Funksjonell rolle av N-terminaldomenet av ΔFosB i respons på stress og narkotikamisbruk (2014)

Neuroscience. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN¹, Ohnishi YH¹, Vialou V², Mouzon E², LaPlant Q², Nishi A³, Nestler EJ⁴.

Abstrakt

Tidligere arbeid har implisert transkripsjonsfaktoren, ΔFosB, som virker i kjernen accumbens, for å formidle de pro-rewarding effektene av narkotika av misbruk som kokain, samt å formidle motstanden mot kronisk sosial stress. Imidlertid uttrykker de transgene og virale genoverføringsmodeller som brukes til å etablere disse AFosB fenotyper, i tillegg til ΔFosB, et alternativt translationsprodukt av FosB mRNA, betegnet Δ2ΔFosB, som mangler den N-terminale 78 aa som er tilstede i FFosB. For å studere det mulige bidraget av Δ2ΔFosB til disse stoff- og stressfenotyper, utarbeidet vi en viral vektor som overuttrykker en punktmutant form av FosB mRNA som ikke kan gjennomgå alternativ oversettelse, samt en vektor som overuttrykker Δ2ΔFosB alene. Våre resultater viser at mutantformen av ΔFosB, når den overuttrykkes i kjernen accumbens, reproduserer forbedringen av belønning og motstandskraft sett med våre tidligere modeller, uten effekter på Δ2ΔFosB. Overekspresjon av full lengde FosB, det andre store produktet av FosB-genet, har heller ingen effekt. Disse funnene bekrefter den unike rollen som ΔFosB i kjernen accumbens i å kontrollere respons på rusmidler og stress.

INNLEDNING

ΔFosB er kodet av FosB gen og deler homologi med andre Fos familietransskripsjonsfaktorer, som inkluderer c-Fos, FosB, Fra1 og Fra2. Alle Fos-familieproteiner er inducert raskt og forbigående i bestemte hjernegrupper etter akutt administrasjon av mange rusmidler [se Nestler, 2008]. Disse responsene ses mest fremtredende i nucleus accumbens (NAc) og dorsal striatum, som er viktige mediatorer av de givende og lokomotoriske handlinger av legemidlene. Alle disse Fos-familieproteinene er imidlertid svært ustabile og går tilbake til basale nivåer i løpet av timer med legemiddeladministrasjon. I motsetning til dette, ΔFosB, på grunn av sin uvanlige stabilitet in vitro og in vivo (Ulery et al., 2006; Carle et al., 2006; Ulery-Reynolds et al., 2009), akkumuleres unikt innenfor de samme hjerneområdene etter gjentatt legemiddeleksponering (Håper et al., 1994; Hiroi et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Nyere studier har vist at kronisk eksponering for visse former for stress også induserer akkumulering av FosB i NAc, og at slik induksjon forekommer fortrinnsvis hos dyr som er relativt motstandsdyktig overfor skadelige virkninger av stresset (dvs. elastiske dyr) (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010a, 2010b).

Vi har påvist at overekspresjon av ΔFosB i NAc, enten i inducerbare bitransgenmus eller ved lokal viralmediert genoverføring, øker dyrets følsomhet overfor de givende og lokomotoriske aktiviserende effektene av kokain og andre rusmidler (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013). Slike induksjon øker også forbruk av og motivasjon for naturlige fordeler (Werme et al., 2002; Teegarden et al., 2007; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Been et al., 2013; Pitchers et al., 2009; 2013) øker hjernestimulasjonsbelønningen i intra-kraniale selvstimuleringsparadigmer (Muschamps et al., 2012), og gjør dyrene mer elastiske til flere former for kronisk stress (Vialou et al., 2010a, 2010b). På samme måte er mus som konstitutivt mangler uttrykk for full lengde FosB, men viser økt ekspresjon ΔFosB, viser redusert følsomhet for stress (Ohnishi et al., 2011). Sammen, støtter disse funnene at ΔFosB, som virker i NAc, øker dyrets tilstand av belønning, humør og motivasjon.

Imidlertid er et stort forbehold for disse studiene at et annet produkt av FosB genet, betegnet Δ2ΔFosB, uttrykkes også i alle disse genetiske mutantmus og virusvektorsystemer, og åpner det mulige bidraget av Δ2ΔFosB til de observerte atferdsfenotypene. Δ2ΔFosB er oversatt fra en alternativ startkodon som befinner seg i ΔFosB mRNA transkripsjon (Chen et al., 1997). Denne alternative oversettelsen fører til dannelsen av Δ2ΔFosB, som mangler 78 N-terminalen aa av ΔFosB. I denne studien undersøkte vi Δ2ΔFosBs rolle i stoffmisbruk og stressmodeller ved å overuttrykke den, eller ΔFosB eller FosB, med AAV (adenoassosierte virus) vektorer; vi brukte en mutant form av ΔFosB mRNA som ikke kan gjennomgå denne alternative oversettelsesmekanismen. Våre resultater bekrefter at pro-belønning og pro-motstandsdyktige handlinger sett i tidligere studier faktisk formidles via ΔFosB og ikke av de to andre protenproduktene til FosB gen, full lengde FosB eller Δ2ΔFosB.

METODER

dyr

Før eksperimenter ble 9- til 11-uker gamle C57BL / 6J hannmus (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) gruppert innhøstet på fem per bur i et kolonistom satt til konstant temperatur (23 ° C) på en 12 hr lys / mørk syklus (lyser på 7 AM) med ad libitum tilgang til mat og vann. Noen eksperimenter benyttet bitransgene mus hvor overekspresjon av FFosB er under kontroll av tetracyklin-genreguleringssystemet, som beskrevet (Kelz et al., 1999). Mus ble brukt på doxycyklin (for å opprettholde genuttrykk av) eller av doxycyklin som muliggjør ΔFosB-ekspresjon. Alle protokoller ble godkjent av Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) på Mount Sinai.

AAV vektorer

Vi brukte AAV2 serotype for å pakke AAV vektorer som uttrykker full lengde FosB, ΔFosB eller Δ2ΔFosB under den humane umiddelbare, tidlige cytomegalovirus-promotoren med Venus fluorescerende protein kodet etter et intervenert IRES2 (indre ribosom re-entry site 2). AAV-ΔFosB-konstruksjonen uttrykte en mutant form av AFosB mRNA, hvor kodonet som representerer Met79, ble mutert til Leu for å utelukke det alternative translationsstartsted som genererer Δ2ΔFosB.

Viral-mediert genoverføring

Mus ble plassert i stereotaktiske instrumenter av små dyr under ketamin (100 mg / kg) og xylazin (10 mg / kg) anestesi, og deres kraniale overflater ble eksponert. Trettiseks gauge sprøyte nåler ble bilateralt senket i NAc for å infisere 0.5 μl AAV vektor ved en 10 ° vinkel (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Infusjoner skjedde med en hastighet på 0.1 μl / min. Dyr som mottok AAV injeksjoner fikk lov til å gjenvinne i minst 24 timer etter operasjon. For bekreftelse av uttrykk ble musene bedøvet og perfusert intrakardialt med 4% paraformaldehyd / PBS (fosfatbuffert saltvann). Hjerner ble kryobeskyttet med 30% sukrose, og deretter frosset og lagret ved -80 ° C til bruk. Koronale seksjoner (40 μm) ble kuttet på en kryostat og behandlet for å skanne ved konfokal mikroskopi.

Adferdstesting

Mus ble studert med flere standard adferdsanalyser i henhold til publiserte protokoller som følger:

Kronisk (10 dager) sosial nederlag stress ble utført nøyaktig som beskrevet (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Kort fortalt ble en eksperimentell mus og en CD1-aggressor satt sammen for 5 min i CD1-musens hjembur. De ble deretter separert av en plastdeler, som ble perforert for å tillate sensorisk kontakt for påminnelsen om dagen. Hver morgen i 10 dager ble den eksperimentelle musen flyttet inn i en annen aggressormus bur. Ikke-beseirede kontrollmusene gjennomgikk tilsvarende eksponeringer, men med andre C57BL / 6J-mus. Test for sosial interaksjon ble utført som tidligere beskrevet (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Kort fortalt ble testmusen plassert innenfor en ny arena som inkluderte et lite bur på den ene siden. Bevegelse (f.eks. Avstand, tilbrakt tid i nærheten av denne lille buret) ble først overvåket for 150 sek når det lille buret var tomt, etterfulgt av en ekstra 150 sek med en CD1-mus i det buret. Bevegelsesinformasjon ble oppnådd ved hjelp av EthoVision 5.0-programvare (Noldus).

Vi brukte en standard, objektiv betinget sted preferanse (CPP) prosedyre (Kelz et al., 1999; Robison et al., 2013). Kort fortalt ble dyrene pretested for 20 min i en fotostråle overvåket trekammerkasse med fri tilgang til miljømessige distinkte sidekamre. Musene ble så delt inn i kontroll- og eksperimentelle grupper med ekvivalente pretestresultater. Etter eksperimentell manipulasjon gjennomgikk mus fire 30 min treningsøkter (vekslende kokain og saltoppløsning). På testdagen hadde mus 20 min ubegrenset tilgang til alle kamre, og en CPP-poengsum ble beregnet ved å subtrahere tid brukt i kokain-parret kammer minus tid brukt i saltvannsparret kammer. Kokain-indusert lokomotorisk aktivitet ble målt via fotbremsepauser i CPP-boksen for 30 min etter hver testinjeksjon.

Forhøyet pluss labyrint tester ble utført ved hjelp av svart plexiglass utstyrt med hvite bunnflater for å gi kontrast (Monteggia et al., 2007). Mus ble plassert i midten av pluss labyrinten og fikk lov til å fritt utforske labyrinten for 5 min under røde lysforhold. Posisjonen til hver mus over tid i de åpne og lukkede armene ble overvåket med videotrackingsutstyr (Ethovision) og et takmontert kamera.

Generelt, ambulerende lokomotorisk aktivitet i nattfasen ble vurdert i hjemmeburger med en fotocellnettethet (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) som talt antall ambulerende fotostrålebrudd i en 12-periode (Roybal et al., 2007).

Western blotting

NAc-prøver ble utsatt for Western blotting som beskrevet (Vialou et al., 2010a, 2010b). Frosne NAc disseksjoner ble homogenisert i 100 μl buffer inneholdende fosfataseinhibitor cocktails I og II (Sigma, St. Louis, MO, USA) og proteaseinhibitorer (Roche, Basel, Sveits) ved hjelp av en ultralydprosessor (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , USA). Proteinkonsentrasjoner ble bestemt ved bruk av en DC-proteinanalyse (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) og 10-30 μg protein ble lastet på 12.5% eller 4% -15% gradient Tris-HCl-plyakrylamidgeler for elektroforesefraksjonering (Bio -Rad). Etter overføring av proteiner til nitrocellulosefiltre ble filtene inkubert med et anti-FosB-antistoff som gjenkjenner alt FosB genprodukter, deretter med sekundært antistoff, og til slutt kvantifiseres ved bruk av Odyssey-systemet (Li-Cor) i henhold til produsentprotokoller.

Statistikk

ANOVA og studentens t-tester ble brukt, korrigert for flere sammenligninger, med betydning satt til p <0.05.

RESULTATER

Som vist i Figur 1Aden FosB genet koder for mRNA for full lengde FosB og forΔFosB. ΔFosB mRNA genereres fra en alternativ spleisehendelse i Exon 4 av FosB primært transkripsjon; Dette resulterer i generering av et for tidlig stoppkodon og til det trunkerte ΔFosB-proteinet, som mangler den C-terminale 101 aa tilstede i FosB. FosB og ΔFosB mRNA deler samme ATG startkodon, plassert mot 3 'enden av Exon 1. Det har vært kjent siden den opprinnelige kloning av FosB produkter som de to mRNAene også deler alternative oversettelsesstartsteder innenfor Exon 2, betegnet Δ1, Δ2 og Δ3 ATG. Tidligere arbeid viste at et mindre proteinprodukt er generert fra ΔFosB mRNA, men ikke FosB mRNA, via Δ2 ATG; dette proteinet kalles Δ2ΔFosB og mangler 78 aa N-terminale regionen avFosB (Chen et al., 1997). I motsetning til dette synes Δ1 og Δ3 ATG å være stille, siden det ikke er noe bevis for deres bruk i oversettelse av FosB eller ΔFosB transkripsjoner.

Figur 1

Ekspressjonsnivåer av FosB genprodukter

Figur 1B illustrerer induksjonen av FosB genprodukter i NAc etter en gang med gjentatt kokainadministrasjon, med dyr undersøkt 2 timer etter den siste kokaindosen. På dette tidspunktet viser både ΔFosB og FosB proteiner signifikant induksjon av kokain, uten konsekvent induksjon av Δ2ΔFosB. Merk at induksjonen av både ΔFosB og FosB er forskjellig fra mønsteret sett på 24 timer eller mer etter den siste dosisdosen, da bare ΔFosB er indusert på grunn av den unike stabiliteten til FosB-proteinet (Håper et al., 1994; Chen et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Imidlertid, i motsetning til mangelen på induksjon av Δ2ΔFosB ved gjentatt kokainadministrasjon, har det bitransgene musesystemet som vi har brukt til å overexpresse ΔFosB og dermed undersøke dets atferdsmessige konsekvenser (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006) fører til signifikante, om enn lavere nivåer av overekspresjon av Δ2ΔFosB i tillegg til ΔFosB (Figur 1C). Et tilsvarende nivå av induksjon av Δ2ΔFosB ses med våre virusvektorer som overuttrykker villtype ΔFosB (f.eks. se Figur 2). Disse observasjonene øker muligheten for at noen av de påståtte handlinger av ΔFosB som tidligere er rapportert, kan formidles delvis via Δ2ΔFosB.

Figur 2

Selektivt uttrykk for FosB genprodukter med AAV-vektorer i Neuro2A-celler

For å skille differensielle roller av ΔFosB mot Δ2ΔFosB genererte vi en AAV-vektor som overuttrykker Δ2ΔFosB alene, samt en ny vektor som overuttrykker en mutant form av ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) som ikke kan underkastes alternativ oversettelse for å danne Δ2ΔFosB. Begge vektorene uttrykker også Venus som en markør for uttrykk. Vi sammenlignet effektene av disse to vektorer til andre, som uttrykker FosB pluss Venus eller Venus alene som en kontroll. Evnen til disse nye AAV-vektorene til selektivt overuttrykning av deres kodede transgene er avbildet i Figur 2.

Neste, for å teste effekten av hver FosB genprodukt, som virker i NAc. På komplisert oppførsel injiserte vi hver av disse AAVene i denne hjernegionen bilateralt av separate grupper av mus og 3 uker senere når transgenekspressjon er maksimal (Figur 3A), utført et batteri av tester. Vi vurderte først evnen til FosB genprodukter for å påvirke pro-resiliencefenotypen som tidligere ble rapportert for ΔFosB i det sosiale nederlagsparadigmet (Vialou et al., 2010a, 2010b), Som vist i Figur 3A, viste kontrollmus som uttrykte Venus alene den forventede reduksjonen i sosial interaksjonsadferd, en veletablert adferdsmarkør for følsomhet (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Overekspresjon av mΔFosB reverserte denne fenotypen helt, i motsetning til Δ2ΔFosB og FosB som ikke hadde noen effekt.

Figur 3

Effekten av FosB genprodukter i NAc på atferdsresponser mot kokain eller sosial stress

For å teste det relative bidrag av hver FosB genprodukt til de belønnende effektene av kokain, overuttrukket vi Δ2ΔFosB selv, mΔFosB eller FosB bilateralt i NAc og studerte dyrene i det betingede stedet for preferanseparadigma. Som vist i Figur 3B, øker bilateral overekspresjon av mΔFosB i NAc stedet kondisjonelle effekter av en terskel dose kokain, som ikke produserte en signifikant plasspreferanse i Venus-uttrykkende kontrolldyr. I motsetning til dette hadde overekspresjon av Δ2ΔFosB eller FosB ingen effekt på kokainplassering. Siden vi brukte en terskel dose kokain, som ikke produserte en signifikant plasspreferanse hos kontrolldyr, kan vi ikke utelukke muligheten for at FosB eller Δ2ΔFosB kan redusere de givende effektene av kokain.

Til slutt, for å evaluere baseline atferd, undersøkte vi lokomotorisk aktivitet i dyrenes hjembur og angstliknende oppførsel i den forhøyede pluss labyrinten. FosB, mΔFosB, eller Δ2ΔFosB overekspresjon i NAc hadde en effekt på lokomotorisk aktivitet, selv om FosB og Δ2ΔFosB - men ikke mΔFosB - ga en liten, men signifikant reduksjon i angstliknende oppførsel i den forhøyede pluss labyrinten (Figur 3D, E). Disse dataene tyder på at FosB genuttrykk endrer ikke signifikant oppførsel under normale forhold.

DISKUSJON

Resultatene fra den foreliggende studien bekrefter at fenotypen som tidligere er rapportert for ΔFosB, virkelig formidles via ΔFosB og ikke av Δ2ΔFosB, et alternativt translatert produkt av ΔFosB mRNA som mangler ΔFosBs N-terminus. Selv om våre tidligere brukte verktøy for overexpression av ΔFosB også resulterer i generering av lave nivåer av Δ2ΔFosB, viser vi at overekspresjon i NAc av en mutert form av ΔFosB mRNA, som ikke kan generere Δ2ΔFosB på grunn av mutasjon av det alternative startkodonet som er involvert, rekapitulerer økningen både i kokainbelønning og i motstandsdyktighet mot sosial nederlagsstress som tidligere er rapportert for ΔFosB (Kelz et al., 1999; Vialou et al., 2010a). Videre har overekspresjon av Δ2ΔFosB i seg selv ingen effekt på kokain eller stressrespons. Vi viser også for første gang at overekspresjon av full lengde FosB i NAc heller ikke har noen effekt på atferdsresponser mot kokain eller stress.

Selv om disse resultatene ikke utelukker muligheten for at Δ2ΔFosB, som et mindre proteinprodukt av FosB gen, kan utøve funksjonelle effekter i andre hjerneområder eller i perifere vev, bekrefter våre funn ikke desto mindre unikt bidrag av ΔFosB, som virker i NAc-belønningskretsen, for å fremme kokainbelønning og spenningsfasthet.

Høydepunkter

ΔFosB mRNA gir opphav til ΔFosB og til mindre alternativt translatert Δ2ΔFosB.
Overekspresjon av ΔFosB alene bekrefter sin pro-belønning og pro-resilience fenotype.
I kontrast har Δ2ΔFosB ingen effekt på kokainbelønning eller stressssårbarhet.
Full lengde FosB, kodet av FosB mRNA, påvirker heller ikke belønning eller motstandskraft.

Erkjennelsene

Dette arbeidet ble støttet av tilskudd fra Nasjonalt institutt for psykisk helse og Nasjonalt institutt for narkotikamisbruk, og av Ishibashi-grunnlaget og Japans samfunn for fremme av vitenskap (JSPS KAKENHI-tall: 24591735).

Fotnoter

Ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.

Referanser

Vært LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD-uttrykk i kjernen accumbens forhindrer seksuell belønning i kvinnelige syriske hamstere. Genes Brain Behav. 2013, 12: 666-672. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Viktig rolle BDNF i mesolimbic dopaminveien i sosial nederlagsstress. Vitenskap. 2006, 311: 864-868. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Fravær av konservert C-terminal degron-domene bidrar til ΔFosBs unike stabilitet. Eur J Neurosci. 2007, 25: 3009-3019. [PubMed]
Chen JS, Kelz MB, Håper BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kroniske Fos-relaterte antigener: stabile varianter av deltaFosB indusert i hjernen ved kroniske behandlinger. J Neurosci. 1997, 17: 4933-4941. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB øker incitamentet til kokain. J Neurosci. 2003, 23: 2488-2493. [PubMed]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB modulerer differensielt kjernen accumbens direkte og indirekte banefunksjon. Proc Natl Acad Sci USA. 2013, 110: 1923-1927. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB overekspresjon i kjernen accumbens forbedrer seksuell belønning i kvinnelige syriske hamstere. Genes Brain Behav. 2009, 8: 442-449. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB-mutantmus: Tap av kronisk kokaininduksjon av Fos-relaterte proteiner og økt sensitivitet for kokainens psykomotoriske og givende effekter. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94: 10397-10402. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Håper BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksjon av et langvarig AP-1-kompleks bestående av endrede Fos-lignende proteiner i hjernen ved kronisk kokain og andre kroniske behandlinger. Neuron. 1994, 13: 1235-1244. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF betingede knockouts viser kjønnsforskjeller i depresjonsrelaterte atferd. Biolpsykiatri. 2007, 61: 187-197. [PubMed]
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB forbedrer de givende effektene av kokain, samtidig som de pro-depressive effektene av kappa-opioidagonisten U50488 reduseres. Biolpsykiatri. 2012, 71: 44-50. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Nestler EJ. Transkripsjonsmekanismer av avhengighet: deltaFosBs rolle. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008, 363: 3245-3255. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Ohoshi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB er avgjørende for forbedring av stress toleranse og motvirker lokomotiv sensibilisering av FosB. Biolpsykiatri. 2011, 70: 487-495. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksjon av ΔFosB i belønningsrelaterte hjerneområder etter kronisk stress. J Neurosci. 2004, 24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinkte mønstre av ΔFosB induksjon i hjernen av misbruk. Synapse. 2008, 62: 358-369. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB i kjernen accumbens er kritisk for forsterkende effekter av seksuell belønning. Genes Brain Behav. 2010, 9: 831-840. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Seksuell opplevelse øker amfetaminbelønningen og kjernen accumbens spinogenese via dopamin D1 reseptor aktivitet og induksjon av deltaFosB. J Neurosci. 2013, 33: 3434-3442. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Mani-lignende oppførsel indusert av forstyrrelse av CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 6406-6411. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Nedgang i kostholds preferanse gir økt følelsesmessighet og risiko for kostholdsfall. Biolpsykiatri. 2007, 61: 1021-1029. [PubMed]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regulering av ΔFosB stabilitet ved fosforylering. J Neurosci. 2006, 26: 5131-5142. [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforylering av ΔFosB medierer dens stabilitet in vivo. Neuroscience. 2009, 158: 369-372. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB i hjernekompensasjonskretser medierer motstandskraft mot stress og antidepressive responser. Nature Neurosci. 2010a, 13: 745-752. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Serumresponsfaktor fremmer resistens mot kronisk sosialt stress gjennom induksjon av ΔFosB. J Neurosci. 2010b, 30: 14585-14592. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Påvirkningen av ΔFosB i kjernen accumbens på naturlig belønningsrelatert oppførsel. J Neurosci. 2008, 28: 10272-10277. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB regulerer hjulkjøring. J Neurosci. 2002, 22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: En viktig rolle for ΔFosB i nucleus accumbens i morfinvirkning. Nature Neurosci. 2006, 9: 205-211. [PubMed]