Avhengighet: En sykdom av læring og minne (2005)

Avhengighet er definert som tvungen rusmiddelbruk til tross for negative konsekvenser. Målene til den avhengige personen blir innsnevret for å skaffe, bruke og gjenvinne fra rusmidler, til tross for svikt i livsroller, medisinsk sykdom, risiko for fengsling og andre problemer. Et viktig kjennetegn ved avhengighet er dets faste utholdenhet (1, 2). Selv om enkelte individer kan stoppe tvangsmessig bruk av tobakk, alkohol eller ulovlige stoffer alene, for et stort antall individer som gjøres sårbare av både genetiske og nongenetiske faktorer (3-5), avhengighet viser seg å være en recalcitrant, kronisk og relapsing tilstand (2). Det sentrale problemet i behandling av avhengighet er at selv etter langvarige, medikamentfrie perioder, godt etter det siste uttakssymptomet, har risikoen for tilbakefall, ofte utfelt av medikamentrelaterte tegn, fortsatt svært høy (6, 7). Hvis dette ikke var tilfellet, kunne behandlingen ganske enkelt bestå av låsende avhengige mennesker i et beskyttende miljø inntil tilbaketrekkingssymptomer var komfortabelt bak dem, utstedt en streng advarsel om fremtidig atferd, og har gjort med det.

Minneforstyrrelser blir ofte tenkt som forhold som involverer minnetap, men hva om hjernen husker for mye eller for kraftig registrerer patologiske foreninger? I løpet av det siste tiåret har man utviklet seg til å forstå rollen som dopamin i belønningsrelatert læring (8) har gjort et overbevisende tilfelle for en "patologisk læring" modell av avhengighet som er i samsvar med langvarige observasjoner om adferd av avhengige personer (6). Dette arbeidet, sammen med nyere beregningsanalyser av dopaminvirkning (9, 10), har foreslått mekanismer der narkotika og narkotikarelaterte stimuli kan oppnå deres motiverende kraft. Samtidig har cellulære og molekylære undersøkelser avslørt likheter mellom virkningene av vanedannende stoffer og vanlige former for læring og minne (11-14), med forbehold om at vår nåværende kunnskap om hvordan minne er kodet (15) og hvordan det vedvarer (15, 16) er langt fra komplett for ethvert mammalsminne system. Her argumenterer jeg for at avhengighet representerer en patologisk usurpasjon av neurale mekanismer for læring og minne som under normale omstendigheter tjener til å forme overlevelsesadferd i forbindelse med jakten på belønninger og signalene som forutsier dem (11, 17-20).

En hijacking av nevrale systemer knyttet til etterfølgelsen av belønninger

Individuell overlevelse og art krever at organismer finner og skaffer nødvendige ressurser (f.eks. Mat og husly) og muligheter for parring til tross for kostnader og risiko. Slike overlevelsesrelevante naturlige mål fungerer som "belønninger", dvs. de forfølges med forventning om at deres forbruk (eller fullbyrdelse) vil gi ønskede resultater (dvs. vil "gjøre ting bedre"). Atferd med givende mål har en tendens til å vedvare sterkt til en konklusjon og øke over tid (dvs. de er positivt forsterkende) (21). Interne motiverende tilstander, som sult, tørst og seksuell opphisselse, øker insentivverdien til målrelaterte signaler og målobjektene selv og øker også forbruket (for eksempel mat smaker bedre når man er sulten) (22). Eksterne signaler relatert til belønninger (incentiv stimuli), som matets øyne eller lukt eller lukten av en østrous kvinne, kan initiere eller styrke motiverende tilstander, øke sannsynligheten for at komplekse og ofte vanskelige atferdsrelaterte sekvenser, som foraging eller jakt etter mat, vil bli brakt til en vellykket konklusjon, selv i møte med hindringer. Adferdsekvensene som er involvert i å oppnå ønskede belønninger (f.eks. Sekvenser involvert i jakt eller fôring) blir overlearned. Som et resultat kan komplekse tiltakssekvenser utføres jevnt og effektivt, mye som en idrettsutøver lærer rutiner til det punktet at de er automatiske, men likevel fleksible nok til å svare på mange uforutsetninger. Slike prepoterte, automatiserte atferdsmessige repertoarer kan også aktiveres av indikatorer som forteller om belønning (19, 23).

Vanedannende stoffer fremkaller oppførselsmønstre som minner om de som fremkalles av naturlige belønninger, selv om mønstre av atferd knyttet til rusmidler er preget av deres makt til å erstatte nesten alle andre mål. Som naturlige fordeler, søktes narkotika i påvente av positive resultater (til tross for den skadelige virkeligheten), men når individer faller inn i avhengighet, tar narkotikasøk på seg slik kraft at det kan motivere foreldre til å forsømme barn, tidligere lovlydige personer for å begå forbrytelser , og personer med smertefulle alkohol- eller tobakksrelaterte sykdommer for å fortsette å drikke og røyke (24). Med gjentakende narkotikamisbruk kommer hjemostatiske tilpasninger som produserer avhengighet, som i tilfelle av alkohol og opioider kan føre til distresserende tilbaketrekningssyndrom med narkotikaavbrudd. Tilbaketrekking, spesielt den affektive komponenten, kan anses å utgjøre en motiverende tilstand (25) og kan dermed bli analogisert til sult eller tørst. Selv om unngåelse eller oppsigelse av abstinenssymptomer øker incitamentet til å oppnå medisiner (26), avhengighet og tilbaketrekking ikke forklare avhengighet (7, 19). I dyremodeller er gjeninnføring av selvbehandling av stoffet etter at stoffet er avsluttet, sterkere motivert ved reexponering av stoffet enn ved tilbaketrekking (27). Kanskje mer signifikant, avhengighet og tilbaketrekking kan ikke forklare den karakteristiske utholdenheten av tilbakefallsrisiko lenge etter avgiftning (6, 7, 19).

Tilbaketrukket etter avgiftning utsettes ofte av tegn, for eksempel personer, steder, tilbehøret eller kroppslige følelser forbundet med tidligere narkotikabruk (6, 7) og også av stress (28). Stress- og stresshormoner som kortisol har fysiologiske effekter på belønninger, men det er interessant å merke seg at stress deler med vanedannende stoffer muligheten til å utløse frigjøring av dopamin (28) og for å øke styrken av eksitatoriske synapser på dopaminneuroner i det ventrale tegmentale området (29). Cues aktiverer stoffet som ønsker (11, 30), narkotikasøk (19, 31), og narkotikaforbruk. Medisinssøkende / fôringsrepertoarene aktivert av narkotikarelaterte tegn må være fleksible nok til å lykkes i den virkelige verden, men samtidig må de ha en betydelig overlearned og automatisk kvalitet hvis de skal være effektive (19, 23, 31). Faktisk er den køavhengige aktiveringen av automatisert stoffssøking antatt å spille en viktig rolle i tilbakefall (18, 19, 23).

Subjektiv medisinsk trang er den bevisste representasjonen av stoffet som vil ha; subjektive anstrengelser kan bare bli opplevd eller sterkt opplevd dersom det ikke er lett tilgjengelig medisiner eller hvis den avhengige personen gjør en innsats for å begrense bruken (19, 23, 31). Det er et åpent spørsmål om subjektivt rusmiddelbehov, i motsetning til stimulusbundne, stort sett automatiske prosesser, spiller en sentral årsakss rolle i narkotikasøk og narkotikamisbruk (32). Faktisk kan enkeltpersoner søke og selvadministrere narkotika selv mens de bevisst løser det aldri å gjøre det igjen.

I laboratorieinnstillinger, legemiddeladministrasjon (33, 34) og narkotikarelaterte tegn (35-37) har blitt vist å produsere narkotikabryter og fysiologiske responser som aktivering av det sympatiske nervesystemet. Selv om en full konsensus ennå ikke har oppstått, har funksjonelle neuroimaging-studier generelt rapportert aktivering som følge av narkotika-signaler i amygdala, anterior cingulate, orbital prefrontal og dorsolateral prefrontal cortex og nucleus accumbens.

Dopaminhypotesen

En stor del av arbeidet, inkludert farmakologisk, lesjon, transgen og mikrodialysestudier, har fastslått at de fordelaktige egenskapene til vanedannende legemidler er avhengige av deres evne til å øke dopamin i synapser som er gjort av midtre ventral tegmental-området nevroner på kjernen accumbens (38-40), som okkuperer ventral striatum, spesielt innenfor kjernen accumbens skall regionen (41). Doppaminprojeksjoner i ventral tegmentalområdet til andre forgrunnsområder som prefrontal cortex og amygdala spiller også en kritisk rolle for å forme narkotikabasert atferd (42).

Vanedannende stoffer representerer ulike kjemiske familier, stimulerer eller blokkerer forskjellige initiale molekylære mål, og har mange ikke-relaterte tiltak utenfor ventral tegmentalområdet / nucleus accumbens kretsen, men gjennom forskjellige mekanismer (se for eksempel referanser 43, 44), øker de alle i det siste synaptisk dopamin i kjernen accumbens. Til tross for sin sentrale rolle er dopamin ikke hele historien for alle vanedannende stoffer, spesielt opioider. I tillegg til å forårsake dopaminfrigivelse, kan opioider virke direkte i kjernen accumbens for å produsere belønning, og norepinefrin kan også spille en rolle i de givende effektene av opioider også (45).

Det siste arbeidet med atferdsmessige, fysiologiske, beregningsmessige og molekylære nivåer har begynt å belyse mekanismer ved hvilke dopamins virkninger i nukleotilførselen, prefrontal cortex og andre forgrunnsstrukturer kan forhøye insentiver til narkotikamisbruk til det punktet hvor kontroll over narkotikamisbruk er tapt. To viktige advarsler ved gjennomgangen av denne undersøkelsen er at det alltid er forræderisk å forlenge det vi lærer fra normale laboratoriedyr til komplekse menneskelige situasjoner som avhengighet og at ingen dyremodell av avhengighet gjenspeiler det menneskelige syndrom fullt ut. Når det er sagt, har de siste årene kommet viktige framskritt i å undersøke patogenesen av avhengighet.

Dopamin-tiltak: Belønningsprognos-feil-hypotesen

Dopaminprojeksjonene fra det ventrale tegmentale området til kjernen accumbens er nøkkelen til hjernekompensasjonen. Denne kretsen gir en felles valuta for verdsettelse av ulike belønninger av hjernen (21, 46). Innenfor ventral tegmental-området / nucleus accumbens-kretsen er dopamin nødvendig for naturlige stimuli, for eksempel mat og muligheter for parring, for å være givende; På samme måte er dopamin krevd for de vanedannende stoffene for å gi belønning (22, 39, 40, 47). Den mest åpenbare forskjellen mellom naturlige målobjekter, for eksempel mat og vanedannende stoffer, er at sistnevnte ikke har noen egen evne til å betjene et biologisk behov. Men fordi både vanedannende stoffer og naturlige belønninger frigjør dopamin i nukleobatteriene og andre forebyggende strukturer, etterlikner vanedannende stoffer effekten av naturlige belønninger og kan dermed forme oppførsel (9, 22, 23). Faktisk er det blitt hypothesized at vanedannende stoffer har en konkurransefortrinn over de fleste naturlige stimuli fordi de kan produsere langt større nivåer av dopaminfrigivelse og lengre stimulering.

Hvilken informasjon er kodet av dopaminfrigivelse? Et tidlig syn på dopaminfunksjonen var at den virket som et hedonalt signal (signalglede), men denne oppfatningen er blitt tvunget ved farmakologisk blokkering, lesjon (48), og genetiske studier (49) der dyr fortsatte å foretrekke ("som") belønninger som sukrose til tross for uttømming av dopamin. Videre har nikotinens handlinger alltid vært et mysterium på grunn av dette, fordi nikotin er svært vanedannende og forårsaker frigjøring av dopamin, men produserer lite om noen eufori.

I stedet for å virke som et hedonalt signal, synes dopamin å fremme belønningsrelatert læring, bindende de hedonale egenskapene til et mål å ønske og til handling, og dermed forme etterfølgende belønningsrelatert atferd (48). I en viktig serie eksperimenter som involverer opptak fra våken aper, Schultz og kolleger (8, 50-52) undersøkte omstendighetene under hvilke dopaminneuroner i midterbrann brann i forhold til belønninger. Disse forsøkene ga viktig generell informasjon om dopamininnganger, men ikke om de forskjellige virkemidlene av dopamin på nucleus accumbens, dorsalstriatum, amygdala og prefrontal cortex. Schultz et al. laget opptak fra dopaminneuroner mens apekatter forventet eller forbrukes søt juice, en givende stimulans. Apekatter ble trent til å forvente juice etter en fast tid etter en visuell eller hørbar kø. Det som skjedde var et skiftende mønster av fyring av dopaminneuroner da aperne lærte omstendighetene under hvilke belønninger som oppstår. I våken apekatter viser dopaminneuroner et relativt konsistent basalt (tonisk) mønster av avfyring; lagt på dette basale mønsteret, er korte faseriske utbrudd av spikeaktivitet, hvis tidsbestemmelse bestemmes av dyrets tidligere erfaring med belønninger. Spesielt gir en uventet belønning (levering av juice) en forbigående økning i avfyring, men da apen lærer at visse signaler (en tone eller et lys) forutsier denne belønningen, endres tidspunktet for denne fasiske aktiviteten. Dopaminneuronene viser ikke lenger en phasic burst som svar på levering av saften, men de gjør det tidligere, som svar på den prediktive stimulansen. Hvis en stimulus blir presentert som normalt er forbundet med en belønning, men belønningen holdes tilbake, er det en pause i tonisk avfyring av dopaminneuroner på det tidspunktet belønningen ville ha vært forventet. I kontrast, hvis en belønning kommer på en uventet tid eller overstiger forventningen, observeres en fasebryt i avfyring. Det har blitt hypoteset at disse fasebrytene og pauser koder et prediksjonsfeil signal. Tonic aktivitet signalerer ingen avvik fra forventning, men phasic bursts signaliserer en positiv fortolkningsforutsigelsesfeil (bedre enn forventet), basert på den oppsummerte historien om belønning, og pause signal en negativ forutsigelsesfeil (verre enn forventet) (9, 53). Selv om det er i samsvar med mange andre observasjoner, er ikke funnene fra disse krevende eksperimentene fullstendig replikert i andre laboratorier, og de har heller ikke blitt utført for medikamentbelønning; dermed forblir deres anvendelse på vanedannende stoffer heuristisk. Det er viktig å merke seg at dette arbeidet vil forutsi en ekstra fordel for medisiner fremfor naturlige belønninger. På grunn av deres direkte farmakologiske handlinger, ville deres evne til å øke dopaminnivået ved inntak ikke forfalle over tid. Dermed ville hjernen gjentatte ganger få signalet om at narkotika er "bedre enn forventet."

Berridge og Robinson (48) viste at dopamin ikke er nødvendig for de behagelige (hedoniske) egenskapene til sukrose, som i undersøkelsen fortsatte å bli "likt" av rotter som ble tømt for dopamin. I stedet har de foreslått at nucleus accumbens dopamine transmission formidler tildelingen av "incentiv salience" til belønninger og belønningsrelaterte signaler, slik at disse signaturene senere kan utløse en tilstand av "wanting" for målobjektet, skilt fra "liking." Etter deres syn kan et dyr fremdeles "like" noe i fravær av dopaminoverføring, men dyret kan ikke bruke denne informasjonen til å motivere oppførselen som er nødvendig for å oppnå den. Samlet sett kan det konkluderes med at dopaminfrigjøring ikke er den interne representasjonen av et objekts hedoniske egenskaper; eksperimentene av Schultz et al. antyder i stedet at dopamin fungerer som et prediksjon-feil signal som former atferd for å oppnå belønninger mest effektivt.

Denne oppfatningen av dopaminfunksjon er i tråd med beregningsmodeller av forsterkningsinlæring (9, 53, 54). Læringsmodeller for forsterkning er basert på hypotesen om at målet for en organisme er å lære å handle på en slik måte at man maksimerer fremtidige belønninger. Når slike modeller blir brukt på de fysiologiske dataene som er beskrevet tidligere, kan pauser og fasetilpasning av dopaminnevroner konseptualiseres som den interne representasjonen av belønningsprognosefeil der de planlagte eller faktiske handlingene til apen ("agent") blir "kritisert" av forsterkningssignaler (dvs. belønninger som viser seg å være bedre, dårligere eller som forutsagt). Dopaminfrigjøring kan således forme stimuleringsbelønning for å forbedre prediksjon mens det også former stimulus-handling-læring, dvs. atferdsmessig respons på belønningsrelaterte stimuli (8, 9). Gitt sannsynligheten for at vanedannende stoffer overgår naturlige stimuli i påliteligheten, kvantiteten og utholdenheten av økte synaptiske dopaminnivåer, vil en antatt konsekvens av disse hypotesene være dyp overlearning av den motiverende betydningen av signaler som forutsier leveransen av narkotika. Samtidig forblir mye uklart. For eksempel i de aper som ble studert av Schultz og kollegaer, fungerte korte utbrudd og pauser ved avfyring av dopaminneuroner som et prediksjonsfeil signal. Legemidler som amfetamin kan imidlertid virke i mange timer og vil dermed forstyrre alle normale mønstre av dopaminfrigivelse, både tonic og phasic, for å produsere et grovt unormalt dopaminsignal. Effektene av narkotikarelatert dopamin kinetikk på belønningsrelatert atferd begynner bare å bli studert (55).

En rolle for Prefrontal Cortex

Under normale omstendigheter verdsetter organismer mange mål, noe som gjør det nødvendig å velge blant dem. Et betydelig aspekt av avhengighet er den patologiske innsnevringen av målvalg til de som er narkotikarelaterte. Representasjon av mål, tildeling av verdi til dem, og utvalg av handlinger basert på den resulterende verdsettelsen avhenger av prefrontal cortex (56-59). Vellykket gjennomføring av målrettet oppførsel, enten foraging (eller i moderne tid, shopping) for mat eller foraging for heroin, krever en komplisert og utvidet rekke handlinger som må opprettholdes til tross for hindringer og distraksjoner. Den kognitive kontrollen som tillater målrettet oppførsel å gå videre til en vellykket konklusjon, antas å være avhengig av det aktive vedlikehold av målrepresentasjoner innenfor prefrontale cortex (56, 59). Videre er det blitt hypotetisert at evnen til å oppdatere informasjon innen prefrontal cortex slik at nye mål kan velges og utholdenhet unngås, er inngjerdet av fasisk dopaminfrigivelse (8, 60).

Hvis fasisk dopaminfrigivelse gir et gatsignal i prefrontal cortex, vil vanedannende stoffer gi et kraftig, men svært forvrengt signal som forstyrrer normal dopaminrelatert læring i prefrontal cortex, samt i nukleinsammenheng og dorsalstriatum (9, 19). Videre, i en avhengig person, nevrale tilpasninger til repeterende, overdreven dopaminerg bombardement (61) kan redusere respons på naturlige belønninger eller belønningsrelaterte tegn som fremkalder svakere dopaminstimulering, sammenlignet med legemidler som direkte forårsaker dopaminfrigivelse; Det vil si at naturlige stimuli kanskje ikke åpner den hypotetiske prefrontal gating mekanismen i en avhengige person og derfor ikke påvirker målvalg. Utviklingen av et slikt scenario ville være en forutbestemt representasjon av verden, kraftig overvektet mot narkotikarelaterte tegn og vekk fra andre valg, og dermed bidra til tap av kontroll over narkotikabruk som karakteriserer avhengighet. Det er interessant å merke seg at de første neuroimagingstudiene rapporterte unormale mønstre for aktivering i cingulær cortex og orbitale prefrontale cortex hos avhengige fag (62-64).

Selv om langt mer nevrobiologisk undersøkelse er nødvendig for å forstå effektene av tonisk og phasic dopamin-signaler, måtene som vanedannende stoffer forstyrrer dem, og de funksjonelle konsekvensene av denne forstyrrelsen, dagens forståelse av rollen som dopamin i både stimulus-belønning og stimulering -aksjonslæring har flere viktige implikasjoner for utviklingen av narkotikamisbruk. Cues som forutsier tilgjengeligheten av stoffet, ville påta seg enorm stimulanssalighet gjennom dopaminhandlinger i nucleus accumbens og prefrontal cortex, og narkotikasøkende atferdsrepertoarer ville bli kraftig konsolidert ved dopaminhandlinger i prefrontal cortex og dorsal striatum (9, 18, 19, 23, 65).

Implikasjoner av spesifisiteten av narkotikarelaterte tegn

Stimulus-belønning og stimulus-handling læring forbinder spesifikke signaler, som forekommer innenfor spesifikke sammenhenger, med spesielle effekter som "å ønske" en belønning, iverksette tiltak for å få belønningen og forbruke belønningen. (Et viktig aspekt av konteksten er om signalet leveres mer eller mindre nær belønningen [66]; Hvis du for eksempel har en medisinsk tilknyttet cue i et laboratorium, har det en annen implikasjon for handling enn å oppleve samme cue på gaten.) Lær betydningen av en cue og koble den informasjonen med en passende respons krever lagring av bestemte mønstre for informasjon i hjernen. Denne lagrede informasjonen må gi interne representasjoner av belønningsrelatert stimulans, dets verdsettelse og en rekke handlingssekvenser, slik at køen kan utløse en effektiv og effektiv atferdsrespons (19). Det samme må være sant for aversive signaler som signaliserer fare.

Hvis prediksjonsfeilhypotesen for dopaminvirkning er korrekt, er det nødvendig med phasic dopamin for hjernen for å oppdatere prediktiv betydning av signaler. Hvis dopamin-gating-hypotesen for prefrontal cortex-funksjonen er korrekt, er phasic dopamin nødvendig for å oppdatere målvalg. I begge tilfeller gir imidlertid dopamin generell informasjon om organismens motiverende tilstand; Dopaminneuroner angir ikke detaljert informasjon om belønningsrelaterte percept, planer eller handlinger. Arkitekturen til dopaminsystemet - et relativt lite antall cellelegemer som befinner seg i midtbanen som kan brann kollektivt og projiserer bredt gjennom forgrunnen, med enkle nevroner som innerverer flere mål - ikke bidrar til lagring av presis informasjon (67). I stedet er denne "spraylignende" arkitekturen ideell for å koordinere svar på fremtredende stimuli over de mange hjernekretsene som støtter presis representasjon av sensorisk informasjon eller handlingssekvenser. Nøyaktig informasjon om en stimulus og hva den forutsier (for eksempel at et bestemt smug, et bestemt ritual eller en viss lukt - men ikke en nært beslektet lukt - forutsier narkotikamisbruk) er avhengig av sensoriske og hukommelsessystemer som registrerer detaljene i opplevelsen med høy troskap. Spesifikk informasjon om signaler, evaluering av deres betydning og motoriske responser avhenger av kretser som støtter presis punkt-til-punkt nevrotransmisjon og bruker eksitatoriske nevrotransmittere som glutamat. Dermed er det den assosiative interaksjonen mellom glutamat- og dopaminneuroner i slike funksjonelt forskjellige strukturer som nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala og dorsal striatum (68, 69) som bringer sammen spesifikke sensoriske opplysninger eller spesifikke handlingssekvenser med informasjon om motivasjonsstatusen til organismen og den stimulerende salience av signaler i miljøet. De funksjonelle kravene til registrering av detaljerte opplysninger om belønningsrelaterte stimuli og handlingsrespons vil trolig ligne de underliggende andre former for associativ langtidshukommelse, hvorfra direkte følger hypotesen om at avhengighet representerer en patologisk kapring av minnesystemer knyttet til belønning (11, 19).

Robinson og Berridge (30, 70) foreslått et alternativt syn - insentiv sensibiliseringshypotesen for avhengighet. I denne utsikten gir daglig legemiddeladministrasjon toleranse for noen narkotikavirkninger, men progressiv forbedring eller sensibilisering av andre (71). For eksempel, hos rotter, gir daglig injeksjon av kokain eller amfetamin en progressiv økning i lokomotorisk aktivitet. Sensibilisering er en attraktiv modell for avhengighet fordi sensibilisering er en langsiktig prosess, og fordi noen former for sensitisering kan uttrykkes på en kontekstavhengig måte (72). Således, for eksempel, hvis rotter får en daglig amfetamininjeksjon i et testbur i stedet for hjemmeburene, viser de sensitiv lokomotorisk oppførsel når de plasseres igjen i det testburet. Teorien om insentivsensibilisering antyder at akkurat som lokomotorisk atferd kan sensibiliseres, gjentar medikamentadministrasjon sensibilisering av et nevralt system som tildeler insentiv oppmerksomhet (i motsetning til hedonisk verdi eller "smak") til medikamenter og medikamentrelaterte signaler. Dette incitamentet fremtredende ville føre til intens "ønsker" av medisiner som kan aktiveres av narkotikarelaterte signaler (30, 70). I hovedsak er insentivfølsomhetsvisningen i samsvar med oppfatningen om at dopamin fungerer som et belønningsforutsigelsesfeil signal (9). Det ville også virke ukontroversielt at insentivsaligheten av narkotikarelaterte tegn er forbedret hos avhengige individer. Videre er det ingen uenighet at evnen til disse signalene til å aktivere stoffmisbruk eller rusmiddelsøk, avhenger av assosiative læringsmekanismer. Poenget med uenighet er om den neurale mekanismen av sensibilisering, som den for tiden forstås fra dyremodeller, spiller en nødvendig rolle i menneskelig avhengighet. I dyremodeller initieres sensitivisert lokomotorisk oppførsel i det ventrale tegmentale området og uttrykkes deretter i kjernen accumbens (73, 74), antagelig gjennom forbedring av dopaminresponser. Gitt den relative homogeniteten av ventrale tegmentale arealprojeksjoner til kjernen accumbens eller prefrontal cortex og evnen til disse projeksjonene til å interagere med mange nevroner, er det vanskelig å forklare hvordan en slik forbedret (sensibilisert) dopaminresponsivitet kunne bli festet til spesifikk legemiddel- relaterte tegn uten å ringe på mekanismene til assosiativt minne. Til tross for en fortsatt forvirret eksperimentell litteratur fant nylige bevis fra en studie av gen-knockout-mus som manglet funksjonelle AMPA-glutamatreceptorer en dissosiasjon mellom kokaininducert lokomotorisk sensibilisering (som ble beholdt i knockout-musene) og assosiativ læring; det vil si at musene ikke lenger viste en konditionert lokomotorisk respons når de ble plassert i en kontekst som tidligere var assosiert med kokain, og de viste heller ikke konditionert stedpreferanse (75). I det minste understreker disse eksperimentene den kritiske rollen som assosiative læringsmekanismer for kodingen av spesifikk narkotikainnretninger og for å koble disse signalene med spesifikk svar (19, 23). Selv om sensitivisering skulle påvises hos mennesker (som ikke overbevisende er gjort), er det uklart hva sin rolle ville være utover å styrke dopamin-avhengige læringsmekanismer ved å øke dopaminfrigivelsen i spesifikke sammenhenger. Det er i siste instans de læringsmekanismer som er ansvarlige for koding av representasjon av svært spesifikke, kraftig overvurderte narkotikamåter og for å koble dem med spesifikke narkotikasøkende atferd og følelsesmessige responser.

Endelig krever en forklaring på avhengighet en teori om dens vedholdenhet. Mange spørsmål forblir om mekanismene som langvarige minner vedvarer i mange år eller til og med en levetid (15, 16, 76). Fra dette synspunktet kan sensitiviserte dopaminresponser mot narkotika og narkotikakanaler føre til økt konsolidering av narkotikarelaterte associative minner, men persistensen av avhengighet ser ut til å være basert på remodeling av synapser og kretser som antas å være karakteristiske for langsiktig associativt minne (15, 16).

Cellular og Molecular Mechanisms of Addiction og Long Term Memory

Som antydet av den foregående diskusjonen, må kandidatmolekylære og cellulære mekanismer for avhengighet på atferdsnivå og systemnivå til slutt forklare 1) hvordan gjentatte episoder av dopaminfrigivelse konsoliderer legemiddelinntak til tvangsbruk, 2) hvor risikoen for tilbakefall fra et legemiddel- fri stat kan vedvare i mange år, og 3) hvordan narkotikarelaterte signaler kommer til å kontrollere atferd. Intracellulære signalmekanismer som produserer synaptisk plastisitet er attraktive kandidatmekanismer for avhengighet fordi de kan konvertere medikamentinduserte signaler, for eksempel dopaminfrigivelse, til langsiktige endringer i nevrale funksjon og til slutt til ombygging av nevronale kretser. Synaptisk plastisitet er kompleks, men den kan deles heuristisk i mekanismer som endrer styrken eller "vekten" av eksisterende forbindelser og de som kan føre til synapsedannelse eller eliminering og ombygging av strukturen til dendritter eller axoner (15).

Som det er blitt beskrevet, antyder spesifisiteten av narkotikainnretninger og deres forhold til bestemte atferdsmessige sekvenser at i det minste noen av mekanismene som ligger til grunn for avhengighet, må være associative og synaps-spesifikke. De best karakteriserte kandidatmekanismer for å endre synaptisk styrke som er både associative og synaps-spesifikke, er langsiktig potensiering og langsiktig depresjon. Disse mekanismene har blitt hypotetisert til å spille kritiske roller i mange former for erfaringssikker plastisitet, inkludert ulike former for læring og minne (77, 78). Slike mekanismer for synaptisk plastisitet kan føre til etterfølgende reorganisering av nevrale kretser ved å endre gen- og proteinuttrykk i nevroner som mottar forbedrede eller reduserte signaler som følge av langvarig potensiering eller langsiktig depresjon. Langsiktig potensiering og langsiktig depresjon har således blitt viktige kandidatmekanismer for de medikament-induserte endringene i nevrale kretsfunksjon som er utsatt for å forekomme med avhengighet (11). Det er nå godt bevis på at begge mekanismer forekommer i nucleus accumbens og andre mål for mesolimbiske dopaminneuroner som en konsekvens av legemiddeladministrasjon, og voksende bevis tyder på at de kan spille en viktig rolle i utviklingen av avhengighet. En detaljert diskusjon av disse funnene overskrider omfanget av denne anmeldelsen (for vurderinger, se referanser 11, 79-81). Molekylære mekanismer som ligger til grunn for langsiktig potensiering og langsiktig depresjon inkluderer regulering av fosforyleringstilstanden til nøkkelproteiner, endringer i tilgjengeligheten av glutamatreseptorer ved synaps og regulering av genuttrykk (78, 82).

Spørsmålet om hvordan minner fortsetter (15, 16, 76) er svært relevant for avhengighet og ikke ennå tilfredsstillende besvart, men utholdenhet er til slutt tenkt å involvere den fysiske omorganiseringen av synapser og kretser. Provokative tidlige resultater har vist at amfetamin og kokain kan produsere morfologiske forandringer i dendrittene innenfor nukleinsystemet og prefrontale cortex (83, 84).

En viktig kandidatmekanisme for fysisk remodeling av dendritter, axoner og synapser er medikamentinducert forandring i genuttrykk eller i proteinoversettelse. Ved ekstreme tidsforløp kan to typer genregulering bidra til langsiktig hukommelse, inkludert de hypotetiserte patologiske minneprosessene som ligger til grunn for avhengighet: 1) langvarig opp- eller nedregulering av uttrykket av et gen eller protein og 2 ) en kort eksplosjon av genuttrykk (eller proteinoversettelse) som fører til fysisk remodeling av synapser (dvs. morfologiske forandringer som fører til endringer i synaptisk styrke, generering av nye synapser eller beskjæring av eksisterende synapser) og dermed til omorganisering av kretser. Begge typer endringer i genuttrykk har blitt observert som respons på dopaminstimulering og til vanedannende stoffer som kokain (85, 86).

Den lengstlevende molekylære endringen som for tiden er kjent for å oppstå som respons på vanedannende stoffer (og andre stimuli) i kjernen accumbens og dorsal striatum, er oppregulering av stabile, posttranslasjonelt modifiserte former for transkripsjonsfaktoren ΔFosB (85). I den andre enden av det tidsmessige spektrum er det transiente (minutter til timer) uttrykk for et stort antall gener som sannsynligvis er avhengig av aktivering av dopamin D₁ reseptorer og transkripsjonsfaktor CREB, det cykliske AMP-responselementbindende protein (86). CREB aktiveres av flere proteinkinaser, inkludert den cykliske AMP-avhengige proteinkinasen og flere Ca²⁺-avhengige proteinkinaser som kalsium / kalmodulinavhengig proteinkinase type IV (87, 88). Fordi CREB kan reagere på både den cykliske AMP og Ca²⁺ veier og kan derfor fungere som en tilfeldighetsdetektor, dets aktivering har blitt sett på som en kandidat for involvering i langsiktig potensiering og i assosiativt minne. Faktisk støtter en stor undersøkelse både hos vertebrater og hos mus en viktig rolle for CREB i langtidsminne (for vurderinger, se referanser 87 og 88).

Gitt en avhengighetsteori som en patologisk usurpasjon av langtidsminne, gitt den stadig mer etablerte rollen til CREB i flere former for langsiktig minne (87, 88), og gitt evne til kokain og amfetamin til å aktivere CREB (88-90), har det vært stor interesse for CREBs mulige rolle i konsolideringen av belønningsrelaterte minner (11, 19). Direkte bevis for en slik rolle mangler fortsatt. Det er imidlertid relativt sterke bevis som forbinder kokain og amfetaminstimulering av dopamin D₁ reseptor-CREB-vei til toleranse og avhengighet. Det best-studerte CREB-regulerte målgenet som kan være involvert i toleranse og avhengighet, er prodynorfin-genet (91-93), som koder for de endogene opioid-dynorfinpeptider som er kappa-opioidreceptoragonister. Kokain eller amfetamin fører til dopaminstimulering av D₁ reseptorer på nevroner i kjernen accumbens og dorsal striatum, som i sin tur fører til CREB fosforylering og aktivering av prodynorfin-geneekspresjon (93). De resulterende dynorphinpeptider blir transportert til tilbakevendende sikkerhetsaksoner av striatalneuroner, hvorfra de hemmer frigivelse av dopamin fra terminaler av midterdynaminerne, og derved reduserer dopamin-systemers responsivitet. (91, 94). D₁ reseptormedierte økninger i dynorfin kan således tolkes som en homøostatisk tilpasning til overdreven dopaminstimulering av målneuroner i nukleobatteriet og dorsalstriatum som mates tilbake for å dempe ytterligere dopaminfrigivelse (91). I overensstemmelse med denne ideen øker overekspresjonen av CREB i kjernen accumbens mediert av en viral vektor prodynorfin-genuttrykk og reduserer de givende effektene av kokain (95). De givende effektene av kokain kan gjenopprettes i denne modellen ved administrering av en kappa-reseptorantagonist (95).

Homeostatiske tilpasninger som induksjon av dynorfin, som reduserer responsen til dopamin-systemer, ser ut til å spille en rolle i avhengighet og tilbaketrekking (26, 96). Gitt den begrensede rollen som avhengighet i patogenesen av avhengighet (6, 11, 19, 27, 40), andre studier har fokusert på potensielle molekylære mekanismer som kan bidra til økt legemiddelbelønning (for vurderinger, se referanser 12, 13). Den best studerte kandidaten til dags dato er transkripsjonsfaktoren ΔFosB. Langvarig overekspresjon av ΔFosB i en inducerbar transgen musemodell økte de belønnede effektene av kokain, og overekspresjon av CREB og kortvarig ekspresjon av ΔFosB hadde motsatt effekt av redusert legemiddelbelønning (97). I tillegg ble en tydelig forskjellig profil av genuttrykk i musens hjerne produsert ved langvarig ekspresjon av ΔFosB, sammenlignet med CREB eller kortsiktig ekspression av FosB (97). Implikasjonene av disse funnene er at minst noen gener uttrykt nedstrøms for CREB, slik som pro-dynorfin-genet (93), er involvert i toleranse og avhengighet, og at gener uttrykt nedstrøms avΔFosB kan være kandidater for å styrke responsene til belønninger og å belønne relaterte signaler. Analysen kompliseres av eksisterende eksperimentelle teknologier fordi alle mekanismer for kunstig overekspressing av CREB markant overstiger det normale tidsforløpet (minutter) av CREB-fosforylering og de fosforylering under normale omstendigheter. En rolle for CREB i konsolidering av belønningsrelaterte associative minner bør derfor ikke kasseres på grunnlag av eksisterende bevis. Ny innsats for å utvikle dyremodeller av avhengighet (98, 99) kan vise seg å være ekstremt nyttig i arbeidet med å forholde seg til medisin-inducerbart genuttrykk til synaptisk plastisitet, synaptisk remodeling og relevant oppførsel.

Konklusjoner

Abstrakt  |  En hijacking av nevrale systemer knyttet til etterfølgelsen av belønninger  |  Implikasjoner av spesifisiteten av narkotikarelaterte tegn  |  Cellular og Molecular Mechanisms of Addiction og Long Term Memory  |  Konklusjoner  |  Referanser

Dopaminhypotesen av narkotikahandling oppnådde valuta mindre enn to tiår siden (38-40). På den tiden var dopamin i stor grad konseptualisert som et hedonalt signal, og avhengighet ble forstått i stor grad i hedoniske termer, med avhengighet og tilbaketrekning sett på som nøkkeldrivere for tvangsmedisinering. Nyere innsats på ulike nivåer av analyse har gitt et langt rikere og langt mer komplekst bilde av dopaminvirkning og hvordan det kan forårsake avhengighet, men ny informasjon og nye teoretiske konstruksjoner har reist så mange spørsmål som de har besvart. I denne anmeldelsen hevdet jeg at det vi vet om avhengighet til dags dato, er best fanget av oppfatningen om at den representerer en patologisk usurpasjon av mekanismene for belønningsrelatert læring og minne. Det skal imidlertid også være klart at mange stykker av puslespillet mangler, inkludert noen ganske store, for eksempel den nøyaktige måten forskjellige preparater forstyrrer tonisk og phasic dopamin-signalering i forskjellige kretser, de funksjonelle konsekvensene av forstyrrelsen og cellulære og molekylære mekanismer ved hvilke vanedannende legemidler ombygger synapser og kretser. Uansett, disse utfordringene har grunnleggende og klinisk nevrovitenskap produsert et langt mer nøyaktig og robust bilde av avhengighet enn vi hadde noen få kort år siden.

Mottatt Aug. 19, 2004; revisjon mottatt november 15, 2004; akseptert desember 3, 2004. Fra Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston; og Provosts kontor, Harvard University. Adresse korrespondanse og utskrift forespørsler til Dr. Hyman, Provosts kontor, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [e-postbeskyttet] (E-post).

Referanser

Abstrakt  |  En hijacking av nevrale systemer knyttet til etterfølgelsen av belønninger  |  Implikasjoner av spesifisiteten av narkotikarelaterte tegn  |  Cellular og Molecular Mechanisms of Addiction og Long Term Memory  |  Konklusjoner  |  Referanser