DeltaFosB regulerer hjulkjøring (2002)

KOMMENTARER: DeltaFosb er en molekylær bryter som akkumuleres i hjernen med kronisk administrasjon av vanedannende stoffer, høyt fett, høyt sukker og hjulkjøring. Det endrer hjernen for å forårsake sensibilisering til det man er overkrevende. Det er en transkripsjonsfaktor som slår på og av gener som endrer struktur og kommunikasjon i hjernens belønningskrets. Konklusjonen: Dataene viser slående likheter mellom vanedannende stoffer og hjulkjøring, og foreslår en viktig rolle for ΔFosB i regulering av både naturlige og narkotikaproduserte belønninger.

Journal of Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Forfatterens tilknytning

1. 1 Avdelinger for Neurovitenskap og

2. 2 Fysiologi og Farmakologi, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Sweden, og

3. 3 Institutt for psykiatri og senter for grunnleggende nevrovitenskap, Universitetet i Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070

Abstrakt

ΔFosB er en transkripsjonsfaktor som akkumuleres på en regionspesifikk måte i hjernen etter kroniske forstyrrelser. For eksempel øker gjentatt administrasjon av misbruk av narkotika nivåer av ΔFosB i striatumet. I den foreliggende studien analyserte vi effekten av spontan hjulkjøring som en modell for en naturlig givende oppførsel på nivåer av ΔFosB i striatal regioner. Dessuten er mus som inducerer overuttrykkende ΔFosBi bestemte subpopulasjoner av striatalneuroner ble brukt til å studere den mulige rollen til ΔFosB på løpende oppførsel. Lewis rotter gitt ad libitum tilgang til løpende hjul for 30 d dekket hva som ville tilsvare ~10 km / d og viste økte nivåer av ΔFosB i kjernen accumbens sammenlignet med rotter utsatt for låste løpende hjul. Mus som overuttrykker ΔFosB selektivt i striatal-dynorfinholdige nevroner økte deres daglige løp sammenlignet med kontrollstammer, mens mus som overexpresser ΔFosB hovedsakelig i striatal enkefalinholdige nevroner, gikk betydelig mindre enn kontroller. Data fra den foreliggende studien viser at som misbrukmisbruk, frivillig kjøring øker nivået av ΔFosB i hjernekompetanseveier. Videre er overekspresjon av AFosB i en tydelig striatal utgangspenorale populasjon øker kjøredrag. Fordi tidligere arbeid har vist at ΔFosB Overekspresjon innenfor denne samme nevronbefolkningen øker de fordelaktige egenskapene til narkotika av misbruk, resultater av den foreliggende studien antyder at ΔFosB kan spille en nøkkelrolle i å kontrollere både naturlig og narkotika-indusert belønning.

Tidligere Seksjonneste Seksjon

Introduksjon

ΔFosB tilhører Fos-familien av transkripsjonsfaktorer og er avledet fra fosb-genet via alternativ spleising. I motsetning til alle andre Fos-lignende proteiner, som har korte halveringstider, er 35 og 37 kDa isoformene av ΔFosB akkumuleres på en regionspesifikk måte i hjernen etter en rekke kroniske forstyrrelser, antagelig på grunn av den meget høye stabiliteten til disse isoformene (Håpe et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Reguleringen av ΔFosB i striatale regioner etter gjentatt administrasjon av misbruk har blitt særlig godt studert (Håpe et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Den mesolimbiske dopaminbanen har en sentral rolle i legemiddelbelønning (Koob et al., 1998). Den stammer fra den ventrale tegmentale delen av midbrainen og slutter i den ventrale delen av striatumen, kalt nukleinsystemet. Akutt administrasjon av noen av flere misbruksmedier inducerer midlertidig flere Fos-familieproteiner i kjernen accumbens og i dorsalstriatumet. Disse proteinene danner heterodimerer med Jun-familieproteiner for å danne aktiveringsprotein-1 (AP-1) transkripsjonsfaktorkomplekser med korte halveringstider. I motsetning til dette, etter gjentatt medikamentbehandling, reduseres induksjon av disse umiddelbare, tidlige genproduktene, og i stedet er det en gradvis akkumulering av den stabile ΔFosB isoformer. ΔFosB heterodimeriserer overveiende med JunD og i mindre grad med JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) for å danne langvarige AP-1-komplekser i bestemte hjerneområder. Det har blitt foreslått at disse langvarige AP-1-kompleksene medierer noen av de langsiktige effektene av rusmiddelmisbruk på hjernekompetanseveier som ligger til grunn for avhengighet (Nestler et al., 2001).

Behavioral studier tyder på at hjulet som kjører i gnagere, er givende. Denne antagelsen er basert på eksperimenter som viser at rotter spak-trykk for tilgang til løpende hjul og også utvikler betinget stedspreferanse til et miljø forbundet med ettervirkningen av hjulkjøring (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Videre viser rotter som løper lange avstander daglig uttakstegn, som økt aggresjon, når tilgang til løpene blir nektet (Hoffmann et al., 1987). Undersøkelser blant svært engasjerte menneskelige løpere tyder på at kjøring er en vanedannende oppførsel for mange individer (Rudy og Estok, 1989; Chapman og De Castro, 1990; Furst og Germone, 1993). Faktisk viser kjører mange av kriteriene som er inkludert i Diagnostisk Statistisk Håndbok (American Psychiatric Association, 1994) for diagnostisering av avhengighet.

Målet med den nåværende studien var å undersøke om nivåer av ΔFosB endres av en naturlig givende oppførsel som kjøring og om induktiv overekspresjon av ΔFosBi striatal regioner kan regulere løpende adferd. Vi viser at, som misbrukmisbruk, fremkaller kronisk kjøring ΔFosB i kjernen accumbens; i tillegg er overekspresjonen av ΔFosB i de to forskjellige delene av striatalprojeksjon har nevroner motsatte effekter på hjulets løp. Dataene viser slående likheter mellom vanedannende stoffer og hjulkjøring og foreslår en viktig rolle for ΔFosB i å regulere både naturlige og narkotika-induserte belønninger.

Forrige seksjonNeste seksjon

MATERIALER OG METODER

Dyr. Male Lewis rotter (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Danmark) som veide 250 gm ved forsøkets begynnelse ble brukt. Rottene hadde tilgang ad libitum til vann, mat og løpende hjul. De var på en 12 hr lys / mørk syklus, med lys på 10 AM og lys av ved 10 PM Cages (43 × 22 × 20 cm) inneholdt et løpeskjul med en diameter på 34 cm; dermed svarer en revolusjon til 1.07 m. Etter 4-uker med frivillig rulle løp ble rotter drept ved avfekning, og vev ble tatt for Western blotting eller perfusjonert med fikseringsmiddel og behandlet for immunhistokjemi og in situhybridisering.

To linjer av bitransgene mus som kan induksibly overexpresse ΔFosB selektivt i striatala regioner under kontroll av tetracyklin-genreguleringssystemet ble også brukt (Chen et al., 1998). I en linje, kalt 11A, ΔFosB er inducerbart overuttrukket utelukkende i striatalprojeksjonsneuroner som uttrykker neuropeptid-dynorfinen etter fjerning av doxycyklin (Kelz et al., 1999). I den andre linjen, kalt 11B, ΔFosB er inducerbart overuttrykt overveiende i striatalprojeksjonsneuroner som uttrykker neuropeptid-enkefalin etter fjerning av doxycyklin, selv om noe uttrykk ses i dynorfin-neuroner også. Kontroller og ΔFosBOveruttrykkende mus er littermates innen hver linje (11A og 11B) og har samme bitransgen konstruksjon, som kan aktiveres ved fjerning av doxycyklin. Alle mus ble oppfattet og oppvokst på tetracyklinderivatet doxycyklin i en dose på 100 μg / ml i drikkevannet. Som voksne ble halvparten av de resulterende kullene opprettholdt på doxycyklin (kontroller); Den andre halvparten ble fjernet fra doxycyklin (AFosB overekspressere) for resten av forsøket. Seks uker etter fjerning av doxycyklin, på hvilket tidspunkt ΔFosB uttrykket er kjent for å være maksimalt (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999) ble løphjulene låst opp for begge musene på tetracyklin (kontroller) og mus på kranvann (ΔFosB overekspressere), og frivillig kjøring startet. For å utelukke muligheten for at doxycyklin i seg selv påvirket rattløp, analyserte vi hjul som kjørte i C57BL / 6-mus (Charles River, Uppsala, Sverige) behandlet med 100 μg / ml doxycyklin i 6 uker før de fikk adgang til løpene. Musene ble deretter plassert i burene med ad libitum tilgang til løpene og forblir på tetracyklin under hele forsøket. Kontrollgruppen mottok normalt drikkevann i løpet av hele forsøket. Musburar (22 × 16 × 14 cm) inneholdt et løpeskjul med en diameter på 12.4 cm; dermed svarer en revolusjon til 0.39 m. Running data fra både rotter og mus ble samplet hver 30 min ved hjelp av tilpasset dataprogramvare.

Western blotting. Hjerne ble raskt fjernet fra dekapiterte rotter og avkjølt i iskall fysiologisk buffer. Stanser med en diameter på 2 mm ble brukt til å prøve vev fra nucleus accumbens og mediale og laterale caudate putamen i 1-mm tykke koronale skiver av hjernen i nivået med bregma 0.7-1.7 mm (Paxinos og Watson, 1997). Hjerneprøver ble homogenisert i 1% SDS, og proteinbestemmelser ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten for Lowry. Homogenater inneholdende mellom 5 og 50 μg protein ble lastet på SDS-polyakrylamidgeler og underkastet elektroforese som beskrevet. Et kanin anti-Fos-antistoff (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) eller anti-FosB (N-terminalt) antistoff (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) ble brukt til deteksjon av ΔFosB. Proteiner ble påvist ved å bruke pepperrotperoksidase-konjugerte IgG-antistoffer (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) etterfulgt av kjemiluminescens (DuPont NEN, Boston, MA). Nivåer av immunreaktivitet (IR) ble kvantifisert på et Macintosh-basert bildeanalysesystem, og nivåer av protein i forsøksprøver ble sammenlignet med de for kontroller. Blott ble farget av amido svart for å bekrefte likestrømning og overføring av gelene. Blots ble også immunomerket for 68 kDa nevrofilamentprotein, som ikke viste forskjeller mellom eksperimentelle og kontrollgrupper (data ikke vist).

Immunhistokjemi. Lewis rotter som hadde kjørt for 4 uker og kontroller med låste hjul ble sterkt bedøvet med pentobarbital og perfusjonert intrakardialt med 50 ml Ca2+-fri Tyrodes løsning (romtemperatur) inkludert 0.1 ml heparin. Dette ble fulgt av 250 ml fiksativ (4% paraformaldehyd og 0.4% pikrinsyre i 0.16 m PBS, pH 7.4, ved romtemperatur). Hjerner ble delt og holdt i fikseringsmiddel i 1 time og deretter skyllet i 0.1 m PBS med 10% sukrose og 0.1% natriumazid flere ganger i løpet av 24 timer ved 4 ° C for kryobeskyttelse. Hjernen ble frosset, og 14 mikrometer koronale seksjoner ble samlet i nivåer mellom bregma 0.70 og 1.70 mm. Seksjoner ble skyllet tre ganger i 10 minutter i PBS før inkubasjon over natten (4 ° C i fuktighetskammer) med primært polyklonalt anti-FosB (N-terminal) antistoff (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) i 0.3% Triton-PBS (150 μl per seksjon). Dette ble etterfulgt av tre skyllinger med PBS i 10 minutter før inkubering i 1 time ved romtemperatur med det sekundære biotinylerte anti-kanin IgG-antistoffet (1: 200; Vector Laboratories) i 0.3% Triton-PBS (150 ul per seksjon). Ytterligere tre skyllinger i PBS i 10 minutter ble utført før avidin-biotinkomplekset ble tilsatt (henholdsvis 1: 100 og 1: 100 i 0.1 m PBS; 150 ul per seksjon). Etter tre 10 min skylling ble komplekset visualisert etter en 7 min inkubasjon med substratet i henhold til produsentens protokoll (Vector Laboratories). Seksjoner ble deretter skyllet tre ganger i 5 minutter.

In situ hybridisering. For kombinert immunhistokjemi ogin situ hybridiseringsforsøk, hjerneseksjoner som hadde blitt behandlet for immunhistokjemi, ble umiddelbart utsatt forin situ hybridisering, som ble utført hovedsakelig som tidligere beskrevet (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Forty-eight mer DNA-oligonukleotidprober som er spesifikke for dynorfin (296-345) (Douglass et al., 1989) og enkefalin (235-282) (Zurawski et al., 1986) mRNA ble radioaktivt merket med [a-35S] dATP (DuPont NEN) i deres 3-ender ved bruk av terminal deoksynukleotidyltransferase (Invitrogen, San Diego, CA) til en spesifikk aktivitet av ~1 × 109 cpm / mg. Hybridiseringscocktailen inneholdt 50% formamid, 4 × SSC (1 × SSC er 0.15 m NaCl og 0.015 natriumcitrat, pH 7.0), 1 × Denhardts løsning, 1% sarkosyl, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% dextransulfat, 0.06 m ditiotreitol og 0.1 mg / ml skåret laksesperm DNA. Hybridisering ble utført for 18 timer i et fuktet kammer ved 42 ° C. Etter hybridisering ble partiene skyllet fire ganger for 20 min hver i 1 × SSC ved 60 ° C. Derefter skylles seksjonene i autoklavert vann for 10 sek, dehydreres i alkohol og lufttørkes. Endelig ble NTB2-atomsporemulsjon (fortynnet 1: 1 med vann, Kodak, Rochester, NY) påført ved dypping. Etter 2-4 uker med eksponering ble lysbildene utviklet med D19 (Kodak) og festet med Unifix (Kodak).

Teller av celler positive for FosB-IR og celler colocalizing FosB-IR og dynorphin mRNA eller enkephalin mRNA hos rotter etter 4 uker med kjøring (n = 8) og i kontroller (n = 8) ble utført på ett lysbilde pr. Dyr av en uavhengig observatør blindet til eksperimentell design. Analyse ble utført ved nivået av bregma 1.2 mm (Paxinos og Watson, 1997).

Statistiske prosedyrer. Å analysere forskjellen i ΔFosB nivåer mellom kontroller og løpere i Western blotting og immunohistochemistry eksperimenter, t tester ble utført. Effekten av overekspresjon av ΔFosB På løpende adferd hos transgene mus ble det analysert ved hjelp av en toveis-ANOVA med gjentatte målinger, analysert innenfor gruppe og mellomgruppeffekter (Statistica versjon 99, StatSoft, Tulsa, OK).

Forrige seksjonNeste seksjon

RESULTATER

Regulering av ΔFosB i kjernen accumbens med hjul løpende

Lewis rotter plassert i bur med løpende hjul økte sin daglige løp lineært til dag 13, da de stabiliserte seg ved 10.210 ± 590 m / d (middel ± SEM). Dette nivået ble grovt opprettholdt gjennom dag 32, da dyrene ble brukt til biokjemisk analyse. I løpet av den siste 4 d drev rottene 8.910 ± 900 m / d. Denne løpende virkemåten i Lewis rotter er lik den som tidligere observert (Werme et al., 1999). Deretter, nivåer av ΔFosB ble analysert ved Western blotting i nucleus accumbens og i medial og lateral caudate putamen i løping (n = 7) og kontroll (n = 7) rotter. Som vist i figur 1, hjulet løp økt ΔFosB nivåer av 37 og 35 kDa-isoformene i kjernen accumbens (p <0.05). Derimot var det ingen forskjell i ΔFosB nivåer mellom løpere og kontroller i medial eller lateral caudate putamen (data ikke vist).

Fig. 1.

Se større versjon:

Fig. 1.

Regulering av ΔFosB med hjul løpende. Nivåer av 35-37 kDa-isoformene av AFosB ble målt i nucleus accumbens ved bruk av Western blotting i kontrollrotter (C) og hos rotter som gjennomgikk 4-uker med frivillig hjulkjøring (R). God, Representant baner fra blottene. Data uttrykkes som gjennomsnitt ± SEM (begge grupper, n = 7). *p < 0.05.

Immunohistokjemi avslørte tilstedeværelsen av ΔFosB-positive celler i kjernen accumbens of control (n = 8) og kjører (n = 8) rotter. Teller av ΔFosB-positive celler i kjernen og skallet viste en økning i antall celler som uttrykker ΔFosB-IR i kjernen (p <0.05) men ikke i skallet av nucleus accumbens etter løping (fig.2). Kombinert immunhistokjemi for ΔFosB-IR og in situ hybridisering for enkefalin eller dynorfin mRNA i nucleus accumbens ble deretter brukt for å identifisere celletypen i denne hjerneområdet hvor ΔFosB er indusert ved å løpe (fig.3). Mens antallet celler som uttrykker både dynorfinmRNA og FosB-IR var høyere i løpere (n = 8) enn i kontroller (n = 8) (Tabell1), var gjennomsnittlig antall celler som uttrykte både enkefalin-mRNA og FosB-IR i løpere lavere enn i kontroller (tabell 1). Disse effektene var tydelige i kjernedelen av denne hjernegionen (tabell 1). Disse resultatene indikerer at induksjonen av ΔFosB ved kjøring forekommer overveiende i den dynorfin-holdige delmengde av nukleinsubstraterne nevroner.

Fig. 2.

Se større versjon:

Fig. 2.

Hjulkjøring påvirker antall ΔFosB-positive celler i kjernen accumbens.GodRepresentative fotomikrografer av rottehjernseksjoner som viser økningen i antall ΔFosB-positive celler i kjernen accumbens kjernen når løpere (Kjør) ble sammenlignet med kontroller (Ctr). ACA, Anterior commissure anterior.Bunn, Bardiagram over teller av celler positive for ΔFosB-IR i de mediale aspektene av kjernen og skallet til kjernen accumbens i kontrollrotter og hos rotter som gjennomgikk 4 uker med frivillig kjøring. Data uttrykkes som gjennomsnitt ± SEM (begge grupper, n = 8). *p < 0.05.

Fig. 3.

Se større versjon:

Fig. 3.

Cellular spesifisitet av AFosBinduksjon ved kjøring av hjul. Representative fotomikrografer av rottehjernseksjoner fra åtte individer som demonstrerer kolokalisering av AFosB-IR (brune farget kjerne) og dynorfin mRNA (sorte korn) (a) eller ΔFosB-IR og enkephalin mRNA i nucleus accumbens kjerne (b).

Se denne tabellen:

Tabell 1.

ΔFosB i dynorfin- og enkephalin-celler i nukleobatterier

Effekt av ΔFosB på hjulet kjører

Å studere en mulig rolle av ΔFosB Ved regulering av hjulkjøring brukte vi to linjer bitransgene mus som inducerbart overexpresser AFosB innenfor striatala områder av voksne dyr (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Den bitransgeniske 11A-linjen kan induktivt overexpresse AFosB utelukkende innenfor dynorfinholdige nevroner i striatumet (Kelz et al., 1999), mens den bitransgene 11B-linjen kan induksivt overexpresse AFosB hovedsakelig i enkefalin-inneholdende nevroner i denne regionen, med noe uttrykk sett i dynorfinneuroner også (fig. 4). Begge linjene av mus ble oppfattet og oppvokst på doxycyklin for å holde AFosButtrykket slått av (fig. 4) (Kelz et al., 1999), og halvparten av littermates ble fjernet fra doxycyklin som voksne for å slå på AFosB uttrykk.

Fig. 4.

Se større versjon:

Fig. 4.

Ekspresjon av ΔFosB i 11B-mus. Hjerneseksjoner ble analysert for ΔFosB-IR (brune farget kjerne) etterfulgt av in situ hybridisering for dynorfin mRNA (A) eller enkefalin-mRNA (B) (sorte korn). Legg merke til fortrinnsuttrykket av ΔFosB-IR i den enkefalin-positive, men ikke de dynorfin-positive celler. Av 214 ΔFosB-positive celler telt i tre 11B-mus, 73 ± 11% var også enkefalin positiv, og 22 ± 6% var også dynorfin positiv. Ingen dobbelt merking ble sett mellom ΔFosB og interneuron markører.

11A-mus som overuttrykker ΔFosB (ingen doxycyklin) (n = 7) ble funnet å øke sin daglige kjøreavstand i løpet av de første 3-ukene sammenlignet med littermate-kontrollene (gitt doxycyklin) (n = 8), som viste et platå i sin løpshastighet etter 2 uker (Fig.5 A). I slående kontrast, 11B-mus som overuttrykket ΔFosB (n = 7) viste betydelig mindre løpende aktivitet i løpet av uker 2 og 3 enn deres littermate kontroller (n = 6) (Fig. 5 B). For å undersøke muligheten for at doxycyklin i seg selv kan endre kjøreadferd, sammenlignet vi hjulkjøring av C57BL / 6-mus med og uten doxycyklin i drikkevannet. Ingen forskjell mellom gruppene ble funnet (data ikke vist).

Fig. 5.

Se større versjon:

Fig. 5.

Effekt av ΔFosB Overekspresjon på hjulløpad oppførsel i bitransgena mus. A, Bitransgene mus som drikker vann fra springen har inducerbar overekspresjon av AFosB i striatal dynorphin-neuroner (Vann) og viste økt kjøring (avstand per dag) for de første 3-ukene med tilgang til løpende hjul. I motsetning hevder genetisk identisk littermate med doxycyklin i drikkevannet som ikke overuttrykker ΔFosB (DOX) viste økt kjøring for de første 2-ukene bare. BEn annen linje av den bitransgeniske stammen av mus, kalt 11B, med induktiv overekspresjon av ΔFosB primært i striatal enkefalin-neuroner (Vann) viste dramatisk mindre kjører i løpet av sine uker 2 og 3 sammenlignet med genetisk identiske littermates som ikke overexpresser ΔFosB (DOX). # indikerer en økning i kjøring (avstand per uke) i en gruppe. * indikerer en forskjell i å kjøre mellom ΔFosBoverekspressere (Vann) og kontroller (DOX). Vertikale linjer Angi grenser mellom uker 1 og 2, samt uker 2 og 3. Horisontale linjer med # symbolet beskriver statistiske forskjeller mellom ukentlig kjøring i en gruppe. Data er uttrykt som gjennomsnittlig (11A dox,n = 8; 11A vann, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B vann, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p< 0.05.

Forrige seksjonNeste seksjon

DISKUSJON

I denne studien viser vi at som gjentatt eksponering for misbruk, kronisk hjulkjøring, en naturlig givende oppførsel, induserer ΔFosB i kjernen accumbens, en kritisk del av hjernens belønningsveier. Vi viser også at overekspresjon av ΔFosB i striatal dynorphin-neuroner av voksne dyr øker løpegraden, mens ΔFosB uttrykk primært i striatal enkephalin nevroner har motsatt effekt. Disse dataene støtter visningen at ΔFosB er kritisk involvert i langsiktige effekter av naturlige og narkotika-induserte belønninger og understreker den viktige rollen som ΔFosB i reguleringen av striatal funksjon.

Lignende molekylære svar på rusmidler og misbruk

Legemidler av misbruk så forskjellige som psykostimulerende midler, opiater, alkohol, nikotin og phencyklidin øker nivåene av ΔFosB i kjernen accumbens (Håpe et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye og Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), og her viser vi at kronisk kjøreadferd resulterer i en lignende respons. Kronisk kokain og kjøring induserer ytterligere vanlige tilpasninger, for eksempel induksjon av dynorfinmRNA i visse regioner av striatumet (Werme et al., 2000). Som nevnt tidligere for kokain (Hiroi et al., 1997), induksjonen av ΔFosB ved å kjøre er sterkere i kjernen enn i shell-delen av kjernen accumbens. Imidlertid er ΔFosBinduksjon ved kjøring er begrenset til kjernen accumbens, mens stoffer av misbruk indusere proteinet i caudate putamen også. Tidligere studier har vist at ΔFosB uttrykkes utelukkende i fremspringneuroner av striatumet, og at kronisk kokain øker ΔFosB fortrinnsvis i subpopulasjonen av fremspringneuroner som uttrykker dynorfin (Moratalla et al., 1996). I foreliggende studie, ved bruk av kombinert immunhistokjemi ogin situ hybridisering på de samme vevseksjonene, viste vi at hjulkjøring også induserer ΔFosB fortrinnsvis innen dynorfin-neuroner.

Funnet om at stoffbelønning og en naturlig belønning induserer den samme molekylære tilpasningen (induksjon av ΔFosB) innenfor samme neuronal celletype, antyder at de to kan virke via en vanlig mekanisme. En plausibel felles mekanisme er økt dopaminerg overføring til kjernen accumbens. Løpende og akutt administrasjon av vanedannende legemidler øker ekstracellulære nivåer av dopamin i denne hjernegionen (Freed og Yamamoto, 1985; Di Chiara og Imperato, 1988; Wilson og Marsden, 1995). Gjentatt behandling med D1 dopaminreseptoragonist (+/-) - 6-klor-7,8-dihydroksy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrobromid alene eller i kombinasjon med D2 reseptoragonist quinpirole vil øke nivåene av ΔFosB i kjernen accumbens og dorsal striatum (Nye et al., 1995). Psykostimulerende vanedannende stoffer som kokain og amfetamin, som er indirekte dopaminagonister, øker også ΔFosB nivåer i striatal regioner (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). I tillegg er kronisk administrering av den spesifikke dopamintransportantagonisten 1- [2- (bis [4-fluorfenyl] metoksy) etyl] -4- (3-hydroksy-3-fenylpropyl) piperazinyldekanoat, men ikke av serotonin- eller norepinefrin- selektive transportørhemmere, induserer ΔFosB i disse hjernegruppene (Nye et al., 1995). Disse funnene viser at induksjon av AFosB i striatum etter ulike behandlinger er avhengig av dopamin.

Motsatt effekt av ΔFosB overekspresjon i striatal dynorfin mot enkefalin-neuroner på hjulløpende oppførsel

De bitransgene musene med ΔFosB Overekspresjon som er indusert ved doxycyklinfjerning fra voksne dyr, viser ingen åpenbare utviklingsmessige abnormiteter. I mus der ΔFosBOverekspresjon er selektiv for striatal dynorphin-neuroner, løpegraden økte i løpet av de første 3-ukene med kjøring, i stedet for de første 2-ukene som sett for kontrollstammer. I markert kontrast uttrykker mus overuttrykkende ΔFosB hovedsakelig i striatal enkefalin-neuroner sprang mindre enn deres kontrollkullmater i løpet av uker 2 og 3 i løping. Interessant nok viser de to linjene av bitransgene mus som studeres her også forskjellige adferdsresponser mot misbruk. Mens overekspresjon av AFosB i dynorphin-neuroner øker de givende effektene av kokain og morfin (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), overekspresjon av AFosB primært i enkephalin-nervene endrer ikke de givende effektene av disse stoffene.

De motsatte effektene på løpende oppførsel sett i de to linjene av mus kunne forklares av differensialkretsen av disse to distinkte subpopulasjoner av striatalneuroner. Mer enn 90% av striatalneuroner er middels spinyprojeksjonsnekroner som bruker GABA som en nevrotransmitter. Omtrent halvparten av disse nevronene uttrykker også høye nivåer av dynorfin og substans P (og til en viss grad D1 dopaminreseptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) og prosjekt direkte til midbrainen. Den andre halvdelen uttrykker høye nivåer av enkefalin (og D2dopaminreseptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) og projisere indirekte til midbrainen via globus pallidus og subthalamic kjernen. Aktivering av den direkte banen øker lokasjonen, mens aktivering av den indirekte banen reduserer lokasjonen. Dermed er de gjensidige endringene i løpegrad utvist av de to linjene av AFosB-overuttrykkende mus brukt i disse forsøkene kunne reflektere ΔFosB-induced endringer i excitability av direkte mot den indirekte banen. Langs disse linjene er det interessant å spekulere på at reduksjonen i hjulkjøring sett hos mus overuttrykker ΔFosB primært i enkefalin-nevroner kan være i overensstemmelse med det faktum at første generasjons antipsykotiske legemidler, som reduserer den lokomotoriske aktiviteten, induserer ΔFosB selektivt innenfor denne neuronale subpopulasjonen (Hiroi og Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Målgener regulert av ΔFosB

Effektene av ΔFosB På nevronfunksjon formidles formodentlig via regulering av andre gener. Gitt at mange gener inneholder konsensusområder for AP-1-komplekser i deres promotorregioner, er det sannsynlig at handlingene av ΔFosB på nevroner innebærer komplekse effekter på mange gener. Bare noen få har blitt identifisert til dags dato. AMPA glutamatreseptor-underenheten 2 (GluR2) oppreguleres av ΔFosB i kjernen accumbens, en effekt ikke sett i dorsal striatum (Kelz et al., 1999). Syklin-avhengig kinase 5 (Cdk5) er oppregulert i både nucleus accumbens og dorsal striatum (Bibb et al., 2001). Disse effektene kunne formidles via AP-1-steder som er tilstede i promotorregionene av disse genene (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Regulering av GluR2 ville forventes å endre den elektriske excitabiliteten til striatalneuroner ved å endre sensitiviteten til AMPA-reseptoren. Regulering av Cdk5 kan også endre excitability av disse nevronene gjennom en bane som involverer dopamin og cAMP-regulert fosfoprotein-32, som er sterkt beriket i striatalmedium-spiny nevroner (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Imidlertid er det nødvendig med ytterligere arbeid for å identifisere nøyaktige molekylveier hvorved ΔFosB, gjennom endringer i uttrykket av andre gener, endrer den funksjonelle tilstanden til striatal dynorfin- og enkefalin-neuroner.

Konklusjoner

Funnene som liknende molekylære tilpasninger forekommer i kjernen accumbens i naturlige og narkotika-induserte belønning situasjoner tyder på at felles nevrobiologiske mekanismer kan kontrollere begge typer givende atferd. En kjernelikhet mellom disse oppføringene er deres vanedannende natur. ΔFosB er indusert av begge atferd og forbedrer begge atferdene når de uavhengig overuttrykkes i striatal dynorphin-neuroner. Kanskje ΔFosB, når de uttrykkes i disse nevronene, sensibiliserer en neural krets relatert til tvangsadferd. Selv om spekulativ, den økende kunnskapen om ΔFosB antyder at det, eller de forskjellige molekylære banene det regulerer, kan være et egnet mål for utvikling av farmakologiske behandlinger for en rekke lidelser. Eksempler på disse kan være tvangsmessig atferd, inkludert ikke bare rusmiddelavhengighet, men også spiseforstyrrelser, patologisk gambling, overdreven trening, og kanskje til og med obsessiv-tvangssykdom.

Forrige seksjonNeste seksjon

Fotnoter

  • Mottatt januar 29, 2002.
  • Revisjon mottok juni 11, 2002.
  • Godtatt juni 12, 2002.
  • Dette arbeidet ble støttet av Svenske Forskningsrådet (03185, 11642 og 04762), Centrum for idrottsforskning (CIF 86 / 01), Nasjonalt institutt for narkotikamisbruk og Nasjonalt institutt for aldring. Vi takker Karin Pernold og Karin Lundströmer for utmerket teknisk assistanse.
  • Korrespondanse skal rettes til Stefan Brené, Institutt for neurovitenskap, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Sweden. E-post: [e-postbeskyttet].
  • Copyright © 2002 Society for Neuroscience

Forrige seksjon

 

REFERANSER

  1. ↵
    1. American Psychiatric Association

(1994) Diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

  1. ↵
    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE,
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.,
    6. Nestler EJ

(1999) Regionsspesifikk induksjon av FosB ved gjentatt administrering av typiske versus atypiske antipsykotiske legemidler. Synapse 33: 118-128.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Belke TW

(1997) Kjører og reagerer forsterket av muligheten til å kjøre: effekt av forsterkervarighet. J Exp Anal Behav 67: 337-351.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.,
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) Fosforylering av DARPP-32 ved Cdk5 modulerer dopamin-signalering i nevroner. Natur 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Effekter av kronisk eksponering mot kokain reguleres av nevronproteinet Cdk5. Natur 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. Hall H,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Ekspresjon av mRNA som koder for ARPP-16 / 19, ARPP-21 og DARPP-32 i humant hjernevev. J Neurosci 14: 985-998.

Abstrakt

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) Regulering av GluR2-promotoraktivitet ved neurotrofiske faktorer via et neuron-restriktivt lyddempingselement. Eur J Neurosci 12: 1525-1533.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Løpende avhengighet: måling og tilhørende psykologiske egenskaper. J Sports Med Phys Fitness 30: 283-290.

Medline

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Håper BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) Kroniske Fos-relaterte antigener: stabile varianter av FosB indusert i hjernen ved kroniske behandlinger. J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgene dyr med induktivt, målrettet genuttrykk i hjernen. Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Induksjon av cyklinavhengig kinase 5 i hippocampus ved kroniske elektrokonvulsive anfall: ΔFosBs rolle. J Neurosci 20: 8965-8971.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Sensitiv mRNA-deteksjon ved bruk av ufiksert vev: kombinert radioaktiv og ikke-radioaktiv in situ hybridiseringshistokjemi. Histokjemi 98: 39-49.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Narkotika som misbrukes av mennesker, øker fortrinnsvis synaptiske dopaminkonsentrasjoner i mesolimbic-systemet av fritt bevegelige rotter. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Karakterisering av rotte-prodynorfin-genet. Mol Endokrinol 3: 2070-2078.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Freed CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regionalt hjerne dopamin metabolisme: en markør for fart, retning og holdning av flyttende dyr. Vitenskap 229: 62-65.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Negativ avhengighet hos mannlige og kvinnelige løpere og trenere. Percept Mot Ferdigheter 77: 192-194.

Medline

  1. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 og D2 dopaminreseptorregulert genuttrykk av striatonigral og striatopallidale neuroner. Vitenskap 250: 1429-1432.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Atypiske og typiske nevoleptiske behandlinger induserer forskjellige programmer for transkripsjonsfaktoruttrykk i striatum. J Comp Neurol 374: 70-83.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) FosB-mutante mus: tap av kronisk kokaininduksjon av Fos-relaterte proteiner og økt følsomhet for kokainens psykomotoriske og givende effekter. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Ye H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Vesentlig rolle fosB-genet i molekylære, cellulære og adferdshandlinger av kroniske elektrokonvulsive anfall. J Neurosci 18: 6952-6962.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Effekt av frivillig trening på åpen feltadferd og på aggresjon i spontant hypertensiv rotte (SHR). Behav Neural Biol 47: 346-355.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Håper BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Kronisk elektrokonvulsiv anfall (ECS) -behandling resulterer i uttrykk for et langvarig AP-1-kompleks i hjernen med endret sammensetning og egenskaper. J Neurosci 14: 4318-4328.

Abstrakt

  1. ↵
    1. Håper BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Selv DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Induksjon av et langvarig AP-1-kompleks bestående av endrede Fos-lignende proteiner i hjernen ved kronisk kokain og andre kroniske behandlinger. Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Teknikker for å etablere planer med hjul som løper som forsterkning i rotter. J Exp Anal Behav 60: 219-238.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Akutte og kroniske amfetaminbehandlinger regulerer differensielt neuropeptid messenger RNA nivåer og Fos immunoreaktivitet i råtta striatalneuroner. Neuroscience 65: 1041-1050.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Selv DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurovitenskap av avhengighet. Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Dopaminreseptor-genuttrykk av enkephalin-neuroner i rotteforebygging. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230-234.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Fenotypisk karakterisering av råtta striataleuroner som uttrykker D1 dopaminreceptorgenet. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205-4209.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Pairings av et særegent kammer med ettervirkningen av hjulkjøring gir konditionert stedpreferanse. Appetitt 34: 87-94.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Nettverksnivåendringer i uttrykk for inducerbare Fos-Jun proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling og uttak. Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: en molekylær mediator av langsiktig neural og adferdsplastisitet. Brain Res 835: 10-17.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) ΔFosB: en vedvarende molekylær bryter for avhengighet. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Induksjon av kroniske Fos-relaterte antigener i rottehjerne ved kronisk morfinadministrasjon. Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstrakt

  1. ↵
    1. Nye HE,
    2. Håper BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakologiske studier av regulering av kronisk FOS-relatert antigeninduksjon av kokain i striatum og nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Rottehjernen i stereotaksiske koordinater, Ed 3. (Akademisk, Sydney).

Søk i Google Scholar

  1. ↵
    1. Perez-Otano Jeg,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonisme ledsages av vedvarende ekspresjon av et FosB-lignende protein i dopaminerge veier. Brain Res Mol Brain Res 53: 41-52.

Medline

  1. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Måling og signifikans av negativ avhengighet i løpere. West J Nurs Res 11: 548-558.

GRATIS fulltekst

  1. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Skalling M,
    3. Brene S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecystokinin og tyrosinhydroksylase messenger RNA i nevroner av rotte mesencephalon: peptid / monoamin sameksistensstudier ved bruk av in situ hybridisering kombinert med immuncytokjemi. Exp Brain Res 74: 149-162.

Medline

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Addiction-utsatt Lewis, men ikke Fischer-rotter utvikler kompulsiv løping som faller sammen med nedregulering av nervevækstfaktor induktiv-B og neuron-avledet orphan reseptor 1. J Neurosci 19: 6169-6174.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Running og kokain både oppregulerer dynorphin mRNA i medial caudate putamen. Eur J Neurosci 12: 2967-2974.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Ekstracellulær dopamin i kjernen accumbens av rotte under tredemølle løp. Acta Physiol Scand 155: 465-466.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktivering av mus T-hjelperceller fremkaller rikelig preproenkefalin mRNA syntese. Vitenskap 232: 772-775.

Abstrakt / GRATIS Fulltekst

Artikler som refererer til denne artikkelen

  • Behavioral og strukturelle responser på kronisk kokain Krever en feedforward Loop som involverer {Delta} FosB og Calcium / Calmodulin-Dependent Protein Kinase II i Nucleus Accumbens Shell Journal of Neuroscience, 6 Mars 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Natural and Drug Rewards Act om felles nevrale plastisitetsmekanismer med {Delta} FosB som nøkkelmediator Journal of Neuroscience, 20 Februar 2013, 33 (8): 3434-3442
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Abstrakt
  • Full tekst
  • Fulltekst (PDF)
  • Potensiell klinisk oversettelse av ungdoms gnagere inaktivitetsmodeller for å studere utbruddet av barndommen fedme American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. august 2012, 303 (3): R247-R258
  • Forbedret arbeidsminne etter nye kombinasjoner av fysisk og kognitiv aktivitet Neurorehabilitering og Neural Reparasjon, 1 juni 2012, 26 (5): 523-532
  • Frivillig øvelse forbedrer høyt fett diett-inducert Leptin Resistance Uavhengig av Adiposity Endokrinologi, 1 juli 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Miljøberigelse overfører stressresistens til sosiale nederlag gjennom en infralimbisk cortex-avhengig nevroanatomisk bane Journal of Neuroscience, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
  • På jakt etter mamma-genen: Sannhet og konsekvenser i oppførselsgenetikk Vitenskap, teknologi og menneskelige verdier, 1. mars 2010, 35 (2): 200-243
  • Transkripsjonsmekanismer av avhengighet: rolle av {Delta} FosB Filosofiske transaksjoner av Royal Society B: Biologiske Sciences, 12 Oktober 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • Påvirkningen av {Delta} FosB i Nucleus Accumbens på Natural Reward-Related Behavior Journal of Neuroscience, 8 oktober 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Kronisk psykomotional stress svekker Cannabinoid-reseptormediert kontroll av GABA-overføring i Striatum Journal of Neuroscience, 16 juli 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB i Nucleus Accumbens regulerer matforsterket instrumentell oppførsel og motivasjon Journal of Neuroscience, 6 September 2006, 26 (36): 9196-9204
  • Regulering av {Delta} FosB Stabilitet ved fosforylering. Journal of Neuroscience, 10 May 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Neurobiologi av mus valgt for høy frivillig rullestyring Integrativ og Comparative Biology, 1 juni 2005, 45 (3): 438-455