Prefrontal Cortical Circuit for Depresjons- og Angstrelaterte Bevegelser Formidlet av Cholecystokinin: Rolle av ΔFosB (2014)

J Neurosci. 2014 Mar 12; 34 (11): 3878-3887.
gjør jeg: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014

PMCID: PMC3951691

Vincent Vialou,^1,^6,^7,⁸ Rosemary C. Bagot,¹ Michael E. Cahill,¹ Deveroux Ferguson,¹ Alfred J. Robison,² David M. Dietz,³ Barbara Fallon,² Michelle Mazei-Robison,² Stacy M. Ku,¹ Eileen Harrigan,¹ Catherine A. Winstanley,⁴ Tej Joshi,¹ Jian Feng,¹ Olivier Berton,⁵ og Eric J. Nestler¹

Forfatterinformasjon ► Artikkel notater ► Opphavsrett og lisensinformasjon ►

Denne artikkelen har vært sitert av Andre artikler i PMC.

Abstrakt

Redusert medial prefrontal cortex (mPFC) nevronaktivitet er assosiert med sosial nederlag-indusert depresjon og angstliknende atferd hos mus. Imidlertid forblir de molekylære mekanismene som ligger bak den reduserte mPFC-aktiviteten og dens prodepressantrolle ukjent. Vi viser at induksjon av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i mPFC, spesielt i prelimbisk (PrL) -området, medierer følsomhet for stress. ΔFosB induksjon i PrL kom selektivt i mottakelige mus etter kronisk sosial nederlagsspanning og overekspresjon av FosB i denne regionen, men ikke i det nærliggende infralimbiske (IL) -området, økt stressfølsomhet. ΔFosB produserte disse effektene delvis gjennom induksjon av cholecystokinin (CCK) -B-reseptoren: CCKB-blokkering i mPFC inducerer en elastisk fenotype, mens CCK-administrasjon i mPFC etterligner de anxiogene og depressive-lignende effektene av sosial stress. Vi har tidligere funnet at optogenetisk stimulering av mPFC-neuroner i følsomme mus reverserer adferdsmessige abnormiteter sett etter kronisk sosial nederlagsspanning. Derfor antydet vi at optogenetisk stimulering av kortikale fremskrivninger ville redde patologiske effekter av CCK i mPFC. Etter CCK-infusjon i mPFC, stimulerte vi optogenetisk mPFC-projeksjoner til basolateral amygdala eller nucleus accumbens, to subkortiske strukturer involvert i humørregulering. Stimulering av corticoamygdala-projeksjoner blokkerte den anxiogene effekten av CCK, men ingen effekt ble observert på andre symptomer på sosial nederlag. Omvendt reverserte stimulering av corticoaccumbens projeksjoner CCK-indusert sosial unngåelse og sukrose preferanse underskudd, men ikke anxiogene-lignende effekter. Sammen viser disse resultatene at sosiale stress-induserte atferdsdefekter er formidlet delvis av molekylære tilpasninger i mPFC som involverer ΔFosB og CCK gjennom kortikale fremskrivninger til tydelig subkortisk måls.

nøkkelord: accumbens, amygdala, angst, CCK, depresjon, mPFC

Introduksjon

Flere anatomisk og funksjonelt sammenhengende limbiske hjerneområder, inkludert medial prefrontal cortex (mPFC), hippocampus, amygdala og nucleus accumbens (NAc), er involvert i formidling av sentrale symptomer på depresjon og angst (Bremner, 1999; Drevets, 2001; Keedwell et al., 2005; Mayberg et al., 2005; Bremner, 2006, 2007; Krishnan og Nestler, 2008; Feder et al., 2009). For eksempel er fraværet av kortikal tilbakemelding til amygdala korrelert med dysforiske følelser og vender tilbake til normale nivåer etter vellykket behandling. De antidepressive effektene av dyp hjerne stimulering av subgenerale cingulære cortex, et område av mPFC, er assosiert med restaurering av både kortikal og subkortisk hjerneaktivitet til normale nivåer (Mayberg et al., 2005; Nahas et al., 2010). På samme måte er dyp hjernestimulering av NAc antidepressiv og anxiolytisk og korrelerer med endret metabolisme i NAc, amygdala og mPFC (Schlaepfer et al., 2008; Bewernick et al., 2010; Grubert et al., 2011). Disse dataene støtter en hypotese for neurale nettverk av humørsykdommer der antidepressive behandlinger, uavhengig av mekanismer, normaliserer aktivitet i både underaktive kortikale og overaktive subkortiske kretser (Kennedy et al., 2001; Mayberg et al., 2005; Kennedy og Giacobbe, 2007; Fales et al., 2008; Fales et al., 2009; Leistedt og Linkowski, 2013).

Dyremodeller som involverer kronisk eksponering for fysisk eller psykologisk stress, forringer strukturen og funksjonen til nevroner i mPFC (Radley et al., 2006), amygdala (Akirav og Maroun, 2007), hippocampus (Surget et al., 2011) og NAc (Vialou et al., 2010; Christoffel et al., 2011). Kronisk sosial nederlagsstress, en etologisk gyldig modell for depresjon (Berton et al., 2006), reduserer mPFC neuronal aktivitet som avledet fra redusert ekspresjon av Zif268 og c-Fos (Covington et al., 2005; Covington et al., 2010). Videre reverserer optogenetisk stimulering av mPFC disse underskuddene og utøver antidepressive-lignende effekter (Covington et al., 2010), som bekrefter betydningen av mPFC i humørrelaterte fenomener. Than gnager mPFC, som i primater, kontrollerer emosjonell oppførsel delvis gjennom projeksjoner til basolateral amygdala (BLA) og NAc (Vogt et al., 1992; Barbas og Blatt, 1995; Heidbreder og Groenewegen, 2003). Likevel forblir de molekylære mekanismer som formidler denne rollen av mPFC ukjent.

Den foreliggende studien fokuserte først på ΔFosB, en stabil transkripsjonsfaktor som er indusert i NAc ved kronisk sosial nederlagsstress hvor den motvirker stressfølsomhet (Vialou et al., 2010). Vi utførte hjernevann kartlegging av ΔFosB induksjon etter tap av stress og funnet, ligner tidligere studier (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann og Herkenham, 2011), robust induksjon i mPFC. Overraskende fant vi ut at slik ΔFosB-induksjon i mPFC fremmer stressfølsomhet. Vi identifiserte cholecystokinin (CCK) -B-reseptoren som et molekylært mål for FosB i mPFC, hvor CCKergic nevrotransmisjon har blitt involvert i både anxiogene og depressogene effekter av sosial stress (Becker et al., 2001, 2008). Vi fant at CCK-aktivitet i mPFC er både nødvendig og tilstrekkelig for angst- og depresjonslignende effekter av sosialt stress. Videre demonstrerer vi ved hjelp av optogenetiske tilnærminger at CCK er spesifisert i mPFC-subkretser: CCK i mPFC-BLA-projeksjoner medierer angstsymptomer, mens CCK i mPFC-NAc-projeksjoner medierer depresjonssymptomer.

Materialer og metoder

Eksperiment 1: Hjernetrim kartlegging av ΔFosB induksjon ved kronisk sosial nederlagsstress.

Åtte uker gamle C57BL / 6J hannmus ble utsatt for kronisk sosial nederlagsstress i 10 sammenhengende dager som tidligere beskrevet (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010) (se Tabell 1; Fig. 1A). Kort fortalt ble hver mus utsatt for en ukjent, aggressiv mannlig CD1 pensjonert oppdrettsmus for 5 min per dag. Etter direkte interaksjon med CD1-aggressoren (5 min) ble dyrene plassert i et tilstøtende rom i samme bur for neste 24 h med sensorisk, men ikke fysisk kontakt. Kontrolldyr ble plassert i ekvivalente bur, men med medlemmer av samme stamme. Sosial interaksjonstester ble utført 24 h etter den siste dagen i nederlaget. Sosial unngåelse til en ukjent CD1 mannlig mus ble vurdert i henhold til publiserte protokoller. Tiden brukt i "interaksjonssonen" (en 8-cm-bred korridor som omgir buret) ble målt. Segregering av beseirede mus i mottakelige og elastiske subpopulasjoner ble utført som beskrevet tidligere (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Fordi flertallet av kontrollmus bruker mer tid på å samhandle med et sosialt mål enn med et tomt målinnkapsling, brukes et interaksjonsforhold på 100 (lik tid brukt i interaksjonssonen i nærvær versus fravær av et sosialt mål) som avskjæring: mus med poeng <100 er merket som "mottakelige", og de med poeng ≥100 som "motstandsdyktige". Omfattende atferdsmessige, biokjemiske og elektrofysiologiske analyser støtter gyldigheten av disse distinkte følsomme og elastiske underpopulasjonene (Krishnan et al., 2007; Wilkinson et al., 2009; Vialou et al., 2010).

Gjennomsnittlig tall (± SEM) av FosB-immunoreaktive kjerner per mm² i hjernens områder av kontroll, følsomme og elastiske mus 24 h etter kronisk (10 d) sosial nederlag stress

Figur 1.

ΔFosB induksjon i mPFC fremmer sensitivitet for stress. A, Representative fotomikrografer av ΔFosB immunhistokjemi i mPFC 24 h etter siste 10 sosiale nederlag episoder. B, Induksjon av ΔFosB forekommer ikke i GABAergic ...

Like etter testen for samfunnsinteraksjon ble musene bedøvet og perfusert intrakardielt med 4% paraformaldehyd / PBS. Celltall for ΔFosB⁺ nevroner i NAc ble utført som beskrevet tidligere (Vialou et al., 2010). Hjerner ble kryobeskyttet med 30% sukrose og koronale seksjoner (30 μm) ble kuttet på et frysende mikrotom og behandlet for immunhistokjemi. Frittflytende seksjoner ble forinkubert i en blokkeringsbuffer inneholdende 0.3% Triton og 3% normal geit serum. ΔFosB ble detektert ved bruk av kaninpolyklonale antistoffer opptatt mot den N-terminale del av proteinet (1 / 1000 Santa Cruz Biotechnology, katalog # sc-48) i samme buffer, deretter behandlet med biotinylerte geit-anti-kanin-IgG-antistoffer og avidin-biotin peroksidase-kompleks metode med DAB som substrat (Vector Laboratories). Diaminobenzidininkuberingstider ble holdt konstant for alle forhold (100 s). Skiver ble montert, dehydrert og dekslet. ΔFosB-immunopositive celler viste en bestemt brun farging i kjernen og ble kvantifisert av en observatør blind for behandlingsbetingelsene ved bruk av et mikroskop (20 × forstørrelse). Tre utvalgte hjerneseksjoner som spenner over hvert hjerneområde ble valgt per mus for kvantifisering. Anatomisk segregering av hver hjernegion ble utført ved å sammenligne delen med Paxinos mus hjernen atlasen. Betingelser for immunhistokjemi ble optimalisert for å redusere bakgrunnsnivåene til et minimum slik at korrekt identifisering av FosB-positive celler. Gjennomsnittlige verdier ble beregnet for hvert dyr og betraktet som en individuell observasjon for statistisk analyse. Selv om antistoffet som brukes, gjenkjenner både ΔFosB og full lengde FosB, vet vi ved Western blotting at bare ΔFosB er detekterbart under de undersøkte forholdene (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010).

Eksperiment 2: Identifikasjon av sosial stress-indusert ΔFosB neuronal fenotype i mPFC.

For å undersøke ekspresjon av ΔFosB i kortikale GABAergiske nevroner, brukte vi vev fra GAD2-tdTomato-mus utsatt for kronisk sosial nederlagsspanning og farget for ΔFosB som beskrevet ovenfor (se Fig. 1B). Mus ble generert av avlsslag GAD2-Cre-mus (Gad2tm2 (cre) Zjh / J; JAX varenummer 010802) (Taniguchi et al., 2011) med (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm9 (CAG-tdTomato) Hze / J; JAX varenummer 007908) som bærer floxed-stop kontrollert tdTomato (RFP variant).

Eksperiment 3: Atferdsmessige effekter av ΔFosB overekspresjon i prelimbisk (PrL) og infralimbisk (IL) cortex.

Stereotaksisk kirurgi ble utført på voksne hannmus (8 uker) for å injisere HSV-FosB-GFP eller HSV-GFP i PrL- eller IL-områdene av mPFC. Kort fortalt ble musene bedøvet ved bruk av en blanding av ketamin (10 mg / kg) og xylazin (1 mg / kg), og de følgende stereotaksiske koordinatene ble brukt til viruslevering for PrL: 1.8 mm (anterior / posterior), 0.65 mm ), -2.2 mm (dorsal / ventral); og for IL: 1.9 mm (anterior / posterior), 0.75 mm (lateral), -2.8 mm (dorsal / ventral) i en vinkel på 10 ° fra midtlinjen (i forhold til bregma). Totalt 0.5 μl renset virus ble levert bilateralt i løpet av en 5 min-periode (0.1 μl / min) etterfulgt av 5 min hvile. Virale injeksjonssteder ble bekreftet ved bruk av standard histologiske metoder (se Fig. 1C). Selv om det ikke er mulig å selektivt målrette PrL mot IL i mus med perfekt nøyaktighet, vil dataene i Figur 1C illustrere at det er veldig mulig å overveiende målrette en region eller den andre. Faktisk er de adskilte atferdseffektene som er oppnådd ved å målrette de to regionene (se resultater), underbygget denne tilnærmingen. Den første gruppen mus ble brukt utelukkende i et submaximalt sosialt nederlagsforsøk (se Fig. 1D). Tre dager etter operasjonen ble musene utsatt for to påfølgende nederlag på samme dag og deretter testet for sosial interaksjon 24 h senere. Denne submaximale nederlagsprosedyren er tidligere validert for å avsløre prosusceptibilitetsfenotyper etter genetiske manipulasjoner (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010).

En andre gruppe mus ble brukt til å teste for basal angst- og depressiv-lignende atferd (se Fig. 1E-J). En dag etter operasjonen ble musene opptatt med en 1% (w / v) sukroseoppløsning. Den følgende dagen kunne mus velge mellom en vannflaske og en 1% sukroseoppløsningsflaske, byttet daglig. Inntak av sukroseoppløsning for 24 h ble målt i løpet av den fjerde og femte dagen etter operasjonen og uttrykt som en prosentandel av den totale mengden av væske inntatt. Mus ble testet i åpent felt (dag 3), forhøyet pluss labyrint (dag 4), sosial interaksjon (dag 5 morgen) og tvungen svømmetur (dag 5 ettermiddag) tester basert på publiserte protokoller (Vialou et al., 2010). Vi har funnet ut at med denne rekkefølgen av testing, blir resultatene på etterfølgende tester ikke påvirket av tidligere (Krishnan et al., 2007). Aktiviteten til mus i det åpne feltet ble registrert for 5 min ved hjelp av et videotracksystem (Ethovision) under røde lysforhold. Den forhøyede pluss labyrinten besto av to rettskjærende baner plassert 60 cm over gulvet og delt inn i to åpne og to lukkede armer. Mus ble plassert individuelt i midten av labyrinten og fikk lov til å utforske hver arm fritt i en periode på 5 min. I åpne felt og forhøyede pluss labyrint tester ble henholdsvis tid brukt i sentrum og åpne armer brukt som en invers indeks av angstrelaterte svar. En engang tvunget svømmetest ble gjennomført i en periode på 5 min. Økt immobilitetstid under tvunget svømmetest ble tolket som en prodepresjonslignende oppførsel. Denne 1-dagstesten har blitt brukt mye i mus og validert som et mål for prediktiv validitet, ved at antidepressiva medisiner reduserer immobilitetstider.

Til slutt ble en egen gruppe mus injisert intra-mOFC med HSV-FosB og testet for sosial interaksjon etter et submaximalt nederlag (se Fig. 1K).

HSV vektorer ble erholdt fra Rachael Neve (Massachusetts Institute of Technology). Genene av interesse (ΔFosB og GFP) er under en CMV-promotor. Disse vektorene har blitt omfattende validert i tidligere publikasjoner (f.eks. Maze et al., 2010).

Eksperiment 4: effekter av kronisk sosial stress på CCKB-reseptornivåer i mPFC.

Ved 24 h etter sosial interaksjonstest ble hjerne raskt fjernet og serielt skåret, og mPFC ble raskt dissekert og frosset på tørris (se Fig. 2A,B). RNA-isolasjon, qPCR og dataanalyse ble utført som beskrevet tidligere (Maze et al., 2010; Vialou et al., 2010). RNA ble isolert med TriZol-reagens (Invitrogen) og ble ytterligere renset med RNAeasy-mikrosett fra QIAGEN. Alle RNA-prøver ble bestemt å ha 260 / 280 og 260 / 230-verdier ≥1.8. Omvendt transkripsjon ble utført ved bruk av iScript (Bio-Rad). qPCR ved bruk av SYBR Green (Quanta) ble utført med et Applied Biosystems 7900HT RT PCR-system med følgende syklusparametre: 2 min ved 95 ° C; 40-sykluser av 95 ° C for 15 s, 59 ° C for 30 s og 72 ° C for 33 s; og gradert oppvarming til 95 ° C for å generere dissosiasjonskurver for bekreftelse av enkelt PCR-produkter. Data ble analysert ved å sammenligne C_t verdier av behandlingsbetingelsen (følsom eller elastisk mot kontrollmus, eller HSV-FosB vs HSV-GFP) med AAC_t metode (Tsankova et al., 2006). qPCR primere er som følger: ΔFosB, fremover, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT og revers, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, fremover, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC og revers, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, fremover, AGCGCGATACATCCAGCAG og revers, ACGATGGGTATTCGTAGTCCTC; GAPDH, forover, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG og omvendt, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Figur 2.

Blokkering av CCKB-reseptoren har en proresilience, antidepressiv-lignende effekt. A, Sosialt tap reduserer CCKB reseptor nivåer i mPFC bare i elastiske mus (n = 8-10). *p <0.05, sammenlignet med kontroll (enveis ANOVA). **p <0.05 ...

Eksperiment 5: effekter av ΔFosB på CCKB reseptor og cFos nivåer.

Mus ble injisert intra-PrL med HSV-FosB. Ved 72 h etter kirurgi, ved toppen av viral overekspresjon, ble injeksjonssteder dissekert under et fluorescerende mikroskop (se Fig. 2C). RNA-isolasjon, qPCR og dataanalyse ble utført som beskrevet ovenfor. qPCR primere er som følger: c-fos, fremover, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA og revers, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Eksperiment 6: effekter av ΔFosB blokkering på stress-indusert CCKB reseptor nivåer og elastisitet.

Voksne mus ble injisert bilateralt med HSV-GFP eller HSV-ΔJunD i PrL (se Fig. 2D-F). ΔJunD er en N-terminalt trunkert mutant av JunD som virker som en dominant-negativ antagonist av ΔFosB. Mus ble utsatt for sosial nederlag to ganger daglig for 5 d. Denne akselererte sosiale nederlagsprotokollen, forkortet til å falle sammen med perioden med maksimal HSV-transgenuttrykk, har blitt brukt tidligere og vist seg å indusere maksimale nivåer av sosial unngåelse (Covington et al., 2011). Ved 24 timer etter forrige stressepisode ble musene halshogd uten anestesi for å unngå effekter av bedøvelsesmidler på nevronale proteinnivåer. Infisert vev ble fjernet i PBS-holdig protease (Roche) og fosfatase (Sigma-Aldrich) -hemmere ved bruk av en 15 gauge slag og umiddelbart frosset på tørris. Prøvene ble homogenisert ved lett sonikering i modifisert RIPA-buffer: 10 mm Tris-base, 150 mm natriumklorid, 1 mm EDTA, 0.1% SDS, 1% Triton X-100, 1% natriumdeoksykolat, pH 7.4, og protease- og fosfataseinhibitorer som ovenfor. Etter tilsetning av Laemmlis buffer ble proteiner separert på 4-15% polyakrylamaidgradientgeler (Criterion System; Bio-Rad), og Western blotting ble utført ved bruk av Odyssey-systemet (Li-Cor) i henhold til produsentens protokoller. Membraner ble blottet med CCKB-reseptorantistoff (1/1000, Acris, katalog # AP01421PU-N). En annen gruppe mus ble injisert med AAV-ΔJunD eller AAV-GFP i PrL, og deretter, 5 uker etter operasjonen for å tillate maksimal transgenekspresjon, ble musene underlagt submaximal nederlagsprotokoll. De ble testet for sosial interaksjon 24 timer etter siste nederlag.

Eksperiment 7: effekter av intra-mPFC CI-988, en CCKB-antagonist, på sosial stress-indusert sosial unngåelse og anhedonia.

Bilateral kanyle (1.0 mm kanyle til kanylavstand, 1.8 mm fremre, injektor -2.2 mm dorsal / ventral) targeting mPFC ble implantert i følsomme mus (se Fig. 2G,H). En uke etter operasjonen ble 10 ng av CI-988 infundert direkte i mPFC, rettet mot primært PrL. Mus ble deretter testet for deres sosiale interaksjonsadferd. Sukrose-preferanse ble målt for de resterende 24 h. CI-988 (Tocris Bioscience) ble oppløst i saltløsning, alikvotert og frosset. Endelig fortynning ble fremstilt på dagen for forsøket. Et ytterligere eksperiment ble utført i følsomme mus med CI-988 administrert intraperitonealt (2 mg / kg) 30 min før sosial interaksjonstest.

Eksperiment 8: effekter av CCKB-agonist på følsomhet for sosial stress og reversering ved optogenisk stimulering av mPFC-projeksjoner til BLA eller NAc.

AAV-CaMKII-ChR2-EYFP eller AAV-CaMKII-EYFP ble injisert i høyre mPFC, og målrettet primært PrL (se Fig. 3A-G). Fem uker senere ble optiske fibre implantert i høyre NAc (1.4 anterior / posterior, 2.6 lateral, -4.7 dorsal / ventral i en vinkel på 25 ° fra midtlinjen) eller BLA (-1.6 anterior / posterior, 3.1 lateral, -4.7 dorsal / ventral uten vinkel fra midtlinjen). Under den samme kirurgiske prosedyren ble bilaterale kanyler implantert i mPFC (se ovenfor). Kanyler og fibre ble festet til skallen med dental sement. Mus ble deretter tillatt 1-uke for å gjenopprette før starten av oppførselseksperimentene. Mus ble utsatt for submaximal nederlag, deretter testet 24 h senere for sosial interaksjon, direkte etterfulgt av forhøyet pluss labyrint og for sukrose preferanse for de resterende 24 h. Ved 30 min før sosial interaksjonstest ble halvparten infisert med CCK-8 (10 ng) i mPFC mens den andre halvparten mottok vehikel (saltvann). Mus ble testet i par (en vehikel- og en CCK-8-behandlet mus, med AAV-GFP eller AAV-ChR2). CCK-8 (Sigma) ble oppløst i saltoppløsning, alikvotert og frosset. Endelig fortynning ble utarbeidet dagen for forsøket.

Figur 3.

CCK-8-indusert stressfølsomhet avhenger av spesifikke kortikale fremskrivninger. A, Ved 24 h etter submaximal sosialt nederlag og 30 min etter CCK-8 infusjon ble mPFC-projeksjonsregioner laserstimulert under en test for sosial interaksjon. CCK-8 infusjon ...

Optiske stimuleringer ble utført i henhold til publiserte protokoller (Covington et al., 2010). Optiske fibre (Thor Laboratories) ble kronologisk implantert og koblet til via en FC / PC-adapter til en 473 nm blå laserdiode (Crystal Lasers, BCL-473-050-M). En stimulator (Agilent, #33220A) ble brukt til å generere blå lyspulser. Under alle stimuleringer ble 40 ms-brister av 100 Hz (9.9 ms spike bredde) blå lyspulser levert hver 3 s til terminalregioner i BLA eller NAc i løpet av den sosiale interaksjonstesten bare for å etterligne et brastlignende mønster av kortikal aktivitet. Intensiteten til optisk fiberlyset ble verifisert før hver bruk, ved hjelp av en lyssensor (Thor Laboratories, S130A), og lysintensiteten var ~15 mW. Denne stimuleringsprotokollen, som tidligere ble validert elektrofysiologisk (Covington et al., 2010), induserte ikke anfall basert på atferds observasjoner og fraværet av c-Fos ekspresjon utenfor optogenetisk stimulerte regioner (Covington et al., 2010).

Eksperiment 9: effekter av CCKB-agonist på mPFC-neuronaktivitet målt ved c-Fos-mRNA-nivåer.

Bilaterale kanyler ble implantert på voksne mus rettet mot mPFC (se Fig. 3H). Etter en uke med hvile ble musene utsatt for submaximal nederlag og infisert med CCK-8 24 h senere. mPFC-slag ble tatt 30 min etter legemiddelinfusjonen, og prøver utarbeidet for mRNA-analyse som beskrevet ovenfor.

Dyrehus.

Åtte uker gamle C57BL / 6J hannmus (The Jackson Laboratory) ble brukt. Alle mus ble habituert til dyreanlegget i minst 1-uken før eksperimentelle manipulasjoner og ble opprettholdt ved 23 ° C-25 ° C i en 12 h lys / mørk syklus (lyser på 7: 00 AM) med XNUMX ad libitum tilgang til mat og vann. Eksperimenter ble utført i samsvar med retningslinjer for Society for Neuroscience og Institutional Animal Care and Use Committee ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai.

Statistiske analyser.

Data som vises er uttrykt som gjennomsnitt ± SEM (representert som feilstenger). Enveis-ANOVAer ble brukt til å sammenligne midler mellom kontroll, mottakelige og elastiske mus i immunhistokjemiske, biokjemiske og atferdsanalyser. Enveis-ANOVA-er ble brukt til å sammenligne midler mellom GFP-kontroller og ΔFosB-overekspresjon i PrL eller IL i åpent felt, forhøyet pluss labyrint, tvunget svømming og sukrosepreferansetester. Toveis-ANOVAer ble brukt til å sammenligne midler mellom GFP-kontroller, ΔFosB-PrL og FosB-IL i den sosiale interaksjonstesten. Toveis-ANOVAer ble brukt til å sammenligne CCK-8-effekter med eller uten optogenetisk stimulering i alle atferdseksperimenter, samt effekten av ΔFosB-overekspresjon eller CI-988-infusjon på sosial unngåelse. Når det passer seg, post hoc Analyser ble utført ved bruk av en Bonferroni post hoc test. Studentens t tester ble brukt til å sammenligne midler for effekten av CI-988 infusjon på sukrose preferanse og tvunget svømmetester, og av CCK-8 på c-Fos mRNA nivåer. Forskjeller mellom eksperimentelle forhold ble vurdert statistisk signifikante når p ≤ 0.05.

Resultater

Brain-kort kartlegging av ΔFosB induksjon ved kronisk sosial nederlagsstress

Vi undersøkte først ΔFosB-induksjon ved immunhistokjemi i kontroll, mottakelige og elastiske mus, etter et forløb av kronisk (10 d) sosial nederlagsspanning, med fokus på forebyggings- og midbrainregioner som tidligere var involvert i stressresponser. Dyr ble analysert 24 h etter siste nederlagsepisode. Kronisk sosialt stress induserer ΔFosB i mange hjerneområder med forskjellige mønstre observert mellom fjærende og mottakelige mus. Som vist i Tabell 1 og Figur 1A, IL, BLA, dentate gyrus av hippocampus, dorsal striatum og NAc kjerne viste fortrinnsaktivisering i elastiske mus; slike resultater i NAc er i samsvar med publiserte funn (Vialou et al., 2010). I slående kontrast viste følsomme mus større induksjon i PrL, lateral septum og sengekjerne av stria terminalis. Flere hjernegrupper viste sammenlignbar ΔFosB-induksjon i følsomme og elastiske mus; disse inkluderte orbitofrontal cortex (OFC, et annet område av PFC), NAc skall, dorsal raphé og periaqueducal grå (PAG).

For å identifisere den neuronale subtypen som viser ΔFosB-induksjon i kortikale regioner, ble GAD2-tdTomato-mus utsatt for kronisk sosial nederlagsspanning. ΔFosB immunoreaktivitet hos følsomme mus var ikke detekterbar i GABAergiske neuroner (Fig. 1B), som bekrefter tidligere funn av spesifikk induksjon av ΔFosB i kortikale pyramidale nevroner etter andre former for kronisk stress (Perrotti et al., 2004). I ikke-nedslåtte kontrollmus, baseline ΔFosB nivåer over hjernegrupper lignet de som ble rapportert i tidligere studier (Perrotti et al., 2004, 2008) med mye høyere basale nivåer i NAc og dorsal striatum sammenlignet med noen annen region, med det ene unntaket av dentate gyrus, som viste nivåer som var sammenlignbare med de i striatal regioner (Tabell 1).

ΔFosB i mPFC fremmer sensitivitet for stress

For å følge opp disse funnene fokuserte vi på PrL fordi vi tidligere hadde vist at optogenetisk aktivering av denne regionen utøvde antidepressive-lignende effekter i det sosiale nederlagsparadigmet (Covington et al., 2010). For å teste de funksjonelle konsekvensene av ΔFosB-induksjon i denne hjernegruppen overuttrukket vi viralt ΔFosB i PrL av kontrollmus (Fig. 1C) og utsatt dem for et submaximal kurs av sosial nederlagsstress, noe som ikke induserer sosial unngåelse hos normale dyr. Mus overuttrykkende ΔFosB i PrL var mer utsatt for sosialt nederlag enn GFP-injiserte kontrollmus ved at de viste sosial unngåelse adferd etter submaximal sosialt nederlag (interaksjon, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, hovedeffekt av virus, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.447, p <0.05) (Fig. 1D). Disse musene viste også økt immobilitet i en 1-dag, tvunget svømmetest (F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Bonferroni posttest t = 3.518, p <0.05) (Fig. 1E), en effekt motsatt den som produseres av antidepressiva stoffer. I motsetning til dette endret ΔFosB-overekspresjonen i PrL ikke flere baseline tiltak av angstliknende oppførsel, sukrosepreferanse, sosial interaksjon eller lokomotorisk aktivitet (Fig. 1F-J). Sammen støtter disse funnene hypotesen om at selektiv induksjon av ΔFosB i PrL av følsomme mus bidrar til sårbarhet mot stress og dets skadelige konsekvenser. I motsetning til dette hadde ΔFosB overekspresjon i en annen region av mPFC, IL, ingen effekt på baseline følelsesmessig atferd eller på svar på sosial nederlag stress (Fig. 1D-J), mens ΔFosB-overekspresjon i medial OFC trente mot å fremme motstanden mot kronisk sosial nederlag, selv om denne effekten ikke nådde statistisk signifikans (interaksjon, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, hovedeffekt av interaksjonstid, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Bonferroni posttest t = 3.860, p <0.05 innen GFP-gruppen; t = 1.960, p <0.05 innen ΔFosB-gruppen; effekt av virus, t = 2.447, p <0.05) (Fig. 1K).

ΔFosB fremmer CCKB induksjon i mPFC

En stor form for bevis støtter ideen om at CCK, et rikelig nevropeptid i hjernen, spiller en viktig rolle i nevrobiologiske mekanismer av stress og angst (Rotzinger og Vaccarino, 2003). Spesielt er frigivelse av CCK i mPFC under sosial stress hos rotter assosiert med angstrelatert atferd (Becker et al., 2001). Selv om involvering av CCK i menneskelig depresjon forblir uklar, peker nyere bevis på sin rolle i sosial nederlag-indusert depresjonell oppførsel hos rotter (Becker et al., 2008). Vi antydet således at endringer i nivåer av CCK eller dets CCKB (også kjent som CCK2) reseptor i mPFC kan bidra til forskjeller mellom følsomme og elastiske mus. Ved 48 h etter den endelige nederlagsepisoden ble CCKB-mRNA-nivåene redusert i mPFC med kun fjærende mus (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Bonferroni post test, t = 3.104, p <0.05 mot kontroll; t = 5.113, p <0.01 mot utsatt) (Fig. 2A). Ingen forskjell ble observert i CCK mRNA nivåer i enten mottakelige eller elastiske mus (data ikke vist). Vi observerte en økning i ΔFosB mRNA-nivåer bare i følsomme mus som stemmer overens med proteindataene som er rapportert ovenfor (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Bonferroni posttest t = 3.336, p <0.05 mot utsatt; t test t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 mot kontroll) (Fig. 2B). Fordi ΔFosB regulerer transkripsjonen av mange gener (McClung og Nestler, 2003; Winstanley et al., 2007), vurderte vi muligheten for at det kunne regulere CCKB mRNA-uttrykk. For å løse dette spørsmålet overfortrykte vi først ΔFosB i PrL og fant at denne manipuleringen oppregulerer CCKB mRNA nivåer i denne regionen (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 mot GFP) (Fig. 2C). Interessant, vi fant også en nedgang i c-Fos mRNA nivåer etter ΔFosB overekspresjon (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Fig. 2C). TDisse funnene foreslår videre at ΔFosB-induksjon i PrL av følsomme mus er en aktiv mottaksmekanisme ved å forhindre undertrykking av CCKB sett i elastiske mus.

For ytterligere å styrke disse observasjonene overuttok vi ΔJunD, en ΔFosB bindingspartner som mangler sitt transaktivering domene og derved fungerer som en dominerende negativ antagonist, og bestemt sin effekt på stress-inducert CCKB ekspresjon. Vi bekreftet at kronisk sosial nederlagsstress økte CCKB protein nivåer i PrL av følsomme mus (t test t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 mot kontroll) (Fig. 2D,E). Videre ble slik induksjon fullstendig blokkert av AJunD-overekspresjon i denne regionen (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, Bonferroni-posttest t = 3.615_, p <0.01) (Fig. 2D,E), som støtter hypotesen om at ΔFosB medierer stressinducert CCKB-ekspresjon. Videre fremmet blokkering av ΔFosB-aktivitet i PrL, via lokalt ΔJunD-uttrykk, også elastisitet for å beseire stress (t test t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 vs kontroll) (Fig. 2F). Mekanismen som ligger til grunn for nedregulering av CCKB i elastiske mus, gjenstår å bli klarlagt.

CCKBs rolle i motstandskraft og følsomhet for stress

For å direkte teste rollen av CCKB-regulering i PrL ved formidling av følsomhet mot motstandskraft, infuserte vi den selektive CCKB-reseptorantagonisten CI-988 (10 ng) direkte inn i denne hjernegruppen av mottatte mus. CI-988 antagoniserer effektivt CCKB-reseptorer in vivo fordi den utviser nanomolær affinitet og høy selektivitet for CCKB-reseptor-subtypen (Noble et al., 1999). Blokkering av CCKB-aktivitet økte sterkt sosial interaksjon (Fig. 2G) (interaksjon, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; legemiddel F_(1,20) = 5.38, p <0.05, Bonferroni-posttest t = 3.615_, p <0.01). CI-988 infusjon reverserte også underskuddet i sukroseinnstilling observert hos mottakelige mus (t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Fig. 2H). Begge atferdsresultater indikerer at blokkering av CCK-virkning i PrL utøver sterke antidepressiva-lignende effekter. Interessant, da det ble administrert intraperitonealt, var CI-988 ineffektivt ved reversering av sosial unngåelse (data ikke vist).

For å teste det omvendte, kunne denne aktiveringen av CCKB i PrL formidle den sosiale unngåringen og redusert sukrosepreferanse fremkalt av kronisk sosial nederlagsstress. Vi undersøkte effekten av lokal infusjon av CCK-8 (10 ng), den fremherskende formen for CCK i hjernen , på depresjon- og angstrelaterte atferd. Dosen av legemidlet ble valgt basert på tidligere resultater i litteraturen (De Witte et al., 1987; Rotzinger og Vaccarino, 2003; Zanoveli et al., 2004). Mus ble utsatt for submaximal sosial nederlagsstress 24 h før oppførselstesting (Fig. 3A). CCK-8, infused 30 min før testing, var tilstrekkelig til å indusere sosial avvik i den sosiale interaksjonstesten, samt en reduksjon i tid brukt i åpne armer i forhøyet pluss labyrint (SI: BLA, interaksjon, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; hovedeffekten av stoffet, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.957_, p <0.05; NAc: interaksjon, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, Bonferroni-posttest t = 2.816_, p <0.05; EPM: BLA, interaksjon, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni posttest t = 2.509_, p <0.05 medikamenteffekt; t = 2.528, p <0.05 viruseffekt; NAc, t test t₍₁₇₎ = 1.961; p <0.05 legemiddeleffekt i eYFP-gruppen) (Fig. 3VÆRE, venstre). Ingen forskjeller ble observert i sukrose-preferanse (Fig. 3F,G, venstre). Endelig hadde CCK-8-infusjonen ingen effekt på oppførselen (sosial interaksjon og forhøyet pluss labyrint) av naive udefeede mus i disse analysene (data ikke vist). TDisse resultatene viser at den ΔFosB-medierte økningen i CCKB-aktivitet i PrL av følsomme mus, sammenlignet med elastiske mus, bidrar til noen av de stress-induserte atferdsdefektene som utvises av disse dyrene.

Blokkering av CCK-indusert følsomhet for stress ved aktivering av kortikale fremskrivninger til BLA versus NAc

Redusert mPFC-neurale aktivitet korrelerer med depresjonlignende atferd hos mus, med optogenetisk stimulering av mPFC-neuroner av følsomme mus-produserende antidepressiva-lignende effekter (Covington et al., 2010). Vi antydet således at CCK kunne virke i PrL ved å hemme nevronaktivitet og dermed forårsake depresjonell oppførsel. I tråd med denne hypotesen observerte vi en nedgang i c-Fos mRNA-nivåer i PrL som svar på CCK-infusjon i denne hjerneområdet (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Fig. 3H).

Vi forutsettes at optogenetisk stimulering av mPFC utøver dens antidepressive virkninger ved å motsette virkningene av CCK på nevronaktivitet. Ved å teste denne hypotesen, undersøkte vi de subkortiske strukturer som formidlet de anxiogene og propresjonslignende effektene av CCK. Pyramidale nevroner i mPFC-prosjektet er tungt knyttet til NAc og BLA, to limbiske strukturer som er involvert i atferdsresponser mot stress. Endret aktivitet i begge hjernegruppene har vist seg å spille en viktig rolle i uttrykket angst- og depresjonlignende atferd (Vialou et al., 2010; Tye et al., 2011). Vi testet derfor om stimulering av glutamatergiske fremskrivninger fra PrL til NAc eller BLA ville motvirke de skadelige virkningene av CCK-mikroinfusjon i PrL (Fig. 3A). Vi injiserte AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, eller AAV-CaMKII-EYFP som en kontroll, til PrL. CaMKII-promotoren er kjent for å målrette viralt uttrykk for glutamatergiske pyramidale nevroner i kortikale regioner. Vi tillot deretter tilstrekkelig tid (6 uker) for transgene å bli transportert til nerve terminaler av disse pyramidale nevronene i NAc og BLA (Fig. 3I). Mus fikk submaximal sosialt nederlag; 24 h senere, vi infunderte CCK-8 i PrL og, 30 min etter det, ble sosial interaksjon målt under optogenetisk stimulering av glutamatergiske terminaler i NAc eller BLA. Umiddelbart etter den sosiale interaksjonstesten ble musene evaluert i den forhøyede pluss labyrinten for å vurdere angstrelatert oppførsel og deretter for sukrosepreferanse for å vurdere anhedonia.

Optogenetisk stimulering av PrL glutamatergiske projeksjoner til NAc reverserte fullstendig den sosiale unngjøringen indusert av intra-PrL CCK-8 (interaksjon, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, ingen medikamenteffekt i ChR2-gruppen) (Fig. 3C). I kontrast hadde slike PrL til NAc-stimulering ingen effekt på angstliknende oppførsel som målt i den forhøyede pluss labyrinten (Fig. 3E); slik stimulering økte imidlertid sukrosepreferanse sammenlignet med ustimulerte mus (interaksjon, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.998_, p <0.05 stimuleringseffekt hos CCK-8-behandlede dyr) (Fig. 3G).

Et meget annet oppførselsmønster ble sett med optogenetisk stimulering av PrL glutamatergiske fremskrivninger til BLA. En slik stimulering forhindret ikke den sosiale unngåingen som ble indusert ved intra-PrL CCK-8 infusjon (interaksjon, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; hovedeffekten av stoffet, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; ingen effekt i stimulert gruppe, t test t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Fig. 3B). Imidlertid utførte stimulering av BLA-afferenter en anxiolytisk-lignende virkning som indikert ved økt tid brukt i de åpne armer til den forhøyede pluss labyrinten (interaksjon, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni posttest t = 2.528, p <0.05 viruseffekt i CCK-8-behandlede grupper) (Fig. 3D). Stimulering av glutamatergiske projeksjoner til BLA hadde ingen signifikant effekt på sukrosepreferanse (interaksjon, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Fig. 3F).

Diskusjon

Resultatene fra den foreliggende studien gir bevis for at molekylære tilpasninger forekommer i PrL som ligger til grunn for følsomhet for sosial stress. Vi viser induksjon av ΔFosB i denne mPFC-subregionen etter kronisk sosial nederlagsspanning, hvor ΔFosB-overeksprimering fremmer stressfølsomhet. Vi identifiserte CCKB-reseptoren som et målgen regulert av ΔFosB i PrL, som tilsynelatende inducerer CCKB-protein i følsomme mus og forhindrer nedregulering av CCKB-ekspresjon som skjer selektivt i elastiske mus. Vi viste videre at infusjon av en CCK-agonist i PrL fremmer depresjon- og angstliknende adferdsavvik som respons på sosialt stress, mens blokkering av CCKB-reseptoraktivitet i denne regionen av følsomme mus blokkerer disse effektene. Vi brukte deretter optogenetiske verktøy for å identifisere mikrokredsløpet involvert i proanxiety-vs prodepresjon-lignende handlinger av CCK i PrL. Selv om cortico-NAc-glutamatergiske projeksjoner medierer belønningsunderskudd som fremgår av sosial unngåelse og redusert sukrose-preferanse, påvirker dette mikrokredsløpet ikke de anxiogene virkninger av CCK som er infundert i PrL. Omvendt medierer kortikale fremskrivninger til BLA manifestasjonen av angstrelatert atferd, men har ingen effekt på sosiale stress-induserte sosiale unnskyldninger eller sukrose preferanse underskudd. Sammen viser disse dataene at endringer i PrL-funksjonen etter kronisk sosial nederlagsstress formidler talrige atferdsdefekter via spesifikke subkortiske fremskrivninger.

ΔFosB: kartlegging av et limbisk stressnettverk og rolle i mPFC

ΔFosB immunhistokjemi identifiserer nevroner som er berørt av kronisk stress med enkelcelleoppløsning og har blitt brukt til kartlegging av stressregulert nevronkrets (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann og Herkenham, 2011). Vi brukte denne metoden for å vise at kronisk sosial nederlagspenning induserer ΔFosB i flere hjerneområder med forskjellige mønstre mellom elastiske og mottakelige grupper, med enkelte regioner som viser induksjon i elastiske mus bare, andre kun i følsomme mus og fortsatt andre under begge forhold (Tabell 1). Tidligere arbeid demonstrerte at ΔFosB induksjon i NAc eller ventral PAG fremmer motstandskraft mot kronisk stress og bidrar til antidepressive responser (Berton et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Induksjon av ΔFosB i PrL av følsomme mus, kombinert med tidligere funn at optogenisk stimulering av denne regionen utøver antidepressive virkninger (Covington et al., 2010), ba oss om å studere påvirkning av ΔFosB i denne kortikale regionen. I motsetning til funn i NAc og ventral PAG, fant vi at ΔFosB i PrL fremmer mottakelighet for kronisk sosial nederlagsspanning og produserer en prodepressjonslignende effekt i tvunget svømmetest uten å påvirke angstliknende oppførsel eller sukrosepreferanse. I motsetning til PrL fant vi ingen effekt av ΔFosB overekspresjon i nærliggende IL. En nylig studie fant forhøyede nivåer av ΔFosB i IL i elastiske mus og induserte dette subregionet i motstand mot sosial stress (Lehmann og Herkenham, 2011). Videre er det behov for videre studier for å adressere differensielle roller for disse to mPFC-subregionene, som har vist seg å gi motsatte effekter i andre atferdsdomener (Sierra-Mercado et al., 2011; Burgos-Robles et al., 2013; Richard og Berridge, 2013). Vi har tidligere rapportert at deprimerte mennesker viser lavere nivåer av ΔFosB i NAc undersøkt postmortem (Vialou et al., 2010), wheras høyere nivåer av ΔFosB er vist i dorsolateral PFC (Brodmann area 46) av deprimerte mennesker (Teyssier et al., 2011). Andre kortikale områder ble ikke undersøkt i den sistnevnte studien. Under alle omstendigheter støtter disse funnene regionsspesifikke abnormiteter i ΔFosB-ekspresjon i menneskelig depresjon, hvor transkripsjonsfaktoren utviser svært forskjellige effekter på stressssårbarhet. Det vil være interessant i fremtidige studier for å undersøke påvirkning av ΔFosB i mange andre hjernegrupper hvor det er indusert (Tabell 1) på stressresponser.

En mekanisme ved hvilken ΔFosB-induksjon i PrL kan bidra til depresjonell oppførsel er via undertrykkelse av PrL-aktivitet. ΔFosB har vist seg å undertrykke AMPA glutamatresponser, og c-Fos uttrykk, i NAc medium spiny nevroner (Renthal et al., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013). På samme måte fant vi en nedgang i c-Fos uttrykk etter ΔFosB overekspresjon i PrL. Dermed kan ΔFosB-induksjon i PrL være ansvarlig for redusert nevronaktivitet sett i denne regionen etter kronisk sosial nederlagsspanning. Slike redusert tone av PrL over sine subkortiske mål, som BLA og NAc, ville forventes å øke fryktuttrykk og manglende evne til å slukke følelsesmessige responser på stress (Fales et al., 2008, 2009). Videre induserer mPFC-lesjoner sensibiliserte stressresponser og underskudd i fryktutryddelse (Holson, 1986; Silva et al., 1986; Diorio et al., 1993; Milad og Quirk, 2002), noe som tyder på at stress-indusert svekkelse av mPFC, formidlet delvis via ΔFosB induksjon, kan bidra til depresjon og andre stressrelaterte lidelser (Choi et al., 2012).

CCKs rolle i stressssårbarhet

Vi gir bevis for at CCKB-reseptoren er et mål for ΔFosB, slik at ΔFosB-induksjon i PrL av følsomme mus bare er en mekanisme gjennom hvilken ΔFosB utøver sin prodepressjonslignende effekt i denne regionen. Selv om CCKs spesifikke handlinger i mPFC-kretser forblir uklare, er gnagere CCK lokalisert innenfor GABAergic interneurons (Somogyi et al., 1984). Det antas å undertrykke aktiviteten til kortikale pyramidale nevroner ved å øke lokal GABA-frigivelse og virke direkte på CCKB-reseptorer uttrykt av pyramidale neuroner (Yaksh et al., 1987; Benoliel et al., 1992; Pérez de la Mora et al., 1993; Gallopin et al., 2006). Således kan CCKergic nevrotransmission bidra til den reduserte PrL-aktivitet som er nevnt ovenfor.

CCK er et anxiogent middel, med systemisk administrasjon av CCKB-agonister som forårsaker panikkanfall hos friske frivillige. Pasienter som er utsatt for panikkanfall blir overfølsomme etter CCK-eksponering (de Montigny, 1989; Bradwejn et al., 1991). Flere studier har bekreftet CCKs angstdempende effekter hos gnagere (Rotzinger og Vaccarino, 2003). CCK-frigivelse i mPFC under tap i rotter er forbundet med angstrelatert atferd (Becker et al., 2001); PrL og IL delregioner ble ikke differensiert i denne studien. Mer nylig utførte systemisk, kronisk blokkering av CCKB med CI-988 antidepressiva-lignende effekter hos rotter (Becker et al., 2008). CI-988 normalisert immobilitetstid i tvungen svømmetest. Det forhindret også hypotalamus-hypofyse-adrenal akse-hyperaktivitet, redusert hippokampalvolum og celleproliferasjon, og redusert sukrosepreferanse som normalt fremkalles av sosial nederlag. Her bekrefter vi disse resultatene ved å vise en antidepressantlignende effekt av CI-988 infundert i PrL av følsomme mus, selv om en enkelt systemisk injeksjon ikke etterlignet denne effekten.

I tillegg til akutte handlinger av CCK i PrL, identifiserte vi reduserte nivåer av CCKB mRNA i elastiske mus, som kunne være en molekylær tilpasning underliggende elastisitet. Faktisk utgjør endringer i CCKergic tone, spesielt CCKB nivåer, en viktig mekanisme for uttrykk for angst. Transgene mus som overuttrykker CCKB i forebrain viser økt angst og fryktrespons (Chen et al., 2006). Vårt funn av endrede CCKB-nivåer mellom elastiske og mottakelige mus kan bidra til de fenotypiske forskjellene i angst og depressiv oppførsel. Her demonstrerer vi PrL som et kritisk anatomisk substrat for de angstfremkallende og prodepressive effektene av CCK i sammenheng med sosialt stress. Likevel er flere andre hjerneregioner involvert i CCKs atferdshandlinger, inkludert BLA, hippocampus, NAc og PAG (De Witte et al., 1987; Belcheva et al., 1994; Noble og Roques, 1999; Zanoveli et al., 2004; Rezayat et al., 2005). Også, vi fant en økning i CCKB protein nivåer, men ikke mRNA nivåer, i mPFC av mottakelige dyr. Disse funnene understreker at selv om mRNA-nivåer ofte korrelerer med proteinnivåer, er dette ikke nødvendigvis tilfelle (Gygi et al., 1999).

Våre optogenetiske eksperimenter viser at økende aktivitet av glutamatergiske projeksjoner fra PrL til NAc eller BLA motvirker virkningen av CCK i PrL. Videre studier er nødvendig for å fastslå at denne effekten av optogenetisk stimulering er formidlet av de samme PrL-neuronene som kontrolleres av CCK. Interessant, våre data avslører ulike roller av disse to mikrokretsene i formidling av forskjellige domener av adferdsavvik. Cortico-NAc-projeksjonen styrer anhedonia og belønning; det faktum at det regulerer sosial unngåelse bekrefter at dette symptomet er mer en refleksjon av redusert motivasjon og belønning for sosial atferd og ikke av økt sosial angst. Denne konklusjonen er i samsvar med manglende evne til benzodiazepiner til å korrigere denne abnormiteten (Berton et al., 2006), og med den siste demonstrasjonen at mPFC-stimulering av NAc øker belønning og motivasjon for narkotika av misbruk (Britt et al., 2012). I motsetning danner cortico-BLA-projeksjonen angstrelaterte symptomer, i samsvar med en stor litteratur hos gnagere og mennesker (se ovenfor).

I konklusjonen, Resultatene fra den foreliggende studien identifiserer et mønster av limbiske hjerneområder implisert i følsomme og elastiske dyr, og demonstrerer endringer i PrL som fremmer følsomhet. Disse endringene innebærer induksjon av ΔFosB og dets induksjon av CCKB-reseptoren. I motsetning til dette hindrer blokkering av CCK-tiltak i PrL antidepressive og anxiolytisk-lignende effekter. Vi etablerer også de subkortiske målene for disse kortikale pyramidale nevronene som formidler disse tiltakene, med en cortico-NAc krets avgjørende for depresjonsrelaterte atferd, og en cortico-BLA krets som er essensiell for angstrelatert atferd. Mens kliniske studier av CCKB-antagonister hos deprimerte pasienter i 1990-ene ikke ga lovende resultater, antyder foreliggende funn verdien av å revidere det terapeutiske potensialet av slike midler i undergrupper av pasienter utsatt for høye stressnivåer.

Fotnoter

Dette arbeidet ble støttet av National Institute of Mental Health (EJN) og Brain & Behavior Research Foundation National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award to VV

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende økonomiske interesser.

Referanser

Akirav I, Maroun M. Rollen av medial prefrontal cortex-amygdala krets i stresseffekter på utryddelse av frykt. Neural Plast. 2007, 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Barbas H, Blatt GJ. Topografisk spesifikke hippocampale projeksjoner målretter funksjonelt forskjellige prefrontale områder i rhesusaben. Hippocampus. 1995, 5: 511-533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Kors Ref]
Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Forbedret cortisk ekstracellulær nivå av cholecystokinin-lignende materiale i en modell av forventning om sosial tap i rotte. J Neurosci. 2001, 21: 262-269. [PubMed]
Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Gjentatte sosiale tap-induserte depresjonlignende atferds- og biologiske endringer hos rotter: involvering av cholecystokinin. Mol psykiatri. 2008, 13: 1079-1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Kors Ref]
Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Asymmetri i atferdsresponser mot cholecystokinin mikroinjisert i rottekjernen accumbens og amygdala. Neuropharmacology. 1994, 33: 995-1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Kors Ref]
Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, som virker hos både GABAA og GABAB-reseptorer, hemmer frigjøringen av kolecystokininlignende materiale fra ryggraden i in vitro. Brain Res. 1992, 590: 255-262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Kors Ref]
Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Viktig rolle BDNF i mesolimbic dopaminveien i sosial nederlagsstress. Vitenskap. 2006, 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Kors Ref]
Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Induksjon av δFosB i periaqueductal grått av stress fremmer aktive coping responser. Neuron. 2007, 55: 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Kors Ref]
Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Nucleus accumbens dyp hjerne stimulering reduserer grader av depresjon og angst i behandlingsresistent depresjon. Biolpsykiatri. 2010, 67: 110-116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Kors Ref]
Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Forbedret følsomhet overfor cholecystokinin tetrapeptid i panikklidelse: kliniske og atferdsmessige funn. Arch Gen Psykiatri. 1991, 48: 603-610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Kors Ref]
Bremner JD. Betyr stresset hjernen? Biolpsykiatri. 1999, 45: 797-805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Kors Ref]
Bremner JD. Traumatisk stress: effekter på hjernen. Dialoger Clin Neurosci. 2006, 8: 445-461. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Bremner JD. Neuroimaging i posttraumatisk stress lidelse og andre stressrelaterte lidelser. Neuroimaging Clin North Am. 2007, 17: 523-538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Synaptisk og atferdsmessig profil av flere glutamatergiske innganger til nucleus accumbens. Neuron. 2012, 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Burgos-Robles A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Prelimbiske og infralimbiske nevroner signalerer forskjellige aspekter av appetitiv instrumentell oppførsel. PLOS One. 2013, 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Forhøyet kolecystokininergisk tone utgjør en viktig molekylær / neuronal mekanisme for ekspresjon av angst i musen. Proc Natl Acad Sci USA A. 2006; 103: 3881-3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Prelimbic BDNF og TrkB signalering regulerer konsolidering av både appetitiv og aversive emosjonell læring. Transl Psychiatry. 2012, 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. IκB kinase regulerer sosialt tap stress-indusert synaptisk og atferdsmessig plastisitet. J Neurosci. 2011, 31: 314-321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Kort sosial nederlagspenning: Langvarige effekter på kokain under et binge- og zif268-mRNA-uttrykk i amygdala- og prefrontale cortex. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 310-321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Kors Ref]
Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Antidepressiv effekt av optogenetisk stimulering av medial prefrontal cortex. J Neurosci. 2010, 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. En rolle for repressiv histon-metylering i kokain-indusert sårbarhet for stress. Neuron. 2011, 71: 656-670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
de Montigny C. Cholecystokinin tetrapeptid fremkaller panikk-lignende angrep hos friske frivillige: foreløpige funn. Arch Gen Psykiatri. 1989, 46: 511-517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Kors Ref]
De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Motsatt virkninger av cholecystokininoktapeptid (CCK-8) og tetrapeptid (CCK-4) etter injeksjon i den kaudale delen av nucleus accumbens eller inn i sin rostral-del og hjerne-ventriklene. Neurochem Int. 1987, 10: 473-479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Kors Ref]
Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Rollen av medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) i reguleringen av hypotalamus-hypofysen-adrenal respons på stress. J Neurosci. 1993, 13: 3839-3847. [PubMed]
Drevets WC. Neuroimaging og nevropatologiske studier av depresjon: implikasjoner for de kognitive-emosjonelle egenskapene til humørsykdommer. Curr Opin Neurobiol. 2001, 11: 240-249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Kors Ref]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Endret emosjonell interferensbehandling i affektiv og kognitiv kontroll hjernekrets i stor depresjon. Biolpsykiatri. 2008, 63: 377-384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Antidepressiv behandling normaliserer hypoaktivitet i dorsolateral prefrontal cortex under emosjonell interferensbehandling i stor depresjon. J påvirker disord. 2009, 112: 206-211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psykobiologi og molekylær genetikk av motstandskraft. Nat Rev Neurosci. 2009, 10: 446-457. doi: 10.1038 / nrn2649. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Kortikale kilder til CRF, NKB og CCK og deres effekter på pyramidale celler i neocortex. Cereb Cortex. 2006, 16: 1440-1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Kors Ref]
Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Neuropsykologisk sikkerhet av kjernen legger til dyp hjernestimulering for større depresjon: effekter av 12-måneds stimulering. World J Biol Psykiatri. 2011, 12: 516-527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Kors Ref]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB modulerer differensielt kjernen accumbens direkte og indirekte banefunksjon. Proc Natl Acad Sci USA A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Korrelasjon mellom protein og mRNA overflod i gjær. Mol Cell Biol. 1999, 19: 1720-1730. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Medial prefrontal cortex i rotte: Bevis for dorso-ventral skillet basert på funksjonelle og anatomiske egenskaper. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555-579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Kors Ref]
Holson RR. Mesial prefrontal cortical lesjoner og tåthet hos rotter: I. Reaktivitet til aversive stimuli. Fysiol Behav. 1986, 37: 221-230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Kors Ref]
Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. De nevrale korrelater av anhedonia i større depressiv lidelse. Biolpsykiatri. 2005, 58: 843-853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Kors Ref]
Kennedy SH, Giacobbe P. Behandlingsresistent depresjon: Fremskritt i somatiske terapier. Ann Clin Psychiatry. 2007, 19: 279-287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Kors Ref]
Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Endringer i regional hjerne glukosemetabolismen målt med positronemissionstomografi etter paroksetinbehandling av stor depresjon. Am J Psykiatri. 2001, 158: 899-905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Kors Ref]
Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannøs P, Grønne TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Molekylære tilpasninger som ligger til grunn for følsomhet og motstand mot sosiale nederlag i hjernebelønningsregioner. Celle. 2007, 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Kors Ref]
Krishnan V, Nestler EJ. Den molekylære nevobiologien av depresjon. Natur. 2008, 455: 894-902. doi: 10.1038 / nature07455. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Lehmann ML, Herkenham M. Miljøberigelse gir stressresistens til sosial nederlag gjennom en infralimbisk cortexavhengig nevroanatomisk vei. J Neurosci. 2011, 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Leistedt SJ, Linkowski P. Brain, nettverk, depresjon og mer. Eur Neuropsychopharmacol. 2013, 23: 55-62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Kors Ref]
Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Dyp hjernestimulering for behandlingsresistent depresjon. Neuron. 2005, 45: 651-660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Kors Ref]
Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mekaniker M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Viktig rolle av histon-metyltransferasen G9a i kokaininducert plastisitet. Vitenskap. 2010, 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
McClung CA, Nestler EJ. Regulering av genuttrykk og kokainbelønning av CREB og DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003, 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kors Ref]
Milad MR, Quirk GJ. Neuroner i medial prefrontal cortex-signalminne for fryktutryddelse. Natur. 2002, 420: 70-74. doi: 10.1038 / nature01138. [PubMed] [Kors Ref]
Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Bilateral epidural prefrontal kortikal stimulering for behandlingsresistent depresjon. Biolpsykiatri. 2010, 67: 101-109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langvarig endring i mesokortikolimbiske strukturer etter gjentatt sosialt tap i rotter: tidsforløp av mu-opioidreseptor mRNA og FosB / DeltaFosB immunoreaktivitet. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2272-2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Noble F, Roques BP. CCK-B-reseptor: kjemi, molekylærbiologi, biokjemi og farmakologi. Prog Neurobiol. 1999, 58: 349-379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Kors Ref]
Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. International Union of Pharmacology: XXI. Struktur, distribusjon og funksjoner av cholecystokinin-reseptorer. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745-781. [PubMed]
Pérez de la Mora M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 øker K (+) - fremkalt [³H] gamma-aminosmørsyrefrigjøring i skiver fra forskjellige hjerneområder. Eur J Pharmacol. 1993, 250: 423-430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Kors Ref]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksjon av δFosB i belønningsrelaterte hjernestrukturer etter kronisk stress. J Neurosci. 2004, 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Kors Ref]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinkte mønstre av DeltaFosB induksjon i hjernen av misbruk. Synapse. 2008, 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Gjentatt stress induserer dendritisk ryggradssvikt i rotte medial prefrontal cortex. Cereb Cortex. 2006, 16: 313-320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Kors Ref]
Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB medierer epigenetisk desensibilisering av c-fos-genet etter kronisk amfetamineksponering. J Neurosci. 2008, 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin og GABA-interaksjon i dorsal hippocampus av rotter i den forhøyede pluss-labyrinten av angst. Fysiol Behav. 2005, 84: 775-782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Kors Ref]
Richard JM, Berridge KC. Prefrontal cortex modulerer lyst og frykt generert av nucleus accumbens glutamat forstyrrelse. Biolpsykiatri. 2013, 73: 360-370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Rotzinger S, Vaccarino FJ. Cholecystokinin reseptor subtyper: rolle i moduleringen av angstrelaterte og belønningsrelaterte atferd i dyremodeller. J Psykiatri Neurosi. 2003, 28: 171-181. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Dyp hjerne stimulering til å belønne kretser lindrer anhedonia i ildfast stor depresjon. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Kors Ref]
Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Dissociable roller av prelimbic og infralimbic cortices, ventral hippocampus og basolateral amygdala i uttrykk og utryddelse av betinget frykt. Neuropsychopharmacology. 2011, 36: 529-538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Behaviorale effekter av store og små lesjoner av råttens mediale frontale cortex. Exp Brain Res. 1986, 65: 176-181. [PubMed]
Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Ulike populasjoner av GABAergic nevroner i den visuelle cortex og hippocampus av katten inneholder somatostatin- eller kolecystokinin-immunoreaktivt materiale. J Neurosci. 1984, 4: 2590-2603. [PubMed]
Surget A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Antidepressiva rekrutterer nye neuroner for å forbedre stressresponsreguleringen. Mol psykiatri. 2011, 16: 1177-1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. En ressurs av Cre driver linjer for genetisk målretting av GABAergic nevroner i hjernebarken. Neuron. 2011, 71: 995-1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Aktivering av et DeltaFOSB-avhengig genuttrykksmønster i den dorsolaterale prefrontale cortex hos pasienter med stor depressiv lidelse. J påvirker disord. 2011, 133: 174-178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Kors Ref]
Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Vedvarende hippocampal kromatin regulering i en musemodell av depresjon og antidepressiv virkning. Nat Neurosci. 2006, 9: 519-525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Kors Ref]
Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala-kretsmediasjon reversibel og toveis kontroll av angst. Natur. 2011, 471: 358-362. doi: 10.1038 / nature09820. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. DeltaFosB i hjernekompetanse kretser medierer motstandskraft mot stress og antidepressive responser. Nat Neurosci. 2010, 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funksjonell heterogenitet i cingulær cortex: de fremre eksekutive og bakre evaluerende regioner. Cereb Cortex. 1992, 2: 435-443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Kors Ref]
Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Imipraminbehandling og resiliency viser tilsvarende kromatinregulering i muskelkjernen accumbens i depresjonsmodeller. J Neurosci. 2009, 29: 7820-7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB-induksjon i orbitofrontal cortex medierer toleranse mot kokain-indusert kognitiv dysfunksjon. J Neurosci. 2007, 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Kors Ref]
Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Go VL. Frigivelse av cholecystokinin fra rotte cerebral cortex in vivo: rolle av GABA og glutamatreseptorsystemer. Brain Res. 1987, 406: 207-214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Kors Ref]
Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr. Systemiske og intra-dorsale periaqueduktal-grå injeksjoner av cholecystokininsulfatoktapeptid (CCK-8s) induserer et panikklignende respons hos rotter innlevert til den forhøyede T-labyrinten. Peptider. 2004, 25: 1935-1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Kors Ref]