Effekter av striatal ΔFosB overekspresjon og ketamin på sosial nederlag stress-indusert anhedonia hos mus (2014)

Biolpsykiatri. Forfatter manuskript; tilgjengelig i PMC 2015 Oct 1.

Publisert i siste redigert form som:

PMCID: PMC4087093

NIHMSID: NIHMS564517

Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Biol Psychiatry

Se andre artikler i PMC som siterer den publiserte artikkelen.

Abstrakt

Bakgrunn

Kronisk sosial nederlagsstress (CSDS) gir vedvarende adferdsmessige tilpasninger hos mus. I mange adferdsanalyser kan det være vanskelig å avgjøre om disse tilpasningene reflekterer kjerne tegn på depresjon. Vi utviklet studier for å karakterisere effekten av CSDS på følsomhet for belønning, siden anhedonia (redusert følsomhet for belønning) er en definerende egenskap for depressive lidelser hos mennesker. Vi undersøkte også virkningene av striatal ΔFosB overekspresjon eller N-metyl-D-aspartatantagonistketaminen, som begge bidrar til motstandskraft, på CSDS-induserte endringer i belønningsfunksjon og sosial interaksjon.

Metoder

Vi brukte intrakranial selvstimulering (ICSS) for å kvantifisere CSDS-induserte endringer i belønningsfunksjonen. Mus ble implantert med laterale hypotalamiske (LH) -elektroder og ICSS-terskler ble målt etter hver av 10-daglige CSDS-økter, og i en 5-dagers gjenvinningsperiode. Vi undersøkte også om akutt administrering av ketamin (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) reverserer CSDS-induserte effekter på belønning eller, i separate mus, sosial interaksjon.

Resultater

CSDS økte ICSS-terskler, noe som indikerer reduksjoner i den givende effekten av LH-stimulering (anhedonia). Denne effekten ble svekket i mus overuttrykkende ΔFosB i striatum, i samsvar med pro-motstandsdyktige virkninger av denne transkripsjonsfaktoren. Høye, men ikke lave doser av ketamin administrert etter fullføring av CSDS-regimet, dempet sosial unngåelse i beseirede mus, selv om denne effekten var forbigående. Ketamin blokkerte ikke CSDS-indusert anhedoni i ICSS-testen.

Konklusjoner

Våre funn viser at CSDS utløser vedvarende anhedonia, og bekrefter at ΔFosB overeksprimering gir stressfasthet. De indikerer også at akutt ketamin mislykkes i å dempe CSDS-indusert anhedoni til tross for å redusere andre depresjonsrelaterte adferdsavvik.

nøkkelord: nederlag, stress, anhedonia, intrakranial selvstimulering (ICSS), sosial interaksjon, ketamin, antidepressiv

INNLEDNING

Kronisk stress er involvert i etiologien og patofysiologien til angst- og depressive lidelser ( ). Selv om disse lidelsene blir stadig mer utbredte ( ) og har en tendens til å være vedvarende og resistente mot nåværende behandlinger ( ), er mekanismene som stress utløser dem gjennom fortsatt dårlig forstått ( 7 . Validering av depresjonsmodeller er avgjørende for å bedre forstå konsekvensene av stress, belyse nevrobiologien til affektive lidelser og utvikle nye antistress- og antidepressivabehandlinger.

Dyremodeller av depresjon er avhengige av deres evne til å etterligne eller produsere kjernesymptomer på lidelsen hos mennesker, inkludert sosial unngåelse og anhedoni (redusert følsomhet for belønning) ( , ). Kronisk sosial nederlagsstress (CSDS) er en stadig mer brukt modell som utnytter den etologiske relevansen av territoriell aggresjon ( , ) og produserer disse kjernesymptomene som vurdert i tester som kvantifiserer sosial interaksjon og preferanse for sukrose og andre naturlige belønninger ( ). Videre reverseres CSDS-effekter ved kronisk, men ikke akutt administrering av fluoksetin eller imipramin ( 12, 15, ) som er mye brukt til å behandle depressive lidelser hos mennesker. I motsetning til dette er standard angstdempende medisiner ineffektive ( 12 . Dermed anses CSDS å ha konstruksjons-, ansikts- og predikativ validitet ( ). Det har imidlertid blitt foreslått at CSDS-utløst atferd har sitt grunnlag i angst ( , ), og det som ofte tolkes som anhedoni i sukrosepreferansetester kan faktisk gjenspeile angstforsterket neofobi.

Hovedmålet med de nåværende studiene var å undersøke CSDSs evne til å produsere anhedoni, et kjernetrekk ved depressive, men ikke angstlidelser ( ). Vi brukte intrakraniell selvstimulering (ICSS), et operant paradigme der mus selv administrerer givende elektrisk hjernestimulering, for å direkte vurdere effekten av CSDS på belønningsfølsomhet ( , ). ICSS-atferd er svekket hos gnagere under forhold som forårsaker depressive-lignende tilstander hos mennesker, inkludert medikamentabstinens ( ), uforutsigbar og kronisk mild stress (26, ) og av kappa-opioidreseptoragonister ( , ). Spesifikt øker disse behandlingene terskelfrekvensen der stimuleringen støtter respons, en indikator på anhedoni ( ). Videre tillater ICSS-paradigmet studier av manipulasjonsinduserte endringer i belønningsfølsomhet over tid, og er upåvirket av angst- og metthetsrelaterte faktorer som forstyrrer andre paradigmer som brukes til å vurdere belønningssystemets funksjon (f.eks. sukrosepreferanse, sex, rusmidler) ( ).

Parallelt undersøkte vi evnen til ketamin, en NMDA-reseptorantagonist ( ), til å redusere effektene av CSDS på sosial unngåelse og ICSS-terskler. Selv om standard antidepressivabehandlinger har forsinket terapeutisk effekt (ofte flere uker), viser nyere studier at en enkelt dose ketamin kan gi raske (men forbigående) antidepressivaresponser hos deprimerte pasienter ( 31–37 – inkludert pasienter som er behandlingsresistente ( , , ) – og antidepressivalignende effekter i en rekke depresjonsmodeller ( . For å avgjøre om de terapeutisklignende virkningene av ketamin er ledsaget av amnestiske (lærings- og hukommelsesforstyrrende) effekter ofte assosiert med NMDA-antagonister ( 52 53 eller angstdempende effekter ( ), undersøkte vi ytelsen i passiv unngåelse og forhøyet pluss-labyrint (EPM)-tester. For å evaluere om det er mulig å redusere effektene av CSDS på ICSS, inkluderte vi studier som brukte ΔFosB-overuttrykkende mus, som er mindre følsomme (motstandsdyktige) for CSDS ( ).

MATERIALER OG METODER

Dyr og narkotika

Hannmus av typen C57BL/6J (6–8 uker) ble kjøpt fra Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), og hannmus av typen CD1 (pensjonerte oppdrettere) ble kjøpt fra Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Induserbare bitransgene hannmus som overuttrykker ΔFosB ble generert fra krysninger av NSE-tTA (linje A) og TetOP-ΔFosB (linje A11) mus, og fullstendig tilbakekrysset til en C57BL/6J-bakgrunn ved bruk av et tetracyklinregulert genuttrykkssystem ( ). ΔFosB-mus ble oppdrettet på vann som inneholdt doksycyklin (DOX) (100 μg/ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), som undertrykker transgenuttrykk. Eksperimentene ble utført ~8 uker etter seponering av DOX, når transgenuttrykket av ΔFosB er maksimalt (ΔFosB–ON-gruppen) ( ). Halvparten av musene forble på DOX i løpet av eksperimentet for å tjene som kontroller (ΔFosB-kontrollgruppen). Musene hadde fri tilgang til mat og vann og ble holdt på en 12-timers lys/mørke-syklus. Alle prosedyrer ble utført i samsvar med retningslinjene til National Institutes of Health og McLean Hospital. Ketamin ble innhentet fra Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), løst opp i 0.9 % saltvann (Vehicle) og administrert intraperitonealt (IP) med 10 ml/kg. Kontrollmusene fikk identiske behandlinger som de musene som ble behandlet med sykdommen.

Behavioral Manipulations and Tests

CSDS ble utført som tidligere beskrevet ( , ). CD1-mus (residenter) ble screenet for vedvarende aggressiv atferd (angrepslatens <30 sekunder i 3 påfølgende screeningtester). På hver av 10 påfølgende dager ble den inntrengende (beseirede) musen plassert i hjemmeburet til en residentmus og utsatt for 10 minutter med sosial nederlagsstress. Etter nederlagsøkten ble musene separert i buret med en perforert pleksiglassskillevegg, som tillot kontinuerlig beskyttet sensorisk eksponering. De beseirede musene ble eksponert for en ny resident og bur hver dag. Kontrollmus ble håndtert daglig og plassert i identiske buroppsett som de beseirede musene, men overfor en konspesifikk mus. Separate kohorter ble brukt til ICSS- og sosial interaksjon (SI)-eksperimenter.

ICSS ble utført som tidligere beskrevet ( , ). Kort fortalt ble mus (25–30 g) implantert med monopolare elektroder rettet mot den laterale hypothalamus (LH). Musene ble trent med en synkende serie (eller «gjennomgang») av 15 stimuleringsfrekvensforsøk (0.05 log 10 enhetstrinn), 4 per dag, ved minimum effektiv strøm. CSDS- og kontrollgruppene hadde ekvivalente minimumsstrømmer (~75 μA). ICSS-terskler (Theta-0) ble beregnet ved hjelp av en minste kvadraters linje med best tilpasning-analyse ( , ). Etter at stabile baseline-terskler var etablert (+/− 15 % i 5 påfølgende dager; BL1-5), ble musene utsatt for CSDS i 10 dager (D1-10). Musene ble først delt inn i to grupper for å teste om effektene av CSDS på ICSS-terskler avhenger av tidsintervallet mellom nederlagsøkten og ICSS-testingen: mus i gruppen med langt intervall (LInt) ble testet i ICSS ~16 timer etter nederlag, mens mus i gruppen med kort intervall (ShInt) ble testet i ICSS ~6 timer etter nederlag ( figur 1A ). Etter CSDS ble musene returnert til hjemmeburene sine og testet etter nederlag i ICSS i 5 dager (P1-5). For ketamineksperimenter fikk musene enten vehikkel eller ketamin (20 mg/kg) 1 time etter den siste nederlagsøkten.

Figur 1 

Kronisk sosial nederlagsstress (CSDS) øker belønningstærskelene i intrakranial selvstimulering (ICSS) test. (A) Eksperimentelt design; LInt = langt intervall (16 hr) mellom et nederlag og ICSS testing, ShInt = kort intervall (6 hr). (B) CSDS øker ...

For å vurdere ketamins effekter på SI, fikk musene vehikkel, en lav (2.5 mg/kg) eller en høy (20 mg/kg) dose ketamin 24 timer før den første dagen av CSDS (dag 0) eller 1 time etter den siste nederlagsøkten (dag 10). Musene ble vant til interaksjonsarenaen i rødt lys i 15 minutter på dag 8–10 av CSDS. 24 timer etter den siste nederlagsøkten (dag 11) ble sosial tilnærmingsatferd i nærvær av en ukjent CD-1 innesluttet i et metallbur vurdert som tidligere beskrevet ( , ), med mindre modifikasjoner. SI-poengsummer ble definert som hvor mye tid musen brukte i nærheten av et kammer som inneholdt en CD-1 (sosialt mål) over en periode på 2.5 minutter, sammenlignet med når målkammeret var tomt. Fordi kontrollmus bruker mer tid på å samhandle med et sosialt mål som er til stede, ble en SI-skåre på 1 (lik tid nær sosialt mål versus tom innhegning) brukt som grenseverdi: SI-skårer > 1 ble ansett som «stressrobuste» og skårer < 1 ble ansett som «stressmottakelige» ( ). Segregeringen av beseirede mus i mottakelige og motstandsdyktige underpopulasjoner støttes av omfattende atferdsmessige, nevrobiologiske og elektrofysiologiske analyser ( , ).

Passiv unngåelseskondisiering ble utført i et Gemini Avoidance System-apparat (San Diego Instruments, San Diego CA) som tidligere beskrevet ( ) med mindre modifikasjoner. Under trening fikk musene 1 minutts akklimatisering til lysrommet før de fikk tilgang til det mørke rommet. Etter at en kryssing var gjort til det mørke rommet, ble musene kondisjonert med to påfølgende 2 sekunders (uunngåelige) fotsjokk (0.2 mA), etterfulgt av en 1 minutts timeout. Musene fikk enten vehikel eller ketamin (20 mg/kg) 1 time etter kondisjonering. Gjennomgangslatenser ble målt 24 timer senere. For å vurdere effekten av ketaminet vårt på angstlignende atferd, fikk en separat kohort av mus enten vehikel eller ketamin (20 mg/kg) 24 timer før EPM-testing. Musene ble plassert i midten av en forhøyet plusslabyrint (hver arm 33 cm lang og 5 cm bred, med 2 motsatte armer lukket av 16.5 cm høye vegger, labyrinten forhøyet 81 cm fra gulvet) i rødt lys og fikk utforske i 5 minutter.

Statistisk analyse

To- og treveis repeterte målinger ANOVA ble utført for CSDS-, ICSS- og passiv unngåelsesdata. Signifikante ANOVA-er ble videre analysert med Bonferroni post hoc-tester. Effektene av ketamin på SI ble analysert med forhåndsplanlagte kontraster (Bonferroni-tester) mellom kontrollmus og mus med nederlag innenfor hver behandlingsgruppe, basert på en spesifikk a priori- hypotese om at ketaminbehandling ville redusere depressivlignende atferd hos mus med nederlag. Effekter på EPM-atferd ble analysert ved hjelp av Students t-test. SI- og EPM-testene ble videofilmet og scoret av vurderere blindet for behandlingsforhold.

RESULTATER

Effekter av sosial nederlag på ICSS-terskelene ble evaluert etter hver episode av nederlag, slik at vi kunne spore endringer i responsen over hele CSDS-regimet (Figur 1A, B). LInt og ShInt-data presenteres sammen for å lette en side-til-side sammenligning av intervallvarighetseffekter på ICSS-terskelene (Figur 1B, C). Effektene av CSDS på ICSS-terskler avhenger av gruppe [F (2,22) = 13.53, p<0.001] og dag [F (15,330) = 2.98, p<0.001], med en marginal gruppe X-dagers interaksjon (p= 0.054). CSDS økte signifikant gjennomsnittlige ICSS-terskler (uttrykt som% baseline) i både LInt og ShInt-beseirede mus sammenlignet med kontroller ved den andre dagen i nederlaget (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt-mus hadde høyere terskler sammenlignet med LInt-mus bare på P1 (p<0.05) (Figur 1B). En liten andel mus var elastisk mot virkningene av CSDS på anhedonia i ICSS (ikke vist), i samsvar med funn i andre tester (). Siden det ikke var noen overordnede forskjeller i ICSS-terskler mellom kontrollmus i LInt- og Shin-gruppene (data ikke vist), ble disse dataene konsolidert. Når data er uttrykt som enkeltmåte for BL1-5, D1-10 og P1-5 for hver gruppe, var virkningen av CSDS på ICSS-terskler avhengig av nederlag [F (2,22) = 9.68, p<0.01], dag [F (2,44) = 21.57, p<0.001], og et nederlag X dagers interaksjon [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figur 1C). Innenfor gruppe sammenligninger ble det vist at ICSS-terskelene ble økt i både LInt og ShInt-beseirede mus på D1-10 og P1-5 sammenlignet med BL1-5 (p<0.001). Mellom gruppesammenligning avslørte at ICSS-terskler ble signifikant økt i LInt og ShInt-beseirede mus på D1-10 (p<0.001), og i beseirede ShInt-mus på P1-5 (p<0.01), sammenlignet med kontroller (Figur 1C). Rå data fra individuelle representasjonsstyrte og beseirede mus (LInt) illustrerer hvordan CSDS kan forårsake en rettetrykk i ICSS-frekvensfrekvensfunksjonene på D1-10 sammenlignet med BL1-5 (Figur 1D).

Fordi mus som induserer overuttrykker ΔFosB i striatale regioner er motstandsdyktige mot CSDS ( ) og stresslignende forhold ( ), antok vi at ΔFosB-ON-mus, men ikke ΔFosB-kontrollmus, ville være motstandsdyktige mot effektene av CSDS på ICSS-terskler. Når data uttrykkes som enkeltgjennomsnitt for BL1-5, D1-10 og P1-5 for hver gruppe, var effektene av ΔFosB-overuttrykk på CSDS-medierte endringer i ICSS-terskler avhengig av DOX-behandling [F(1,4)=13.25, p <0.05], dag [F(2,8)=23.89, p <0.001], og en DOX-behandling X-dag-interaksjon [F(2,8)=16.40, p <0.01] ( figur 2 ). CSDS økte ICSS-terskler hos ΔFosB-kontrollmus på D1-10 og P1-5 sammenlignet med BL1-5 ( p <0.001) og på D1-10 og P1-5 sammenlignet med ΔFosB-ON-mus ( p <0.05), mens ΔFosB-ON-mus var motstandsdyktige mot de anhedoniske effektene av CSDS. ΔFosB-overekspresjon hadde ingen effekt på minimumsstrømmer, noe som bekrefter at økt ΔFosB i seg selv ikke påvirker følsomheten for LH-stimulering ( ).

Figur 2  

Inducerbar ΔFosB overekspresjon i striatum blokkerer de anhedoniske effektene av CSDS i ICSS testen. ΔFosB-Control-mus (n = 3), men ikke ΔFosB-ON-mus (n = 3) testet 8 uker etter seponering av DOX, viser økning i ICSS-terskler ...

CSDS produserte sosial unngåelse hos beseirede mus behandlet med vehikel eller en lav dose ketamin (2.5 mg/kg) ( p <0.05), men ikke hos beseirede mus behandlet med en høy dose ketamin (20 mg/kg) ( figur 3A ); det var en hovedeffekt av gruppe [F(1,60) = 15.75, p <0.001], men ingen hovedeffekt av dose eller dose X gruppeinteraksjon. Et plott av individuelle SI-poengsummer for beseirede mus viser at et lite antall mus behandlet med vehikel (n = 3/12) eller en lav dose ketamin (n = 2/10) viste resiliens, mens en større andel mus behandlet med en høy dose ketamin (n = 8/11) viste resiliens ( figur 3A , innsatt ). Det var ingen signifikante forskjeller i verken tilbakelagt distanse eller hastighet under SI-testen ( figur 3B, C ). Musene ble testet på nytt 1 uke senere for å avgjøre om de antidepressivlignende effektene av den høye dosen ketamin, målt i SI-testen, er vedvarende. Både mus som ble beseiret og fikk vehikkel, og mus som fikk ketamin (20 kg/kg) viste sosial unngåelse da de ble testet på nytt 1 uke senere (vehikkel: p <0.001, ketamin: p <0.05) ( figur 3D ); det var en hovedeffekt av gruppe [F(1,36) = 21.10, p <0.0001], men ingen hovedeffekt av dose- eller dose X-gruppeinteraksjon. En enkelt administrering av ketamin (20 mg/kg) 24 timer før den første dagen med CSDS dempet ikke sosial unngåelse. CSDS produserte sosial unngåelse hos mus som tidligere var behandlet med vehikkel eller en høy dose ketamin (20 mg/kg) ( p <0.05) ( figur 3E ); Det var en hovedeffekt av gruppe [F(1,21)=1.57, p <0.001], men ingen hovedeffekt av dose eller dose X gruppeinteraksjon.

Figur 3  

Ketamin demper CSDS-indusert sosial unngåelse. (A) En høy (20 mg / kg), men ikke lav (2.5 mg / kg) dose av ketamin gitt 1 timer etter den endelige nederlagskampen (Day 10) demper sosial unngåelse i beseirede mus. Inset: Individuelle SI-score i beseirede mus ...

For å avgjøre om ketamin-effekter på CSDS-indusert sosial unngåelse kunne skyldes amnestiske effekter av denne doseringen, sammenlignet vi passiv unngåelseshukommelsesretensjon i en separat kohort av vehikel- og ketaminbehandlede mus. Alle mus viste økte gjennomgangslatenser på hukommelsesretensjonstestdagen [F(1,28)=22.82, p <0.0001] ( figur 4A ). Det var ingen hovedeffekt av behandlingen på retensjon av fryktminne [F(1,28)=0.14, ns] eller behandlingsinteraksjon på dag X [F(1,28)=0.24, ns]. I EPM var det ingen forskjeller mellom vehikel- og ketaminbehandlede mus i åpen arm-tid (t( )=0.61, ns) ( figur 4B ) eller antall åpne arm-innganger (t( )=0.34, ns) (ikke vist).

Figur 4  

(A) Ketamin, i den effektive dosen (20 mg / kg) som brukes i SI-testen, forstyrrer ikke fryktminnesretensjon i den passive unngåsprøven. Alle mus, uavhengig av behandling med vehikel eller ketamin 1 timer etter treningsdagen, unngå å komme inn i ...

Musene fikk ketamin eller vehikkel etter den siste nederlagsøkten, og fortsatte ICSS-testing etter behandling (D10, P1-5). ICSS-terskler oppnådd på dagene før behandling (D1-9) ble samlet for hver gruppe. Terskler på D10 og P1-5 ble analysert for å vurdere de tidsmessige effektene av ketamin. Den samme dosen ketamin (20 mg/kg) som dempet sosial unngåelse hos nederlagsmus i SI-testen dempet ikke anhedoni i ICSS-testen ( figur 5 ); det var en hovedeffekt av gruppe [F(1,45)=48.65, p <0.0001], men ingen signifikant interaksjon i gruppe X behandling X dag. ICSS-elektrodeplasseringene var umulige å skille fra de som er vist tidligere ( ).

Figur 5  

Ketamin (20 mg / kg) administrert 1 timer etter den endelige nederlagsbeskyttelsen blokkerer ikke de anhedoniske effektene av CSDS i ICSS-testen på D10 eller P1-5. Grå bakgrunn representerer terskelene som er oppnådd etter behandling. Mus ble beseiret for 10 dager (LInt tidsplan) ...

DISKUSJON

CSDS produserer anhedoni i ICSS-paradigmet hos mus. Mer spesifikt viser vi at CSDS reduserer den givende effekten av LH-stimulering, målt ved forhøyede ICSS-terskler ( ), med effekter som vedvarer opptil 5 dager etter CSDS. Disse resultatene er i stor grad konsistente med resultatene fra tidligere studier på rotter ( ) og hamstere ( ), som benyttet andre metoder for å kvantifisere belønningsstyrken for hjernestimulering. Som forventet på grunnlag av tidligere arbeid ( ), som viste at mus som overuttrykker ΔFosB er motstandsdyktige mot utviklingen av sosial unngåelse og sukrosepreferanseunderskudd, fant vi at mus også var motstandsdyktige mot de anhedoni-induserende effektene av CSDS i ICSS-testen . I tillegg undersøkte vi de antidepressivalignende egenskapene til ketamin i CSDS-paradigmet. Akutt ketaminbehandling hos beseirede mus dempet sosial unngåelse i SI-testen. Denne akutte effekten er bemerkelsesverdig med tanke på at lignende effekter bare observeres etter kronisk behandling med fluoksetin eller imipramin ( , ). Akutt ketamin hadde imidlertid ingen effekt på anhedoni i ICSS-testen. Våre funn utfyller tidligere arbeid som viser at CSDS reduserer preferanse for naturlige belønninger ( , , ), og indikerer at ICSS er en sensitiv, pålitelig og kvantifiserbar metode for å oppdage anhedoniske effekter av CSDS over tid hos mus. Resultatene viser også at ketamin har raske antidepressivalignende effekter på noen – men ikke alle – CSDS-induserte atferdsavvik.

I CSDS-paradigmet viser mottakelige mus mangler i sukrose-preferanse som ofte tolkes som anhedonia. Imidlertid kompliserer mange faktorer bruken av sukrose tester som et mål for anhedonia. For det første mangler de pålitelighet: CSDS har blitt rapportert å redusere (-), øke (,) eller har ingen effekt (,) på sukrose-preferanse, med lignende avvik rapportert ved bruk av det kroniske milde stressparadigmet (,). For det andre kan sukroseforsøk bli forvirret av nyheten av sukroseoppløsningen, siden kroniske stressorer kan forårsake neophobia (,). Endelig er deres translasjonelle relevans uklart, siden det ikke er noen forskjeller i preferanse for søte løsninger mellom personer med stor depressiv lidelse og sunne kontroller (,), og depresjon og kronisk stress kan resultere i både vekttap eller gevinst (,-). Disse faktorene tyder på at sukrosepreferanse og forbrukstester alene ikke kan representere en ansiktsgyldig tilnærming for vurdering av anhedonia. Selv om våre ICSS-studier ikke tar opp om disse sukrose-relaterte testene reflekterer belønningsfunksjon, bekrefter de at CSDS faktisk produserer anhedonia.

En fordel med ICSS-testen er at den muliggjør daglige målinger av belønningsfunksjonen, noe som muliggjør presis analyse av mengden CSDS som kreves for å produsere anhedoni. Gjentatte tester er ikke gjennomførbare i SI- eller sukrosepreferansetester, siden erfaring kan påvirke resultatene. Her demonstrerer vi at CSDS begynner å heve ICSS-terskler betydelig innen den andre nederlagsøkten. Terskelverdiene forble forhøyede gjennom hele CSDS-perioden og i opptil én uke etter at den var avsluttet, noe som demonstrerer vedvarende anhedoni. Disse terskelforhøyelsene er i samsvar med effektene av andre prodepressive behandlinger, inkludert kronisk uforutsigbart stress ( , ) medikamentabstinenser ( ) og kappa-opioidreseptoragonister ( , ). Selv om terskelverdiene hos kontrollmus forble stabile i løpet av D1-10, kan de nominelle forhøyelsene i løpet av P1-5 skyldes en idiosynkrati i den eksperimentelle designen. Mer spesifikt ble kontrollmus plassert på tvers av en skillevegg fra en konspesifikk mus i løpet av D1-10, men (som alle forsøkspersoner) ble de sosialt isolert i løpet av P1-5. Det er fastslått at sosial isolasjon av voksne gnagere produserer anhedoni-relaterte tegn ( ).

Det er viktig å vise at vi viser at det er mulig å redusere CSDS-indusert anhedoni i ICSS-testen. Mus som overuttrykker ΔFosB i D1-type medium spiny nevroner i striatum ( ) er mindre følsomme for CSDS-induserte økninger i ICSS-terskler. Dette er i samsvar med tidligere rapporter om at de også er mindre følsomme for CSDS-indusert sosial unngåelse ( ) og for de terskeløkende effektene av U50488 , en kappa-opioidreseptoragonist kjent for å produsere dysfori ( ). Evnen til ΔFosB-overuttrykk til å blokkere de anhedoniske effektene av både CSDS- og KOR-agonister antyder potensiell overlapping i molekylære mekanismer, som tidligere foreslått ( , ). En mulig mekanisme der ΔFosB kan mediere stressresiliens er via induksjon av GluR2 i nucleus accumbens (NAc), som demper glutamatergisk tonus ( ). Selv om ΔFosB-kontrollmus viser større økninger i ICSS-terskler sammenlignet med de som er sett hos C57BL/6J-mus, kan dette skyldes ulik bakgrunn hos grunnleggerstammene; faktisk er ΔFosB-kontrollmus også mer følsomme for CSDS-indusert sosial unngåelse ( ).

Det er mulig at de akutte smertefulle effektene av CSDS bidrar til forhøyede ICSS-terskler, gitt at akutt smerte kan øke ICSS-terskler ( ). Det virker imidlertid usannsynlig at de observerte ICSS-terskeløkningene skyldes smerte alene, av flere årsaker. For det første produserer eksponering for stressende stimuli, inkludert CSDS, ofte stressindusert smertelindring ( , ). For det andre forble ICSS-terskler forhøyede etter at nederlaget var avsluttet, noe som indikerer at effektene av CSDS er langvarige og uavhengige av akutt smerte. For det tredje viser mus som "er vitne til" sosiale nederlagsøkter depressivlignende atferd til tross for mangel på fysisk kontakt ( ). Til slutt klarte ikke CSDS å produsere anhedoni hos mus som overuttrykker ΔFosB i striatum, hvor det medierer stressmotstandskraft ( ). De nåværende resultatene tyder på at CSDS produserer tilpasninger innenfor hjernens belønningsveier ( , , , ) som resulterer i den anhedoniske fenotypen.

Selv om standard antidepressiva kan reversere adferdsvirkningen av CSDS, er kronisk behandling nødvendig (,). Fordi akutt ketamin har raske antidepressive virkninger hos mennesker (-), vurderte vi om akutt ketaminbehandling reverserer effektene av CSDS hos mus. Vi fant at en enkeltdose ketamin (20 mg / kg, IP) forårsaker raske (~ 24 timer) antidepressiva-lignende effekter i SI-testen etter eksponering for CSDS. Dette er i samsvar med mange studier som beskriver de hurtige virkningene (innen timer) av subanestetiske doser av ketamin hos mennesker (-), selv hos pasienter med behandlingsresistent depresjon (,,,). Ketamin har også raske antidepressiva-lignende effekter i andre dyremodeller, inkludert svamptest (FST) og hale-suspensjonstest (TST) (,,,,,,), lærte hjelpeløshet paradigme (,,), og kronisk mildt stressparadigm (,,). Hverken CSDS eller akutt ketamin påvirket lokomotorisk aktivitet, en viktig faktor for å utelukke ikke-spesifikke effekter på brutto motorutgang som kan komplisere dataintolking. Tatt i betraktning at ketamin produserer amnestiske effekter hos gnagere (,), vurderte vi muligheten for at ketamin forstyrrer stressrelatert læring og minne. Konsistent med tidligere arbeid (), fant vi at 20 mg / kg ketamin ikke forstyrrer ytelsen i den passive unngåttesten, noe som tyder på at antidepressantlignende effekter av legemidlet i våre studier ikke skyldes minneverdigelse. Vi viser videre at akutt ketaminbehandling som reduserer sosial unngåelse, ikke påvirker atferd i EPM, selv om tidligere rapporter er ufullstendige (,). Sammen tyder våre funn på at effekten av ketamin i SI-testen kan differensieres fra effekter på læring og minne eller angst.

Interessant nok hadde en enkelt injeksjon av 20 mg / kg ketamin 24 timer før dag 1 av CSDS ingen effekt på sosial unngåelse, noe som tyder på at det ikke er mulig å forhindre utvikling av gjentatte stressinducerte tilpasninger, i hvert fall med denne enkeltdosen. I tillegg var de antidepressive virkninger av ketamin i SI-testen ikke vedvarende: musene ble testet 1 uke senere viste ikke fortsatt demping av CSDS-indusert sosial unngåelse. Dette funnet er stort sett i samsvar med kliniske studier som rapporterer at pasienter som reagerer på akutt ketamin ofte opplever tilbakefall i flere dager (,,) og med prekliniske rapporter av akutte, men ikke vedvarende antidepressive virkninger av ketamin i FST og TST hos mus (,,), selv om det også er rapporter om vedvarende effekter (,,,). Disse forskjellene kan skyldes intensiteten eller typen stress (for eksempel sosial stress mot FST eller TST) eller belastningsforskjeller (). Gjentatt ketaminbehandling kan være nødvendig for å indusere pålitelig vedvarende virkninger. Det ble nylig rapportert at gjentatt ketaminbehandling i rotter var nødvendig for å produsere en langvarig elastisk fenotype i det kroniske uforutsigbare stressparadigmet (). Videre er det tegn på at kronisk ketaminadministrasjon induserer antidepressantlignende effekter ved doser som ikke er akutte effektive (). Det er rapporter om at gjentatte infusjoner hos pasienter med behandlingsresistent depresjon kan føre til en mer vedvarende antidepressiv respons sammenlignet med en enkelt infusjon (-). Den utbredte bruken av ketamin som terapeutisk kan imidlertid begrenses av misbruk og andre bivirkninger (-). Karakterisering av tidsforløpet av ketaminvirkninger i dyremodeller kan bidra til å optimalisere kliniske behandlingsregimer.

Til tross for effektene på sosial unngåelse, klarte ikke akutt ketamin å blokkere de anhedoniske effektene av CSDS i ICSS-testen. Dette var uventet med tanke på tidligere rapporter om at ketamin reverserer stressrelaterte reduksjoner i sukrosepreferanse ( , ), og øker dopaminutstrømningen i NAc ( ), en effekt som ofte er assosiert med forhøyet humør ( ). Så vidt vi vet finnes det ingen rapporter om standard antidepressivas evne til å reversere effektene av CSDS på ICSS. Vi kan ikke utelukke muligheten for at ketaminbehandling kan reversere CSDS-indusert anhedoni i ICSS-testen ved bruk av andre behandlingsregimer (f.eks. forskjellige doser, gjentatt administrering) eller musestammer, selv om slike studier er utenfor rammen av denne rapporten med tanke på antallet mulige permutasjoner i eksperimentell design. Imidlertid kan dyrestudier som involverer gjentatt ketaminadministrering være av begrenset verdi for å forstå hvorfor legemidlet er klinisk effektivt etter akutt administrering hos mennesker ( ).

CSDS induserer også robust angstlignende atferd målt i utforskende analyser som for eksempel forhøyet pluss-labyrint eller åpent felt ( , ). Imidlertid er et viktig trekk ved CSDS-paradigmet at det kan skille disse angstlignende målene fra mer depressive tegn som sosial unngåelse eller sukrosepreferanseunderskudd. Spesifikt behandles sosial unngåelse og sukrosepreferanseunderskudd effektivt med standard antidepressiva, men ikke angstdempende midler ( ). Dessuten viser mus som viser en resilient fenotype (dvs. de som mangler sosial unngåelse og sukrosepreferanseunderskudd) tilsvarende nivåer av angstlignende atferd ( ), som sett hos mus som overuttrykker ΔFosB ( ). På samme måte viser vi at akutt ketamin (20 mg/kg) påvirket én dimensjon av depressiv atferd (sosial unngåelse), men ikke andre (anhedoni, angst, læring og hukommelse), noe som tyder på at disse atferdene representerer distinkte domener regulert av separate, men overlappende kretser i hjernen ( ). De molekylære mekanismene som ketamin bruker for å produsere disse antidepressivalignende effektene er ikke godt forstått, men kan involvere endringer i glutamatfunksjon eller proteinsyntese i hjerneområder, inkludert hippocampus og frontal cortex ( , , , ).

Erkjennelsene

Denne forskningen ble finansiert av tilskudd fra National Institutes of Health (MH063266 til WC; R01MH51399 og P50MH096890 til EJN; MH090264 til SJR). RJD ble støttet av en Training Grant (T32MH020017) fra National Institute of Health.

Fotnoter

 

FINANSIELLE OPPLYSNINGER

Forfatterne rapporterer ingen biomedisinske økonomiske interesser eller potensielle interessekonflikter.

 

 

Utgiverens ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et uredigert manuskript som er akseptert for publisering. Som en tjeneste for våre kunder tilbyr vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå korrekturlesing, satsing og korrekturlesing før det publiseres i sin endelige siterbare form. Vær oppmerksom på at det kan oppdages feil under produksjonsprosessen som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for tidsskriftet gjelder.

 

Referanser

1. Finlay-Jones R, Brown GW. Typer av stressende livshendelse og utbruddet av angst og depressive lidelser. Psychol Med. 1981, 11: 803-15. [PubMed]
2. Keller MC, Neale MC, Kendler KS. Forening av ulike ugunstige livshendelser med forskjellige mønstre av depressive symptomer. Am J Psykiatri. 2007, 164: 1521-1529. [PubMed]
3. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Årsakssammenheng mellom stressende livshendelser og utbruddet av stor depresjon. Am J Psykiatri. 1999, 156: 837-48. [PubMed]
4. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jim R, Merikangas KR, Walters EE. Livstidsprevalens og aldersfordeling av DSM-IV-forstyrrelser i den nasjonale komorbiditetsundersøkelsen. Arch Gen Psykiatri. 2005, 62: 593-602. [PubMed]
5. Keller MB, Boland RJ. Konsekvenser av å ikke oppnå vellykket langsiktig vedlikeholdsbehandling av tilbakevendende unipolar hoveddepresjon. Biolpsykiatri. 1998, 44: 348-360. [PubMed]
6. Nemeroff CB. Prevalens og behandling av behandlingsresistent depresjon. J Clin Psychiatry. 2007, 68: 17-25. [PubMed]
7. Krishnan V, Nestler EJ. Den molekylære nevobiologien av depresjon. Natur. 2008, 455: 894-902. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
8. American Psychiatric Association. Diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser. 5. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
9. Nestler EJ, Hyman SE. Dyrmodeller av nevropsykiatriske lidelser. Nat Neurosci. 2010, 13: 1161-1169. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
10. Golden SA, Covington HE, III, Berton O, Russo SJ. En standardisert protokoll for gjentatt sosial nederlagsspanning i mus. Nat Protoc. 2011, 6: 1183-1191. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
11. Huhman KL. Sosiale konfliktmodeller: kan de informere oss om menneskelig psykopatologi? Horm Behav. 2006, 50: 640-646. [PubMed]
12. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, et al. Viktig rolle BDNF i mesolimbic dopaminveien i sosial nederlagsstress. Vitenskap. 2006, 311: 864-868. [PubMed]
13. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, et al. Molekylære tilpasninger som ligger til grunn for følsomhet og motstand mot sosiale nederlag i hjernebelønningsregioner. Celle. 2007, 131: 391-404. [PubMed]
14. Kudryavtseva NN, Bakshtanovskaya IV, Koryakina LA. Sosial modell for depresjon hos mus av C57BL / 6J-stamme. Pharmacol Biochem Behav. 1991, 38: 315-320. [PubMed]
15. Cao JL, Covington HE, III, Friedman AK, Wilkinson MB, Walsh JJ, Cooper DC, et al. Mesolimbic dopaminneuroner i hjernebelønningskretsen formidler følsomhet mot sosialt tap og antidepressiv virkning. J Neurosci. 2010, 30: 16453-16458. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
16. Covington HE, III, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Yoshinori ON, Berton O, et al. Antidepressive virkninger av histon deacetylase inhibitorer. J Neurosci. 2009, 29: 11451-11461. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
17. Chaouloff F. Sosiale stressmodeller i depresjonsforskning: hva forteller de oss? Cell Vev Res. 2013: 1-12. [PubMed]
18. Kalueff AV, Avgustinovich DF, Kudryavtseva NN, Murphy DL. BDNF i angst og depresjon. Vitenskap. 2006, 312: 1598-1599. [PubMed]
19. Carlezon WA, Jr, Chartoff EH. Intrakranial selvstimulering (ICSS) hos gnagere for å studere neurobiologi av motivasjon. Nat Protoc. 2007, 2: 2987-2995. [PubMed]
20. Der-Avakian A, Markou A. Neurobiologi av anhedonia og andre belønningsrelaterte underskudd. Trender Neurosci. 2012, 35: 68-77. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
21. Barr AM, Markou A, Phillips AG. Et "krasj" kurs på psykostimulerende uttak som en modell av depresjon. Trender Pharmacol Sci. 2003, 23: 475-482. [PubMed]
22. Epping-Jordan-MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiske reduksjoner i hjernekompensasjonsfunksjonen under nikotinuttak. Natur. 1998, 393: 76-79. [PubMed]
23. Johnson PM, Hollander JA, Kenny PJ. Redusert hjernebelønningsfunksjon under nikotinuttak i C57BL6-mus: Evidens fra intrakraniale selvstimulerende (ICSS) studier. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 90: 409-415. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
24. Liu J, Schulteis G. Brain belønning underskudd ledsager naloxon-utfelt tilbaketrekking fra akutt opioid avhengighet. Pharmacol Biochem Behav. 2004, 79: 101-108. [PubMed]
25. Markou A, Hauger RL, Koob GF. Desmethylimipramin demper kokainuttak hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 1992; 109: 305-314. [PubMed]
26. Lin D, Bruijnzeel AW, Schmidt P, Markou A. Eksponering for kronisk mild stress endrer terskler for lateral hypotalamisk stimuleringsbelønning og påfølgende responsivitet til amfetamin. Neuroscience. 2002, 114: 925-933. [PubMed]
27. Moreau JL, Jenck F, Martin JR, Mortas P, Haefely WE. Antidepressiv behandling forhindrer kronisk uforutsigbar mild stress-indusert anhedoni som vurderes ved ventral tegmentum selvstimulerende atferd hos rotter. Eur J Neuropsychopharmacol. 1992, 2: 43-49. [PubMed]
28. DiNieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Forandret følsomhet overfor givende og aversive stoffer i mus med induktiv forstyrrelse av cAMP-responselement-bindende proteinfunksjon i nukleinsystemet. J Neurosci. 2006, 29: 1855-1859. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
29. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Effekter av kappa-opioidligander på intrakranial selvstimulering hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
30. Martin D, Lodge D. Ketamin virker som en ikke-konkurransedyktig N-metyl-d-aspartatantagonist på froskrygg i in vitro. Neuropharmacology. 1985, 24: 999-1003. [PubMed]
31. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, et al. Antidepressive effekter av ketamin hos deprimerte pasienter. Biolpsykiatri. 2000, 47: 351-354. [PubMed]
32. Carlson PJ, Diazgranados N, Nugent AC, Ibrahim L, Luckenbaugh DA, Brutsche N, et al. Nevrale korrelater av rask antidepressiv respons på ketamin i behandlingsresistent unipolar depresjon: En foreløpig positronutslippstomografistudie. Biolpsykiatri. 2013, 73: 1213-1221. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
33. Correll GE, Futter GE. To case studies av pasienter med alvorlig depressiv lidelse gitt lavdose (subanestetisk) ketamin infusjoner. Smerte med. 2006, 7: 92-95. [PubMed]
34. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, et al. En randomisert tilleggsforsøk av en N-metyl-D-aspartatantagonist i behandlingsresistent bipolar depresjon. Arch Gen Psykiatri. 2010, 67: 793-802. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
35. Larkin GL, Beautrais En foreløpig naturalistisk studie av lavdose ketamin for depresjon og selvmordsideasjon i beredskapsavdelingen. Int J Neuropsychopharmacol. 2011, 14: 1127-1131. [PubMed]
36. Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA., Jr Familiehistorie av alkoholavhengighet og første antidepressiv respons på en N-metyl-D-aspartatantagonist. Biolpsykiatri. 2009, 65: 181-184. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
37. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, Latov D, Colon-Rosario V, Carver F, et al. Anterior cingulert desynkronisering og funksjonell tilkobling med amygdala under en arbeidsminneoppgave forutser rask antidepressiv respons på ketamin. Neuropsychopharmacology. 2010, 35: 1415-1422. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
38. Pris RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ. Effekter av intravenøst ​​ketamin på eksplisitte og implisitte tiltak av suicidalitet i behandlingsresistent depresjon. Biolpsykiatri. 2009, 66: 522-526. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
39. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, et al. En randomisert prøve av en N-metyl-D-aspartatantagonist i behandlingsresistent major depresjon. Arch Gen Psykiatri. 2006, 63: 856-864. [PubMed]
40. Autry AE, Adachi M, Nosyreva E, Na ES, Los MF, Cheng PF, et al. NMDA-reseptorblokkering i hvile utløser hurtige atferds-antidepressive responser. Natur. 2011, 475: 91-95. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
41. Bechtholt-Gompf AJ, Smith KL, John CS, Kang HH, Carlezon WA, Jr, Cohen BM, et al. CD-1 og Balb / cJ-mus viser ikke vedvarende antidepressive virkninger av ketamin ved test av akutt antidepressiv effekt. Psykofarmakologi. 2011, 215: 689-695. [PubMed]
42. Da Silva FC, gjør Carmo de Oliveira Cito M, da Silva MI, Moura BA, de Aquino Neto MR, Feitosa ML, et al. Behavioral endringer og prooksidant effekt av en enkelt ketaminadministrasjon til mus. Brain Res Bull. 2010, 83: 9-15. [PubMed]
43. Engin E, Treit D, Dickson CT. Anxiolytiske og antidepressive egenskaper av ketamin i adferdsmessige og neurofysiologiske dyremodeller. Neuroscience. 2009, 161: 359-369. [PubMed]
44. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Barbosa LM, Andreazza AC, et al. Akutt administrasjon av ketamin induserer antidepressiva-lignende effekter i tvunget svømmetest og øker BDNF-nivåene i rottehippocampus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych. 2008, 32: 140-144. [PubMed]
45. Koike H, Iijima M, Chaki S. Innblanding av AMPA-reseptor i både hurtig og vedvarende antidepressiv-lignende effekt av ketamin i dyremodeller av depresjon. Behav Brain Res. 2011, 224: 107-111. [PubMed]
46. Li N, Liu RJ, Dwyer JM, Banasr M, Lee B, Son H, et al. Glutamat-N-metyl-D-aspartatreseptorantagonister reverserer raskt atferds- og synaptiske underskudd forårsaket av kronisk stresseksponering. Biolpsykiatri. 2011, 69: 754-761. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
47. Li N, Lee B, Lui RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, et al. mTOR-avhengig synapsdannelse ligger under de hurtige antidepressive effektene av NMDA-antagonister. Vitenskap. 2010, 329: 959-964. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
48. Lindholm JSO, Autio H, Vesa L, Antila H, Lindemann L, Hoener MC, et al. De antidepressiva virkninger av glutamatergiske legemidler ketamin og AMPA reseptor potensiatorer LY 451646 er bevart i bdnf (+/-) heterozygote nullmus. Neuropharmacology. 2012, 62: 391-397. [PubMed]
49. Ma XC, Dang YH, Jia M, Ma R, Wang F, Wu J, et al. Langvarig antidepressiv virkning av ketamin, men ikke glykogensyntaskinase-3-hemmer SB216763, i den kroniske milde stressmodellen av mus. PLOS One. 2013, 8: e56053. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
50. Maeng S, Zarate CA, Jr, Du J, Schloesser RJ, McCammon J, Chen G, et al. Cellulære mekanismer som ligger til grunn for de antidepressive effektene av ketamin: Rolle av alfa-amino-3-hydroksy-5-metylisoksazol-4-propionsyre-reseptorer. Biolpsykiatri. 2008, 63: 349-352. [PubMed]
51. Popik P, Kos T, Sowa-Kucma M, Nowak G. Mangel på vedvarende effekter av ketamin i gnagermodeller av depresjon. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 198: 421-430. [PubMed]
52. Boultadakis A, Pitsikas N. Anestetisk ketamin påvirker rotteres tilbakekalling av tidligere informasjon: Nitrogenoksydsyntaseinhibitoren N-nitro-L-argininmetylester antagoniserer dette ketamin-induserte gjenkjennelseshukommelsestap. Anestesiologi. 2011, 114: 1345-1353. [PubMed]
53. Wang JH, Fu Y, Wilson FAW, Ma YY. Ketamin påvirker hukommelseskonsolidering: differensielle effekter i T-labyrint og passive unngåelsesparadigmer hos mus. Neuroscience. 2006, 140: 993-1002. [PubMed]
54. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB i hjernekompensasjonskretser medierer motstandskraft mot stress og antidepressive responser. Nat Neurosci. 2010, 13: 745-752. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
55. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
56. Miliaressis E, Rompre PP, Labiolette P, Philippe L, Coulombe D. Kurveforskyvningsparametmet i selvstimuleringsmetodikk. Fysiol Behav. 1986, 37: 85-91. [PubMed]
57. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiv p383 MAPK-sletning i serotonergiske nevroner gir stressfasthet i modeller av depresjon og avhengighet. Neuron. 2011, 71: 498-511. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
58. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB forbedrer de givende effektene av kokain, samtidig som de pro-depressive effektene av kappa-opioidreseptoragonisten U50488 reduseres. Biolpsykiatri. 2012, 71: 44-50. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
59. Der-Avakian A, Markou A. Neonatal mødreseparasjon forverrer den belønningsfremmende effekten av akutt amfetaminadministrasjon og den anhedonale effekten av gjentatt sosialt tap hos voksne rotter. Neuroscience. 2010, 170: 1189-1198. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
60. Kureta Y, Watanabe S. Påvirkning av sosial dominans på selvstimulerende atferd hos mannlige gyldne hamstere. Fysiol Behav. 1996, 59: 621-624. [PubMed]
61. Dubreucq S, Kambire S, Conforzi M, Metna-Laurent M, Cannich A, Soria-Gomez E, et al. Cannabinoid type 1 reseptorer lokalisert på single-minded 1-uttrykkende neuroner kontrollere følelsesmessig atferd. Neuroscience. 2012, 204: 230-244. [PubMed]
62. Dubreucq S, Matias I, Kardinal P, Häring M, Lutz B, Marsicano G, et al. Genetisk disseksjon av rollen av cannabinoid type-1-reseptorer i de følelsesmessige konsekvensene av gjentatt sosialt stress i mus. Neuropsychopharmacology. 2012, 37: 1885-1900. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
63. Croft AP, Brooks SP, Cole J, Little HJ. Sosialt tap øker alkoholpreferansen til C57BL / 10 stamme mus; effekt forhindret av en CCKB-antagonist. Psykofarmakologi. 2005, 183: 163-170. [PubMed]
64. Hollis F, Wang H, Dietz D, Gunjan A, Kabbaj M. Effektene av gjentatt sosialt tap på langvarig depressiv-lignende oppførsel og kortsiktige histon-modifikasjoner i hippocampus hos mannlige Sprague-Dawley-rotter. Psykofarmakologi. 2010, 211: 69-77. [PubMed]
65. Moreau JL. Pålitelig overvåking av hedoniske underskudd i kronisk mild stressmodell av depresjon. Psykofarmakologi. 1997, 134: 357-358. [PubMed]
66. Willner P. Kronisk mild stress (CMS) revidert: konsistens og atferds-neurobiologisk konkordans i effekten av CMS. Neuropsychobiology. 2005, 52: 90-110. [PubMed]
67. Bondar NP, Kovalenko IL, Avgustinovich DF, Smagin DA, Kudryavtseva NN. Anhedonia i skyggen av kronisk sosial nederlagsstress, eller når den eksperimentelle konteksten betyr noe. Åpne Behav Sci J. 2009; 3: 17-27.
68. Fil SE. Faktorer som kontrollerer tiltak av angst og respons på nyhet i musen. Behav Brain Res. 2013, 125: 151-157. [PubMed]
69. Berlin I, Givry-Steiner L, Lecrubier Y, Puech AJ. Tiltak av anhedonia og hedoniske responser på sukrose hos depressive og schizofrene pasienter i sammenligning med friske personer. Eur psykiatri. 1998, 13: 303-309. [PubMed]
70. Dichter GS, Smoski MJ, Kampov Polevoy AB, Gallop R, Garbutt JC. Unipolar depresjon gjør ikke moderat respons på Sweet Taste Test. Depress angst. 2010, 27: 859-863. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
71. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. Kronisk stress og fedme: En ny visning av "Comfort Food" Proc Natl Acad Sci USA. 2003, 100: 11696-11701. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
72. Dallman MF, Pecoraro NC, La Fleur SE. Kronisk stress og komfort mat: selvmedisinering og abdominal fedme. Brain Behav Immun. 2005, 19: 275-280. [PubMed]
73. Heiskanena TH, Koivumaa-Honkanena HT, Niskanenb LK, Lehtoa SM, Honkalampie KM. Depresjon og større vektøkning: En 6-årig prospektiv oppfølging av poliklinikker. Compr Psykiatri 2013 [PubMed]
74. Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V, Iñiguez SD, et al. CREB-regulering av kjernen accumbens excitability medierer sosial isolasjon-indusert atferdsmessig underskudd. Nat Neurosci. 2009, 12: 200-209. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
75. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sosialt tapsstimulert adferdsrespons medieres av det endogene Kappa opioid-systemet. Neuropsychopharmacology. 2005, 31: 1241-1248. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
76. Van't Veer A, Carlezon WA., Jr Rolle av kappa-opioidreseptorer i stress og angstrelatert oppførsel. Psykofarmakologi. 2013, 229: 435-452. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
77. Pereira Do Carmo G, Stevenson GW, Carlezon WA, Negus SS. Effekter av smerte- og analgesi-relaterte manipulasjoner på intrakranial selvstimulering hos rotter: videre studier av smerte-deprimert oppførsel. Smerte. 2009, 144: 170-177. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
78. Butler RK, Finn DP. Stresinducert analgesi. Prog Neurobiol. 2009, 88: 184-202. [PubMed]
79. Warren BL, Vialou VF, Iñiguez SD, Alcantara LF, Wright KN, Feng J et al. Neurobiologiske følger av vitne til stressende hendelser hos voksne mus. Biolpsykiatri. 2013, 73: 7-14. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
80. Ibrahim L, Diazgranados N, Franco-Chaves J, Brutsche N, Henter ID, Kronstein P, et al. Forbedring av depressive symptomer på en enkelt intravenøs infusjon av ketamin vs add-on riluzole: Resultater fra en 4-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Neuropsychopharmacology. 2012, 37: 1526-1533. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
81. Parise EM, Alcantara LF, Warren Bl, Wright KN, Hadad R, Sial OK, et al. Gjentatt ketamineksponering induserer en varig fjærende fenotype hos unge og voksne rotter. Biolpsykiatri. 2013, 74: 750-759. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
82. Yilmaz A, Schulz D, Aksoy A, Canbeyli R. Langvarig effekt av en bedøvelsesdose av ketamin på adferdsfortvilet. Pharmacol Biochem Behav. 2002, 71: 341-344. [PubMed]
83. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Andreazza AC, Stertz L, et al. Kronisk administrering av ketamin fremkaller antidepressiva-lignende effekter hos rotter uten å påvirke hippokampale hjerneavledede nevrotrofiske faktorproteinivåer. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008, 103: 502-506. [PubMed]
84. aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, et al. Sikkerhet og effekt av gjentatt dose intravenøs ketamin for behandlingsresistent depresjon. Biolpsykiatri. 2010, 67: 139-145. [PubMed]
85. Murrough JW, Perez AM, Pillemer S, Stern J, Parides MK, aan het Rot M et al. Raske og langsiktige antidepressive effekter av gjentatte ketamin-infusjoner i behandlingsresistent major depresjon. Biolpsykiatri. 2012, 74: 250-6. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
86. Rasmussen KG, Lineberry TW, Galardy CW, Kung S, Lapid MI, Palmer BA, et al. Seriell infusjoner av lavdose ketamin for alvorlig depresjon. J Psychopharmacol. 2013, 27: 444-450. [PubMed]
87. de la Peña IJ, Lee HL, de la Peña I, Shin CY, Sohn AR, et al. Pre-eksponering for relaterte stoffer indusert stedpreferanse og selvadministrasjon av NMDA-reseptorantagonisten-benzodiazepinkombinasjonen, zoletil. Behav Pharmacol. 2013, 24: 20-28. [PubMed]
88. Herberg LJ, Rose IC. Effekten av MK-801 og andre antagonister av NMDA-type glutamatreseptorer på hjernestimuleringsbelønning. Psykofarmakologi. 1989, 99: 87-90. [PubMed]
89. Morgan CJA, Mofeez A, Brandner B, Bromley L, Curran HV. Ketamin hemmer reaksjonshemming og forsterker positivt hos friske frivillige: en dose-responsstudie. Psykofarmakologi. 2004, 172: 298-308. [PubMed]
90. Hancock PJ, Stamford JA. Stereospesifikke effekter av ketamin på dopaminutløp og opptak i rottekjernen accumbens. Br J Anaesth. 1999, 82: 603-608. [PubMed]
91. Vis RA. Dopamin og belønning: anhedonia hypotesen 30 år på. Neurotox Res. 2008, 14: 169-183. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
92. Morris SE, Cuthbert BN. Forskningsdomenekriterier: kognitive systemer, nevrale kretser og dimensjoner av oppførsel. Dialoger Clin Neurosci. 2012, 14: 29-37. [PMC gratis artikkel] [PubMed]