Resilience Factor Lav i depresjon, beskytter mus fra stress
Targeting Gene Regulator i Brain Reward Circuit Eyed as Treatment
Forskere har oppdaget en mekanisme som bidrar til å forklare motstanden mot stress, sårbarhet mot depresjon og hvordan antidepressiva midler virker. De nye funnene, i belønningskretsen av mus og hjerner, har spurt et høyteknologisk dragnet for forbindelser som øker virkningen av en nøkkelgenregulator der, kalt deltaFosB.
En molekylær hovedstrømbryter - kalt en transkripsjonsfaktor - inne i nevroner, slår deltaFosB på og av flere gener, og utløser produksjonen av proteiner som utfører en celles aktiviteter.
“Vi fant ut at det å utløse deltaFosB i belønningskretsens nav er både nødvendig og tilstrekkelig for motstandskraft; det beskytter mus mot å utvikle et depresjonslignende syndrom etter kronisk sosialt stress, ”forklarte Eric Nestler, MD, fra Mount Sinai School of Medicine, som ledet forskerteamet, som ble finansiert av National Institute of Healths National Institute of Mental Health. (NIMH).
“Antidepressiva kan reversere dette sosiale abstinenssyndromet ved å øke deltaFosB. Videre er deltaFosB iøynefallende utarmet i hjernen til mennesker som led av depresjon. Dermed er induksjon av dette proteinet en positiv tilpasning som hjelper oss med å takle stress, så vi håper å finne måter å tilpasse det farmakologisk, ”la Nestler til, som også leder det pågående sammensatte screeningprosjektet.
Nestler og kolleger rapporterer funnene som inspirerte jakten på nettet May 16, 2010 i tidsskriftet Nature Neuroscience.
“Dette søket etter små molekyler (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) som øker akseptene til deltaFosB holder løfte om utvikling av en ny klasse av motstandsdyktig behandling for depresjon (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), ”Sa NIMH-direktør Thomas R. Insel. “Prosjektet, finansiert under American Recovery and Reinvestment Act of 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), er et fantastisk eksempel på hvordan ledere fra gnagereksperimenter raskt kan følges opp og oversettes til potensielle kliniske anvendelser. ”
DeltaFosB er mer aktiv i belønningsnavet, kalt nucleus accumbens (se diagram nedenfor), enn i noen annen del av hjernen. Kronisk bruk av rusmidler - eller til og med naturlige belønninger (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) som overflødig mat, sex eller trening - kan gradvis indusere økende nivåer av denne transkripsjonsfaktoren i belønningsnavet. Nestler og kollegaer har vist at denne økningen i deltaFosB til slutt kan føre til varige endringer i celler som øker givende respons på slike stimuli, kaprer et individs belønningskretsløp - avhengighet.
Den nye studien i mus og menneskelige post mortem-hjerner bekrefter at samme belønningskretser er likt skadet (men i mindre grad enn med rusmidler) i depresjon via effekter av stress på deltaFosB.
Deprimerte pasienter mangler ofte motivasjon og evnen til å oppleve belønning eller glede - og depresjon og avhengighet går ofte sammen. Faktisk viser musene som er mottakelige for depresjonssyndromet forbedret respons på rusmiddelmisbruk, har forskerne funnet.
Men likheten slutter der. For, mens en uptick i deltaFosB fremmer avhengighet, har forskerne funnet ut at det også beskytter mot depresjonsfremkallende stress. Det viser seg at stress utløser transkripsjonsfaktoren i en annen blanding av nucleus accumbens celletyper - arbeider gjennom ulike reseptortyper - enn gjør stoffer og naturlige belønninger, sannsynligvis utgjør de motsatte effekter.
Forskerne utforsket virkningen av deltaFosB i en musemodell av depresjon (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Mye som deprimerte pasienter trekker seg karakteristisk fra sosial kontakt, blir mus utsatt for aggresjon av en annen dominerende mus daglig for 10 dager ofte sosialt beseiret; De unngår kraftig andre mus, selv uker senere.
Blant viktige funn i hjernens belønningshub:
- Mengden deltaFosB indusert av stresset bestemt følsomhet eller motstandskraft til å utvikle depresjon-lignende atferd. Det motvirket den sterke tendensen til å lære en forening, eller generalisere, den aversive erfaringen til alle mus.
- Induksjon av deltaFosB var nødvendig for antidepressiva fluoksetin (Prozac) for å reversere det stress-induserte depresjonlignende syndromet.
- Langvarig isolasjon fra miljøstimulerer reduserte nivåer av deltaFosB, og øker sårbarheten mot depresjonslignende atferd.
- Blant mange målgener regulert av deltaFosB, er et gen som lager et protein kalt AMPA-reseptoren, kritisk for elastisitet - eller å beskytte mus fra depresjonssyndromet. AMPA-reseptoren er et protein på nevroner som øker celleaktiviteten når den binder seg til det kjemiske messenger glutamatet.
- Økt aktivitet av nevroner utløst av økt sensitivitet av AMPA-reseptorer til glutamat økt følsomhet for stress-indusert depresjonell oppførsel.
- Induksjon av deltaFosB beroliger nevronene og beskyttes mot depresjon ved å undertrykke AMPA-reseptorers følsomhet for glutamat.
- Post mortem hjernevæv av deprimerte pasienter inneholdt bare omtrent halvparten så mye deltaFosB som kontrollen, noe som tyder på at dårlig respons på antidepressiv behandling kan være sporbar, delvis, til svak induksjon av transkripsjonsfaktoren.
Redusert deltaFosB i belønningsnavet sannsynligvis bidrar til å redegjøre for nedsatt motivasjon og belønningsadferd som er sett i depresjon, sa Nestler. Økningen ser ut til å gjøre det mulig for en person å forfølge målrettet oppførsel til tross for stress.
Den høyteknologiske screeningen (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) for molekyler som øker DeltaFosB, støttet av Recovery Act-tilskuddet, kan føre til utvikling av medisiner som vil hjelpe folk å takle kronisk stress. Molekylene kan også potensielt brukes som telltale sporstoffer i hjernediagnostisering for å kartlegge deprimerte pasients behandlingsfremgang ved å reflektere endringer i deltaFosB, sa Nestler.
NIMHs oppdrag er å forandre forståelsen og behandlingen av psykiske lidelser gjennom grunnleggende og klinisk forskning, som baner vei for forebygging, gjenoppretting og kur. For mer informasjon, besøk www.nimh.nih.gov.
Om National Institutes of Health (NIH): NIH, nasjonens medisinske forskningsbureau, omfatter 27 institutter og sentre og er en del av det amerikanske departementet for helse og menneskelige tjenester. NIH er det primære føderale byrået som driver og støtter grunnleggende, klinisk og translationell medisinsk forskning, og undersøker årsakene, behandlingene og botene for både vanlige og sjeldne sykdommer. For mer informasjon om NIH og dets programmer, besøk http://www.nih.gov.
NIH ... Turning Discovery Into Health ®
Aktiviteten beskrevet i denne utgivelsen finansieres gjennom American Recovery and Reinvestment Act (ARRA). For å spore fremdriften av HHS-aktiviteter finansiert gjennom ARRA, besøk www.hhs.gov/recovery. For å spore alle føderale midler som tilbys gjennom ARRA, besøk www.recovery.gov.
Referanse:
DeltaFosB i hjernekompetanse kretser medierer motstandskraft mot stress og antidepressive responser. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 mai 16.
;