Differensial induksjon av FosB isoformer gjennom hele hjernen av fluoksetin og kronisk stress (2015)

Det antas at major depressiv lidelse delvis oppstår ved dysfunksjon i hjernens "belønningskretser", bestående av det mesolimbiske dopaminsystemet og de glutamatergiske og nevromodulatoriske inngangene til dette systemet. Både kronisk stress og antidepressiv behandling regulerer gentranskripsjon i mange av hjerneregionene som utgjør disse kretsene, men den eksakte arten av transkripsjonsfaktorene og målgenene som er involvert i disse prosessene forblir uklare. Her demonstrerer vi induksjon av FosB-familien av transkripsjonsfaktorer i ~ 25 forskjellige regioner av voksen mushjerne, inkludert mange deler av belønningskretsene, ved kronisk eksponering for antidepressiva fluoksetin. Vi avdekker videre spesifikke mønstre for FosB-genproduktuttrykk (dvs. differensialuttrykk av FosB, ΔFosB og Δ2ΔFosB i full lengde i hjerneområder assosiert med depresjon - nucleus accumbens (NAc), prefrontal cortex (PFC) og hippocampus - in respons på kronisk fluoksetinbehandling, og kontrast disse mønstrene med differensiell induksjon av FosB-isoformer i den kroniske sosiale nederlagsstressmodellen av depresjon med og uten fluoksetinbehandling. Vi finner at kronisk fluoksetin, i motsetning til stress, forårsaker induksjon av den ustabile FosB-isoformen i full lengde i NAc, PFC og hippocampus selv 24 timer etter den siste injeksjonen, noe som indikerer at disse hjerneområdene kan gjennomgå kronisk aktivering når fluoksetin er på styret, selv i fravær av stress. Vi finner også at bare den stabile ΔFosB-isoformen korrelerer med atferdsmessige responser på stress. Disse dataene antyder at NAc, PFC og hippocampus kan presentere nyttige mål for rettet intervensjon i humørsykdommer (dvs. hjernestimulering eller genterapi), og at bestemmelse av genmålene for FosB-mediert transkripsjon i disse hjerneområdene som respons på fluoksetin kan gi nye inngrep for farmasøytisk intervensjon ved depressive lidelser.