KOMMENTARER: Tidlige eksperimenter som viser at dopamin påvirker DeltaFosb-nivåene.
Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Håper BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
kilde
Institutt for farmakologi, Ottawa University, Ottawa, Ontario, Canada K1H 8M5.
Abstrakt
Ved å bruke et antistoff som gjenkjenner produktene til alle kjente medlemmer av fos-familien av umiddelbare tidlige gener, ble det demonstrert at ødeleggelse av den nigrostriatale veien av 6-hydroksydopamin (6-OHDA) lesjoner i den mediale forhjernebunken gir en langvarig måneder) forhøyning av Fos-lignende immunreaktivitet i striatum. Ved hjelp av retrograde traktateknikker har vi tidligere vist at denne økningen i Fos-lignende immunreaktivitet hovedsakelig er lokalisert i striatale nevroner som projiserer til globus pallidus. I denne studien ble Western blots utført på kjernekstrakter fra det intakte og denerverte striatum av 3-OHDA-lesjonerte rotter for å bestemme naturen til Fos-immunreaktivt protein (er) som er ansvarlig for denne økningen. Cirka 6 uker etter 6-OHDA-lesjonen ble ekspresjon av to Fos-relaterte antigener med tilsynelatende molekylmasser på 6 og 43 kDa forbedret i det denerverte striatum. Kronisk haloperidoladministrasjon forhøyet også selektivt ekspresjon av disse Fos-relaterte antigenene, noe som antyder at deres induksjon etter dopaminerg denervering medieres av redusert aktivering av D45-lignende dopaminreseptorer.
Western blot immunostaining ved bruk av et antistoff som gjenkjenner N-terminalen til FosB indikerte at 43 og 45 kDa Fos-relaterte antigener indusert ved dopaminerg denvernasjon og kronisk haloperidoladministrasjon kan være relatert til en avkortet form av FosB kjent som deltaFosB. I overensstemmelse med dette forslaget bekreftet retrograde sporingsforsøk at deltaFosB-lignende immunoreaktivitet i deafferentet striatum var overveiende lokalisert i striatopallidale neuroner.
Gelskifteksperimenter viste at forhøyet AP-1 bindingsaktivitet i denervaterte striata inneholdt FosB-lignende protein (er), noe som tyder på at forbedrede deltaFosB-nivåer kan mediate noen av virkningene av langvarig dopaminutarmning på AP-1-regulerte gener i striatopallidale neuroner. I motsetning til dette økte kronisk administrering av D1-lignende reseptoragonisten CY 208243 til 6-OHDA-lesioned rotter dramatisk økt deltaFosB-lignende immunoreaktivitet i striatalneuroner som projiserer til substantia nigra. Western blot immunostaining viste at deltaFosB og i mindre grad FosB er forhøyet ved kronisk D1-lignende agonistadministrasjon. Både den kvantitative revers transkriptase-polymerasekjedereaksjonen og ribonukleasebeskyttelsesanalysen viste at deltafosB-mRNA-nivåer ble vesentlig forbedret i den denerverte striatum ved kronisk D1-lignende agonistadministrasjon.
Til slutt undersøkte vi effekten av kronisk administrering av D1-lignende og D2-lignende dopaminreseptoragonister på striatal deltaFosB-ekspresjon i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) primatmodell av Parkinsons sykdom . Hos aper som ble gitt Parkinsonian ved MPTP, var det en beskjeden økning i deltaFosB-lignende protein (er), mens utvikling av dyskinesi produsert ved kronisk D1-lignende agonistadministrasjon ble ledsaget av store økninger i DeltaFosB-lignende protein (er). I motsetning til dette reduserte administrering av den langtidsvirkende D2-lignende agonisten cabergoline, som lindret Parkinsonsymptomer uten å produsere dyskinesi, deltaFosB-nivåer til nesten normalt. Samlet sett demonstrerer disse resultatene at kroniske endringer i dopaminerg neurotransmisjon gir en vedvarende forhøyning av deltaFosB-lignende protein (er) i både gnageren og primatstriatumet.
;