+ Forfatterforbindelser
Introduksjon
Nucleus accumbens (NAc) har lenge blitt sett på som grensesnittet mellom limbic og motorsystemer (Mogenson et al., 1980) på grunnlag av dens konvergerte glutamatergiske innganger fra mange limbiske kortikale strukturer, så som prefrontal cortex, og dens utganger til strukturer involvert i motorstyring, slik som pallidum. Den NAc mottar også en stor dopaminerg innervering fra det ventrale tegmentale området via mesolimbic-banen som er nært involvert i belønningsrelaterte prosesser og avhengighet. Innenfor NAc kan dopaminergiske og glutamatergiske innganger samhandle for å kontrollere målrettet instrumentell oppførsel (respons-utfallsprosesser) drevet av naturlige belønninger (mat, vann, kjønn) eller misbruksmidler og betingede stimuli forbundet med dem.
Gjentatt legemiddeleksponering induserer langvarige cellulære og molekylære forandringer innenfor NAc som antas å bidra til den langvarige kompulsive oppførselen forbundet med avhengighet. Blant slike tilpasninger er induksjonen av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i det dynorfin-positive medium spiny nevroner av stor interesse. ΔFosB har vært den første langvarige transkripsjonsregulatoren vist å være involvert i plastprosessene knyttet til overgangen til avhengighet. Faktisk modulerer den de givende og motiverende effektene av kokain og er forbundet med toleranse for virkningene av opiater. Imidlertid var det lite kjent om ΔFosBs rolle i moduleringen av atferd motivert av naturlige belønninger.
I sin artikkel publisert nylig i Journal of Neuroscience, Olausson et al. elegant adressere dette spørsmålet ved å demonstrere at overekspresjon av ΔFosB forsterker og øker, henholdsvis, både oppkjøpet av instrumentalkonditionering for og motivasjonen for å oppnå mat.
Olausson et al. analyserte først virkningen av gjentatte injeksjoner under betingelser som er kjent for å indusere ΔFosB, av fem forskjellige stoffer: kokain, nikotin, (+) - 3,4-metylendioksymetamfetamin (MDMA) og amfetamin, ved oppkjøp av spak for matpellets i mat- berøvede rotter. Bortsett fra MDMA, induserte alle forbehandlinger atferdssensibilisering og alle økte både antall aktive trykkstenger som ble utløst av rotter under instrumentell kondisjonering [Olausson et al. (2006), deres Fig. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] og motivasjonen for å oppnå mat som målt ved et økt bruddpunkt på en progressiv forholdsplan (PR) [Olausson et al. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Således kan en behandling kjent for å indusere ΔFosB i NAc øke instrumental respons for mat. Olausson et al. forsøkte da å demonstrere et årsakssammenheng mellom NAc-uttrykk for ΔFosB og den observerte økte motivasjonen for mat. For dette brukte de to modeller av kunstig induksjon av ΔFosB i NAc. De studerte først transgene NSE-tTA-TetOP-FosB-mus, som overuttrykker proteinet bare i de dynorfin-positive nervene i striatalkomplekset når doxycyklin (molekylbryteren som undertrykker TA-promotoraktivitet) fjernes (Fig. 1A). Disse musene uttrykte ΔFosB ikke bare i NAc, men også i dorsalstriatum, som er mer involvert i vaneopplæring (Yin et al., 2004) (dvs. automatiske stimulus-responsprosesser preget av ufølsomhet for å belønne devaluering). Forfatterne induserte således spesifikk overekspresjon av FFosB i kjernen av NAc ved bruk av viral-mediert genoverføring i rotter. I begge forsøkene imitert kunstig ekspresjon av ΔFosB den potensierende effekten av gjentatt medikamenteksponering på både oppkjøpet av instrumental responsing [Olausson et al. (2006), deres fig. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) og 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] og motivasjon for mat [Olausson et al. (2006), deres fig. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) og 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Fig. 1B). Men det endret ikke motivasjonen for å få mat under ad libitum forhold som tyder på at den observerte fenotypen blir avslørt bare når dyret står overfor en atferdsmessig utfordring, som har vist seg å avhenge av dopaminerge neuroner som projiserer til NAc (Salamone et al., 1994).
Overekspresjon av ΔFosB i kjernen accumbens øker instrumental respons for mat hos mus og rotter: ny innsikt for dopingens hypotese? A, Eksperimentell modell. Kontrolldyr (venstre) var bitransgene NSE-tTA-TetOP-FosB-mus gitt doxycyklin (Dox) eller rotter injisert med LacZ-cDNA inneholdende herpesvirus. Begge uttrykte ikke ΔFosB. Høyre, bitransgene NSE-tTA-TetOP-FosB-mus fratatt doxycyklin uttrykt ΔFosB i striatalkomplekset, mens rotter injisert i kjernen av NAc med ΔFosB-cDNA inneholdende herpesvirus uttrykte ΔFosB spesifikt i denne strukturen. B, Sammendrag av resultatene. Når utfordret til å skaffe seg en instrumentell kondisjonering (dvs. trykk på en spak for å skaffe mat) eller under en PR viste dyrene overuttrykkende ΔFosB en økt instrumentell respons sammenlignet med kontrolldyr. BP, Breaking point. C, Teoretisk perspektiv. Under normale forhold (til venstre) styres oppførselen som vises av et dyr som står overfor en utfordring for å oppnå en belønning, både av uforutsigbarheten mellom dens handling og utfallet, og den motiverende verdien av belønningen. Innenfor NAc kunne dopamin styre et funksjonsvindu gjennom hvilken den aktuelle adferdsresponsen mot motivasjons-signaler skulle velges. Når ΔFosB er overuttrykt (høyre), vil dette vinduet bli utvidet, og dette vil bidra til en sterkere atferdsrespons til de samme motivasjonsstimulatene.
De observerte effektene var ikke tilskrivbare økt ikke-spesifikk aktivitet, fordi i alle eksperimentene var instrumental respons fra både rotter og mus rettet mot den aktive manipulandummen. Videre er det usannsynlig at de forbedrede instrumentale responsene som observeres i begge forsøkene, skyldtes ΔFosB-indusert vaneinnlæring, fordi (1) resultatene som ble vist ved transgene mus overuttrykkende ΔFosB i PR var følsomme for matningsfremkalt forsterker devaluering og (2) selv når i rotter fulgte overekspresjonen av ΔFosB instrumental trening, og dermed forhindret noen interaksjon mellom den kunstige overekspresjonen og trening, økte den motivasjonen for å skaffe mat under en etterfølgende PR.
Disse resultatene viser tydelig at overekspresjon av ΔFosB i NAc øker instrumental respons og øker motivasjonen for mat (Fig. 1B). ΔFosB er derfor antydet å være en generell molekylær bryter involvert i moduleringen av motiverende aspekter ved målrettet oppførsel. Det er klart at denne demonstrasjonen er et nøkkelelement i forståelsen av belønningsrelaterte prosesser, som derfor foreslår interessante spørsmål for ytterligere undersøkelser.
Resultatene av Olausson et al. ble basert på induksjon av ΔFosB i NAc ved enten ikke-kontinente eksperiment-leverte medikamentinjeksjoner eller kunstig overekspresjon, og bare adressert målrettet oppførsel mot mat. Det neste trinnet vil således være å adressere rollen som ΔFosB i sammenheng med tvangssykdomssøk. Faktisk, når avhengighet utvikler seg, er kompulsiv oppførsel rettet utelukkende mot stoffet, mens naturlige belønninger som mat blir forsømt. Det ville derfor være svært viktig å bestemme, etter utviklingen av tvangsmessig søksmål (Vanderschuren og Everitt, 2005), hvorvidt ΔFosB er indusert i NAc eller i flere dorsale deler av striatumet, involvert i vanebasert ufleksibel oppførsel og om den er forbundet med forsterket eller redusert motivasjon for naturlige fordeler. En annen hypotese som kan tas i betraktning i fremtidige undersøkelser, bygger på demonstrasjonen om at forskjellige NAc-neuronpopulasjoner reagerer spesielt på forskjellige fordeler under operantadferd (Carelli et al., 2000). Fordi det ikke er sannsynlig at ikke-kontinente eksperiment-leverte injeksjoner eller kunstig overekspresjon av ΔFosB kan utgjøre denne belønningsspesifikke nevronresponsen, kan nettverksspesifikt uttrykk for ΔFosB lønnsomt undersøkes. Faktisk, hvis langvarig medikament selvadministrasjon er assosiert med spesifikk induksjon av ΔFosB i NAc-subnettverket medierende motiverende responser på rusmidler, ville en forbedret atferdsrespons for rusmidler og bare for legemidler, til skade for naturlige belønninger som mat, forventes. Derfor, basert på nåtid, spennende resultater, er det nå viktig å bruke dagens dyremodeller for kompulsiv rusmiddelsøk, basert på kronisk selvadministrasjon. På denne måten kan vi få ytterligere innsikt i ΔFosBs rolle i utviklingen av tvangsmessig narkotikasøkende atferd til skade for søken av naturlige belønninger som ser ut til å være relativt devaluert hos rusmisbrukere (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IVR).
På et mer teoretisk nivå er disse resultatene konsistente med gatinghypotesen for dopaminfunksjon (Grace, 2000). Det kan foreslås at i NAc, kan ΔFosB utvide funksjonsvinduet for kontroll av dopamin av målrettet adferdsutgang som respons på presentasjon av fremtredende stimuli (Fig. 1C). Det kan derfor argumenteres for at selv uten høyere incentivverdi, kan samme stimulus føre til større adferdsrespons når ΔFosB kunstig overuttrykkes.
Fotnoter
- Mottatt September 21, 2006.
- Revisjon mottatt September 28, 2006.
- Akseptert September 28, 2006.
Dette arbeidet ble støttet av tilskudd fra Région Aquitaine-senteret National de la Recherche Scientifique og Fyssen Foundation til henholdsvis AR og DB.
Redaktørens merknad: Disse korte vurderingene av en nylig artikkel i Journal, skrevet utelukkende av studenter eller postdoktorale stipendiater, er ment å etterligne journalklubbene som finnes i dine egne avdelinger eller institusjoner. For mer informasjon om formatet og hensikten med Journal Club, vennligst se http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Korrespondanse skal rettes til David Belin, Institutt for eksperimentell psykologi, University of Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, UK. [e-postbeskyttet]
- Copyright © 2006 Society for Neuroscience 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0
;