- FULLSTUDIE
- scicurious forklaring - For Stress Resiliance, takk DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 juni; 13(6): 745-752. Publisert på nettet 2010 May 16. gjør jeg: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 og Eric J. Nestler1
Forfatterinformasjon ► Opphavsrett og lisensinformasjon ►
Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Nat Neurosci
Se andre artikler i PMC som sitere den publiserte artikkelen.
Abstrakt
I motsetning til den store litteraturen om stresseffekter på hjernen, er det relativt lite kjent om molekylære mekanismer for elastisitet, enkelte individers evne til å unnslippe de skadelige effektene av stress. Hvi viser at transkripsjonsfaktoren, ΔFosB, formidler en viktig mekanisme for motstandskraft i mus. Induksjon av ΔFosB i kjernen accumbens, en nøkkel hjernen belønning regionen, som svar på kronisk sosial nederlag stress er både nødvendig og tilstrekkelig for robusthet. ΔFosB induksjon er også nødvendig for evnen til standard antidepressiva, fluoksetin, å reversere atferdspatologi indusert av sosialt nederlag. ΔFosB produserer disse effektene gjennom induksjon av GluR2 AMPA glutamat-reseptor-underenheten, som reduserer responsen til nucleus accumbens-neuroner til glutamat og gjennom andre synaptiske proteiner. Sammen etablerer disse funnene en ny molekylær bane som ligger til grunn for både elastisitet og antidepressiv virkning.
INNLEDNING
Personer utsatt for alvorlig stress utviser svært forskjellige svar, med noen i stand til å overvinne krise mens andre utvikler alvorlig psykopatologi som depresjon eller posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Evnen til å takle stressende situasjoner, det vil si motstandskraft, avhenger av utviklingen av tilstrekkelig atferds- og psykologisk tilpasning til kronisk stress1,2. Psykologiske konstruksjoner som fremmer motstandskraft, inkluderer engasjement, tålmodighet, optimisme og selvtillit, samt evnen til å modulere følelser og utvikle adaptiv sosial atferd. Disse egenskapene impliserer hjernens belønningskretser, som synes å være en kritisk determinant for fremveksten av patologiske versus fjærende fenotyper3,4. Neurobiologiske korrelater av sårbarhet eller motstand mot stress, har 2 blitt identifisert hos mennesker, men i hvilken grad de er årsaken eller konsekvensen av følsomhet, er fortsatt ukjent.5.
Blant dagens gnagermodeller av depresjon og PTSD er kronisk sosial nederlagsspanning et etologisk gyldig tilnærming som induserer langsiktig fysiologisk6-8 og atferdsmessig9-11 endringer, inkludert sosial unngåelse, anhedonia og angstliknende symptomer, som involverer aktivering av flere nevrale kretser og nevrokemiske systemer12-15. Normaliseringen av sosial unngåelse ved kronisk, men ikke akutt antidepressiv behandling gjør det til en verdifull modell for å undersøke aspekter av depresjon og PTSD hos mennesker11,16. En betydelig andel (~ 30%) av kronisk beseirede mus unngår de fleste av de negative atferdssekvensene av nederlag10, slik at det muliggjør eksperimentelle undersøkelser av elastisitet. Selv om induksjonen av flere proteiner i nuklear accumbens (NAc), en nøkkelhjernebelønningsregion, har vist seg å være viktig for uttrykket av depressiv-lignende atferd etter nederlag10,11,17,18, mye mindre er kjent om molekylære grunnlaget for resiliency mediert av denne hjernen regionen. Her behandlet vi dette spørsmålet ved å fokusere på ΔFosB, en Fos familietransskripsjonsfaktor indusert i NAc av rusmidler, naturlige belønninger og flere typer stress19-21.
RESULTATER
ΔFosB i NAc fremmer motstanden mot sosial nederlagsstress
C57BL / 6J hannmus ble utsatt for ti sammenhengende dager med sosialt nederlag10,11, og deretter separert i følsomme og elastiske populasjoner basert på et mål for sosial unngåelse (Fig. 1a), som korrelerer med flere andre depressive-lignende atferd10. Vi fant en økning i ΔFosB, målt ved immunhistokjemi, i NAc etter kronisk sosialt nederlag (Fig. 1b, c), med elastiske mus som viser størst induksjon av ΔFosB i både kjerne- og skall-NAc-subregioner (Fig. 1b, c). Videre observerte vi en sterk (p <0.01) korrelasjon mellom nivåene av ΔFosB og sosial interaksjon (r = 0.80, NAc-skall; r = 0.85, NAc-kjerne; r = 0.86, hele NAc), noe som tyder på at graden av ΔFosB induksjon i NAc kan være en kritisk determinant for om et dyr viser en mottakelig vs. elastisk fenotype. Western blot-analyse av NAc-disseksjoner som inneholder kjerne- og skallunderregioner, bekreftet ΔFosB-induksjon i bare elastiske mus (se Supplerende Fig. 1).
ΔFosB induksjon i NAc ved sosial nederlag medierer motstandskraft
For å teste de funksjonelle konsekvensene av ΔFosB induksjon brukte vi bitransgene mus som inducerbart overexpresser ΔFosB spesifikt i den voksne NAc og dorsalstriatum22. Disse musene viste redusert tilbøyelighet til å utvikle sosial unngåelse etter fire eller ti dager med sosialt nederlag (Fig. 1d), noe som tyder på at ΔFosB utøver en beskyttende handling mot sosial stress. Omvendt brukte vi bitransgene mus som inducerbart overexpresser ΔcJun, en transkripsjonelt inaktiv, avkortet cJun-mutant som motvirker ΔFosB-aktivitet23,24. I motsetning til mus som overuttrykker ΔFosB, er mus som overuttrykker ΔcJun mer utsatt for kronisk sosial nederlag enn kontrollkullmater og viser maksimal unngåelsesadferd som følge av 4-dager med nederlag (Fig. 1e). ΔcJun-musene viste også økt immobilitet i en en-dags tvunget svømmetest, i tillegg til redusert sukrosepreferanse, både tolket som økt depresjonlignende oppførsel (Supplerende Fig. 2a, b). Imidlertid endret ΔFosB eller ΔcJun overekspresjon ikke flere baseline tiltak av lokomotorisk aktivitet eller angstliknende oppførsel (Supplerende Fig. 2c-f). Sammen tyder disse funnene på at redusert ΔFosB aktivitet i NAc og dorsal striatum reduserer positive, adaptive responser, utledet som "coping7", Til kronisk stress.
Redusert ΔFosB i NAc fremmer stressfølsomhet
For å få ytterligere innblikk i adferdshandlinger av ΔFosB etter kronisk stress, benyttet vi en lengre periode med sosial isolasjon i voksen alder, noe som induserer depresjonlignende abnormiteter hos mus25 og er en stor risikofaktor for klinisk depresjon. Vi observerte redusert ΔFosB nivåer i NAc av sosialt isolerte mus (Fig. 2a, b). Vi fant også at isolasjon gjør mus dramatisk mer utsatt for sosialt nederlag, og at denne isolasjons-induserte sårbarheten ble reversert fullstendig ved å virally overexpresse ΔFosB selektivt i NAc (Fig. 2c). Omvendt bidro blokkering av ΔFosB-funksjon i NAc, ved viral overekspresjon av ΔJunD, i gruppebehandlede kontrollmus, mottakelighet for sosialt nederlag (Fig. 2c). ΔJunD, som ΔcJun, er en N-terminalt trunkert mutant som virker som en dominant-negativ antagonist av ΔFosB (Supplerende Fig. 3)23. Disse funnene innbefatter direkte basale nivåer av ΔFosB i NAc i stressssårbarhet.
Effekt av sosial isolasjon på ΔFosB og på følsomhet for sosialt nederlag
For å studere den kliniske relevansen av disse funnene ble ΔFosB-nivåene målt i postmortem-humane NAc-prøver oppnådd fra deprimerte pasienter og omfattende kontrollerte kontroller. Vi fant en ~ 50% reduksjon i ΔFosB nivåer hos deprimerte pasienter (Fig. 2d), som støtter en rolle for ΔFosB i menneskelig depresjon. De analyserte depressive menneskene inkluderte individer enten på eller av antidepressiva ved deres dødstidspunkt (Tilleggstabell 1), og vi fant ingen sammenheng mellom ΔFosB nivåer og antidepressiv eksponering. I lys av vår observasjon øker antidepressiv behandling ΔFosB nivåer i mus NAc (se nedenfor), viser disse funnene at manglende evne til å indusere ΔFosB i NAc kan være en viktig determinant for manglende antidepressiva responser hos mennesker.
ΔFosB i NAc medierer antidepressiv virkning
Kronisk antidepressiv behandling reverserer nederlag-indusert sosial unngåelse sett hos følsomme mus11. Vi undersøkte derfor om ΔFosB induksjon i NAc kan være en mekanisme, ikke bare for resiliency, men også for antidepressiv virkning. Ikke-beseirede kontrollmus som ble behandlet med fluoksetin i 20-dager, viste ingen endringer i sosial atferd, men viste en akkumulering av FosB i NAc-skall (Fig. 3a, b) og kjerne (Supplerende Fig. 4). Fluoksetbehandling av følsomme mus reverserte deres sosiale unngåelse (Fig. 3a), som tidligere rapportert, og ytterligere forbedrede FosB-nivåer i NAc (Fig. 3b, Supplerende Fig. 4).
ΔFosB induksjon i NAc medierer den antidepressive effekten av fluoksetin
For å direkte teste involveringen av slik ΔFosB-induksjon i de adferdsvirkninger av fluoksetin, overudprøvde vi ΔJunD eller GFP alene (som en kontroll) i NAc av tidligere beseirede mus. Halvparten av musene i hver gruppe ble deretter behandlet i tre ytterligere uker med fluoksetin eller vehikel. Som forventet viste fluoksetinbehandling av mus som overuttrykker GFP i NAc en reversering av sosial unngåelse fremkalt av kronisk sosial nederlag. I motsetning til dette hindret overekspresjon av ΔJunD denne terapeutiske effekten av fluoksetin (Fig. 3c), som støtter hypotesen om at ΔFosB-induksjon i NAc er nødvendig for antidepressiv virkning. I tillegg ga viralmediert overekspresjon av ΔFosB i rotte-NAc en signifikant antidepressiv-lignende effekt som målt ved redusert immobilitetsperiode på dag 2 av tvungen svømmetest (Supplerende Fig. 5a). Videre analyse av atferd under denne testen viste ΔFosB-indusert økning i både svømming og klatring (Supplerende Fig. 5b-d), egenskaper relatert til endringer i serotonerg og noradrenerge mekanismer26. Interessant nok viste rotter overuttrykkende ΔFosB i NAc redusert immobilitetstid på den første testdagen, tolket som en pro-motiverende effekt (se Online metoder og Supplerende Fig. 5e-h).
AMPA-reseptorregulering i NAc formidler elastisitet
ΔFosB regulerer transkripsjonen av mange gener i NAc24,27. Et etablert målgen er AMPA glutamatreseptor-underenheten GluR2: mus som overuttrykker ΔFosB i NAc har forhøyede nivåer av GluR2, uten effekter på andre glutamatreseptor-underenheter22. Denne selektive oppreguleringen av GluR2 i NAc har vært knyttet til en forbedring av narkotika og naturlig belønning22,28. For å løse muligheten for at modulering av GluR2 bidrar til ΔFosBs pro-resilience-handling også, studerte vi GluR2-uttrykk i NAc etter kronisk sosial nederlag. Sårbare mus viste en signifikant reduksjon i GluR2 nivåer i denne hjernegruppen sammenlignet med kontroller, mens elastiske mus viste økte GluR2 nivåer (Fig. 4a). Mens mekanismen som ligger til grunn for undertrykkelsen av GluR2-ekspresjon hos følsomme mus, er fortsatt ukjent, synes induksjonen av GluR2 sett i elastiske mus å gjenspeile en direkte effekt av FosB på GluR2-genet fordi vi fant økt binding av FosB til GluR2-promotoren ved bruk av kromatinimmunutfelling (ChIP) (Fig. 4b), og kvantitativ PCR (qPCR) avslørte vedvarende induksjon av GluR2 mRNA nivåer i NAc av elastiske mus (Fig. 4c), som paralleller med vedvarende induksjon av ΔFosB. Interessant var GluR1 motsatt regulert etter sosial nederlag: vi observert økt ekspression i følsomme mus og redusert ekspresjon i elastiske mus (Fig. 4a). Imidlertid ble det ikke observert tilsvarende endringer i GluR1 mRNA-ekspresjon, noe som tyder på post-translasjonsmekanismer. I tillegg økte kronisk fluoksetinbehandling av ikke-beseirede mus GluR2-nivåene i NAc (Fig. 4d), og analyse av human postmortem NAc vev fra deprimerte pasienter viste redusert GluR2 nivåer sammenlignet med kontroller (Fig. 4e). Ingen endringer i GluR1-nivåene ble oppdaget (Fig. 4e).
Pro-motstandskraft, antidepressiv-lignende effekt av GluR2 i NAc
Tilstedeværelsen av GluR2 har dype effekter på AMPA-reseptorer: GluR2-manglende AMPA-reseptorer er Ca2+-permeable, og viser større reseptoradduktans og sterke innadrettende strømninger sammenlignet med GluR2-holdige reseptorer29. For å utfylle våre biokjemiske resultater, utførte vi derfor helcelle spenningsklemmeopptak av medium spiny nevroner i NAc av ikke-beseirede mus og etter sosiale nederlag i både elastiske og mottakelige dyr. Strømspenningsforholdene til AMPA-medierte fremkalte excitatoriske postsynaptiske strømmer (EPSCs) viste betydelig større innadrettelse i de mottakelige musene (Fig. 5a-c) sammenlignet med kontroller, i samsvar med det økte forholdet mellom GluR1: GluR2 sett under disse forholdene. Selv om graden av rektifisering i celler registrert fra følsomme mus var variabel, så vi en meget signifikant endring i reaksjon sammenlignet med både kontroll og elastiske grupper. Konsistensen av dette funnet er indisert ved det faktum at graden av rektifisering av alle celler fra følsomme mus overskrider den gjennomsnittlige verdien sett for kontrollceller. I tillegg fant vi ut at korrigeringsnivået var indirekte korrelert med sosial unngåelse (Fig. 5d), noe som tyder på at endringer i GluR1: GluR2-forholdet delvis kan kjøre denne virkemåten. For å bekrefte den større forekomsten av GluR2-manglende reseptorer i følsomme mus, inkuberte vi skiver fra kontroll og mottakelige mus med 1-naftylacetylsperimin (NASPM), en selektiv blokkering av GluR2-manglende AMPA-reseptorer. Evoked EPSCs i nevroner registrert fra følsomme mus (Fig. 5e-f) ble signifikant redusert av NASPM, og demonstrerte at GluR2-manglende AMPA-reseptorer bidrar betydelig mer til glutamatergisk overføring i følsomme mus enn kontroller. Av oppmerksomhet var effekten av NASPM i følsomme mus mindre enn forutsatt i forhold til den større forandring observert i utligning. Denne forskjellen er imidlertid ikke enestående30 og kan skyldes post-translasjonelle modifikasjoner eller protein-protein-interaksjoner som involverer GluR2 (se Diskusjon), eller bare omfanget av NASPM-eksponering. Den stress-induserte økningen i innvendig rektifisering observert i følsomme mus var fraværende i elastiske mus (Fig. 5a-d), i samsvar med den observerte reduksjonen i GluR1 og økning i GluR2 under disse forholdene. Imidlertid så vi ikke en reduksjon i innvendig rettelse i fjærende mus sammenlignet med kontroller (se Diskusjon).
AMPA-reseptorblandingen reguleres differensielt i følsomme og elastiske mus
Antidepressiva-lignende effekter av AMPA-reseptorblokkering i NAc
Disse dataene antyder at økt AMPA-reseptorfunksjon (økt GluR1: GluR2-forhold) i NAc av følsomme mus fremmer sosial unngåelse, mens redusert AMPA-funksjon (redusert GluR1: GluR2-forhold) bidrar til elastisitet. For å teste denne hypotesen infiserte vi AMPA-reseptorantagonisten NBQX direkte inn i NAc av beseirede mus umiddelbart før den sosiale unntakstesten. NBQX økte sosial interaksjonstid (Fig. 4f), som demonstrerer at blokkering av rask eksitatorisk inngang til NAc motsetter uttrykk for denne skadelige effekten av kronisk sosial stress. NBQX endret ikke generell lokomotorisk aktivitet (Supplerende Fig. 6). I tillegg var den antidepressive effekten av en enkelt infusjon av NBQX på sosial unngåelse langvarig da musene ble testet en uke senere, viste ytterligere forbedring av sosial interaksjon.
Vi overfylte deretter GluR2 viralt selektivt i NAc av følsomme mus. GluR2-uttrykk fullstendig reverserte den sosiale unngjøringen forårsaket av kronisk sosialt nederlag (Fig. 4g), som støtter synspunktet om at GluR2 oppregulering i NAc er en nøkkelmekanisme for fleksibilitet. Interessant, fortsatte effekten av GluR2 overekspresjon i minst 10 dager etter operasjonen (Fig. 4g) når virusmediert GluR2-ekspresjon har fullstendig forsvunnet. Omvendt, i elastiske mus, gjorde overekspresjon av den uønskede versjonen av GluR2, GluR2Q, som ligner GluR1 i funksjonelle studier, musene mer utsatt for sosialt nederlag (Fig 4g), som støtter synspunktet om at økt AMPA-reseptorfunksjon i NAc bidrar til følsomhet.
SC1, et annet ΔFosB mål, er også en formidler av robusthet
For å identifisere ytterligere ΔFosB målgener som bidrar til elastisitet, sammenlignet vi genuttrykksdatasettene som ble oppnådd fra NAc av bitransgene mus, som overuttrykket ΔFosB og fra C57Bl / 6J mus 48 timer etter kronisk sosial nederlag som viste en elastisk vs mottakelig fenotype10,24. Fig. 6a viser den betydelige (> 75%) overlapping mellom gener indusert i NAc både av ΔFosB og av elastisitet. Blant disse genene (oppført i Tilleggstabell 2), valgte vi for videre analyse SC1, basert på størrelsen av dens induksjon i både resiliency og på ΔFosB overekspresjon. SC1, også kjent som Sparc (sekretert protein, surt, rikt på cystein) -lignende 1 eller hevin, er et anti-klebende matriksmolekyl som er svært uttrykt i den voksne hjernen, der den lokaliseres i postsynaptisk tetthet og er implicert i synaptisk plastisitet31. For å vurdere direkte den potensielle rollen som SC1 har i motstandskraft, overuttrukket vi for mye SC1 i NAc av følsomme mus. SC1 reverserte vesentlig den sosiale unngåelsen som ble forårsaket av kronisk sosialt nederlag (Fig. 6b). SC1-overekspresjon utøvde også en antidepressiv-lignende effekt på dag 2 i rotte-tvunget svømmetest (Fig. 6c og Supplerende Fig. 7a-c), men hadde ingen effekt på basal lokomotorisk aktivitet og angstrelatert atferd (Supplerende Fig. 7d-g). I tillegg fant vi en sterk trend for reduserte SC1 nivåer i human postmortem NAc vev fra deprimerte pasienter (Fig. 6d).
Pro-motstandskraft, antidepressiv-lignende effekter av SC1 i NAc
DISKUSJON
Resultatene fra den foreliggende studien gir det første beviset på molekylære tilpasninger som forekommer i medium spiny nevroner av NAc som ligger til grunn for elastiske responser på kronisk stress og som bidrar til terapeutiske effekter av kronisk antidepressiv behandling. Vi viser at basale nivåer av ΔFosB i NAc bestemmer individets opprinnelige sårbarhet for sosial nederlagsstress, og at graden av ΔFosB-induksjon som respons på kronisk stress bestemmer mottakelig mot-motstandsdyktig respons på det stresset. Vi viser videre at den vellykkede reversering av adferdsmessige abnormaliteter indusert hos utsatte dyr ved kronisk fluoksetinadministrasjon krever at stoffet induksjon av FosB i denne hjernegionen. Disse funnene viser at ΔFosB-induksjon i NAc er både en nødvendig og tilstrekkelig mekanisme for resiliency og antidepressive responser. Funnet av lavere nivåer av ΔFosB i NAc av deprimerte mennesker støtter relevansen av disse observasjonene i musemodeller til klinisk depresjon. ΔFosB regulerer NAc-funksjon ved å indusere eller undertrykke mange målgener24,27. Vi identifiserer to av sine målgener, AMPA-reseptor-underenheten GluR2 og SC1, et ekstracellulært matriseprotein, og direkte impliserer dem i formidling motstandsdyktighet mot sosial nederlagsspanning.
En slik pro-resiliency rolle for ΔFosB i sammenheng med kronisk stress er interessant i lys av et vell av bevis for ΔFosBs engasjement i å regulere svar på rusmidler og naturlige belønninger som mat, sex og trening19. ΔFosB er indusert i NAc av narkotika og naturlige belønninger, og øker givende responser på disse stimuliene. Det er således implisert som en formidler av visse aspekter av narkotikamisbruk. De nåværende funnene i stressmodeller gir fundamentalt nytt innblikk i rollen som dette proteinet i reguleringen av komplekse emosjonelle oppførsel. Under normale forhold uttrykkes ΔFosB på høyeste nivå i NAc sammenlignet med alle andre hjernegrupper19. Vi hypoteser at nivåer av ΔFosB i NAc spiller en viktig rolle i å sette nivået på individets motivasjon og å orientere motiverte atferd mot fremtredende givende stimuli. Fjernelse av miljøstimulering under langvarig isolasjon reduserer basale nivåer av ΔFosB i musen NAc, noe som svekker motivasjonen og øker sårbarheten mot kronisk sosial stress, slik vi viser her. Den observerte reduksjonen av ΔFosB nivåer i postmortem NAc av deprimerte pasienter er i tråd med denne hypotesen, og foreslår en rolle avFosB i nedsatt motivasjon og belønning sett hos mange personer med depresjon. Omvendt gjør evnen til å indusere ΔFosB i NAc som respons på kronisk stress et individ å øke motivasjon og naturlig belønning til tross for det pågående stresset, en hypotese som stemmer overens med dagens syn på motstandskraft hos mennesker1,2. Vi hypoteser videre at induksjon av ΔFosB i NAc ved kronisk eksponering for misbruk, noe som er mye større i forhold til det som er sett med stress eller naturlige belønninger19, resulterer i en patologisk grad av forbedret motivasjon på en måte som korroderer belønningskretsene mot den sterkere narkotikastimuleringeni.
Det er klart at spesifikke trekk ved denne hypotesen krever videre undersøkelse. Induksjonen av ΔFosB i NAc ved kronisk stress eller med fluoksetin kan forventes å øke legemiddelbelønningen. Faktisk er comorbiditet av depresjon og avhengighet godt etablert hos mennesker, og kryss-sensibilisering mellom rusmidler og stress har blitt påvist hos gnagere32-34. På den annen side er depresjon og avhengighet både svært komplekse, heterogene syndromer, og de fleste med depresjon har ikke avhengighet og Vice versa. Videre utøver fluoksetin ikke klare effekter på rusmiddelrespons hos dyr, og det er heller ikke en effektiv behandling av avhengighet hos rusmisbrukere som ikke er deprimerte. I tråd med denne kompleksiteten har vi funnet ut at følsomme mus, ikke motstandsdyktige mus, i det sosiale nederlagsparadigmet viser forbedrede svar på rusmidler10. Dette vil tyde på at økt sårbarhet av følsomme mus for misbruk av misbruk er formidlet via mange andre tilpasninger indusert i NAc og andre steder, som bare et eksempel, BDNF, som er indusert i mottakelig, ikke motstandsdyktig, mus i NAc og forbedrer legemiddelbelønningsmekanismerse 10.
Tolkningen som ΔFosB fremmer aspekter av avhengighet, samtidig som det fremmer motstandskraft mot stress, er ikke overraskende gitt de komplekse forholdene som observeres mellom rollen av et gitt protein i NAc i avhengighet mot depresjonsmodeller. Noen proteiner (f.eks. BDNF) fremmer respons på rusmiddelmisbruk og stress, mens mange andre proteiner utøver motsatte effekter under disse to forholdene: for eksempel CREB i NAc produserer en pro-depresjon fenotype, men blunter responser på misbruk av rusmidler se 4,10.
Disse funnene legger vekt på behovet for videre forskning i å avgrense molekylære underbygginger av komplekse emosjonelle oppføringer, og betydningen av å benytte det bredest mulige spekteret av atferdstest i slike undersøkelser. Resultatene viser også at, som forventet, kan ΔFosB alene ikke forklare de fulle fenomenene depresjon og avhengighet, men det er en nøkkelregulator av NAc-avhengige belønningsmekanismer og er dermed viktig for å formidle visse aspekter ved begge forhold.
Imidlertid er en stor advarsel av denne diskusjonen de forskjellige celletyper i NAc hvor ΔFosB er indusert i stress- og avhengighetsmodeller. Narkotika av misbruk og naturlige fordeler induserer ΔFosB primært i underklassen av middels spiny nevroner i NAc som uttrykker D1 dopaminreseptorer19,22, mens stress induserer ΔFosB omtrent like innenfor D1 og D2 reseptorholdige medium spiny nevroner20. Denne differensialinduksjonen kan ha dramatiske funksjonelle konsekvenser, siden evnen til ΔFosB til å øke belønningen har blitt vist for D1 bare klasse neuroner19.
Identifikasjonen av GluR2 som et målgen involvert i å formidle ΔFosBs pro-resilience-effekt, legger litt lys på disse overvejelsene. Vi viser at følsomhet hos mus og menneskelig depresjon er assosiert med en økning i GluR1: GluR2-forholdet i NAc, noe som tyder på økt spenning av spiny neuron som respons på glutamat.
Den NAc mottar glutamatergiske innganger fra flere hjerneområder, spesielt prefrontal cortex, amygdala og hippocampus35. Slike glutamatergiske innganger modulerer valensen og saligheten av givende og aversive stimuli og styrer dermed motivert atferd36-38. Nylige studier er i tråd med vår hypotese at forbedret NAc-spenning kan fremme stressssårbarhet. Tvunget svømmestrøm øker synaptisk styrke og AMPA-reseptorfunksjon i NAc39, mens glutamatinfusjon i NAc reduserer svømningsadferd i tvunget svømmetest, en pro-depresjonlignende effekt40. Mer generelt, øker NAc firing koder aversive stater i flere dyremodeller41. Endringer i NAc-aktivitet er observert hos pasienter med stor depresjon42 og i spesielle styrker soldater forhåndsvalgt og trent til å være motstandsdyktige i møte med alvorlig traumer43. På samme måte, dyp hjerne stimulering av subgenual cingulate cortex eller NAc (et hovedmål for subgenual cingulate cortex), en intervensjon tenkt å redusere excitability av den stimulerte hjernen regionen, lindrer depressive symptomer hos behandling ildfaste pasienter3,44.
Som stressmodeller har økt glutamatergisk respons i NAc også blitt involvert i narkotikamisbruk30,45-47. Dette inkluderer en økning i GluR2-manglende AMPA-reseptorer i denne hjernegionen30,47, ligner på det vi rapporterer her for stressfølsomhet. Sammen gir disse observasjonene en interessant mulighet for at økt glutamatergisk overføring i NAc fremmer sårbarhet for både avhengighet og depresjon. Den motsatte endringen, det vil si et redusert GluR1: GluR2-forhold, vist her i NAc av elastiske mus, antyder at redusert glutamatergisk funksjon kan være beskyttende mot de skadelige virkningene av kronisk stress. Dette stemmer overens med observasjoner som økte GluR2 aktivitet, eller redusert GluR1 aktivitet, i NAc øker belønning og motivasjon28,37,48. Fluoxetins evne til tilsvarende å fremkalle GluR2-ekspresjon i NAc, øker muligheten for at redusert glutamatinnervering i denne hjerneområdet også kan bidra til antidepressiva responser. Faktisk viser vi her at inhibering av AMPA-reseptorfunksjonen i NAc gir et kraftig og langvarig antidepressivt-lignende respons.
Mens endringene vi demonstrerer i AMPA-reseptoruttrykk i NAc av følsomme mus er konsistente med våre elektrofysiologiske observasjoner, er endringene som observeres i elastisitet mer komplekse. Vi oppnådde ikke elektrofysiologiske bevis for redusert GluR2-manglende AMPA-reseptorer i NAc av elastiske mus sammenlignet med kontroller. Vi antar at ΔFosB-mediert induksjon av GluR2 i elastisitet er bare en av mange tilpasninger som forekommer i NAc som påvirker glutamatergisk overføring, og at mens denne tilpasningen er tilstrekkelig til å reversere den overdrevne AMPA-reseptorfunksjonen sett i følsomhet, fremkaller det ikke nettendringer i motsatt retning. Faktisk avslører våre data komplisert regulering av glutamatergisk overføring i NAc etter kronisk sosial nederlagsstress. De motsatte endringene i GluR1-ekspresjonen i denne hjernegionen i følsomhet mot motstandskraft blir ikke sett på mRNA-nivå, og heller ikke de reduserte nivåene av GluR2 i følsomhet sett på mRNA-nivået. Dette er i samsvar med posttranslasjonelle modifikasjoner, inkludert endringer i AMPA-mottakerhandel, spiller også en viktig rolle, som det har blitt observert i stoffmisbruksmodeller30,47.
Den komplekse reguleringen av glutamatergisk overføring i NAc ved kronisk stress er fremhevet av vår oppdagelse av SC1 som et annet målgen for ΔFosB, som, som induksjon av GluR2, medierer elastisitet. SC1 er kjent for å regulere synaptisk plastisitet31. Som et resultat av dets anti-klebende egenskaper, kan SC1-induksjon i NAc resultere i et mer permissivt miljø for de strukturelle forandringene som følger med plastisitet ved glutamatergiske synapser som synes avgjørende for elastisitet. For eksempel viser nyere bevis at fjerningen av den ekstracellulære matrisen tillater diffusjon av AMPA-reseptorer og derved fremmer synaptisk plastisitet49.
Sammendrag støtter våre resultater et system hvorved ΔFosB i NAc formidler motstandskraft i lys av kronisk stress delvis ved å indusere en form for synaptisk plastisitet som motvirker den sterke negative assosiativ læring som forekommer hos følsomme mus. For eksempel har økninger i GluR2-manglende AMPA-reseptorer i NAc, som vi ser i følsomme mus, vist seg å forverre responsene på kokainrelaterte signaler som fremmer trang og tilbakefall i avhengighetsmodeller30,47. I motsetning til dette kan fuktigheten av glutamatergisk tone i elastiske mus, ved forbedring av GluR2 og muligens induksjon av SC1, gi en fremtredende stimulus, for eksempel en ny mus i det sosiale nederlagsparadigmet, mindre i stand til å aktivere NAc-neuroner og dermed muliggjøre mål -dirigert oppførsel for å fortsette til tross for stresset. Våre genarrayer antyder sannsynlig involvering av mange flere mål for ΔFosB som bidrar til fleksibilitet også. Den dominerende rollen som ΔFosB spiller og dens mål i en persons evne til å tilpasse seg positivt til kronisk stress, gir grunnleggende nye veier for utviklingen av nye antidepressiva behandlinger.
METODER
Metoder og tilhørende referanser er tilgjengelige i den elektroniske versjonen av papiret på http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Tilleggsmateriale
suppl
Klikk her for å se.(1024K, doc)
Klikk her for å se.(136K, pdf)
Erkjennelsene
Dette arbeidet ble støttet av tilskudd fra Statens institutt for mental helse og av en forskningsalliance med AstraZeneca. Vi takker Drs. P. McKinnon og H. Russell for den sjenerøse gaven av SC1 cDNA. Vi takker også I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron og D. Vialou for nyttig diskusjon og kommentarer på manuskript.
Fotnoter
Forfatterbidrag VV og EJN var ansvarlig for overordnet studiedesign. QL og VV designet, utført og analysert RNA- og ChIP-eksperimenter. AJ Robison designet, utført og analysert elektrofysiologiske studier. HEC og VV utformet og gjennomførte NBQX farmakologiske eksperimenter. QL, DMD, ELW og VV utførte stereotaksiske operasjoner. YNO klonte SC1 cDNA i HSV vektoren. YHO utførte AP1 luciferase-analysen. QL, DMD, DW og VV designet og utført de sosiale isolasjonseksperimenter. VV, ELW og AJ Rush utførte sosiale nederlagstester og immunhistokemisk kvantifisering. SI, QL, BW og VV utført og analysert rotteoperasjon og tvunget svømmetest. EM og RN ga virale vektorer til viral transgenese. MAS, VK og OB trente VV i sosialt nederlag og biokjemisk analyse og ga kvalitetskontroll over de sosiale nederlagsdataene. SG og CAT ga det menneskelige post mortem hjernevæv. VV og EJN skrev papiret med hjelp av de andre forfatterne.
Forfatter Informasjon Informasjon om tilbakemeldinger og tillatelser er tilgjengelig på www.nature.com/reprints.
Ytterligere Tilleggsinformasjon er koblet til den elektroniske versjonen av papiret på www.nature.com/natureneuroscience/.
Referanser
1. McEwen BS. Fysiologi og neurobiologi av stress og tilpasning: hjernens sentrale rolle. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psykobiologi og molekylær genetikk av motstandskraft. Nat Rev Neurosci. 2009, 10: 446-457. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Målrette unormale nevrale kretser i humør og angstlidelser: fra laboratoriet til klinikken. Nat Neurosci. 2007, 10: 1116-1124. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Den molekylære nevobiologien av depresjon. Natur. 2008, 455: 894-902. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Utarbeide en agenda for oversetterlige studier av elastisitet og sårbarhet etter traumereksponering. Ann NY Acad Sci. 2006, 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Langvarig svekkelse av autonome sirkadiske rytmer etter kort intermitterende sosial stress. Fysiol Behav. 1993, 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Den temporale dynamikken i stressresponsen. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormoner og stresset hjerne. Ann NY Acad Sci. 2004, 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia og motiverende underskudd hos rotter: påvirkning av kronisk sosial stress. Behav Brain Res. 2005, 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Molekylære tilpasninger som ligger til grunn for følsomhet og motstand mot sosiale nederlag i hjernebelønningsregioner. Celle. 2007, 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Viktig rolle BDNF i mesolimbic dopaminveien i sosial nederlagsstress. Vitenskap. 2006, 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Oppkjøp av kokain selvadministrasjon etter sosialt stress: Dompaminens rolle. Psykofarmakologi (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping hjernens respons på sosial stress hos gnagere med c-fos ekspresjon: en anmeldelse. Understreke. 2002, 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Differensial ekspresjon av c-fos mRNA i nevrokretser av hannhamster utsatt for akutt eller kronisk nederlag. J Neuroendokrinol. 1999, 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Forbedret cortisk ekstracellulær nivå av cholecystokinin-lignende materiale i en modell av forventning om sosial tap i rotte. J Neurosci. 2001, 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Effekt av fluoksetin på atferdsdefekter fremkalt av kronisk sosial stress hos rotter. Behav Brain Res. 2006, 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Imipraminbehandling og resiliency viser tilsvarende kromatinregulering i muskelkjernen accumbens i depresjonsmodeller. J Neurosci. 2009, 29: 7820-7832. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Antidepressive virkninger av histon deacetylase inhibitorer. J Neurosci. 2009, 22: 11451-11460. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
19. Nestler EJ. Anmeldelse. Transkripsjonelle avhengighetsmekanismer: DeltaFosBs rolle. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008, 363: 3245-3255. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Induksjon av deltaFosB i belønningsrelaterte hjernestrukturer etter kronisk stress. J Neurosci. 2004, 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langvarig endring i mesokortikolimbiske strukturer etter gjentatt sosialt tap i rotter: tidsforløp av mu-opioidreseptor mRNA og FosB / DeltaFosB immunoreaktivitet. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2272-2284. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren deltaFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Inducerbart hjernegionspesifikasjon av en dominant negativ mutant av c-Jun i transgene mus reduserer følsomheten for kokain. Brain Res. 2003, 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Regulering av genuttrykk og kokainbelønning av CREB og DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003, 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. CREB-regulering av kjernen accumbens excitability medierer sosial isolasjon-indusert atferdsmessig underskudd. Nat Neurosci. 2009, 12: 200-209. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktiv oppførsel i rotte tvunget svømmetest differensielt produsert av serotonerg og noradrenerge antidepressiva. Psykofarmakologi (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W et al. Gjennomsøkende analyse av kromatinregulering av kokain avslører en rolle for sirtuins. Neuron. 2009, 62: 335-348. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Brainbelønning regulert av AMPA-reseptor-underenheter i nukleobatteri-skallet. J Neurosci. 2006, 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA-reseptorhandel med eksitatoriske synapser. Neuron. 2003, 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Formasjon av accumbens GluR2-manglende AMPA-reseptorer medierer inkubasjon av kokainbehov. Natur. 2008, 454: 118-121. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
31. Livlig S, Brun IR. Det ekstracellulære matriksproteinet SC1 / hevin lokaliseres til eksitatoriske synapser etter status epilepticus i rotte-litium-pilokarpin-anfallsmodellen. J Neurosci Res. 2008, 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Langsiktig atferdsmessig og neuronal kryss-sensibilisering til amfetamin forårsaket av gjentatt kort sosial nederlagsstress: Fos i det ventrale tegmentale området og amygdala. Neuroscience. 2004, 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. En rolle for hjernens stresssystemer i avhengighet. Neuron. 2008, 59: 11-34. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sosial stress øker oppkjøpet av kokain selvadministrasjon hos mannlige og kvinnelige rotter. Brain Res. 1995, 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia belønning nettverk: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010, 35: 27-47. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Uhåndterlig motivasjon i avhengighet: en patologi i prefrontal-accumbens glutamat overføring. Neuron. 2005, 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamat motiverende ensembler i kjernen accumbens: rostrocaudal shell gradienter av frykt og fôring. Eur J Neurosci. 2003, 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulering av avfyring av dopaminerge neuroner og kontroll av målrettet adferd. Trender Neurosci. 2007, 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Stressinducerte endringer i Nucleus Accumbens Glutamat Synaptic Plasticity. J Neurofysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P et al. Glutamatfrigjøring i kjernen accumbens er involvert i atferdsdepresjon under PORSOLT-svømmetesten. Neuroscience. 2003, 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nukleinsystemer med nuklear er innatrettet for å belønne og aversive smakstimuli, kode deres prediktorer, og er knyttet til motorutgang. Neuron. 2005, 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Funksjonelle neuroanatomiske substrater av endret belønning behandling i stor depressiv lidelse avslørt av en dopaminerg prob. Arch Gen Psykiatri. 2005, 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Belønningskretser i motstand mot alvorlige traumer: En fMRI-undersøkelse av elastiske spesialstyrker soldater. Psykiatri Res. 2009, 172: 75-77. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Dyp hjerne stimulering til å belønne kretser lindrer anhedonia i ildfast hoved depresjon. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Gjentatt kokain endrer glutamatreseptor-underenhetsnivåer i kjernen accumbens og ventral tegmental område av rotter som utvikler atferds sensitivisering. J Neurochem. 1999, 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Celleoverflate AMPA-reseptorer i rottekjernen accumbens øker under kokainavbrudd, men internaliseres etter kokainutfordring i forbindelse med endret aktivering av mitogenaktiverte proteinkinaser. J Neurosci. 2007, 27: 10621-10635. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: En biokjemisk bro som forbinder dopamin- og glutamatsystemer i kokain-søk. Nat Neurosci. 2008, 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Inhibisjoner av nukleon accumbens nevroner koder et gating signal for belønnings-rettet oppførsel. J Neurosci. 2006, 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Hjerne-ekstracellulær matrise påvirker lateral mobilitet av AMPA-reseptor og korttidssynaptisk plastisitet. Nat Neurosci. 2009, 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J et al. Transgene dyr med induktivt, målrettet genuttrykk i hjernen. Mol Pharmacol. 1998, 54: 495-503. [PubMed]