rekruttert fra kasinoer med problemgamlere som viser tilsvarende omfang av respons på kontroller [181-183]. Stressende livshendelser som tidlige livstraumer har blitt implisert i PG som de har i narkotikamisbruk [177]. Sammen antyder disse dataene at det vil være viktig å undersøke nærmere de nøyaktige mekanismene der stress og stressveier bidrar til patofysiologien til ICDer.

Opioider, stress og ICD

Opioider modulerer mesolimbiske DA-veier i VTA ved å aktivere μ opioidreseptorer på sekundære interneuroner som forårsaker hyperpolarisering og inhibering av GABA-frigjøring på primære nevroner (de dopaminergiske utgangsneuronene) med påfølgende økt DA-frigjøring184]. Aktivering av κ opioidreseptorer på primære nevroner forårsaker imidlertid deres direkte hemming [185]. Nylig er det vist at opioidreseptoraktivering (K vs. μ) inhiberer mesolimbiske nevroner differensielt avhengig av deres målprojeksjoner (Nacc vs. BLA) [186]. Det endogene opioidsystemet, via både μ- og k opioidreseptorer, hemmer tonisk HPA-aksen, noe som tyder på at atypisk respons bidrar til avhengighet [32]. Til støtte for denne hypotesen, mus som mangler mu opioid-reseptorgenet (OPRM1) viser ingen morfinanalgesi eller stedpreferanse [187].

Polymorfier i OPRM1 er assosiert med differensiell binding til endorfiner (for eksempel koder A118G-varianten for en reseptor med tredobbelt større binding og aktivering av G-proteinkoblet innadrettende kaliumkanal [188]). A118G-varianten har vært assosiert med opioidavhengighet [32], og personer med denne varianten har vist gunstigere svar på naltrexon for behandling av alkoholavhengighet [64, 189]. Haplotyper av kappa opioidreseptorgenet (OPRK1) og promoterregionen til den endogene ligandforløperen, prodynorfin, har også blitt assosiert med opiatavhengighet og andre avhengigheter [33].

Gambling eller beslektet atferd har vært assosiert med forhøyede blodnivåer av det endogene opioiden β-endorfin [190]. Gitt deres virkningsmekanisme [191] og effekt i behandlingen av alkohol og opiatavhengighet [192], har opioidreseptorantagonister blitt undersøkt i behandlingen av ICD. Naltrexone har vist overlegenhet mot placebo i en enkeltstudie av PG [193], og nalmefene, en langtidsvirkende opioidantagonist, har vist overlegenhet mot placebo i en stor dobbeltblind, multisentrert studie av personer med PG [194]. Naltrexone har vist fordel i case studier av tvangsmessig seksuell atferd [195] og åpne forsøk på ungdomsforbrytere [196]. Naltrexone har vist foreløpig effekt ved tvangskjøp [121]. Disse dataene antyder at opioide systemer er viktige i både kjemisk og atferdsmessig avhengighet. Ettersom opioider påvirker flere nevrale nettverk og stressrelaterte veier, vil fremtidige studier sannsynligvis definere deres presise virkningsmekanismer i ICD.

Konklusjoner og fremtidige henvisninger

Nye data om nevrobiologi av impulsivitet og ICD antyder paralleller med narkotikamisbruk. Selv om mange færre studier har undersøkt ICD enn medikamentavhengighet (og de fleste eksisterende studier har undersøkt PG), impliserer genetiske, atferdsmessige og behandlingsdata flere nevrotransmitter-systemer og nevronale kretser i etablering og vedlikehold av atferdsmisbruk. Til tross for disse fremskrittene, gjenstår det uenighet om nosologi og underliggende patofysiologi av spesifikke ICDer.

Endofenotyper gir innsikt i etiologien til lidelser, og slik informasjon kan informere kategoriseringene av lidelser. Endofenotypiske synspunkter på psykiatriske lidelser som depresjon og schizofreni dukker opp [197, 198]. Endofenotyper er "målbare komponenter som ikke sees av det blotte øye" og kan være nevropsykologiske, endokrinologiske, kognitive, nevroanatomiske eller biokjemiske. Endofenotyper informerer forståelsen av genetiske faktorer som ligger til grunn for sykdomsprosesser ved å fokusere på spesifikke biologiske egenskaper snarere enn diagnostiske kategorier som i psykiatrien vanligvis er heterogene i naturen [198]. Etter hvert som mer blir kjent med karakteren og karakteriseringen av ICDer, kan endofenotypiske syn på deres underliggende komponenter dukke opp. For eksempel kan impulsivitet, differensielle endokrine reaksjoner på stress eller komponenter derav representere viktige endofenotyper for PG, andre ICD og stoffavhengighet. Å identifisere endofenotyper bør bidra til å skille underklasser av lidelser (genetisk basert og ellers), og til slutt finpusse karakterisering, diagnose og optimal behandling. Endringer i lignende endofenotypiske tiltak kan forventes å følge symptomforbedring for både ICD og stoffavhengighet. Klinisk relevante endofenotyper kan også lede utviklingen av dyremodeller for disse sykdommene som til slutt vil hjelpe oss med å forstå etiologien til ICD og stoffavhengighet, utvikle mer effektive forebyggingsstrategier og optimalisere atferdsmessige og farmakologiske behandlinger.

Erkjennelsene

Fotnoter

Referanser