Tidlig eksponering for livsstil med høyt fettholdig kosthold fremmer langsiktige endringer i diettpreferanser og sentrale belønningssignaler (Deltafosb reduserer dopamin signaling) (2009)

Neuroscience. Forfatter manuskript; tilgjengelig i PMC Sep 15, 2010.
Publisert i siste redigert form som:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Neuroscience
Se andre artikler i PMC som sitere den publiserte artikkelen.

Abstrakt

Overvekt og fedme i USA fortsetter å vokse ved epidemiske priser i stor grad på grunn av overforbruket av kalori-tett, spiselige matvarer. Identifisering av faktorer som påvirker langsiktige makronæringspreferanser kan tydeliggjøre punkter for forebygging og atferdsendring. I vår nåværende studie, undersøkte vi de voksne makronæringspreferanser av mus akutt utsatt for høyt fett diett i den tredje postnataluke. Vi antydet at forbruket av høyt fett diett i tidlig liv ville forandre programmeringen av sentrale veier som er viktige for voksne kostholdsinnstillinger. Som voksne viste de tidlige eksponerte musene en betydelig preferanse for en diett med høy fett sammenlignet med kontroller. Denne effekten var ikke på grunn av diettkunnskap som mus utsatt for et nytt høyt karbohydrat diett i løpet av samme tidlige periode, unnlot å vise forskjeller i makronæringspreferanser som voksne. Det økte inntaket av høyt fett diett i tidlig eksponerte mus var spesifikt for diettpreferanser, da det ikke ble registrert noen endringer for total kaloriinntak eller kalori-effektivitet. Mekanisk viste mus som ble utsatt for et høyt fettholdig kosthold i tidlig liv, signifikante endringer i biokjemiske markører for dopamin-signalering i nukleobatteriene, inkludert endringer i nivåer av fosfor-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB og Cdk5. Disse resultatene støtter vår hypotese at selv kort tidlig livseksponering for kalori-tette smakbare dietter endrer langsiktig programmering av sentrale mekanismer som er viktige i kosttilskudd og belønning. Disse endringene kan ligge under passiv overforbruk av fettfattig mat som bidrar til den økende kroppsmassen i den vestlige verden.

nøkkelord: dopamin, striatum, makronæringsstoffer, utvikling

Fedmeepidemien i USA fortsetter å vokse, med nyere statistikk som indikerer at over 60% av amerikanske voksne for tiden er overvektige eller overvektige (Ogden et al. 2006). En annen, like viktig trend er den økende frekvensen av barndommen fedme (Ogden et al. 2002). Barn i vestlige samfunn, i tillegg til økt stillesittende livsstil, blir utsatt for et bredt utvalg av matvarer med høyt fett og kalorier som bidrar til utvikling av fedme. Overvektige barn er mer sannsynlig å bli overvektige voksne, kanskje delvis på grunn av utholdenhet i vaner og programmering av diettpreferanser utviklet under barndommen (Serdula et al. 1993).

Studier har vist at eksponering for visse smakstimuli i barndom og tidlig barndom kan endre kosttilskudd hos barn år senere (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem og Mennella 2002; Mennella og Beauchamp 2002). Imidlertid er mekanismene der slike langsiktige effekter oppstår, ikke uttalt. Derfor undersøkte vi effektene av tidlig livseksponering for høyt fett diett på voksne makronæringspreferanser hos mus. Mus ble utsatt for høyt fett diett i en uke, fra postnatale dager 21-28 (P21-28), tiden da de begynner å konsumere fast mat og ikke lenger er avhengig av dammen for ernæring. Ved avvenning ble musene returnert til standardhuschow og undersøkt for valg av makronæringspreferanse og kaloriinntak på et kronisk høyt fettfattig kosthold som voksne. Basert på tidligere studier som viser effekten av velsmakende dietter på hjernebelønningssentre og endringer i dopamin-signalering (Teegarden og Bale 2007; Teegarden et al. 2008), undersøkte vi også biokjemiske markører i ventral striatum av disse musene. Vi antydet at eksponering for og uttak fra høyt fett diett i tidlig liv ville føre til økt preferanse for dietter høyt i fett i voksen alder via endringer i belønningskretser som fremmer inntak av energitett og smakfull mat.

Eksperimentelle prosedyrer

Dyr og tidlig dietteksponering

Mus ble generert på en blandet C57Bl / 6: 129 bakgrunn som en del av vår egen avlskoloni. Disse musene har vært i en blandet bakgrunnspopulasjon i mer enn ti år (Bale et al. 2000), med introduksjon av en ny genpool hvert annet år ved avl med et F1 C57Bl / 6: 129 kryss. Ved 3 i alder ble kull utsatt for høyt fett diett (Forskningsdiett, New Brunswick, NJ) i en uke. Den høye fett dietten inneholdt 4.73 kcal / g og besto av 44.9% fett, 35.1% karbohydrat og 20% protein. Kontroll kull forblir på standard hus chow (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). House chow inneholdt 4.00 kcal / g og besto av 12% fett, 60% karbohydrat og 28% protein. Denne tidsperioden for dietteksponering ble valgt som ved 3 i en alder, avkommet bruker fast mat og er ikke avhengig av moren til ernæring. Etter spenning ble alle mus (n = 16 kontroll, 14 tidlig høyt fett eksponert) opprettholdt på huset chow til 3 måneder. Alle studier ble utført i henhold til protokoller godkjent av University of Pennsylvania Institutional Animal Care and Use Committee, og alle prosedyrer ble utført i samsvar med institusjonelle retningslinjer.

Macronutrient Choice Preferanse

For å undersøke hvor tidlig eksponering for et makronæringsberiget diett ville påvirke voksne matpreferanser, ble 3 månedlige mus undersøkt for valg av makronæringspreferanse over 10-dager. Mus fikk lov til å habituere til individuelle boliger for 1 wk før valgpreferanse. Forveide pellets med høyt fett, høyt karbohydrat og høyt proteininnhold (Forskningsdiett) ble plassert på gulvet i buret. Mus og pellets ble veid daglig. Høyt karbohydrat diett inneholdt 3.85 kcal / g bestående av 10% fett, 70% karbohydrat og 20% protein. Høyprotein diett inneholdt 4.29 kcal / g og besto av 29.5% fett, 30.5% karbohydrat og 40% protein. Den høye fett dietten som brukes var identisk med den som ble brukt til tidlig eksponering.

For å kontrollere effektene av diettkunnskap om makronæringspreferanser, undersøkte vi også separate søppel utsatt for høyt karbohydrat diett (forskningsdiett, som beskrevet ovenfor), igjen fra 3-4 i alderen og testet for valg av makronæringspreferanse som voksne (n = 6).

Voksen kronisk høyt fett diett eksponering

Etter valg av preferanse for makronæringsstoffer, ble en delmengde av mus (n = 7-kontroll, 9 tidlig høy fetteksponering) utsatt for høyt fett diett alene for 15 wks for å undersøke konsumet og effekten av kronisk høyt fettfattig diett og mulig utvikling av fedme hos mus som hadde blitt utsatt for denne dietten i tidlig liv. Mus ble veid ukentlig i denne perioden, og 24-timers matinntak ble målt i en uke etter 6 ved kronisk eksponering. På slutten av den kroniske høyverdige diettperioden ble musene ofret ved avkapning etter kort isofluranbedøvelse, og fettvev, plasma og hjerner ble samlet for analyse.

Adiposity og plasma leptin

Ved ofre ble musene veid og brunt fettvev og reproduktive og renal hvite fettvevdepoter ble fjernet og også veid. Stammeblod ble samlet i rør inneholdende 50 mM EDTA og sentrifugert for 10 min ved 5000 rpm og 4 ° C for å skille plasma. Plasma ble lagret ved -80 ° C inntil analysert. Leptinnivåene ble bestemt ved radioimmunassay (Linco Research, St. Charles, MO). Femti mikroliter plasma ble brukt per prøve, og alle prøver ble kjørt i duplikat. Sensitiviteten til analysen var 0.2 ng / ml, og intra- og interassay-koeffisientene av variansen var henholdsvis 7.2% og 7.9%.

Biokjemiske analyser

Ved ofring ble hjernen raskt fjernet, ventral striatum (ca. 0.5 - 1.75 mm fra bregma, i en dybde på 3.5 - 5.5 mm) ble dissekert (Teegarden og Bale 2007), og vevet umiddelbart frosset i flytende nitrogen. Western blots (n = 4 kontroll, n = 5 tidlig høy fetteksponering) ble utført som tidligere beskrevet under anvendelse av en fosfataseinhibitor-cocktail (P2850 Sigma, St. Louis, MO) for å bevare fosforyleringstilstanden (Bale et al. 2003; Teegarden og Bale 2007). Antistoffer som ble brukt var FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), total DARPP-32 (1: 500; FoU-systemer, Minneapolis, MN) og mu opioidreseptor (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB ble skilt fra FosB i full lengde etter vekt (Nestler et al. 2001). Alle blottene ble strippet og reprobed for β-aktin for normalisering (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Blots ble analysert ved hjelp av IPLab-programvare (Teegarden og Bale 2007). Optiske tetthetsverdier for målproteiner ble delt med verdier for β-aktin i hver prøve for å korrigere for belastningsfeil.

Statistikk

Alle data ble analysert ved hjelp av en students t-test med tidlig diettbehandling som den uavhengige variabelen. Alle data presenteres som gjennomsnitt ± SEM.

Resultater

Macronutrient Choice Preferanse

For å avgjøre hvor tidlig dietteksponering påvirket voksne diettpreferanser, ble mus utsatt for høyt fett diett fra 3-4 i alder undersøkt for valg av makronæringspreferanse for 10-dager som begynte i 3 måneder. Preference for høyt fett diett (rapportert som prosentandel av totale kalorier forbrukes som høyt fett diett; Fig. 1A) var signifikant større hos mus som hadde blitt utsatt for dietten med høyt fett i løpet av det tidlige livet (P <0.05). Foretrekk for diett med høyt proteininnhold ble ikke signifikant endret av tidlig dietteksponering (P = 0.17). Mus som tidligere ble utsatt for dietten med høyt fettinntak, konsumerte betydelig mindre av dietten med høyt karbohydrat enn kontroller (P <0.05). Gjennomsnittlig daglig kaloriinntak mellom kontroll og tidlige høyfetteksponerte mus var ikke annerledes (Fig. 1B). Når daglig inntak ble uttrykt som gram av konsumert mat, var det igjen ingen signifikante forskjeller mellom grupper (kontroll = 3.29 ± 0.13 g / dag, tidlig høyt fett eksponert = 3.15 ± 0.14 g / dag).

Figur 1 

Kort tidlig livseksponering for høyt fettholdig kosthold resulterer i økt preferanse for fett i voksen alder. (A) Mus utsatt for høyt fett diett umiddelbart før avspenning (Early HF) konsumert en betydelig større andel av kaloriene i ...

Gjennomsnittlig kroppsvekt var ikke signifikant forskjellig mellom behandlingsgrupper før eller etter makronæringsvalgs preferanse (Fig. 1C). Calorisk effektivitet ble beregnet som vektøkning (g) / kalorier konsumert (kcal) i løpet av forsøket. Det var ingen forskjell i kalorieffektivitet mellom grupper mens man valgte makronæringspreferanse (Fig. 1D). Dette tyder på at mens tidlig eksponering for høyt fettholdig kosthold øker vokseninnstillingen for et høyt fettholdig kosthold, fører det ikke til endringer i det totale kaloriinntaket eller effektiviteten.

For å kontrollere effekten av diettkunnskap om langvarig diettpreferanse, mottok en separat kohorte mus det høye karbohydratholdet fra 3-4 i alderen. Disse musene viste ingen endringer i makronæringspreferanser for høyt karbohydrat eller høyt fett dietter i forhold til kontroller (Fig. 1E), som støtter den kraftige effekten som er spesifikk for et høyt fettholdig diett på hjernesystemer som styrer matpreferanser.

Kronisk høyt fett diett

Mus ble utsatt for et kronisk høyt fettfattig kosthold og matinntak, kroppsvekt, adipositet og plasma leptinnivå ble målt. Det var ingen signifikante forskjeller i gjennomsnittlig daglig matinntak, endelig kroppsvekt eller kalori effektivitet under høy fett diett eksponering (Fig. 2A-C). Det var ingen forskjeller i de relative mengder kroppsfett mellom grupper etter 3 måneder på høyt fett diett (Fig. 2D). Videre var det ingen forskjeller mellom grupper i plasma leptin nivåer etter kronisk høyt fett diett (Fig. 2E).

Figur 2 

Ingen forskjeller ble observert mellom grupper for matinntak og kroppsvekt i løpet av 3-måneden kronisk høyt fettinnholdseksponering. (A) Daglig kaloriinntak var ikke forskjellig mellom kontroll (Ctrl) og tidlig høyt fett-eksponert (Early HF) -mus når musene var ...

Biokjemi i Ventral Striatum

Etter kronisk høy fett dietteksponering ble biokjemiske markører for belønningssignalering analysert i disse musene. Mus som ble utsatt for dietten med høyt fett i løpet av det tidlige livet viste signifikant forhøyede nivåer av transkripsjonsfaktoren ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). ΔFosB har vist seg å indusere ekspresjon av cyklin-avhengig kinase 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). I tråd med denne modellen utviste eksponerte mus med høyt fettinnhold også forhøyede nivåer av Cdk5 i striatum (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforylerer proteindopamin og cAMP-regulert fosfoprotein, molekylvekt 32 kDa (DARPP-32) ved treonin 75 (Bibb et al. 1999). Mus som ble utsatt for et fettrik diett tidlig i livet, viste også signifikant høyere nivåer av fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C). Disse musene viste også en ikke-signifikant trend for en tilsvarende reduksjon i fosforylering av DARPP-32 ved Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Nivåer av totalt DARPP-32 protein i striatum ble ikke endret ved tidlig diettbehandling (P = 0.78; Fig. 3E). Aktivering av opioidsystemet i striatum er også forbundet med økt forbruk av spiselige matvarer. Spesielt har mu opioidreseptoren vært nært forbundet med økt forbruk av foretrukne dietter. Derfor undersøkte vi nivåer av mu-reseptoren i dette området (Zhang et al. 1998). Nivåene var ikke forskjellige mellom kontroll og tidlig høyt fettfattig diett eksponert mus (P = 0.90; Fig. 3F).

Figur 3 

Markører av dopamin signalering i ventral striatum ble endret i mus kort utsatt for høyt fett diett i tidlig liv (tidlig HF). (A) Nivåer av transkripsjonsfaktoren ΔFosB var signifikant forhøyet i den ventrale striatum av voksne mus ...

Diskusjon

Studier av matpreferanser hos spedbarn og barn har vist at tidlig eksponering for forskjellige smaker kan føre til økt aksept av og preferanser for disse smaker i senere liv (Liem og Mennella 2002; Mennella og Beauchamp 2002). Ettersom barn i økende grad blir utsatt for matvarer med høyt fett i løpet av det tidlige liv, er det viktig å avgjøre hvordan eksponering for bestemte dietter i løpet av denne tiden kan påvirke matpreferanser i voksen alder og være en mulig medvirkende faktor til økt inntak av energidrevne, spiselige matvarer. I den nåværende studien undersøkte vi hvordan eksponering for høyt fett diett i periweaning-perioden (3-4 i alderen), når musene bruker fast mat og ikke lenger er avhengig av dammen for ernæring, vil påvirke voksne makronæringspreferanser, matinntak og vektøkning.

I en 10-dagers makronæringsprøvepreferansetest viste høyfettdiett tidlig eksponerte mus en betydelig høyere preferanse for et høyt fettdiett som voksne målt som andel av totalt daglig kaloriinntak. Som kontroll for kostholdssammenheng viste mus som ble eksponert for høyt karbohydrat diett i tidlig liv, ingen forskjeller i voksne makronæringspreferanser, noe som tyder på at endringer i voksenpreferanse ikke bare er et resultat av tidligere erfaring med dietten. Endringer i mors kosthold har vært forbundet med endrede preferanser for makronæringsstoffer, med både lavprotein og høyt fett dietter økende preferanse for høyt fett diett i tidlig alder, selv om disse forskjellene reduseres med alder (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Imidlertid oppstår disse manipulasjonene under svangerskap og amming når hjernen fremdeles utvikler seg og dermed ikke er ansvarlig for effektene som observeres her. Interessant nok har eksponering for en ny søt behandlet (Froot Loops cereal) fra P22-27 vist seg å øke forbruket av dette elementet i voksen alderen (Silveira et al. 2008). Imidlertid antydet konklusjoner fra dette arbeidet videre at endringene i forbruket skyldtes mer den begrensede tilgangen og det nye miljøet der maten ble presentert, enn noen endring i rottenes iboende preferanse for det. Ved å bruke et ernæringsmessig komplett, makronæringsrikt kosthold presentert ad libitum i hjemmets burmiljø, var vi i stand til å vurdere endringer i globale kostholdspreferanser. Fordi tidspunktet for diettpresentasjonen skjedde for sent i utviklingen, er det mindre sannsynlig at endringer i nevrale ledninger i fôrings- og belønningskretser er ansvarlige for de observerte endringene i atferd, og at andre mekanismer, som epigenetiske endringer, kan være til stede.

Til tross for det økte proporsjonale inntaket av det høye fettholdige dietten observert i de tidlige eksponerte musene, var det ingen forskjeller i totalt daglig kaloriinntak eller vektøkning i løpet av valgperioden for makronæringsvalg. Mus som bruker mer av det høyt fettete kostholdet, kompenseres for overskytende kalorier ved å redusere inntaket av de andre makronæringsberikte dietter, spesielt høyt karbohydrat diett. Samlet sett tyder disse resultatene på at effekten av den tidlige eksponeringen er avhengig av preferanse, og ikke generelt inntak av mat eller metabolisme. Det er mulig at lengden på makronæringspreferanseprøven ble økt, forskjeller i kroppsvekt og kalori effektivitet ville ha oppstått på grunn av den lengre økningen i inntak av diettfett. Imidlertid observert vi ikke forskjellene mellom grupper i inntaket, vektøkning eller adiposity under den kroniske høye fettinnholdseksponeringen, noe som ytterligere støtter en effekt av tidlig livseksponering som er spesifikk for kostholds preferanse.

Mekanisk undersøkte vi de mulige bidragende faktorene for økt kostholdsfettinnstilling. Tidspunktet for dietteksponeringen i den nåværende studien gjorde det usannsynlig at direkte effekter på hypothalamus var ansvarlige for fenotypen. Koblingen av den buede kjerne, det primære senteret som styrer matinntaket, dannes i stor grad i løpet av den andre uken i livet, med forbindelsene som ligner det av det voksne dyret av P18 (Bouret et al. 2004). Ekspresjon av de viktigste orexigeniske og anorexigeniske peptidene, neuropeptidet Y (NPY) og pro-opiomelanokortin (POMC), endres også i løpet av den tidlige postnatale utviklingen, og når voksne nivåer rundt den tredje uker i livet (Ahima og Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arcuate nevroner blir responsive mot leptin og ghrelin mellom to og fire uker etter fødselen (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). De fleste studier på effekten av tidlig ernæring hos gnagere innebærer diettmanipulering under drømming og / eller laktasjon, for å kapitalisere på denne perioden av plastisitet i gnagerehypothalamus. Ved fjerde uke i livet, da vår høyt fettete dietteksponering ble påbegynt, er hypotalamisk utvikling i stor grad fullført. Imidlertid er det noen bevis for begrenset plastisitet i den voksne hypothalamusen (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Vi kan ikke utelukke det mulige bidraget til slike endringer i vår endefenotype.

Foretak for smakbare dietter har vært nært knyttet til belønningssystemer, med inntak av foretrukne matvarer som har dype effekter på dopamin (DA) frigjøring i nucleus accumbens og endringer i DA-funksjon som fører til endringer i foderadferd (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). I tillegg har det vært vist at tidlig ernæringsmessig manipulering eller eksponering for givende stimuli hos gnagere har betydning for det langsiktige virkemidlet til DA-systemet (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley og Rowan 2004). Vi har tidligere rapportert at uttak fra høyt fett diett kan ha dype og langvarige effekter på DA-systemet (Teegarden og Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Således i den nåværende studien antydet vi at belønningssignal kan endres hos mus utsatt for høyt fett diett i tidlig liv. For å teste denne hypotesen ble musene avlivet etter kronisk høyt fettfattig kostholdseksponering og markører for belønningssignalering i ventralstriatum ble undersøkt. Vi fant at mus utsatt for høyt fett diett i tidlig liv hadde signifikant høyere nivåer av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i ventralstriatum etter kronisk høyt fettinnholdseksponering i voksen alder. ΔFosB er indusert i kjernen accumbens etter kronisk eksponering for rusmidler og naturlige belønninger (Nestler et al. 2001; Teegarden og Bale 2007; Wallace et al. 2008). Mus som overuttrykker ΔFosB i dynorphin-positive akkumbalmedium spiny nevroner, viser en økt motivasjon for å oppnå en matbelønning på grunn av en basal dysregulering av DA-signalering (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Vårt eget arbeid har vist at disse musene er mer utsatt for høyt fettinnholdsavbrudd og viser dramatiske endringer i markørene til DA-signaler etter høy fettinnholdseksponering (Teegarden et al. 2008). Vi observerte også en signifikant økning i cyklinavhengig kinase 5 (Cdk5) og dopamin og cAMP-regulert fosfoprotein, molekylvekt 32 kDa (DARPP-32) fosforylert ved treonin 75, samt en trend for en tilsvarende reduksjon av pDARPP-32 Thr 34. I fremdriften av signalering som følge av belønningsopplevelse og høyde av ΔFosB, begynner nivåene av Cdk5 å stige (Bibb et al. 2001). Som en negativ regulator av DA-neurotransmisjon og neuronal spenning (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 fosforylerer DARPP-32 ved treonin 75 (Bibb et al. 1999). Det er interessant at fosforylering av DARPP-32 på dette stedet demper D1 DA-receptoraktivitet via direkte inhibering av proteinkinase A og hemmer fosforylering ved Thr 34 (Benavides og Bibb 2004). Samlet sett er disse biokjemiske tiltakene svært tydelige for en reduksjon i DA signaltransduksjon i striatumen under høy fett dietteksponering hos mus tidligere utsatt for og deretter trukket tilbake fra et høyt fett diett i tidlig liv. Vi antar at den reduserte DA-signaleringen som observeres ved høyt fettinnholdseksponering, sannsynligvis bidrar til økt preferanse for høyt fett diett under valg av preferanse for makronæringsstoffer. Under kronisk høyt fettinnholdseksponering er det sannsynlig at inntaket er begrenset av totalt kaloriforbruk, og dermed ble det ikke observert adferdsforskjeller. Våre data er i tråd med kliniske rapporter som tyder på redusert DA-signalering hos overvektige pasienter (Wang et al. 2001). Økningen i preferanse for høyt fett diett i voksen alder kan være en kompensatorisk respons av organismen for å normalisere dopaminerg tone (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Mekanismen bak disse endringene i dopamin-signalering gjenstår å bli klarlagt. Det er viktig å merke seg at endringer i opioid-signalering i ventralstriatumet også har vært nært knyttet til endringer i smakfull fôring og dopaminerg signalering. Spesielt stimulerer stimulering av mu opioidreseptoren til en robust økning i inntak av diett høyt i fett (Zhang et al. 1998), og eksponering for høyt fett diett kan endre opioid signalering (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Imidlertid observerte vi ingen forskjeller i nivåer av mu opioidreseptoren i striatumet mellom kontroll og tidlig høyt fettfattig diett-eksponert mus. Selv om dette ikke utelukker en rolle for mu-reseptorsignalering eller andre opiodergiske faktorer, indikerer våre data at endringen i diettpreferanse skyldes endringer i dopamin-signalering som ikke er relatert til endringer i mu opioidreseptornivåer.

I rotte er dopaminneuroner født rundt embryonal dag 12 (E12) og begynner å forlenge prosesser ved E13. Innervering av striatum strekker seg inn i den første postnatale uken, og omorganiseringen fortsetter i det minste til den tredje postnatale uken (Van den Heuvel og Pasterkamp 2008). Dermed er diettmanipuleringsparadigmet i den nåværende studien ikke sannsynlig å endre den første dannelsen av mesolimbic dopaminsystemet. Endringer i fettsyre nivåer under utvikling og senere liv kan også påvirke DA og DA reseptor nivåer i frontal cortex av voksne rotter (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), og mors forbruk av høyt fett diett kan forandre funksjonen til DA-systemet hos voksne avkom, noe som muligens fører til desensibilisering av dopaminreseptorer (Naef et al. 2008). Selv om diettene som brukes i vår nåværende studie inneholdt et balansert utvalg av fettsyrer, er muligheten fortsatt at subtile variasjoner i diettfettinnhold kan endre langsiktig DA-signalering. I tillegg er det ikke sannsynlig at direkte utviklingseffekter som kan observeres i modeller av maternell diettmanipulering, være ansvarlige for de nåværende resultatene på grunn av den sentrale tidspunktet for dietteksponeringen, noe som tyder på at epigenetiske mekanismer kan spille en rolle. Plasticitet i kjernen accumbens er også observert etter behandling med rusmidler. Kokain, nikotin og amfetamin øker ryggradens tetthet i dette området (Robinson og Kolb 2004). Disse endringene varer i måneder etter siste legemiddeleksponering, og kan induseres av bare en enkelt opplevelse (Kolb et al. 2003). Vi har tidligere vist at tilbaketrekking fra høyt fett diett hos voksne gir endringer i stress og belønningsveier i mus (Teegarden og Bale 2007). Derfor er det mulig at den korte eksponeringen og tilbaketrekningen av denne dietten i løpet av det tidlige liv gir lignende effekter som omprogrammerer disse kretsene. Endelig er en annen kandidat for å formidle langsiktige endringer i genuttrykk epigenetisk regulering. Diettmanipulering kan også føre til langsiktig programmering av genuttrykk via endringer i DNA-metylering eller histonacetylering. Endringer i metylering av gener i DA-systemet har vært knyttet til psykiatriske og humørsykdommer samt avhengighet (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Selv om disse studiene ikke direkte adresserer effekten av et høyt fettholdig diett på DA-systemplastikk, øker de den spennende muligheten for at systemets funksjon kan endres langsiktig av naturlig belønning i tidlig liv. Disse mekanismene kan undersøkes videre i fremtidige studier.

Som konklusjon viser den nåværende studien at en kort eksponering for et velsmakende, høyt fettholdig kosthold i tidlig livsprogrammer øker preferansen for denne dietten under voksen alder som ikke er basert på diettkunnskap. Mekanisk redusert DA-signaloverføring i ventralstriatum i disse musene kan resultere i økt preferanse for høyt fett diett i et forsøk på å normalisere DA-nivåer. Dataene foreslår deretter at eksponering for et velsmakende, høyt fett diett i løpet av det tidlige liv kan føre til langsiktig omprogrammering av belønningssystemet, slik at organismen blir utsatt for ikke bare for vanadaptive matvaner, men kanskje også for andre forstyrrelser i belønningssystemet.

Erkjennelsene

Vi takker K. Carlin for hjelp med dyreavl og oppdrett. Dette arbeidet ble støttet av University of Pennsylvania Institute of Diabetes, Fedme og Metabolisme, DK019525.

Liste over forkortelser

  • P
  • postnatal dag
  • Cdk5
  • syklin-avhengig kinase 5
  • Darpp-32
  • dopamin og cyklisk adenosinmonofosfatregulert fosfoprotein, molekylvekt 32 kDa
  • Thr
  • treonin
  • NPY
  • neuropeptid Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • embryonal dag

Fotnoter

Ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.

Referanser

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetiske endringer av det dopaminerge systemet i store psykiatriske lidelser. Metoder Mol Biol. 2008, 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnatal regulering av hypotalamisk neuropeptiduttrykk av leptin: implikasjoner for energibalanse og kroppsvektsregulering. Regulering Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gull LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Mus som er mangelfull for kortikotropinfrigivende hormonreceptor-2 viser angstliknende atferd og er overfølsom for stress. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Corticotropin-releasing factor receptor-2-deficient mus viser unormale homeostatiske responser på utfordringer av økt kostholdsfett og kulde. Endokrinologi. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatal eksponering for et moderns lavprotein diettprogrammer foretrekker høyfed mat i den unge voksne rotte. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Rollen av Cdk5 i narkotikamisbruk og plastisitet. Ann NY Acad Sci. 2004, 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Redusert nikotinbelønning i fedme: kryssjämförelse i menneske og mus. Psykofarmakologi. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulerer Cocaine Belønning, Motivasjon, og Striatal Neuron Excitability. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Effekter av kronisk eksponering for kokain reguleres av nevronproteinet Cdk5. Natur. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforylering av DARPP-32 av Cdk5 modulerer dopamin signalering i nevroner. Natur. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Belønningssviktssyndrom: En biogenetisk modell for diagnostisering og behandling av impulsiv, vanedannende og kompulsiv oppførsel. J psykoaktive stoffer. 2000; 32 (Suppl iiv): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Formasjon av projeksjonsbaner fra den buede kjerne av hypotalamus til hypotalamiske regioner implisert i den neurale kontrollen av fôringsadferdighet hos mus. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Mus med kronisk forhøyet dopamin utviser økt motivasjon, men ikke lærer, for en matbelønning. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Syklin-avhengig kinase 5 regulerer dopaminerg og glutamatergisk overføring i striatum. Proc Natl Acad Sci USA A. 2004; 101 (7): 2191-6. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bevis på at intermittent, overdreven sukkerinntak forårsaker endogen opioidavhengighet. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Overdreven sukkerinntak endrer binding til dopamin og mu-opioidreseptorer i hjernen. NeuroReport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-linolensyre diettmangel endrer aldersrelaterte endringer av dopaminerg og serotoninerg nevrotransmisjon i rottefrontale cortex. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Kronisk diabetisk alfa-linolensyre mangel forandrer dopaminerg og serotoninerg nevrotransmisjon hos rotter. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnatal utvikling av det hypotalamiske neuropeptid Y-systemet. Neuroscience. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promoter-spesifikk metylering av dopamin-transportørgenet er endret i alkoholavhengighet og forbundet med trang. J Psykiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Fetthetets vanskeligheter: en soft-wired hypothalamus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Innflytelse av søte smakløsninger på oppioiduttak. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Kondisjonerte preferanser: små barn foretrekker smaker forbundet med høyt kostholdsfett. Fysiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Langsiktig, lavnivå ungdoms nikotineksponering gir doseavhengige endringer i kokainfølsomhet og belønning hos voksne mus. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Postingestive konsekvenser av fett tilstand preferanser for smaker assosiert med høyt kostholdsfett. Fysiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenese i hypothalamus av voksne mus: potensiell rolle i energibalanse. Vitenskap. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin eller kokain begrenser muligheten til senere erfaring for å fremme strukturell plastisitet i neocortex og nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA A. 2003; 100 (18): 10523-8. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Vedvarende endringer i nevropeptid Y frigjøring i paraventrikulær kjernen til rotter utsatt for diettmanipulering i tidliglivet. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funksjon av neuropeptid Y og agouti-relatert protein ved avvenning: forhold til kortikosteron, diettkarbohydrat og kroppsvekt. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Søte og sure preferanser i barndommen: Tidlige erfaringer. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Smaksopplevelser under formelfôring er relatert til preferanser i barndommen. Tidlig Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin endrer metaboliske frekvenser før oppkjøpet av dets anorektiske effekt ved utvikling av neonatalmus. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Maternal høyt fett diett i perinatal perioden forandrer mesokortikolimbisk dopamin hos voksne rotteavkom: reduksjon i adferdsresponsen til gjentatt amfetaminadministrasjon. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: en vedvarende molekylær bryter for avhengighet. Proc Natl Acad Sci USA A. 2001; 98 (20): 11042-6. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Utbredelse av overvekt og fedme i USA, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Utbredelse og trender i overvekt blant amerikanske barn og ungdom, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB i Nucleus Accumbens regulerer matforsterket instrumentell oppførsel og motivasjon. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptin regulerer appetittrelaterte neuropeptider i hypothalamus for å utvikle rotter uten å påvirke matinntaket. Endokrinologi. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Strukturell plastisitet forbundet med eksponering for rusmidler. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sukrose fôring ved avvenning endrer preferansen for sukrose i ungdomsårene. Exp Clin Endokrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Får obese barn blitt overvektige voksne? En gjennomgang av litteraturen. Forrige Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Både infantil stimulering og eksponering for søt mat fører til økt sød matinntak i voksenlivet. Fysiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Nedgang i kostholds preferanse gir økt følelsesmessighet og risiko for kostholdsfall. Biolpsykiatri. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB-medierte forandringer i dopamin-signalering normaliseres av et smakfullt fettfattig kosthold. Biolpsykiatri. 2008; 64 (11): 941-50. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Komme tilkoblet i dopamin-systemet. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosBs innflytelse i kjernen accumbens på naturlig belønningsrelatert oppførsel. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Hjernedopin og fedme. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Likhet mellom fedme og narkotikamisbruk som vurderes ved hjelp av nevrofunksjonell bildebehandling: en konseptrevurdering. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Inntak av fettfattig mat forsterkes selektivt ved mu opioid reseptor stimulering i kjernen accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Kronisk n-3 flerumettede fettsyre diettmangel virker på dopaminmetabolisme i rottefrontale cortex: en mikrodialysestudie. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Endret virkning av dopamin og cholecystokinin på laterale hypotalamiske nevroner hos rotter oppdratt under forskjellige fôringsforhold. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]