Biolpsykiatri. Forfatter manuskript; tilgjengelig i PMC 2015 Oct 1.
Publisert i siste redigert form som:
Biolpsykiatri. 2014 Oct 1; 76 (7): 550-558.
Publisert på nettet 2014 Jan 8. gjør jeg: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 og William A. Carlezon, Jr.1
Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Biolpsykiatri
Se andre artikler i PMC som sitere den publiserte artikkelen.
Abstrakt
Bakgrunn
Kronisk sosial nederlagsstress (CSDS) gir vedvarende adferdsmessige tilpasninger hos mus. I mange adferdsanalyser kan det være vanskelig å avgjøre om disse tilpasningene reflekterer kjerne tegn på depresjon. Vi utviklet studier for å karakterisere effekten av CSDS på følsomhet for belønning, siden anhedonia (redusert følsomhet for belønning) er en definerende egenskap for depressive lidelser hos mennesker. Vi undersøkte også virkningene av striatal ΔFosB overekspresjon eller N-metyl-D-aspartatantagonistketaminen, som begge bidrar til motstandskraft, på CSDS-induserte endringer i belønningsfunksjon og sosial interaksjon.
Metoder
Vi brukte intrakranial selvstimulering (ICSS) for å kvantifisere CSDS-induserte endringer i belønningsfunksjonen. Mus ble implantert med laterale hypotalamiske (LH) -elektroder og ICSS-terskler ble målt etter hver av 10-daglige CSDS-økter, og i en 5-dagers gjenvinningsperiode. Vi undersøkte også om akutt administrering av ketamin (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) reverserer CSDS-induserte effekter på belønning eller, i separate mus, sosial interaksjon.
Resultater
CSDS økte ICSS-terskler, noe som indikerer reduksjoner i den givende effekten av LH-stimulering (anhedonia). Denne effekten ble svekket i mus overuttrykkende ΔFosB i striatum, i samsvar med pro-motstandsdyktige virkninger av denne transkripsjonsfaktoren. Høye, men ikke lave doser av ketamin administrert etter fullføring av CSDS-regimet, dempet sosial unngåelse i beseirede mus, selv om denne effekten var forbigående. Ketamin blokkerte ikke CSDS-indusert anhedoni i ICSS-testen.
Konklusjoner
Våre funn viser at CSDS utløser vedvarende anhedonia, og bekrefter at ΔFosB overeksprimering gir stressfasthet. De indikerer også at akutt ketamin mislykkes i å dempe CSDS-indusert anhedoni til tross for å redusere andre depresjonsrelaterte adferdsavvik.
INNLEDNING
Kronisk stress er involvert i etiologi og patofysiologi av angst og depressive lidelser (1-3). Selv om disse forstyrrelsene i økende grad forekommer (4) og har en tendens til å være vedvarende og motstandsdyktig mot dagens behandlinger (5,6), mekanismene der stress utløser dem, forblir dårlig forstått (7). Validerende depresjonsmodeller er avgjørende for å bedre forstå konsekvensene av stress, illustrere nevrologi av affektive forstyrrelser, og utvikle nye anti-stress- og antidepressive behandlinger.
Dyremodeller av depresjon er avhengige av deres evne til å etterligne eller produsere kjernefysiske symptomer på lidelsen hos mennesker, inkludert sosial unngåelse og anhedonia (redusert følsomhet for belønning) (8,9). Kronisk sosial nederlagsstress (CSDS) er en stadig mer utnyttet modell som utnytter den etologiske relevansen av territoriell aggresjon (10,11) og produserer disse kjerne symptomene som vurdert i tester som kvantifiserer sosial interaksjon og preferanse for sukrose og andre naturlige fordeler (12-14). Videre reverseres CSDS-effekter ved kronisk, men ikke akutt administrering av fluoksetin eller imipramin (12,15,16), standard antidepressiva medisiner som ofte brukes til å behandle depressive lidelser hos mennesker. I kontrast er standard anxiolytiske medisiner ineffektive (12). CSDS anses derfor å ha konstruksjons-, ansikts- og predikativ validitet (10). Det har imidlertid blitt foreslått at CSDS-utløste atferd har sin grunn i angst (17,18), og det som ofte tolkes som anhedonia i sukrose preferanse tester kan faktisk reflektere angst-økt neophobia.
Det primære målet med de nåværende studiene var å undersøke CSDS evne til å produsere anhedonia, en kjernefunksjon av depressive, men ikke angstlidelser (8). Vi brukte intrakranial selvstimulering (ICSS), et operantparadigm hvor mus selvadministrerende belønner elektrisk hjernestimulering, for å direkte vurdere effekten av CSDS på belønningsfølsomhet (19,20). ICSS-oppførsel er dempet hos gnagere under forhold som forårsaker depressive-lignende tilstander hos mennesker, inkludert rusmiddelavbrudd (21-25), uforutsigbar og kronisk mild stress (26,27) og administrering av kappa-opioidreseptoragonister (28,29). Spesielt øker disse behandlingene terskelfrekvensen der stimuleringen støtter å reagere, en indikator for anhedonia (19). Videre tillater ICSS-paradigmet studier av manipulasjonsinducerte forandringer i følsomhet over tid og er ugjennomtrengelig for angst- og matrelaterte faktorer som forstyrrer andre paradigmer som brukes til å vurdere belønningssystemfunksjonen (for eksempel sukrosepreferanse, sex, narkotika av misbruke) (19).
Parallelt undersøkte vi evnen til ketamin, en NMDA-reseptorantagonist (30), for å redusere effektene av CSDS på sosial unngåelse og ICSS terskler. Mens standard antidepressiva behandlinger har forsinket terapeutisk effekt (ofte flere uker), viser nyere studier at en enkeltdose ketamin kan gi raske (men forbigående) antidepressiva responser hos deprimerte pasienter (31-37) - inkludert pasienter som er behandlingsresistente (32,34,38,39) Og antidepressive-lignende effekter i mange modeller av depresjon (40-51). For å avgjøre om de terapeutisk-lignende virkningene av ketamin er ledsaget av amnestiske (læring- og minneforstyrrende) effekter som ofte er forbundet med NMDA-antagonister (52,53) eller anxiolytiske effekter (43) Vi undersøkte ytelsen i testene for passiv-unngåelse og forhøyet pluss labyrint (EPM). Som en måte å evaluere om det er mulig å redusere effektene av CSDS på ICSS, inkluderte vi studier som benytter ΔFosB-overuttrykkende mus, som er mindre følsomme (elastiske) mot CSDS (54).
MATERIALER OG METODER
Dyr og narkotika
Mannlige C57BL / 6J-mus (6-8-uker) ble kjøpt fra Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), og mannlige CD1-mus (pensjonerte oppdrettere) ble kjøpt fra Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Inducerbare bitransgene mannlige mus som overexpresser ΔFosB ble generert fra kryss av NSE-tTA (linje A) og TetOP-FosB (linje A11) -mus og helt tilbakekrosset til en C57BL / 6J-bakgrunn ved bruk av et tetracyklinregulert genuttrykkssystem (55). ΔFosB-mus ble oppdratt på vann som inneholdt doxycyklin (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), som undertrykker transgenuttrykk. Eksperimenter ble utført ~ 8 uker etter DOX-avbrytelse, når transgenuttrykk av FosB er maksimal (FFB-ON-gruppe) (55). Halvparten av musene ble igjen på DOX i løpet av forsøket for å tjene som kontroller (FFBB-kontrollgruppe). Mus hadde fri tilgang til mat og vann og ble opprettholdt på en 12-h lys / mørk syklus. Alle prosedyrer ble utført i samsvar med National Institutes of Health og McLean Hospital. Ketamin ble oppnådd fra Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), oppløst i 0.9% saltvann (Vehicle), og administrert intraperitonealt (IP) ved 10 ml / kg. Kontrollmus fikk identiske behandlinger som beseirede mus.
Behavioral Manipulations and Tests
CSDS ble utført som beskrevet tidligere (10,12). CD1-mus (beboere) ble screenet for konsistent aggressiv oppførsel (angrepsforsinkelser <30 sek i 3 påfølgende screeningtester). På hver av 10 påfølgende dager ble inntrengeren (beseiret) musen plassert i hjemmet til en bosatt mus og utsatt for 10 min sosialt nederlagsspenning. Etter nederlagssesjonen ble musene skilt i buret med en perforert pleksiglasskiller, som tillot kontinuerlig beskyttet sensorisk eksponering. Beseirede mus ble utsatt for en ny beboer og bur hver dag. Kontrollmus ble håndtert daglig og plassert i identiske buroppsett som de beseirede musene, men overfor en uavhengig mus. Separate årskull ble brukt til eksperimenter med ICSS og sosial interaksjon (SI).
ICSS ble utført som tidligere beskrevet (19,28). Kort fortalt ble mus (25-30 g) implantert med monopolarelektroder rettet mot lateral hypothalamus (LH). Mus ble trent med en synkende serie (eller "pass") av 15 stimuleringsfrekvensforsøk (0.05 logg10 enhetstrinn), 4 per dag, med den minste effektive strømmen. CSDS og kontrollgrupper hadde ekvivalente minimumstrømmer (~ 75 μA). ICSS-terskler (Theta-0) ble beregnet ved å bruke en minst-kvadrert linje av best egnet analyse (19,56). Etter at stabile grunnlinster ble etablert (+/- 15% for 5 sammenhengende dager, BL1-5), ble mus utsatt for CSDS for 10 dager (D1-10). Mus ble opprinnelig separert i to grupper for å teste om virkningene av CSDS på ICSS-terskler avhenger av tidsintervallet mellom nederlagssesjonen og ICSS-testingen: mus i gruppen med lang intervall (LInt) ble testet i ICSS ~ 16 timer etter nederlag, mens mus i den korte intervallet (ShInt) gruppen ble testet i ICSS ~ 6 timer etter nederlag (Figur 1A). Etter CSDS, ble mus returnert til hjemmeburene og testet etter nederlag i ICSS for 5 dager (P1-5). For ketaminforsøk mottok mus enten vehikel eller ketamin (20 mg / kg) 1 timer etter den endelige nederlagssesjonen.
For å bedømme ketamin-effekter på SI fikk musen kjøretøy, en lav (2.5 mg / kg) eller en høy (20 mg / kg) dose av ketamin 24 timer før den første dagen i CSDS (Day 0) eller 1 hr etter den endelige nederlagssesjon (Day 10). Mus ble habituated til interaksjonsarenaen i rødt lys for 15 min på dager 8-10 av CSDS. 24 timer etter den endelige nederlagssesjonen (Day 11) ble sosial tilnærmingsadferd i nærvær av en ukjent CD-1 innesluttet i et ledningskammer vurdert som tidligere beskrevet (12, 57), med mindre modifikasjoner. SI-poeng ble definert som hvor lang tid musen tilbrakte i nærheten av et innhegning som inneholdt en CD-1 (sosialt mål) over en periode på 2.5 minutter sammenlignet med når målinnhegningen var tom. Fordi kontrollmus bruker mer tid på å samhandle med et tilstedeværende sosialt mål, ble en SI-score på 1 (lik tid nær sosialt mål versus tom innhegning) brukt som en avskjæring: SI-score> 1 ble ansett som "stress-elastisk" og score 1 ble ansett som "stress-sensitive" (13). Segregasjonen av beseirede mus i mottakelige og elastiske subpopulasjoner støttes av omfattende atferds-, neurobiologiske og elektrofysiologiske analyser (13,54).
Passiv-unngårkondisjonering ble utført i et Gemini Avoidance System-apparat (San Diego Instruments, San Diego CA) som tidligere beskrevet (50) med mindre endringer. Under treningen fikk musene 1 min akklimatisering til lysrommet før tilgang til det mørke rommet. Når et kryss ble gjort til det mørke rommet, ble musene betinget av to påfølgende 2 sek (uunngåelige) fotshocks (0.2 mA), etterfulgt av en 1 min-time-out. Mus ble gitt enten vehikel eller ketamin (20 mg / kg) 1 timer etter kondisjonering. Gjennomgående latenser ble målt 24 timer senere. For å vurdere effekten av ketamin på angstliknende atferd, ble en separat kohort av mus gitt enten vehikel eller ketamin (20 mg / kg) 24 timer før EPM testing. Mus ble plassert i midten av en forhøyet pluss labyrint (hver arm 33 cm lang og 5 cm bred, med 2 motsatte armer stengt av 16.5 cm høye vegger, labyrint forhøyet 81 cm fra gulv) i rødt lys og fikk lov til å utforske 5 min .
Statistisk analyse
To- og treveis gjentatte tiltak ANOVA ble utført for CSDS, ICSS og passiv-unngåringsdata. Signifikante ANOVA ble ytterligere analysert med Bonferroni post hoc tester. Effekter av ketamin på SI ble analysert med forhåndsplanerte kontraster (Bonferroni-tester) mellom kontroll- og beslagsmus i hver behandlingsgruppe, basert på en spesifikk a priori hypotesen om at ketaminbehandling vil redusere depressiv-lignende atferd i beslaglagte mus. Effekter på EPM-oppførsel ble analysert ved hjelp av Student's t-test. SI- og EPM-tester ble videoopptatt og skårte av ratere blinde for behandlingsbetingelser.
RESULTATER
Effekter av sosial nederlag på ICSS-terskelene ble evaluert etter hver episode av nederlag, slik at vi kunne spore endringer i responsen over hele CSDS-regimet (Figur 1A, B). LInt og ShInt-data presenteres sammen for å lette en side-til-side sammenligning av intervallvarighetseffekter på ICSS-terskelene (Figur 1B, C). Effektene av CSDS på ICSS-terskler avhenger av gruppe [F (2,22) = 13.53, p<0.001] og dag [F (15,330) = 2.98, p<0.001], med en marginal gruppe X-dagers interaksjon (p= 0.054). CSDS økte signifikant gjennomsnittlige ICSS-terskler (uttrykt som% baseline) i både LInt og ShInt-beseirede mus sammenlignet med kontroller ved den andre dagen i nederlaget (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt-mus hadde høyere terskler sammenlignet med LInt-mus bare på P1 (p<0.05) (Figur 1B). En liten andel mus var elastisk mot virkningene av CSDS på anhedonia i ICSS (ikke vist), i samsvar med funn i andre tester (13). Siden det ikke var noen overordnede forskjeller i ICSS-terskler mellom kontrollmus i LInt- og Shin-gruppene (data ikke vist), ble disse dataene konsolidert. Når data er uttrykt som enkeltmåte for BL1-5, D1-10 og P1-5 for hver gruppe, var virkningen av CSDS på ICSS-terskler avhengig av nederlag [F (2,22) = 9.68, p<0.01], dag [F (2,44) = 21.57, p<0.001], og et nederlag X dagers interaksjon [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figur 1C). Innenfor gruppe sammenligninger ble det vist at ICSS-terskelene ble økt i både LInt og ShInt-beseirede mus på D1-10 og P1-5 sammenlignet med BL1-5 (p<0.001). Mellom gruppesammenligning avslørte at ICSS-terskler ble signifikant økt i LInt og ShInt-beseirede mus på D1-10 (p<0.001), og i beseirede ShInt-mus på P1-5 (p<0.01), sammenlignet med kontroller (Figur 1C). Rå data fra individuelle representasjonsstyrte og beseirede mus (LInt) illustrerer hvordan CSDS kan forårsake en rettetrykk i ICSS-frekvensfrekvensfunksjonene på D1-10 sammenlignet med BL1-5 (Figur 1D).
Fordi mus som inducerer overuttrykk avΔFosB i striatale regioner, er elastiske mot CSDS (54) og stresslignende forhold (58), antydet vi at ΔFosB-ON-mus, men ikke FosB-Control-mus, ville være motstandsdyktig mot effektene av CSDS på ICSS-terskler. Når data er uttrykt som enkeltmiddel for BL1-5, D1-10 og P1-5 for hver gruppe, var effektene av ΔFosB-overekspresjon på CSDS-medierte endringer i ICSS-terskler avhengig av DOX-behandling [F (1,4) = 13.25, p<0.05], dag [F (2,8) = 23.89, p<0.001], og en DOX-behandling X dagers interaksjon [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Figur 2). CSDS økte ICSS terskler i ΔFosB-Control-mus på D1-10 og P1-5 sammenlignet med BL1-5 (p<0.001) og på D1-10 og P1-5 sammenlignet med ΔFosB-ON mus (p<0.05), mens ΔFosB-ON-mus var elastiske mot de anhedoniske effektene av CSDS. ΔFosB overuttrykk hadde ingen effekt på minimumsstrømmer, noe som bekreftet at økt ΔFosB i seg selv ikke påvirker følsomheten for LH-stimulering (58).
CSDS produserte sosial unngåelse i beseirede mus behandlet med vehikel eller en lav dose ketamin (2.5 mg / kg) (p<0.05) men ikke hos beseirede mus behandlet med en høy dose ketamin (20 mg / kg) (Figur 3A); det var en hovedvirkning av gruppe [F (1,60) = 15.75, p<0.001], men ingen hovedeffekt av dose- eller dose-X-gruppeinteraksjon. En oversikt over individuelle SI-poeng for beseirede mus viser at et lite antall mus behandlet med bærer (n = 3/12) eller en lav dose ketamin (n = 2/10) viste elastisitet, mens en større andel mus behandlet med en høy dose ketamin (n = 8/11) viste elastisitet (Figur 3A, innfelt). Det var ingen signifikante forskjeller i enten avstandsreise eller hastighet under SI-testen (Figur 3B, C). Mus ble testet 1 uke senere for å avgjøre om de antidepressive virkninger av den høye dosen av ketamin, målt i SI-testen, er vedvarende. Både beseirede mus som mottok kjøretøy og beseirede mus som fikk ketamin (20 kg / kg) viste sosial unngåelse ved nyprøving av 1 uke senere (kjøretøy: p<0.001, ketamin: p<0.05) (Figur 3D); det var en hovedvirkning av gruppe [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], men ingen hovedeffekt av dose eller dose X gruppeinteraksjon. En enkelt administrering av ketamin (20 mg / kg) 24 timer før første dag av CSDS svekket ikke sosial unngåelse. CSDS produserte sosial unngåelse hos beseirede mus behandlet tidligere med bærer eller en høy dose ketamin (20 mg / kg) (p<0.05) (Figur 3E); det var en hovedvirkning av gruppe [F (1,21) = 1.57, p<0.001], men ingen hovedeffekt av dose eller dose X gruppeinteraksjon.
For å fastslå om ketamin-virkninger på CSDS-indusert sosial unngåelse kunne skyldes amnestiske effekter av denne dosen, sammenlignet vi passiv unngår minneoppbevaring i en separat kohorte av vehikler og ketaminbehandlede mus. Alle mus viste økt gjennombruddstid på minnetestensjonstestdagen [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figur 4A). Det var ingen hovedvirkning av behandling ved oppbevaring av fryktminne [F (1,28) = 0.14, ns] eller dag X behandlingsinteraksjon [F (1,28) = 0.24, ns]. I EPM var det ingen forskjeller mellom vehikler og ketaminbehandlede mus i åpen arm tid (t (20) = 0.61, ns) (Figur 4B) eller antall åpne armoppføringer (t (20) = 0.34, ns) (ikke vist).
Mus mottok ketamin eller kjøretøy etter den endelige nederlagssesjonen, og fortsatte ICSS-testing etter behandling (D10, P1-5). ICSS-terskler oppnådd på forbehandlingsdager (D1-9) ble samlet for hver gruppe. Terskelverdier på D10 og P1-5 ble analysert for å vurdere temporære effekter av ketamin. Den samme dosen av ketamin (20 mg / kg) som dempet sosial unngåelse i beseirede mus i SI-testen, dempet ikke anhedonia i ICSS-testen (Figur 5); det var en hovedvirkning av gruppe [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], men ingen signifikant gruppe X behandling X dagers interaksjon. ICSS-elektrodeplasseringer kunne ikke skilles fra de som er avbildet tidligere (28).
DISKUSJON
CSDS produserer anhedonia i ICSS-paradigmet hos mus. Spesielt viser vi at CSDS reduserer den givende effekten av LH-stimulering, målt ved høyder i ICSS-terskler (19), med effekter som varer opptil 5 dager etter CSDS. Disse resultatene er i stor grad konsistente med resultatene fra tidligere studier hos rotter (59) og hamstere (60), som benyttet andre metoder for å kvantifisere hjernestimuleringsbelønningsstyrke. Som forventet på grunnlag av tidligere arbeid (54), som viste at mus som overexpresser ΔFosB er elastiske til utviklingen av sosiale unnvikelse og sukrose preferanse underskudd, fant vi ut at musene også var elastiske mot de anhedonia-inducerende virkningene av CSDS i ICSS testen. I tillegg undersøkte vi de antidepressive egenskapene til ketamin i CSDS-paradigmet. Akutt ketaminbehandling i beseirede mus dempet sosial unngåelse i SI-testen. Denne akutte effekten er bemerkelsesverdig med tanke på at lignende effekter bare observeres etter kronisk behandling med fluoksetin eller imipramin (12,16). Imidlertid hadde akutt ketamin ingen effekt på anhedonia i ICSS-testen. Våre funn utfyller tidligere arbeid som viser at CSDS reduserer preferanse for naturlige belønninger (12,13,15), og indikerer at ICSS er en sensitiv, pålitelig og kvantifiserbar metode for å detektere anhedoniske effekter av CSDS over tid i mus. Resultatene viser også at ketamin har raske antidepressive virkninger på noen, men ikke alle CSDS-induserte adferdsavvik.
I CSDS-paradigmet viser mottakelige mus mangler i sukrose-preferanse som ofte tolkes som anhedonia. Imidlertid kompliserer mange faktorer bruken av sukrose tester som et mål for anhedonia. For det første mangler de pålitelighet: CSDS har blitt rapportert å redusere (14-18), øke (61,62) eller har ingen effekt (63,64) på sukrose-preferanse, med lignende avvik rapportert ved bruk av det kroniske milde stressparadigmet (65,66). For det andre kan sukroseforsøk bli forvirret av nyheten av sukroseoppløsningen, siden kroniske stressorer kan forårsake neophobia (67,68). Endelig er deres translasjonelle relevans uklart, siden det ikke er noen forskjeller i preferanse for søte løsninger mellom personer med stor depressiv lidelse og sunne kontroller (69,70), og depresjon og kronisk stress kan resultere i både vekttap eller gevinst (8,71-73). Disse faktorene tyder på at sukrosepreferanse og forbrukstester alene ikke kan representere en ansiktsgyldig tilnærming for vurdering av anhedonia. Selv om våre ICSS-studier ikke tar opp om disse sukrose-relaterte testene reflekterer belønningsfunksjon, bekrefter de at CSDS faktisk produserer anhedonia.
En fordel ved ICSS-testen er at den muliggjør daglige målinger av belønningsfunksjonen, slik at det muliggjør presis analyse av mengden CSDS som kreves for å produsere anhedonia. Gjentatte tester er ikke gjennomførbare i SI eller sukrose preferanse tester, siden erfaring kan påvirke resultatene. Her viser vi at CSDS begynner å øke ICSS-terskelene betydelig ved den andre nederlagssesjonen. Terskelverdiene forblir forhøyet gjennom CSDS-perioden og i opptil en uke etter avslutningen, som viser vedvarende anhedonia. Disse terskelhøydene er konsistente med virkningene av andre pro-depressive behandlinger, inkludert kronisk uforutsigbar stress (26,27), legemiddeluttak (22-25) og kappa-opioidreseptoragonister (29,58). Selv om terskler i kontrollmusene forblir stabile under D1-10, kan de nominelle forhøyelsene under P1-5 skyldes et idiosynkrasi av eksperimentell design. Spesielt ble kontrollmus plassert over en divider fra en spesifikasjon under D1-10, men (som alle emner) var sosialt isolert under P1-5. Det er etablert at sosial isolasjon av voksne gnagere produserer anhedonia-relaterte tegn (74).
Det er viktig at vi demonstrerer at det er mulig å redusere CSDS-indusert anhedoni i ICSS-testen. Mus som overexpresser ΔFosB i D1-type medium spiny nevroner av striatum (55) er mindre følsomme for CSDS-induserte økninger i ICSS-terskler. Dette er i tråd med tidligere rapporter at de også er mindre følsomme for CSDS-indusert sosial unngåelse (54) og til terskeløkningene av U50488, en kappa-opioidreseptoragonist kjent for å produsere dysforia (58). Evnen til ΔFosB-overekspresjon for å blokkere de anhedoniske effektene av både CSDS- og KOR-agonister antyder potensiell overlapping i molekylære mekanismer, som foreslått tidligere (75,76). En mulig mekanisme ved hvilken ΔFosB kan formidle spenningsfasthet er via induksjon av GluR2 i nucleus accumbens (NAc), som demper glutamatergisk tone (54). Selv om ΔFosB-Control-mus viser større økning i ICSS-terskler sammenlignet med dem som er sett i C57BL / 6J-mus, kan dette skyldes forskjellig bakgrunn av grunnstammene; faktisk ΔFosB-Control-mus er også mer sensitive for CSDS-indusert sosial unngåelse (54).
Det er mulig at de akutte smertefulle effektene av CSDS bidrar til økning i ICSS-terskelene, i betraktning at akutt smerte kan øke ICSS-terskelene (77). Det synes lite sannsynlig at de observerte ICSS-terskeløkningene skyldes smerte alene, av flere grunner. For det første produserer eksponering for stressende stimuli inkludert CSDS ofte stress-indusert analgesi (75,78). For det andre forblev ICSS-terskelene forhøyet etter avslutningen av nederlaget, noe som indikerer at virkningene av CSDS er forlenget og uavhengig av akutt smerte. For det tredje, mus som "vitner" sosialt nederlag sessioner viser depressiv-lignende atferd til tross for mangel på fysisk kontakt (79). Til slutt klarte CSDS å produsere anhedonia hos mus som overexpresser ΔFosB i striatum, hvor det medierer spenningsfasthet (54). De nåværende resultatene tyder på at CSDS produserer tilpasninger innen hjernebelønningsveier (12,13,15,54) som resulterer i den anhedoniske fenotypen.
Selv om standard antidepressiva kan reversere adferdsvirkningen av CSDS, er kronisk behandling nødvendig (12,16). Fordi akutt ketamin har raske antidepressive virkninger hos mennesker (31-39), vurderte vi om akutt ketaminbehandling reverserer effektene av CSDS hos mus. Vi fant at en enkeltdose ketamin (20 mg / kg, IP) forårsaker raske (~ 24 timer) antidepressiva-lignende effekter i SI-testen etter eksponering for CSDS. Dette er i samsvar med mange studier som beskriver de hurtige virkningene (innen timer) av subanestetiske doser av ketamin hos mennesker (31-39), selv hos pasienter med behandlingsresistent depresjon (32,34,38,39). Ketamin har også raske antidepressiva-lignende effekter i andre dyremodeller, inkludert svamptest (FST) og hale-suspensjonstest (TST) (40,41,42,43,44,48,50), lærte hjelpeløshet paradigme (45,50,51), og kronisk mildt stressparadigm (46,47,49). Hverken CSDS eller akutt ketamin påvirket lokomotorisk aktivitet, en viktig faktor for å utelukke ikke-spesifikke effekter på brutto motorutgang som kan komplisere dataintolking. Tatt i betraktning at ketamin produserer amnestiske effekter hos gnagere (52,53), vurderte vi muligheten for at ketamin forstyrrer stressrelatert læring og minne. Konsistent med tidligere arbeid (50), fant vi at 20 mg / kg ketamin ikke forstyrrer ytelsen i den passive unngåttesten, noe som tyder på at antidepressantlignende effekter av legemidlet i våre studier ikke skyldes minneverdigelse. Vi viser videre at akutt ketaminbehandling som reduserer sosial unngåelse, ikke påvirker atferd i EPM, selv om tidligere rapporter er ufullstendige (42,43). Sammen tyder våre funn på at effekten av ketamin i SI-testen kan differensieres fra effekter på læring og minne eller angst.
Interessant nok hadde en enkelt injeksjon av 20 mg / kg ketamin 24 timer før dag 1 av CSDS ingen effekt på sosial unngåelse, noe som tyder på at det ikke er mulig å forhindre utvikling av gjentatte stressinducerte tilpasninger, i hvert fall med denne enkeltdosen. I tillegg var de antidepressive virkninger av ketamin i SI-testen ikke vedvarende: musene ble testet 1 uke senere viste ikke fortsatt demping av CSDS-indusert sosial unngåelse. Dette funnet er stort sett i samsvar med kliniske studier som rapporterer at pasienter som reagerer på akutt ketamin ofte opplever tilbakefall i flere dager (31,39,80) og med prekliniske rapporter av akutte, men ikke vedvarende antidepressive virkninger av ketamin i FST og TST hos mus (41,51,81), selv om det også er rapporter om vedvarende effekter (45,49,50,82). Disse forskjellene kan skyldes intensiteten eller typen stress (for eksempel sosial stress mot FST eller TST) eller belastningsforskjeller (41). Gjentatt ketaminbehandling kan være nødvendig for å indusere pålitelig vedvarende virkninger. Det ble nylig rapportert at gjentatt ketaminbehandling i rotter var nødvendig for å produsere en langvarig elastisk fenotype i det kroniske uforutsigbare stressparadigmet (81). Videre er det tegn på at kronisk ketaminadministrasjon induserer antidepressantlignende effekter ved doser som ikke er akutte effektive (83). Det er rapporter om at gjentatte infusjoner hos pasienter med behandlingsresistent depresjon kan føre til en mer vedvarende antidepressiv respons sammenlignet med en enkelt infusjon (84-86). Den utbredte bruken av ketamin som terapeutisk kan imidlertid begrenses av misbruk og andre bivirkninger (87-89). Karakterisering av tidsforløpet av ketaminvirkninger i dyremodeller kan bidra til å optimalisere kliniske behandlingsregimer.
Til tross for virkningen på sosial unngåelse, klarte ikke akutt ketamin å blokkere de anhedoniske virkningene av CSDS i ICSS-testen. Dette var uventet med tanke på tidligere rapporter at ketamin reverserer stressrelaterte reduksjoner i sukrose-preferanse (45,48), og øker dopaminutløp i NAc (90), en effekt som ofte er forbundet med forhøyet humør (91). Så langt vi vet, finnes det ingen rapporter om evnen til standard antidepressiva til å reversere effektene av CSDS på ICSS. Vi kan ikke utelukke muligheten for at ketaminbehandling kan reversere CSDS-indusert anhedoni i ICSS-testen ved hjelp av andre behandlingsregimer (f.eks. Forskjellige doser, gjentatt administrasjon) eller musestammer, selv om slike studier er utenfor omfanget av denne rapporten i forhold til antall mulige permutasjoner i eksperimentell design. Dyreforsøk med gjentatt ketaminadministrasjon kan imidlertid være av begrenset verdi for å forstå hvorfor stoffet er klinisk effektivt etter akutt administrasjon hos mennesker (31).
CSDS fremkaller også robust angstliknende atferd som målt i utprøvende analyser som forhøyet pluss labyrint eller åpent felt (12,13). En viktig egenskap ved CSDS-paradigmet er imidlertid at den kan skille disse angstliknende tiltakene fra mer depressive tegn som for eksempel sosial unngåelse eller sukrose preferanse underskudd. Spesielt behandles sosial unngåelse og sukrose preferanse underskudd effektivt med standard antidepressiva, men ikke anxiolytika (12). Dessuten viser mus som viser en motstandsdyktig fenotype (dvs. de som mangler sosial unngåelse og sukrosepreferansebeløp) tilsvarende nivåer av angstliknende oppførsel (15), som sett hos mus som overuttrykker ΔFosB (54). På samme måte viser vi at akutt ketamin (20 mg / kg) påvirket en dimensjon av depressiv atferd (sosial unngåelse), men ikke andre (anhedonia, angst, læring og minne), noe som tyder på at disse oppføringene representerer forskjellige domener regulert av separate, men likevel overlappende kretser i hjernen (92). De molekylære mekanismer ved hvilke ketamin produserer disse antidepressantlignende effektene, forstås ikke godt, men kan innebære endringer i glutamatfunksjon eller proteinsyntese i hjernegrupper, inkludert hippocampus og frontal cortex (45,46,47,50).
Erkjennelsene
Denne forskningen ble finansiert av tilskudd fra National Institutes of Health (MH063266 til WC; R01MH51399 og P50MH096890 til EJN; MH090264 til SJR). RJD ble støttet av en Training Grant (T32MH020017) fra National Institute of Health.
Fotnoter
FINANSIELLE OPPLYSNINGER
Forfatterne rapporterer ingen biomedisinske økonomiske interesser eller potensielle interessekonflikter.
Ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.
Referanser
;