Kommentarer: En gjennomgang av en av de beste forskerne som beskriver hvordan naturlige belønninger og avhengighet overlapper hverandre.
Full studie: Nevrovitenskapen av naturlig belønning Relevans for vanedannende stoffer
The Journal of Neuroscience, 1. mai 2002, 22 (9): 3306-3311; Ann E. Kelley1 og Kent C. Berridge2
+ Forfatterens tilknytning
1 Psykiatrisk institutt, University of Wisconsin – Madison Medical School, Madison, Wisconsin 53719, og
2 Psykologisk institutt, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109-1109
Introduksjon
Vanedannende stoffer virker på hjernebelønningssystemer, selv om hjernen utviklet seg til å ikke svare på narkotika, men på naturlige belønninger, som mat og sex. Passende svar på naturlige belønninger var evolusjonært viktige for overlevelse, reproduksjon og kondisjon. I en egenart av evolusjonær skjebne oppdaget mennesker hvordan man stimulerer dette systemet kunstig med narkotika. Mange molekylære trekk ved nevrale systemer som stimulerer belønning, og av systemene som er berørt av vanedannende stoffer, er konservert på tvers av arter fra Drosophilae til rotter til mennesker og inkluderer dopamin (DA), G-proteiner, proteinkinaser, amintransportører og transkripsjonsfaktorer som cAMP respons element-binding protein (CREB). En bedre forståelse av naturlige hjernebelønningssystemer vil derfor forbedre forståelsen av den nevrale årsaken til avhengighet.
Forsterkere, stasjoner og insentivsystemer
Det er først nyttig å vurdere hvordan feltet har beveget seg konseptuelt de siste tiårene. Selv om følelser ikke er observerbare, har mange objektive uttrykk og atferdsmessige, fysiologiske og nevrale responser på emosjonelle stimuli blitt valgt av evolusjon. Studier av disse objektive responsene hos dyr og mennesker gir verdifulle vinduer i hjernebelønningsfunksjonen. Tidlige drivteorier hevdet at sult og tørsttilstand motiverte oppførsel direkte som aversive drivtilstander, og at forsterkere ganske enkelt reduserte disse tilstandene, styrket tidligere stimulusrespons (S – R) vaner eller økte sannsynligheten for operant responsutslipp. Belønninger er nå anerkjent for å handle minst like viktig som hedoniske insentiver, forårsaker nevrale fremstillinger som fremkaller motivasjon og målsøking, snarere enn som bare vaneforsterkere. Fysiologiske drivtilstander spiller likevel viktige roller i insentivmotivasjon, men først og fremst ved å øke den oppfattede hedoniske og insentivverdien av den tilsvarende belønningen; mat smaker for eksempel bedre når hun er sulten, drikker når den er tørst og så videre. Kanskje overraskende, til og med narkotikabelønning og tilbaketrekning ser ut til å motivere narkotikamessig oppførsel først og fremst via insentivmodulasjonsprinsipper snarere enn direkte via enkle aversive stasjoner (Stewart og Wise, 1992). Følgelig må affektive nevrologer forstå det nevrale grunnlaget for belønningsinsentivegenskaper.
Mesokortikolimbisk dopamin: glede, forsterkning, belønningsprognose, insentiv oppmerksomhet, eller hva?
Det har lenge vært anerkjent at prosessering av belønning avhenger av mesokortikolimbiske DA-systemer, bestående av DA-neuroner i det ventrale tegmentale området (VTA) og deres fremskrivninger til nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontal cortex (PFC) og andre for hjerneområder. Stor innsats har forsøkt å spesifisere hvilken funksjon dette systemet bidrar med. Formidler mesocorticolimbic DA gleden av belønningsstimuli? Dette ble opprinnelig antydet fordi mesokortikolimbiske systemer aktiveres av mange naturlige beløp og medikamentbelønninger, og blokaden deres forringer atferdseffektiviteten til de fleste forsterkere (Wise, 1985). Lær mesokortikolimbiske fremskrivninger i stedet og forutsier forekomsten av belønninger? Den innflytelsesrike assosiative hypotesen var basert på bevis for at DA-neuroner skyter mot signaler som forutsier belønning, men ikke allerede forutsagte hedoniske belønninger (Schultz, 2000). Formidler mesokortikolimbiske DA-systemer incitamentet som er tilskrevet neurale representasjoner av belønninger og signaler, og får dem til å bli oppfattet som "ønsket" mål? Den hypotesen om "å ønske" som insentiv var opprinnelig basert på bevis for at mesolimbisk DA ikke er nødvendig for å formidle den hedoniske effekten eller "like" for søte belønninger, eller ny læring om dem, til tross for dens betydning for motivert oppførsel for å oppnå samme belønning (Berridge Robinson, 1998). Eller til slutt, reflekterer mesokortikolimbisk DA-involvering i belønningsforfølgelse bredere funksjoner, som oppmerksomhet, kompleks sensorimotorisk integrasjon, innsats eller bytte mellom atferdsprogrammer? Disse funksjonene ble foreslått på grunnlag av forskjellige observasjoner som ikke lett passer til et rent belønningsrammeverk (Salamone, 1994; Gray et al., 1999; Ikemoto og Panksepp, 1999; Redgrave et al., 1999; Horvitz, 2000). Hver hypotese har sine tilhengere, selv om det er anerkjennelse at de deler viktige fellestrekk, og det kan nå være enighet om en motiverende insentivfunksjon.
Å få et mer korrekt svar på spørsmålet om "hva gjør DA i belønning" er av stor betydning for å forstå avhengighet, fordi vanedannende stoffer er allment enige om å handle primært, men ikke utelukkende, på hjernens mesokortikolimbiske systemer. For eksempel antar hedoniske avhengighetsteorier at mesokortikolimbiske DA-systemer hovedsakelig formidler den intense gleden av vanedannende stoffer og anhedonia under tilbaketrekning (Volkow et al., 1999; Koob og Le Moal, 2001). Læringsbaserte avhengighetsteorier antar sensibiliserte eller endrede cellulære mekanismer for assosiativ SR-læring, og belønningsprognoser forårsaker inngrodd narkotikavannvaner (Di Chiara, 1998; Kelley, 1999; Berke og Hyman, 2000; Everitt et al., 2001). Insentiv-sensibiliseringsteorien om avhengighet antar at nevral sensibilisering forårsaker overdreven tilskrivning av insentiv oppmerksomhet til narkotikarelaterte stimuli og handlinger, noe som gjør at rusavhengige tvangsmessig "vil" ta medisiner igjen (Robinson og Berridge, 1993,2000; Hyman og Malenka, 2001 ).
Når det gjelder naturlige belønningsbidrag til avhengighets nevrovitenskap, er det bemerkelsesverdig at alle de viktigste hypotesene om mesokortikolimbiske DA-funksjonsstudier ble opprinnelig foreslått på grunnlag av studier av naturlig belønning. Derfor vil en bedre forståelse av hva DA gjør for naturlige belønninger avklare hjernemekanismer for narkotikamisbruk.
Mesokortikolimbisk dopamin: appetittlig mot aversiv motivasjon
Utover å ha en rolle i belønning, deltar mesokortikolimbiske systemer også i negative følelsesmessige tilstander og aversiv motivasjon.
Hvilket forhold kan negativ motivasjon (annet enn tilbaketrekning) ha til avhengighet? Aversive symptomer på psykose, paranoia eller angst utfelles noen ganger hos mennesker som er avhengige og i dyremodeller av stoffer som amfetamin eller kokain (Ettenberg og Geist, 1993), men hvordan kan et hjerne ”belønningssystem” også formidle negativ motivasjon og følelser? Noen hypoteser antyder at mesokortikolimbiske systemer formidler generelle funksjoner, som oppmerksomhet eller sensorimotorisk integrasjon, og ikke belønning eller aversjon spesifikt (Salamone, 1994; Gray et al., 1999; Horvitz, 2000). En annen hypotese er at DA-svar på aversiv motivasjon gjenspeiler skjulte insentivmekanismer involvert i jakten på sikkerhet (Rada et al., 1998; Ikemoto og Panksepp, 1999), og trekker på psykologiske teorier om unngåelseslæring. Med andre ord, aktiv forfølgelse av mat når hun er sulten eller av sikkerhet i fare kan innebære lignende mesokortikolimbiske insentivprosesser. Imidlertid støtter de fleste forskere sannsynligvis en tredje hypotese om at visse mesokortikolimbiske systemer spiller en aktiv rolle i selve aversiv motivasjon, forskjellig fra DA-formidling av belønning. (Salamone, 1994; Berridge og Robinson, 1998; Gray et al., 1999).
Flere bevis indikerer direkte mesokortikolimbisk formidling av aversiv motivasjon. Mesokortikolimbiske hjernesystemer aktiveres hos dyr og mennesker av aversive stimuli som stress, elektriske støt osv. (Piazza et al., 1996; Becerra et al., 2001). Amfetaminadministrasjon forbedrer aversiv assosiativ kondisjonering av atferdsresponser (Gray et al., 1999), mens lesjoner i NAc-kjernen forstyrrer kondisjonering av aversive responser på Pavlovian-signaler (Parkinson et al., 1999). Negativ motivasjon kontra belønning kan formidles av forskjellige mesokortikolimbiske kanaler for informasjonsbehandling. Neuroanatomisk og nevrokjemisk segregering av valens er indikert av observasjoner at GABAergiske mikroinjeksjoner i NAc-skallet kan fremkalle enten intens positiv motivasjon eller negativ motivasjon, avhengig av skallregionen. GABA-agonistmikroinjeksjoner i det fremre mediale skallet fremkaller appetittlig spiseadferd, men de samme mikroinjeksjonene i det bakre mediale skallet fremkaller fryktelig defensiv tråkk (Stratford og Kelley, 1999; Reynolds og Berridge, 2001), en oppførsel som normalt er forbeholdt gnagere i naturen for skadelige stimuli som truende klapperslanger (Treit et al., 1981; Coss and Owings, 1989; Owings og Morton, 1998). Ytterligere avklaring av hvordan mesokortikolimbiske delsystemer koder positive mot negative motivasjonstilstander, bør være høyt prioritert som et middel for å belyse hvorfor misbruk av medisiner noen ganger gir blandede motivasjonseffekter, inkludert angst og mottakelighet for psykose.
Naturlige belønninger som vinduer til belønning "smak" versus belønning "ønsker
Selv om rusmisbrukere ønsker å ta narkotika mer enn andre mennesker, liker de kanskje ikke proporsjonalt disse stoffene mer, spesielt hvis nevrofarmakologisk toleranse vokser til deres behagelige innvirkning; imidlertid har forskjeller mellom nevrale systemer av "ønsker" belønning og "smak" belønning kommet tydeligst ut fra studier av naturlige belønninger, spesielt søt smakbelønning, hvor det er mulig å bruke affektive ansiktsuttrykk for å måle umiddelbar "smak" eller hedonisk innvirkning. Hos spedbarn (fig. 1) fremkaller sukrosemak et sett ansiktsuttrykk (tunge fremspring, smil osv.), Mens kininsmak fremkaller ansiktsuttrykk (gape osv.) (Steiner et al., 2001). Sammenligning av menneskelige spedbarnsuttrykk med uttrykk for minst 11 store ape- og apearter indikerer at primatuttrykksmønstre for "smak" og "misliker" er preget av sterk taksonomisk kontinuitet på tvers av arter og av homologi av mikrostrukturegenskaper, for eksempel allometrisk kontroll av komponent hastighet (Steiner et al., 2001). Selv rotter viser disse reaksjonene på smak som gjenspeiler kjerneaffektive prosesser og hedoniske nevrale mekanismer som er homologe med menneskers (Grill og Norgren, 1978; Berridge, 2000).
Fig. 1.
Naturalistiske atferdsanalyser av belønning og negativ fryktet forsvar. Likes ansiktsuttrykk er fremkalt av smaken av sukrose fra nyfødte spedbarn, orangutanger og rotter [øverst til venstre, ansiktsfotografier fra Steiner et al. (2001) og Berridge (2000)]. Mislikende uttrykk fremkalles av smaken av kinin. NAc koronalt kart over opioider som liker og ønsker nettsteder for matbelønning viser intensiteten av maten som er produsert av morfininjeksjoner i skallet [nederst til venstre, Peciña og Berridge (2000)]. Ledsagende graf viser økningen i sukrose-likningsreaksjoner forårsaket av morfin-mikroinjeksjoner i accumbens-skallet. Omvendt kan angstfremkallende og psykotiske effekter av vanedannende stoffer være relatert til naturlige fryktede aktive forsvarsreaksjoner (høyre). Fryktelig defensiv tråkk er fremkalt naturlig fra gnagere av klapperslange-rovdyr og sentralt av GABA-agonistiske mikroinjeksjoner i det kaudale accumbens-skallet [California bakkorn fotografi av John Cooke fra Coss and Owings (1989); rottefoto fra Reynolds og Berridge (2001)]. Søylediagram viser fremkalling av fryktet defensiv tråkk langs en rostrocaudal gradient i NAc-skallet etter GABA agonistmikroinjeksjoner (Reynolds og Berridge, 2001). Separate mesokortikolimbiske kanaler for appetittvekkende og aversive motivasjonsfunksjoner er foreslått av sagittal kart over NAc shell rostrocaudal segregering av GABA-fremkalt positiv fôringsadferd (anteriorx symboler) versus fryktet defensiv oppførsel (posterior firkanter).
Opioid peptid-neurotransmisjon i NAc modulerer den hedoniske effekten av matbelønning (Glass et al., 1999; Peciña og Berridge, 2000; Kelley et al., 2002), og gir ytterligere støtte for at misbruk av stoffer virker på systemer utviklet for å formidle slike naturlige gleder som søthet "liker". For eksempel øker mikroinjeksjon av morfin i NAc-skall direkte rottes "like" orofaciale uttrykk fremkalt av sukrose (Peciña og Berridge, 2000) og endrer inntaket i samsvar med forbedret matsmakbarhet (Zhang og Kelley, 2000). Slike funn demonstrerer viktigheten av andre nevrokjemiske systemer enn dopamin i den hedoniske effekten av belønninger.
Opprinnelig overraskende var funn om at mesokortikolimbiske DA-manipulasjoner ikke endrer "smak" for smaken av sukrose (Peciña et al., 1997; Wyvell og Berridge, 2000), til tross for deres rolle i incitamentet "å ønske seg" disse og andre belønningene. Den nevrokjemiske dissosiasjonen av "å like" fra "å ville" har åpenbar relevans for avhengighet. Teorien om insentiv-sensibilisering antyder at avhengighet kan være preget av økt “lyst” på narkotika forårsaket av sensibiliserte DA-relaterte systemer, selv i fravær av narkotika “smak” (Robinson og Berridge, 2000; Hyman og Malenka, 2001).
Fra noder til dynamiske nettverk
Belønningsrelatert oppførsel kommer fra den dynamiske aktiviteten til hele nevrale nettverk i stedet for fra en enkelt hjernestruktur. Funksjonene til NAc, amygdala, etc., i naturlig belønning eller avhengighet, kan bare forstås i form av det utvidede nevrale systemet de ligger i (figur 2). Selv om vi nå har en kunnskap om viktige hjernestrukturer av belønning, vil dypere forståelse kreve undersøkelse av nettverksinteraksjoner mellom underregioner av amygdala, PFC, NAc og andre strukturer i belønning og motivasjon (Kalivas og Nakamura, 1999; Rolls, 1999; Everitt et al., 2000; Schultz, 2000; Jackson og Moghaddam, 2001). For eksempel kan amygdala og orbital prefrontal cortex spille komplementære roller i belønningslæring om anskaffelse av cue-insentivverdi versus responsvalg (Schoenbaum et al., 1999; Baxter et al., 2000).
Fig. 2.
Skjematisk fremstilling av sagittalseksjonen fra rottehjernen som viser veier involvert i behandling av naturlige belønninger og i nevral plastisitet som ligger til grunn for belønningsrelatert læring. Krets representert i blått indikerer lange glutamatergiske veier mellom prefrontal cortex (PFC), amygdala (Amyg), hippocampus (Hipp), ventral striatum (nucleus accumbens) og ventral tegmental area (VTA). Røde kretsløp representerer viktigste stigende mesokortikolimbiske dopaminsystemer. Greendescending stier indikerer primært GABAergic synkende systemer. Trekanter i tilsvarende farger indikerer lignende DA, glutamat og GABAergic koding i dorsal striatum. Fiolett skyggelagte bokser representerer viktige noder i dette distribuerte nettverket der NMDA / D1 reseptormediert plastisitet foreslås å være en kritisk substrat for atferdstilpasning og læring. For enkelhets skyld er ikke alle relevante kretser vist; for eksempel er det viktige sammenhenger mellom hypothalamus og amygdala, og glutamatergiske thalamiske innganger er ikke vist. Tegning av seksjonen er basert på atlaset til Paxinos og Watson (1998). Store piler indikerer strømmen av effektorveier som konvergerer i viscero-endokrine og autonome systemer (kommer fra hypothalamus og amygdala) og somatiske frivillige motoriske systemer (kommer fra basalganglier og ventral midthjernen). Innfelt reflekterer intracellulære og genomiske mekanismer hypoteset om å styre DA- og glutamat. -avhengig plastisitet innenfor de angitte (fiolett skyggelagte) nodene. Slik plastisitet, som kan resultere i endret nettverksaktivitet, antas å formidle normal læring og minne relatert til naturlige belønninger, men er også en nøkkelkomponent i avhengighet. AcbC, Accumbens core; Acb shell, accumbens shell; Cpu, caudate – putamen; VP, ventral pallidum; Hypo, hypothalamus; SN, substantia nigra. Andre forkortelser finnes i Paxinos og Watson (1998).
En annen nettverksfunksjon gjelder de fremtredende projeksjonene av NAc for å målrette strukturer som lateral hypothalamus og ventral pallidum. Denne utstrømningen virker avgjørende for NAc-formidling av naturlig appetittfull atferd (Kalivas og Nakamura, 1999; Stratford og Kelley, 1999; Zahm, 2000). Utvikling av spiseadferd ved inhibering av spiny neuroner i NAc-skallet avhenger av signaler til lateral hypothalamus, som aktiverer laterale hypothalamusneuroner via desinhibisjon (Rada et al., 1997; Stratford og Kelley, 1999). Dermed kan NAc-skallet gate kortikolimbisk informasjon til lateral hypothalamus og utøve utøvende kontroll over hjernekretser som styrer fôringsatferd og relatert motivasjon (Kelley, 1999; Petrovich et al., 2001). Dette kortikostriatale – hypotalamus – hjernestammen nettverket fortjener å være fokus for videre studier, i sammenheng med både naturlig belønning og avhengighet (Swanson, 2000).
Nevrale ensembler og atferdsutvalg
Dynamisk modulering av insentivverdien kommer fra afferente nettverkssignaler som forårsaker variasjon i tilstandene til individuelle medium spiny NAc-neuroner. For eksempel viser disse nevronene "bistabile" membranpotensielle tilstander, som avhenger av fasisk eksitatorisk glutamatergisk input fra afferente strukturer som hippocampus (O'Donnell og Grace, 1995). NAc-neuroner depolariseres av PFC-inngang når de er i hippocampal-gated "opp" -tilstand, og dermed oppstår nettverkssynkronisering mellom NAc og hippocampus (Goto og O'Donnell, 2001). Lignende gating av NAc-neuroner kan forekomme mellom amygdala- og hippocampale innganger (Mulder et al., 1998; Floresco et al., 2001b). DA-inngang spiller også en kritisk rolle i NAc-svitsjen og påvirkes i sin tur av hippocampus glutamatergisk inngang til VTA (Legault og Wise, 2001). Dermed kan dynamisk modulering av innkommende nettverkssignaler kontrollere hvilke NAc-motiverende ensembler som dominerer for å lede oppførsel mot naturlige eller medisinske belønninger.
Nettverksplastisitet formidlet av interaksjoner mellom DA og glutamat
Vanedannende medikamenter induserer langsiktige neuroadaptasjoner på strukturelle, cellulære, molekylære og genomiske nivåer (Hyman og Malenka, 2001), men hvordan forholder slik plastisitet seg til naturlig belønning og motivasjon? En spennende syntese dukker opp fra studier av glutamat-DA-mediert plastisitet og dens transkripsjonsmessige konsekvenser. Sammenfallende aktivering av DA D1-reseptorer og glutamat-NMDA-reseptorer spiller en kritisk rolle i utformingen av synaptiske konfigurasjoner og nevrale ensembler involvert i motivasjon og læring.
I både striatum og PFC potenserer D1-aktivering NMDA-responser (Seamans et al., 2001; Wang og O'Donnell, 2001), og langsiktig potensiering ved hippocampal-prefrontal cortex-synapser er avhengig av koaktivering av NMDA- og D1-reseptorer og på intracellulære kaskader som involverer proteinkinase A (Gurden et al., 2000). Sensibilisering ved misbruk av narkotika er tilrettelagt av en relatert glutamat-dopamin-interaksjon forårsaket når legemidler administreres i et helt nytt miljø (Uslaner et al., 2001). I accumbens-neuroner medierer samarbeidende virkning av både D1- og NMDA-reseptorer hippocampal-fremkalt spikingaktivitet (Floresco et al., 2001b), og en lignende synergisme er observert for amygdalo-accumbens-banen (Floresco et al., 2001a). Molekylære studier utfyller disse funnene, og viser NMDA-reseptoravhengighet av D1-mediert fosforylering av CREB (Konradi et al., 1996; Das et al., 1997), en transkripsjonsfaktor antatt å være en evolusjonært konservert modulator av minneprosesser. Transkripsjonsmessige konsekvenser av NMDA og D1-koaktivering i NAc-kjernen og PFC er nødvendige for appetittvekkende læring om signaler, belønninger og atferdshandlinger, spesielt i tidlige anskaffelsesfaser (Baldwin et al., 2000, 2002a, b; Smith-Roe og Kelley, 2000). I sum er koordinert aktivering av DA D1- og NMDA-systemer innen kortikolimbisk-striatale kretsløp en viktig funksjon i adaptiv belønningslæring.
Denne historien antyder at narkotikamisbruk som retter seg mot DA og glutamatsynapser varig bør endre grunnleggende cellulære og molekylære funksjoner. Slik langvarig plastisitet i belønningsneuroner indusert av narkotika kan bidra til unormal informasjonsbehandling og oppførsel, noe som resulterer i dårlig beslutningstaking, tap av kontroll og tvangsmessighet som karakteriserer avhengighet. At narkotikamisbruk induserer D1- og NMDA-medierte nevronale kaskader delt med normal belønningslæring er en viktig innsikt angående avhengighet som har dukket opp det siste tiåret.
Belønning utenfor tradisjonelt limbisk nettverk?
Selv om lite studert, kan belønning også behandles betydelig i hjernestrukturer som ikke tradisjonelt betraktes som mesokortikolimbisk, motiverende eller relatert til avhengighet. For eksempel inneholder "motoriske" regioner av caudat-putamen nevroner som reagerer på belønningsstimuli for mat og drikke, på en måte som ligner på DAergiske eller ventrale striatale nevroner (Aosaki et al., 1994; Schultz, 2000). Spise kan fremkalles hos rotter direkte ved mikroinjeksjoner av opioide agonister i de samme motorregionene i dorsal striatum (Zhang og Kelley, 2000). Spising forstyrres av DA-reseptorblokkade eller lesjoner i de samme dorsale striatale regionene (Cousins and Salamone, 1996). Sensorimotoriske regioner av striatum gjennomgår dynamiske endringer under belønnet "vane" -læring (Jog et al., 1999), og deres skade forringer læring (Packard og White, 1990). Slike bevis tyder på at ”sensorimotoriske” strukturer kan delta i naturlige belønningsfunksjoner i overraskende grad (White, 1989). I så fall har slik utvidet nevralbelønning også implikasjoner for avhengighet.
Konklusjon
Narkotika kan påvirke naturlige hjernebelønningssystemer for å produsere avhengighet på bare tre måter. (1) Narkotikabelønninger kan aktivere de samme hjernesystemene som intense naturlige belønninger. Avhengighetsteorier basert på behagelig medikament hedonia eller positiv forsterkning antar at narkotika fungerer som naturlige belønninger. (2) Avhengighetsskapende medikamentbelønninger kan også endre den kvantitative skaleringen av noen belønningskomponenter, fragmentere og forvride normale belønningsprosesser for å forårsake tvangsmessig oppførsel. Avhengighetsteorier basert på sensibilisering av incentiv salience foreslår at medisiner sensibiliserer mesokortikolimbiske substrater av incentiv salience, og fraksjonerer naturlig belønning ved å intensivere "ønsker" uforholdsmessig for å forårsake tvangsmessig rusmiddeloppførsel (Robinson og Berridge, 2000; Hyman og Malenka, 2001). Avhengighetsteorier basert på assosiativ langsiktig potensering eller endring i læringssystemer, foreslår uvanlig sterke medisiner som tar SR-vaner (O'Brien et al., 1992; Di Chiara, 1998; Robbins og Everitt, 1999; Berke og Hyman, 2000; Everitt et al., 2001). (3) Vanedannende medisiner kan indusere nye hjerneprosesser, for eksempel aversive tilbaketrekningstilstander, som kan spille større motstanderprosessroller for avhengighet enn for normale belønninger (Solomon og Corbit, 1974; Koob og Le Moal, 2001).
Disse tre mulighetene er uttømmende, men ikke gjensidig utelukkende. Det er blitt oppdaget mange spennende fakta som belyser deres interaksjon. Fremtidige studier vil ytterligere avklare hvordan medisiner samhandler med hjernebelønningssystemer for å produsere tvangsmotivasjon og tilbakefall som karakteriserer avhengighet.
Fotnoter
• Dette arbeidet ble støttet av tilskudd DA09311, DA04788 og DA13780 fra National Institute on Drug Abuse (AEK) og IBN 0091611 fra National Science Foundation (KCB). Vi takker Terry Robinson, Sheila Reynolds, Matthew Andrzejewski og Susana Peciña for nyttige forslag til dette manuskriptet.
• Korrespondanse bør rettes til AE Kelley, Psykiatrisk institutt, University of Wisconsin – Madison Medical School, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719. E-post:[e-postbeskyttet].
• Copyright © 2002 Society for Neuroscience
REFERANSER
1. ↵
1. Aosaki T,
2. Graybiel AM,
3. Kimura M
(1994) Effekt av det nigrostriatale dopaminsystemet på ervervede nevrale responser i striatum av oppførende aper. Vitenskap 265: 412–415.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Holahan MR,
3. Sadeghian K,
4. Kelley AE
(2000) N-methy-d-aspartat reseptoravhengig plastisitet i et distribuert kortikostriatalt nettverk formidler appetittvekkende instrumentell læring. Behav Neurosci 114: 1–15.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Appetitiv instrumental læring er svekket av inhibering av cAMP-avhengig proteinkinase i nukleinsystemet. Neurobiol Lær Mem 77: 44-62.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Appetitiv instrumentell læring krever sammenfallende aktivering av NMDA- og DA D1-reseptorer i medial prefrontal cortex. J Neurosci 22: 1073–1071.
5. ↵
1. Baxter MG,
2. Parker A,
3. Lindner CC,
4. Izquierdo AD,
5. Murray EA
(2000) Kontroll av responsvalg ved forsterkningsverdi krever interaksjon mellom amygdala og orbital prefrontal cortex. J Neurosci 20: 4311–4319.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
6. ↵
1. Becerra L,
2. Breiter HC,
3. Wise R,
4. Gonzalez RG,
5. Borsook D
(2001) Belønning av nevrale kretsaktivering ved skadelig nevral stimulering. Neuron 32: 927–946.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Addisjon, dopamin og de molekylære mekanismene i minnet. Neuron 25: 515-532.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Berridge KC
(2000) Måling av hedonisk påvirkning hos dyr og spedbarn: mikrostruktur av affektive smaksreaktivitetsmønstre. Neurosci Biobehav Rev 24: 173–198.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(1998) Hva er dopamins rolle i belønning: hedonisk innvirkning, belønningslæring eller insentiv oppmerksomhet? Brain Res Rev 28: 309–369.
CrossRefMedline
10. ↵
Coss RG, Owings DH (1989) Rattler-krigere. Nat Hist 30–35.
11. ↵
1. Kusiner MS,
2. Salamon JD
(1996) Involvering av ventrolateral striatal dopamin i bevegelsesinitiering og utførelse: en mikrodialyse og atferdsundersøkelse. Nevrovitenskap 70: 849–859.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Das S,
2. Grunert M,
3. Williams L,
4. Vincent SR
(1997) NMDA- og D1-reseptorer regulerer fosforylering av CREB og induksjon av c-fos i striatale nevroner i primær kultur. Synaps 25: 227–233.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Di Chiara G
(1998) En motiverende læringshypotese om mesolimbisk dopamins rolle i tvangsmessig rusbruk. J Psychopharmacol 12: 54–67.
14. ↵
1. Ettenberg A,
2. Geist TD
(1993) Kvalitative og kvantitative forskjeller i den operante baneoppførselen til rotter som arbeider for kokain og heroinforsterkning. Pharmacol Biochem Behav 44: 191–198.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Everitt BJ,
2. Kardinal RN,
3. Hall J,
4. Parkinson JA,
5. Robbins TR
(2000) Differensiell involvering av amygdala-undersystemer i appetittlig kondisjonering og narkotikamisbruk. i The amygdala: a functional analysis, ed Aggleton JP (Oxford UP, Oxford), s. 353–390.
16. ↵
1. Everitt BJ,
2. Dickinson A,
3. Robbins TW
(2001) Det nevropsykologiske grunnlaget for vanedannende atferd. Brain Res Rev 36: 129–138.
CrossRefMedline
17. ↵
1. Floresco SB,
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001a) Dopamin D1- og NMDA-reseptorer medierer potensiering av basolateral amygdala-fremkalt avfyring av NAc-neuroner. J Neurosci 21: 6370–6376.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
18. ↵
1. Floresco SB,
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001b) Modulering av hippocampus og amygdalar-fremkalt aktivitet av nucleus accumbens neurons av dopamin: cellulære mekanismer for inngangsvalg. J Neurosci 21: 2851–2860.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
19. ↵
1. Glass MJ,
2. Billington CJ,
3. Levine AS
(1999) Opioider og matinntak: distribuerte funksjonelle nevrale veier? Nevropeptider 33: 360–368.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Gå til Y,
2. O'Donnell P
(2001) Nettverkssynkronisering i kjernen accumbens in vivo. J Neurosci 21: 4498–4504.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
21. ↵
1. Grå JA,
2. Kumari V,
3. Lawrence N,
4. Unge AMJ
(1999) Funksjoner av dopamininnerveringen av nucleus accumbens. Psykobiologi 27: 225–235.
22. ↵
1. Grill HJ,
2. Norgren R
(1978) Smaksreaktivitetstesten. I. Mimetiske responser på gustatoriske stimuli hos nevrologisk normale rotter. Brain Res 143: 263-279.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Gurden H,
2. Takita M,
3. Jay TM
Essensiell rolle for D1, men ikke D2-reseptorer i NMDA-reseptoravhengig langsiktig potensiering ved hippocampal-prefrontal cortex synapser in vivo.J Neurosci202000RC106 (1-5).
24. ↵
1. Horvitz JC
(2000) Mesolimbokortikal og nigrostriatal dopaminrespons på fremtredende ikke-belønningsbegivenheter. Nevrovitenskap 96: 651–656.
CrossRefMedline
25. ↵
1. Hyman SE,
2. Malenka RC
(2001) Avhengighet og hjernen: tvangs neurobiologi og dens utholdenhet. Nat Rev Neurosci 2: 695–703.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Ikemoto S,
2. Panksepp J
(1999) Rollen til nucleus accumbens dopamine i motivert oppførsel: en samlende tolkning med spesiell referanse til belønningssøk. Brain Res Rev 31: 6–41.
CrossRefMedline
27. ↵
1. Jackson ME,
2. Moghaddam B
(2001) Amygdala-regulering av nucleins accumbens dopaminutgang styres av prefrontal cortex. J Neurosci 21: 676–681.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
28. ↵
1. Jogg MS,
2. Kubota Y,
3. Connolly CI,
4. Hillegart V,
5. Graybiel AM
(1999) Bygg nevrale representasjoner av vaner. Vitenskap 286: 1745–1749.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
29. ↵
1. Kalivas PW,
2. Nakamura M
(1999) Nevrale systemer for atferdsaktivering og belønning. Curr Opin Neurobiol 9: 223–227.
CrossRefMedline
30. ↵
1. Kelley AE
(1999) Nevrale integrerende aktiviteter i nucleus accumbens subregions i forhold til motivasjon og læring. Psykobiologi 27: 198–213.
31. ↵
Kelley AE, Bakshi V, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002) Opioid modulering av smak hedonikk i ventral striatum. Physiol Behav, i pressen.
32. ↵
1. Konradi C,
2. Leveque JC,
3. Hyman SE
(1996) Amfetamin og dopamin-indusert øyeblikkelig tidlig genuttrykk i striatale nevroner avhenger av postsynaptiske NMDA-reseptorer og kalsium. J Neurosci 16: 4231–4239.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
33. ↵
1. Koob GF,
2. Le Moal M
(2001) Narkotikamisbruk, dysregulering av belønning og allostase. Nevropsykofarmakologi 24: 97–129.
CrossRefMedline
34. ↵
1. Legault M,
2. Kloke RA
(2001) Nyhet fremkalte forhøyninger av nucleus accumbens dopamin: avhengighet av impulsstrøm fra det ventrale subikulumet og glutamatergisk nevrotransmisjon i det ventrale tegmentale området. Eur J Neurosci 13: 819–828.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Mulder AB,
2. Hodenpijl MG,
3. Lopes da Silva FH
(1998) Elektrofysiologi av hippocampus- og amygdaloidprojeksjonene til rottekjernen: konvergens, segregering og interaksjon av innganger. J Neurosci 18: 5095–5102.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
36. ↵
1. O'Brien CP,
2. Barnekjole AR,
3. McLellan T,
4. Ehrman R
(1992) En læringsmodell for avhengighet. i vanedannende stater, red. O'Brien CP, Jaffe J (Raven, New York), s. 157–177.
37. ↵
1. O'Donnell P,
2. Grace AA
(1995) Synaptiske interaksjoner mellom eksitatoriske afferenter til NAc-neuroner: hippocampal gating av prefrontal kortikal inngang. J Neurosci 15: 3622–3639.
Abstrakt
38. ↵
1. Eier DH,
2. Morton ES
(1998) Dyrestemmekommunikasjon: en ny tilnærming. (Cambridge UP, New York).
39. ↵
1. Packard MG,
2. Hvitt NM
(1990) Lesjoner av caudatkjernen svekker selektivt "referanseminne" oppkjøpet i den radiale labyrinten. Behav Neural Biol 53: 39–50.
CrossRefMedline
40. ↵
1. Parkinson JA,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(1999) Selektive eksitotoksiske lesjoner i kjernen og skallet påvirker forskjellig aversiv pavlovsk kondisjonering til diskrete og kontekstuelle signaler. Psykobiologi 27: 256–266.
41. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Et stereotaksisk atlas av rottehjernen. (Akademisk, New York).
42. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC
(2000) Opioid-spisested i nucleus accumbens shell formidler matinntak og hedonisk "smak": kart basert på mikroinjeksjon Fos plumes. Brain Res 863: 71–86.
CrossRefMedline
43. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC,
3. Parker LA
(1997) Pimozide skifter ikke smak: separasjon av anhedonia fra sensorimotorisk undertrykkelse ved smakreaktivitet. Pharmacol Biochem Behav 58: 801–811.
CrossRefMedline
44. ↵
1. Petrovitsj GD,
2. Canteras NS,
3. Swanson L.
(2001) Kombinatoriske amygdalar-innganger til hippocampus-domener og hypotalamiske atferdssystemer. Brain Res Brain Res Rev 38: 247–289.
CrossRefMedline
45. ↵
1. Piazza PV,
2. Rouge-Pont F,
3. Deroche V,
4. Maccari S,
5. Simon H,
6. Le Moal M
(1996) Glukokortikoider har tilstandsavhengige stimulerende effekter på mesencefalisk dopaminerg overføring. Proc Natl Acad Sci USA 93: 8716–8720.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
46. ↵
1. Rada P,
2. Tucci S,
3. Murzi E,
4. Hernandez L
(1997) Ekstracellulært glutamat øker i lateral hypothalamus og avtar i nucleus accumbens under fôring. Brain Res 768: 338–340.
CrossRefMedline
47. ↵
1. Rada PV,
2. Merk GP,
3. Hoebel BG
(1998) Dopaminfrigjøring i nucleus accumbens ved hypotalamus stimulering-flukt oppførsel. Brain Res 782: 228-234.
Medline
48. ↵
1. Redgrave P,
2. Prescott TJ,
3. Gurney K
(1999) Er dopaminresponsen med kort latens for kort til å signalisere belønningsfeil? Trender Neurosci 22: 146–151.
CrossRefMedline
49. ↵
1. Reynolds SM,
2. Berridge KC
(2001) Frykt og fôring i skallet til nucleus accumbens: rostrocaudal segregering av GABA-fremkalt defensiv oppførsel versus spiseatferd. J Neurosci 21: 3261–3270.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
50. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Narkotikamisbruk: dårlige vaner legger til. Natur 398: 567-570.
CrossRefMedline
51. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Det nevrale grunnlaget for narkotikabehov: en insentiv-sensibiliseringsteori om avhengighet. Brain Res Rev 18: 247–291.
CrossRefMedline
52. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(2000) Psykologi og nevrobiologi av avhengighet: et insentiv-sensibilisering syn. Avhengighet 95: 91–117.
CrossRef
53. ↵
1. Ruller ET
(1999) Hjernen og følelsene. (Oxford UP, Oxford).
54. ↵
1. Salamon JD
(1994) Involveringen av nucleus accumbens dopamin i appetittvekkende og aversiv motivasjon. Behav Brain Res 61: 117–133.
CrossRefMedline
55. ↵
1. Schoenbaum G,
2. Chiba AA,
3. Gallagher M
(1999) Nevral koding i orbitofrontal cortex og basolateral amygdala under læring om luktdiskriminering. J Neurosci 19: 1876–1884.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
56. ↵
1. Schultz W.
(2000) Flere belønningssignaler i hjernen. Nat Rev Neurosci 1: 199–207.
Medline
57. ↵
1. Seamans JK,
2. Durstewitz D,
3. Christie BR,
4. Stevens CF,
5. Sejnowski TJ
(2001) DA D1 / D5 reseptormodulering av eksitatoriske synaptiske innganger til lag V prefrontale cortex neuroner. Proc Natl Acad Sci USA 98: 301–306.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
58. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Samtidig aktivering av NMDA og dopamin D1-reseptorer i kjernen av kjernen er nødvendig for appetittvekkende instrumentell læring. J Neurosci 20: 7737–7742.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
59. ↵
1. Solomon RL,
2. Corbit JD
(1974) En motstander-prosess teori om motivasjon: I. Temporal dynamics of affect. Psychol Rev 81: 119–145.
CrossRefMedline
60. ↵
1. Steiner JE,
2. Glaser D,
3. Hawilo ME,
4. Berridge KC
(2001) Sammenlignende uttrykk for hedonisk påvirkning: affektive reaksjoner på smak fra spedbarn og andre primater. Neurosci Biobehav Rev 25: 53–74.
CrossRefMedline
61. ↵
1. Stewart J,
2. Kloke RA
(1992) Gjeninnføring av heroin-selvadministrasjonsvaner: morfininstruksjoner og naltrexon motvirker fornyet respons etter utryddelse. Psykofarmakologi 108: 79–84.
CrossRefMedline
62. ↵
1. Stratford TR,
2. Kelley AE
(1999) Bevis på et funksjonelt forhold mellom NAc-skallet og lateral hypothalamus som undergraver kontrollen av fôringsatferd. J Neurosci 19: 11040–11048.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
63. ↵
1. Swanson LW
(2000) Cerebral halvkule regulering av motivert atferd. Brain Res 886: 113–164.
CrossRefMedline
64. ↵
1. Treit D,
2. Pinel JP,
3. Fibiger HC
(1981) Betinget defensiv begravelse: et nytt paradigme for studiet av angstdrepende midler. Pharmacol Biochem Behav 15: 619–626.
CrossRefMedline
65. ↵
1. Uslaner J,
2. Badiani A,
3. Norton CS,
4. dag HE,
5. Watson SJ,
6. Akil H,
7. Robinson TE
(2001) Amfetamin og kokain induserer forskjellige mønstre av c-fos mRNA-ekspresjon i striatum og subthalamisk kjerne, avhengig av miljøsammenheng. Eur J Neurosci 13: 106–113.
66. ↵
1. Volkow ND,
2. Wang GJ,
3. Fowler JS,
4. Logan J,
5. Gatley SJ,
6. Wong C,
7. Hitzemann R,
8. Pappas NR
(1999) Forsterkende effekter av psykostimulerende midler hos mennesker er forbundet med økning i dopamin i hjernen og belegg av D-2-reseptorer. J Pharmacol Exp Ther 291: 409–415.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
67. ↵
1. Wang J,
2. O'Donnell P
(2001) D (1) dopaminreseptorer potenserer NMDA-mediert eksitabilitetsøkning i lag V prefrontale kortikale pyramidale nevroner. Cereb Cortex 11: 452–462.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
68. ↵
1. Hvitt NM
(1989) En funksjonell hypotese angående striatal matrise og lapper: formidling av SR-minne og belønning. Life Sci 45: 1943–1957.
CrossRefMedline
69. ↵
1. Kloke RA
(1985) Anhedonia-hypotesen: Mark III. Behav Brain Sci 8: 178–186.
70. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2000) Intra-nucleus accumbens amfetamin øker den betingede insentiviteten til sukrose-belønning: forbedring av belønningen "ønsker" uten forbedret "smak" eller responsforsterkning. J Neurosci 20: 8122–8130.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
71. ↵
1. Zahm DS
(2000) Et integrerende neuroanatomisk perspektiv på noen subkortikale substrater for adaptiv respons med vekt på nucleus accumbens. Neurosci Biobehav Rev 24: 85–105.
CrossRefMedline
72. ↵
1. Zhang M,
2. Kelley AE
(2000) Forbedret inntak av fettrik mat etter striatal mu-opioidstimulering: kartlegging av mikroinjeksjon og fos-uttrykk. Nevrovitenskap 99: 267–277.
CrossRefMedline
Artikler som refererer til denne artikkelen
• Matforsterkning, energiinntak og valg av makronæringsstoffer The American Journal of Clinical Nutrition, 1. juli 2011, 94 (1): 12-18
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Matbelønning, hyperfagi og fedme American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. juni 2011, 300 (6): R1266-R1277
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Dopaminerg modulering av det humane belønningssystemet: en placebokontrollert dopaminutarmelse fMRI-studie Journal of Psychopharmacology, 1. april 2011, 25 (4): 538-549
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Sukrose-selvadministrering og CNS-aktivering i rotte American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. april 2011, 300 (4): R876-R884
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Risikopreferanse etter ungdoms alkoholbruk er assosiert med ødelagt koding av kostnader, men ikke belønninger av mesolimbisk dopamin PNAS, 29. mars 2011, 108 (13): 5466-5471
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Effekter av et Rhodiola rosea L.-ekstrakt på anskaffelse og uttrykk for morfintoleranse og avhengighet hos mus Journal of Psychopharmacology, 1. mars 2011, 25 (3): 411-420
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Mestringsstiler og atferdsmessig fleksibilitet: mot underliggende mekanismer Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 27. desember 2010, 365 (1560): 4021-4028
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Regulering av Nucleus Accumbens Activity av Hypothalamic Neuropeptide Melanin-Concentrating Hormone Journal of Neuroscience, 16. juni 2010, 30 (24): 8263-8273
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Ekstracellulært signalregulert kinase-2 i det ventrale tegmentale området regulerer svar på stressjournal for nevrovitenskap, 2. juni 2010, 30 (22): 7652-7663
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Lusting While Loathing: Parallel Counterdriving of Wanting and Like Psychological Science, 1. januar 2010, 21 (1): 118-125
o Fulltekst (PDF)
• Ghrelin Gene Products and the Regulation of Food Intake and Gut Motility Pharmacological Reviews, 1. desember 2009, 61 (4): 430-481
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Sammenligning av kombinert bupropion og naltreksonbehandling for fedme med monoterapi og placebo Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1. desember 2009, 94 (12): 4898-4906
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Døgnvariasjoner i naturlig beløp og medikamentbelønning, mesolimbisk tyrosinhydroksylase og klokkegenekspresjon i hannrottejournal for biologiske rytmer, 1. desember 2009, 24 (6): 465-476
o Abstrakt
o Fulltekst (PDF)
• Belønningsprosessering av opioidsystemet i hjernens fysiologiske anmeldelser, 1. oktober 2009, 89 (4): 1379-1412
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Mage ghrelin-utskillende celler som mat-medfølgende sirkadiske klokker PNAS, 11. august 2009, 106 (32): 13582-13587
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Hjerneregioner knyttet til verktøybruk og handlingskunnskap gjenspeiler nikotinavhengighetsjournal for nevrovitenskap, 15. april 2009, 29 (15): 4922-4929
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Effekter av kokain på oppførsel av honningbi dans Journal of Experimental Biology, 15. januar 2009, 212 (2): 163-168
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Insulin, leptin og matbelønning: oppdatering 2008 American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. januar 2009, 296 (1): R9-R19
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Anterior-posterior graded response to Otx2 kontrollerer spredning og differensiering av dopaminerge stamfedre i ventral mesencephalon Development, 15. oktober 2008, 135 (20): 3459-3470
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Foretrukket forbedring av dopaminoverføring i Nucleus Accumbens-skallet av kokain kan tilskrives en direkte økning i Phasic Dopamine Release Events Journal of Neuroscience, 27. august 2008, 28 (35): 8821-8831
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Å avsløre paradokset med legemiddelbelønning i menneskelig evolusjon Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences, 7. juni 2008, 275 (1640): 1231-1241
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Coregulation, Dysregulation, Self-Regulation: An Integrative Analysis and Empirical Agenda for Understanding Adult Attachment, Separation, Loss and Recovery Personality and Social Psychology Review, 1. mai 2008, 12 (2): 141-167
o Abstrakt
o Fulltekst (PDF)
• Cdk5 modulerer kokainbelønning, motivasjon og Striatal Neuron Excitability Journal of Neuroscience, 21. november 2007, 27 (47): 12967-12976
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Peptid YY3-36 reduserer gjeninnsetting av mat med høyt fettinnhold under slanking i en Rat Relapse Model Journal of Neuroscience, 24. oktober 2007, 27 (43): 11522-11532
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Orexinsignalering i det ventrale tegmentale området er påkrevd for fettrik appetitt indusert av opioidstimulering av Nucleus Accumbens Journal of Neuroscience, 10. oktober 2007, 27 (41): 11075-11082
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Sentralt administrert vasopressin kryssensibiliserer rotter for amfetamin og drikker hypertonisk NaCl American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. september 2007, 293 (3): R1452-R1458
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Redusert Vesikulær Somatodendritisk Dopaminbutikk i Leptin-Deficient Mus Journal of Neuroscience, 27. juni 2007, 27 (26): 7021-7027
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Fra prediksjonsfeil til psykose: ketamin som en farmakologisk modell for vrangforestillinger Journal of Psychopharmacology, 1. mai 2007, 21 (3): 238-252
o Abstrakt
o Fulltekst (PDF)
• Daglig begrenset tilgang til søtet drikke demper hypotalamus-hypofyse-adrenokortisk akse Stressrespons Endokrinologi, 1. april 2007, 148 (4): 1823-1834
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Intraspesifikk kommunikasjon gjennom kjemiske signaler hos hunnmus: Forsterkende egenskaper for uvolatile mannlige seksuelle feromoner kjemiske sanser, 1. februar 2007, 32 (2): 139-148
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Progressivt tap av dopaminerge nevroner i den ventrale midthjernen til voksne mus Heterozygote for engrailed1 Journal of Neuroscience, 31. januar 2007, 27 (5): 1063-1071
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Addiction: A Disease of Learning and Memory Focus, 1. januar 2007, 5 (2): 220-228
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Hypotalamiske nevrale kretsløp som regulerer mors respons på spedbarn. Behavioral and Cognitive Neuroscience Reviews, 1. desember 2006, 5 (4): 163-190
o Abstrakt
o Fulltekst (PDF)
• Pleasures nevrovitenskap. Fokus på “Ventral Pallidum Firing Codes Hedonic Reward: When a Bad Taste Turns Good” Journal of Neurophysiology, 1. november 2006, 96 (5): 2175-2176
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Feeding behavior of Aplysia: Et modellsystem for å sammenligne mobilmekanismer for klassisk og operant kondisjonering Learning & Memory, 1. november 2006, 13 (6): 669-680
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Prenatal og tidlig postnatal natriumrestriksjon sensibiliserer den voksne rotten for amfetamin American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. oktober 2006, 291 (4): R1192-R1199
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Toveis dopaminerg modulering av eksitatorisk synaptisk overføring i Orexin Neurons Journal of Neuroscience, 27. september 2006, 26 (39): 10043-10050
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Transkripsjonskontroll av utvikling av utvikling av dopaminerg neuron i hjernen, 15. september 2006, 133 (18): 3499-3506
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• {Delta} FosB i Nucleus Accumbens regulerer matforsterket instrumental atferd og motivasjon Journal of Neuroscience, 6. september 2006, 26 (36): 9196-9204
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Individuelle forskjeller i belønningsdrift forutsier nevrale responser på bilder av mat. Journal of Neuroscience, 10. mai 2006, 26 (19): 5160-5166
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Galanin og galaninlignende peptid modulerer neuronale aktiviteter differensialt i rottebueformede nukleusneuroner Journal of Neurophysiology, 1. mai 2006, 95 (5): 3228-3234
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Ventral pallidum og hedonisk belønning: nevrokjemiske kart over sukrose "Liking" og Food Intake Journal of Neuroscience, 21. september 2005, 25 (38): 8637-8649
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Subthalamic Nucleus Lesions Enhance the Psychomotor-Activating, Incentive Motivational and Neurobiological Effects of Cocaine Journal of Neuroscience, 14. september 2005, 25 (37): 8407-8415
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• FRIVILLIG ETANOLINNTAK ØKER EKSTRA-ACELLYKOLINNIVÅER I DEN VENTRALE TEGMENTAL-OMRÅDET I RATTEN Alkohol og alkoholisme, 1. september 2005, 40 (5): 349-358
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Dopaminreseptorstimuleringsmoduler AMPA reseptorsynaptisk innsetting i prefrontal cortex neurons Journal of Neuroscience, 10. august 2005, 25 (32): 7342-7351
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Addiction: A Disease of Learning and Memory American Journal of Psychiatry, 1. august 2005, 162 (8): 1414-1422
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• EFFEKTER AV NALTREXONE PÅ DE ETANOLINDUSERTE ENDRINGENE I RATSENTRALDOPAMINERGISK SYSTEM Alkohol og alkoholisme, 1. juli 2005, 40 (4): 297-301
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Nevrobiologi av mus valgt for høy frivillig hjulkjørende aktivitetsintegrativ og komparativ biologi, 1. juni 2005, 45 (3): 438-455
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Metabotropisk glutamatreseptor mGlu5 er en formidler av appetitt og energibalanse i rotter og mus Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1. april 2005, 313 (1): 395-402
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Hypothalamic Neuropeptide Melanin-Concentrating Hormone Acts in the Nucleus Accumbens to Modulate Feeding Behavior and Forced-Swim Performance Journal of Neuroscience, 16. mars 2005, 25 (11): 2933-2940
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Mesolimbisk dopamin superfølsomhet i melaninkonsentrerende hormon-1 reseptordefekt mus Journal of Neuroscience, 26. januar 2005, 25 (4): 914-922
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Smaksresponser hos pasienter med Parkinsons sykdom Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1. januar 2005, 76 (1): 40-46
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• NEUROSCIENCE: Addicted Rats Science, 13. august 2004, 305 (5686): 951-953
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Alkohol aktiverer en sukrose-responsiv Gustatory Neural Pathway Journal of Neurophysiology, 1. juli 2004, 92 (1): 536-544
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Vedvarende ekstracellulær signalregulert kinase 1/2 fosforylering hos nyfødte 6-hydroksydopamin-lesjonerte rotter etter gjentatt D1-dopaminreseptoragonistadministrasjon: Implikasjoner for NMDA-reseptorinvolveringsjournal for nevrovitenskap, 30. juni 2004, 24 (26): 5863-5876
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Nikotinreseptormodulering av dopamintransportørfunksjon i rotte Striatum og medial prefrontal cortex Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1. januar 2004, 308 (1): 367-377
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Effekter av opioidantagonisten naltrexon på fôring indusert av DAMGO i det ventrale tegmentale området og i nucleus accumbens shell-regionen i rotte American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. november 2003, 285 (5): R999- R1004
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Hyperdopaminergiske mutantmus har høyere "ønsker" men ikke "liker" for Sweet Rewards Journal of Neuroscience, 15. oktober 2003, 23 (28): 9395-9402
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Fosfolipase C {gamma} i distinkte regioner i det ventrale tegmentale området modulerer forskjellig humørrelatert oppførsel Journal of Neuroscience, 20. august 2003, 23 (20): 7569-7576
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Økt ventral striatal monoaminerg innervering i Tourettes syndrom Neurologi, 12. august 2003, 61 (3): 310-315
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• En kritisk rolle for Nucleus Accumbens Dopamine i partner-preferansedannelse i Male Prairie Voles Journal of Neuroscience, 15. april 2003, 23 (8): 3483-3490
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Fettsignaler og matbelønning: utvidelse av CNS-rollene til insulin og leptin American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. april 2003, 284 (4): R882-R892
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• Tilbaketrekking fra gjentatte kokainendringer Dopamintransportørproteinomsetning i Rat Striatum Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1. januar 2003, 304 (1): 15-21
o Abstrakt
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)
• A Behavioral / Systems Approach to the Neuroscience of Drug Addiction Journal of Neuroscience, 1. mai 2002, 22 (9): 3303-3305
o Fulltekst
o Fulltekst (PDF)