Belønningsnettverk Umiddelbart tidlig genuttrykk i humørsykdommer (2017)

Front Behav Neurosci. 2017; 11: 77.

Publisert på nettet 2017 Apr 28. gjør jeg: 10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Claire E. Manning, Elizabeth S. Williamsog Alfred J. Robison^*

Abstrakt

I løpet av de siste tre tiårene har det blitt klart at avvikende funksjon av nettverket av sammenhengende hjernegrupper som er ansvarlig for belønningsprosess og motivert atferd, ligger under en rekke stemningsforstyrrelser, inkludert depresjon og angst. Det er også klart at stress-induserte endringer i belønningsnettverksaktivitet som ligger til grunn for både normal og patologisk oppførsel, også forårsaker endringer i genuttrykk. Her forsøker vi å definere belønningskretsene og undersøke de kjente og potensielle bidragene av aktivitetsavhengige endringer i genuttrykk i denne kretsen til stress-induserte endringer i atferd relatert til humørsykdommer, og kontrast noen av disse effektene med de som fremkalles ved eksponering til narkotika av misbruk. Vi fokuserer på en rekke umiddelbare tidlige gener regulert av stress i denne kretsen og deres forbindelser, både godt utforsket og relativt roman, til kretsfunksjon og etterfølgende belønningsrelatert atferd. Vi konkluderer med at IEG spiller en avgjørende rolle i stressavhengig remodeling av belønningskretser, og at de kan tjene som innkasting av molekylære, cellulære og kretsnivåmekanismer av stemningsforstyrrelse etiologi og behandling.

nøkkelord: depresjon, belønningssystem, umiddelbar tidlig gen (IEG), FosB / FosB, CREB, accumbens, hippocampus, humørsykdom

Introduksjon

Neurokretsen har utviklet seg til å belønne atferd som bidrar til evolusjonell kondisjon med følelser av glede, motivere individuelle organismer til å verdsette og gjenta handlinger som øker sannsynligheten for å forplante sitt genetiske materiale. Disse kan omfatte å ha sex, spise bestemte matvarer, ta vare på avkom eller delta i sosial aktivitet. Imidlertid kan det moderne menneskelige miljø, fylt med rikelig med ressurser og tilgang til behagelige stimuli, tillate økt belønningsprosess for å fremkalle maladaptive sysler, slik som overeating eller avhengighet av narkotika eller kjønn (Berridge og Kringelbach, 2015). Omvendt bidrar mangel i belønningsprosess til de anhedoniske symptomene på humørsykdommer som depresjon (Nestler, 2015a; Luking et al., 2016), og nåværende behandling og forskning i stemningsforstyrrelser fokuserer på kretsens underliggende belønning og mekanismene som kan bidra til feilbelønning.

Belønning av atferd blir favorisert fordi de er forsterket. Denne prosessen krever at de: (1) gir opphav til positive følelser (glede), (2) indusere læring, og (3) produserer ytterligere forbruksadferd (dvs. spising, kopiering, interaksjon, etc.). Dermed må belønningskretsene integrere informasjon fra hjernekonstruksjoner som kjører følelser av glede, formasjon og lagring av minner, beslutningstaking og atferdsmessig utgang. Det har blitt stadig tydeligere de siste to tiårene at endringer i gentranskripsjon innen denne belønningskretsen bidrar til utviklingen av humørsykdommer (Nestler, 2015a). Disse sykdomsrelaterte endringene kan involvere mekanismer så forskjellige som histon- og DNA-modifikasjon, ikke-kodende RNA-ekspresjon og transkripsjonsfaktorinduksjon og -aktivitet (Dalton et al., 2014; Geaghan og Cairns, 2015; nestler, 2015a). Ekspresjonen av mange transkripsjonsfaktorer involvert i disse prosessene er tett regulert av nevronaktivitet, og slike transkripsjonsfaktorer tilhører en klasse molekyler betegnet umiddelbare tidlige gener (IEG). Disse IEGene representerer en spesielt attraktiv mekanisme for sykdommer som involverer anhedonia, da belønningskretsens nevronaktivitet er endret i mange modeller av depresjon (Russo og Nestler, 2013; Lammel et al., 2014), og dermed er uttrykket av mange IEGer dysregulert i de samme modellene (Reul, 2014; nestler, 2015a). Derfor, for å fullstendig unravel etiologien av humørsykdommer, er det avgjørende at vi avdekker reguleringen av IEG i belønningskretsene under både basale og sykdomstilstander. Denne vurderingen vil dekke fremdrift i å identifisere regulerings- og nedstrømsmålene for IEG i hjernegruppene som omfatter belønningskretsene, og dagens bevis for å forbinde belønningskretser for å stresse responser og stemningsforstyrrelser.

Cortico-basal ganglia belønning nettverk

Den sentrale funksjonen i belønningskretsene er frigjøring av dopamin (DA) fra de ventrale tegmentale områdene (VTA) -neurene i limbiske hjerneområder som styrer prediksjon, oppfatning og behandling av givende stimuli. VTA DA nevroner har store fremskrivninger til prefrontal cortex (PFC, mesocortical pathway) og til nucleus accumbens (NAc, den mesolimbic pathway), men også prosjekterer til hippocampus, amygdala og flere andre forebrainområder. Mesokortisk DA antas å være involvert i emosjonelle responser og kontroll av kognisjon (Nestler et al., 2015), mens mesolimbic DA er tradisjonelt knyttet til belønning og motivert atferd. Mesolimbic DA-frigivelse aktiverer dopaminreseptorer (DR) på NAc-medium spiny neurons (MSNs), GABAergic celler bestående av to stort sett separate populationer som overveiende uttrykker enten D1 eller D2 DRs (Surmeier et al., 2007; Lobo, 2009). D1 MSN-er omfatter den "direkte" banen, som til slutt øker den thalamocortiske stasjonen, mens D2 MSNer utgjør den "indirekte" banen, noe som resulterer i redusert thalamocortical-stasjon. Fordi D1 DRs øker følsomheten for glutamatergisk eksitering, mens D2 DRs reduserer denne glutamat-spenningen, letter VTA DA-utgivelsen den rette vei mens du bremser på den indirekte banen, med den kombinerte effekten av økt kortisk kjøring.

NAc MSN mottar glutamatergiske innganger fra flere kortikale og limbiske strukturer, inkludert mediale og laterale divisjoner av PFC, ventral hippocampus (vHPC), basolateral amygdala (BLA) og medial thalamus (Sesack and Grace, 2010; Floresco, 2015). PFC-innganger på NAc regulerer målrettet adferd, for eksempel søker og forbruker stoffer / aktiviteter knyttet til belønning, inkludert mat, sex, narkotika og sosiale interaksjoner (Kalivas et al., 2005; Gruber et al., 2009), og gir den "executive control" som kreves for planlegging og utførelse av handlinger for å oppnå belønninger. vHPC-innganger på NAc gir antagelig informasjon om affektiv valens av steder i rommet og tidligere erfaring generert fra emosjonell læring. Dette gjelder både positive og negative følelsesmessige tilstander, dvs. belønning og aversjonsbasert læring, inkludert kontekstavhengig fryktkondisjonering, fôringsadferd, og svar på rusmidler (Vezina et al., 1989; Fanselow, 2000; Kanoski og Grill, 2017). Mens generell BLA-aktivitet og BLA-projeksjoner til mange andre hjernegrupper regulerer fryktrelatert læring og oppførsel, øker glutamatergiske innganger fra BLA til NAc MSNs belønning som søker og støtter positiv forsterkning (Ambroggi et al., 2008; Stuber et al., 2011; Janak og Tye, 2015).

Mange av disse NAc-glutamatergiske inngangsregionerne projiserer også til hverandre, og NAc MSNs sender og mottar GABAergic projeksjoner til og fra VTA også. Dette resulterer i et komplekst cortico-basal ganglia belønningsnettverk (Sesack and Grace, 2010; Floresco, 2015), en forenklet versjon som presenteres her (Figur (Figure1A) .1A). Den ultimate funksjonen til dette nettverket er å regulere og integrere kortikale / limbiske glutamatergiske signaler som representerer styring, minne og følelser med dopaminergisk belønning for å kontrollere de thalamokortale utgangene som kjører oppførsel. Kritisk gjennomgår mange av de områdene som er involvert i denne kretsen langsiktige endringer i genuttrykk og cellefunksjon, ofte som følge av stresseksponering, som kan kjøre stemningsrelaterte forstyrrelser, og disse forandringene skyldes delvis avvikende uttrykk og funksjon av IEGer. Dette er spesielt tydelig i stress-induserte endringer i strukturen av belønningsnettverkneuroner.

Figur 1

Cortico-basal ganglia belønning nettverk. (EN) Kjernen accumbens (NAc) integrerer glutamatergiske innganger (rød) som regulerer romlig (ventral hippocampus, vHPC), emosjonell (basolateral amygdala, BLA) og utøvende (prefrontal cortex, PFC) atferd, og ...

Kronisk sosial nederlagsstress, en gnagermodell av depresjon, forårsaker en økning i dendritisk ryggradens tetthet i NAc MSNs (Figur (Figure1B) .1B). MSN dendritiske spines er det strukturelle korrelatet til glutamatergiske innganger, og antall og form av spines representerer antallet og styrken til de enkelte inngangene. Den økte ryggradens tetthet som observeres i NAc etter kronisk sosial nederlagsstress (CSDS) skyldes primært en økning i antall stubbyrevene, som er umodne, og det er ingen forandring i modne soppformede spines (Christoffel et al. 2011). Stubbypinne er forbundet med mindre postsynaptiske tettheter (PSD) og svakere responser på glutamat, men økningen i tetthet etter stress kan representere en økning i glutamatergisk signalering til NAc, og det er faktisk ledsaget av en økning i tallet (men ikke amplitude) av miniatyr-eksitatoriske postsynaptiske potensialer (mEPSPs; Christoffel et al., 2011). I tillegg til stressparadigmer som CSDS øker administrasjonen av psykostimulanter som kokain også dendritisk ryggradens tetthet, hovedsakelig på grunn av en økning i antall tynne spines (Robinson og Kolb, 1999; Russo et al., 2010), en form anses også umoden. I motsetning til stress øker stimulantmedisinadministrasjonen dendritisk ryggradskompleksitet i NAc MSN, med mange ryggrader som viser forgrening med flere hoder (Robinson og Kolb, 1999; Figur Figure1B) .1B). Denne økningen i kompleksitet kan representere en omorganisering og økning i synaptisk signalering, noe som indikerer en forandring i kretsfunksjonen etter legemiddelopplevelse. Mange genprodukter kan være involvert i reguleringen av dendritiske spines i de stressede og medikament-utsatte tilstandene, inkludert flere av de IEG som diskuteres nedenfor (f.eks. ΔFosB, CREB; Maze et al., 2010; Russo et al., 2010). En bedre forståelse av sammenhengen mellom IEG-uttrykk og strukturell og funksjonell plastisitet i belønningsnettet er kritisk for utviklingen av vår forståelse av stemning og avhengighetspatologier.

cAMP-responselementbindende protein (CREB)

CREB er en transkripsjonsfaktor som binder til det kanoniske cAMP-responselementet (CRE) i DNA som respons på aktivering av signalveier som involverer cAMP, Ca²⁺/ calmodulin, eller forskjellige vekstfaktorer og / eller cytokiner. CREB aktivering av målgen transkripsjon (Figur (Figure2) 2) styres av fosforylering ved serin 133 av proteinkinase A (PKA, nedstrøms for cAMP), Ca²⁺/ calmodulin-avhengig proteinkinase IV (CaMKIV, nedstrøms for Ca²⁺) og / eller MAP-kinase-signalering (nedstrøms for vekstfaktorer og cytokiner, Kida og Serita, 2014). Ser133 fosforylering fremmer interaksjon med CREB-bindende protein (CBP), et kritisk trinn for transkriptjonell aktivering (Chrivia et al., 1993). De tidligste og mest omfattende studiene av CREBs rolle i nevronfunksjon, sentrert om kontrollen av gentranskripsjon som ligger til grunn for langsiktig potensering av synapser og minnedannelse. CREB er kritisk for hukommelse og synaptisk plastisitet i den virvelløse sjøproppen Aplysia (Dash et al., 1990; Kandel, 2012) og fruktfly (Yin et al., 1994), og langtidsminne er svekket i CREB-tap-av-funksjon-mus, men forbedret i CREB gain-of-function-mus, hovedsakelig på grunn av sin rolle i hippocampus (oppsummert i Kida og Serita, 2014).

Figur 2

Signalveier som fører til CREB-aktivering. Ekstracellulære signaler og endringer i membranpotensial aktivere reseptorer og kanaler, inkludert: G-proteinkoblede receptorer (GPCR), NMDA-type glutamatreceptorer (NMDAR), spenningsgated Ca²⁺ kanaler (VGCC), ...

CREB stimuleres i NAc ved eksponering for ulike stressorer, og dets aktivering i NAc har vært knyttet til en rekke emosjonelle responser, idet den generelle konsensus er at kronisk aktivering av CREB i NAc fører til anhedonia mens inhibering av CREB-funksjon i NAc fremmer belønning (Barrot et al., 2002; Carlezon et al., 2005). Videre ser det ut til at redusert CREB-aktivitet i NAc har antidepressiva-lignende effekter i flere stressmodeller (Pliakas et al., 2001; Conti et al., 2002; Newton et al., 2002; Covington et al., 2011), noe som tyder på at stress-indusert CREB-aktivering i NAc kan bidra til etiologien av depresjon. Imidlertid synes motsatt sant med hensyn til angstliknende atferd, da økt NAc CREB-aktivitet fremstår anxiolytisk mens inhibering av NAc CREB fremmer angst (Barrot et al., 2002, 2005; Wallace et al., 2009), noe som indikerer at manipulering av NAc CREB-aktivitet ikke kan være en enkel terapeutisk inroad for behandling av humørsykdommer.

I motsetning til funksjonen i NAc, produserer CREB-aktivering i hippocampus en antidepressiv effekt (Chen et al., 2001), og det er faktisk indusert i hippocampus ved en rekke antidepressive behandlinger (Nibuya et al., 1996; Thome et al., 2000). En av de mange identifiserte målgenene til CREB er hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), og BDNF er også indusert i hippocampus av antidepressiva (Nibuya et al., 1995) og det er en nøkkeltransducer av antidepressive effekter (Björkholm og Monteggia, 2016). Denne CREB-BDNF-banen har blitt postulert for å indusere hippocampal neurogenese som et avgjørende trinn i antidepressiv virkning (Duman, 2004; Carlezon et al., 2005). Det følger derfor at dysfunksjon av CREB i hippocampus kan underbygges både depresjon og noe av kognitiv dysfunksjon knyttet til kronisk stress som ofte er kombinert med humørsykdommer (Bortolato et al., 2014). Det er også kritisk å merke seg at CREB regulerer uttrykket for mange andre IEGer knyttet til stressrespons og depresjon, inkludert FosB, c-fos og Arc (se nedenfor), og det kan også fungere som en master regulator av aktivitetsavhengige transkripsjonelle respons på stress gjennom belønningskretsene.

AP-1-proteiner-c-fos, FosB / AFosB, Jun

Aktivatorprotein 1 (AP1) er et kompleks bestående av heterodimerer mellom Fos-familieproteiner, Jun-familieproteiner, Jun-dimeriseringsproteiner og / eller aktiverende transkripsjonsfaktor (ATF) proteiner som, når de samles, virker som potente og spesifikke regulatorer for gentranskripsjon. Et typisk AP1-kompleks består av Fos-Jun heterodimerer som benytter leucin-glidelås tilstede i begge proteiner for dimerisering og en grunnleggende region som interagerer med DNA. Fos-familien av transkripsjonsfaktorer består av c-fos, FosB (og dets spleisvarianter, ΔFosB og A2AFosB), Fra1 og Fra2, som alle er indusert av nevronaktivitet. c-fos er forbigående og robust indusert, med halveringstid fra minutter opp til et par timer (Sheng og Greenberg, 1990; Kovács, 1998; Ferrara et al., 2003), og er hypotetisert for å målrette mot et bredt spekter av gener knyttet til celledifferensiering, celle- og synapsutvikling, synaptisk plastisitet og læring (Alberini, 2009; Vest og Greenberg, 2011). Den tydelige forbindelsen til cellulær aktivitet har ført til bruken som en markør for hjernegruppaktivering i en rekke adferds- og fysiologiske forhold, men det er ennå ikke gitt avgjørende bevis for c-fos-spesifikke genmål, og dens direkte rolle i nevronal funksjonen forblir uklar. Det er indusert gjennom belønningskretsene ved praktisk talt alle følelsesmessig fremtredende stimuli (Kovács, 1998; Cruz et al., 2015; nestler, 2015b), men dens funksjonelle rolle i humørsykdommer og antidepressive responser er ikke godt forstått.

FosB er kodet av FosB gen og deler mange egenskaper med c-fos: FosB har lavt basal ekspresjon og er forbigående og robust indusert av nevronaktivitet (Nestler et al., 1999), med en tilsvarende kort halveringstid i celler til den for c-fos (Dobrazanski et al., 1991; Ferrara et al., 2003; Ulery et al., 2006). Splice variasjon av FosB gentransskripter produserer en for tidlig stoppkodon som resulterer i det avkortede FosB-proteinet, som mangler to c-terminale degron-domener som utlåner det, økt stabilitet (Carle et al., 2007). De fleste andre IEG har halveringstid på noen få timer, mens ΔFosB har et uvanlig langt livslengde, opp til 7 dager in vivo (Hope et al., 1994; Andersson et al., 2003; Ulery-Reynolds et al., 2009), noe som gjør det til en markør av kronisk nevronaktivitet. ΔFosB er indusert gjennom belønningskretsene ved kronisk stress (Perrotti et al., 2004) og kronisk antidepressiv eksponering (Vialou et al., 2015), og som CREB (som er essensielt for ΔFosB induksjon, Vialou et al., 2012), adferdseffektene av uttrykket er forskjellig fra hjernegruppe. I NAc er ΔFosB indusert av kronisk sosial nederlagsspanning, og induksjonen er større hos dyr som er elastisk mot atferdsvirkninger av stress enn hos de som er utsatt for depresjonslignende fenotype (Vialou et al., 2010a). Videre fremmer ΔFosB-induksjon i NAc resistivitet mot kronisk stress og er nødvendig for de antidepressive virkninger av SSRI som fluoksetin (Vialou et al., 2010a), tilsynelatende gjennom modulering av AMPA-reseptorsubunituttrykk og epigenetisk regulering av CaMKIIa-ekspresjon (Vialou et al., 2010a; Robison et al., 2014). Dens induksjon av stress i elastiske mus ser spesifikt ut for D1-typen MSN i NAc, mens et lavere nivå av induksjon ses i D2-typen MSN av følsomme mus (Lobo et al., 2013). Faktisk synes den spesifikke overekspresjonen av ΔFosB i D1 MSN å ha antidepressive effekter (Vialou et al., 2010a; Muschamp et al., 2012; Donahue et al., 2014), og det endrer strukturen av glutamatergiske synapser på disse spesifikke nevronene. ΔFosB fremmer uttrykket av umodne, tynne og stumpende dendritiske spines, og en samtidig økning i stille synapser, i D1, men ikke D2 MSNs (Grueter et al., 2013), noe som tyder på at det selektivt endrer glutamatergiske innganger på NAc direkteveisutgangssignaler, direkte modulerende belønningsbehandling.

I medial PFC induceres ΔFosB selektivt hos mus som er mottagelige for kronisk sosial nederlagsspanning (Vialou et al., 2014). Videre, i direkte motsetning til virkningene i NAc D1 MSN, fremmer ΔFosB-inhibering i mPFC-neuroner resistens mot kronisk stress, mens ΔFosB-overekspresjonstasjoner er mottakelig, i hvert fall delvis gjennom induksjon av cholecystokinin-B-reseptoren (Vialou et al., 2014). Effekten ser ut til å være mediert av ΔFosB-ekspresjon i mPFC-neuroner som projiserer til NAc, understreker den kritiske naturen av aktivitetsavhengig genuttrykk i belønningen av belønning. Vi har nylig rapportert at ΔFosB-uttrykk i hippocampus er kritisk for flere former for læring (Eagle et al., 2015), men rollen av hippocampal ΔFosB i stressresponser og humørsykdommer, både lokalt og i fremskrivninger til NAc eller PFC, er fortsatt ukjent.

Serumresponsfaktor (SRF)

SRF er en transkripsjonsfaktor som binder spesifikt til serumresponselementet som finnes i promotorer fra mange andre IEG og et antall hjerte-spesifikke gener (Knöll og Nordheim, 2009). I den voksne hjernen er SRF krevd for aktivitetsinducert genuttrykk og synaptisk plastisitet, men ikke for neuronal overlevelse (Ramanan et al., 2005). Gjennom sin formidling av uttrykket og funksjonen av cytoskeletale assosierte proteiner, synes SRF å være medvirkende til å konvertere synaptisk aktivitet til plastisitetsassosierte strukturelle forandringer i nevrale kretser (Knöll og Nordheim, 2009), noe som gjør den til en potensiell aktør i aktivitetsavhengig genuttrykk underliggende stressinducerte endringer i belønningskretser. Faktisk er SRF indusert i NAc av elastiske mus etter kronisk sosial nederlagsspanning, og det binder seg til FosB promotor og øker transkripsjon av genet (Vialou et al., 2010b). Den påfølgende SRF-avhengige spenningsinduksjonen av ΔFosB er kritisk for den elastiske fenotypen, og i motsetning til kokain-avhengig induksjon av FosB, fremstår uavhengig av CREB-handlinger ved FosB promotor (Vialou et al., 2010b, 2012).

Tidlig vekstrespons protein-1 (Egr-1)

Egr-1, også kjent som sinkfingerprotein 268, er en aktivitetsavhengig nevronisk transkripsjonsfaktor som binder DNA via tre forskjellige sinkfingerdomener. Det ser ut til å spille en rolle i neuronal plastisitet (Knapska og Kaczmarek, 2004), kanskje gjennom reguleringen av uttrykket av synaptobrevin II (Petersohn og Thiel, 1996). Egr-1 er indusert i hippocampus ved akutt stress, som tvunget svømming i rotter, ved aktivering av en kompleks epigenetisk mekanisme som stammer fra aktivering av hippocampal glukokortikoidreceptor (GR) (oppsummert i Reul, 2014). MAPK signalering nedstrøms for GRs driver MSK1 og Elk-1 aktivitet, en vei også oppstrøms CREB og c-fos induksjon. Dette favoriserer Ser10-fosforylering og Lys14-acetylering av histon 3 ved Erg-1-genpromotoren, som fører til avslappet kromatin-komprimering, endringer i DNA-metylering og Erg-1-ekspresjon (Gutièrrez-Mecinas et al., 2011; Saunderson et al., 2016). Denne effekten varer minst dager i hjernen, og kan være ansvarlig for påfølgende endrede responser på tvunget svømmetur, kanskje underliggende langvarig stress-indusert fortvilelse, et kjennemerke for humørsykdommer. Faktisk reduseres Egr-1-uttrykket i både hippocampus og PFC ved sosial isolasjon (Ieraci et al., 2016), noe som indikerer at det kan bidra til langsiktige endringer i humør på grunn av langvarig stress. I fremtiden vil det være kritisk å avgjøre om virkningen av Egr-1-ekspresjon i hippocampus oppstår på grunn av endring av hippocampale fremskrivninger til eller fra andre belønningskretskomponenter, for eksempel NAc.

Egr-3, som kollokaliseres med Egr-1 og også induseres på en aktivitetsavhengig måte, har nylig blitt implisert i flere humørsykdommer. Egr-3s mange mål inkluderer Arc (Li et al., 2005), diskutert nedenfor, samt NMDA- og GABA-reseptor-underenheter (Roberts et al., 2005; Kim et al., 2012), noe som tyder på at det kan bidra til eksitatorisk / inhibitorisk balanse i belønningskretser. Første studier med bruk av SNP i Egr-3-genet fant en potensiell tilknytning til barn bipolar lidelse (Gallitano et al., 2012). En nyere studie brukte store mikroarray data og fant at Erg-3 kan spille en kritisk rolle i dysregulering av PFC transkripsjonelle nettverk hos pasienter med bipolar depresjon (Pfaffenseller et al. 2016). Dessuten antyder gnagere studier at Egr-3 kan legge til grunn noen av effektene av clozapin ved behandling av både psykose og bipolare symptomer (Gallitano-Mendel et al., 2008; Williams et al., 2012), noe som tyder på at videre studier av Egr-3 kan gi kritisk innblikk i etiologien til humørsykdommer.

NPAS4

Neuronal PAS-domeneprotein 4, eller NPAS4, er en aktivitetsavhengig transkripsjonsfaktor utelukkende uttrykt i nevroner. Det er nødvendig for normal utvikling av inhibitoriske interneuroner så vel som nevonal plastisitet som respons på erfaring (Lin et al., 2008; Ploski et al., 2011; Ramamoorthi et al., 2011; Sim et al., 2013). Siden NPAS4 er indusert i både excitatoriske og inhibitoriske nevroner og initierer forskjellige kaskader i hver celletype (Spiegel et al., 2014), antas det å regulere eksitatorisk og hemmende balanse i kretser (Bloodgood et al., 2013). Identifiserte nedstrømsmål for NPAS4 inkluderer hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) i excitatoriske nevroner, og FERM og PDZ-domeneholdig protein 3 (Frmpd3) i inhibitoriske neuroner (Spiegel et al., 2014).

I HPC krever NPAS4-induksjon ved både synaptisk potensiering og depresjon protokoller MAPK og PI3K-veier (Coba et al., 2008), og foreslår en kobling til aktivering av andre IEGer, som CREB. Stress direkte medierer NPAS4-aktivering, da agonistbundet glukokortikoidreseptor binder til NPAS4-promotoren for å nedregulere dens ekspresjon under akutt stress (Furukawa-Hibi et al., 2012). Etter kronisk stress, reduseres NPAS4 mRNA betydelig i hippocampus av juvenile mus, og disse NPAS4-manglende ungdommene utviklet kognitive underskudd i voksen alder (Ibi et al., 2008; Yun et al., 2010; Coutellier et al., 2015). Disse langsiktige endringene kan oppstå ved epigenetisk regulering, da NPAS4-promotoren har flere CpG-øyer, og stress øker metylering på disse områdene (Furukawa-Hibi et al., 2015). Flere dyrestammer, inkludert SERT knockout rotter og Flinders Sensitive Line, har vist korrelasjoner mellom lav NPAS4 ekspresjon, depressiv-lignende atferd og antidepressiv resistens (Guidotti et al., 2012; Bigio et al., 2016). Mye av dette arbeidet har blitt gjort i HPC, og videre studier er nødvendig for å karakterisere rollen som NPAS4 i NAc og andre belønningskretsområder i sammenheng med de samme depresjonsmodellene. Videre er NPAS4 oppregulert i NAc etter eksponering for rusmidler (Guo et al., 2012), men er en rolle i narkotika svar eller atferd underliggende avhengighet er fortsatt ukjent.

Aktivitetsregulert cytoskelet-assosiert protein (Arc)

Arc er et fleksibelt, modulært multidomain-protein som samhandler med mange partnere (Myrum et al., 2015; Zhang et al., 2015). Gjennom disse interaksjonene tjener Arc å opprettholde fosforyleringen av actin-depolymerisasjonsfaktor cofilin, bevaring av sin inaktive form, og favoriserer således polymerisasjonen av actin (Messaoudi et al., 2007). På denne måten fremmer Arc induksjon av tynne, umodne dendritiske spines, en funksjon delt med ΔFosB (se ovenfor). Viktig er at Arc også er lokalisert til postsynaptisk tetthet hvor den spiller en kritisk rolle i internalisering av AMPA-reseptorer (Chowdhury et al., 2006) og fremmer dannelse av umodne dendritiske spines (Peebles et al., 2010) og langsiktig depresjon (LTD; Bramham et al., 2010).

Nylige bevis tyder på at Arc uttrykk og funksjon kan være knyttet til flere aspekter av depresjon. I en rekke rotte- og museparadigmer blir Arc konsekvent indusert gjennom cortex og hippocampus ved akutt stress, men kan være opp- eller nedregulert av kroniske stressorer avhengig av paradigmet (Elizalde et al., 2010; Molteni et al., 2010; Boulle et al., 2014). I tillegg foreslår det store flertallet av studier at kronisk antidepressiv behandling induserer Arc-ekspresjon gjennom gnagerecortex og hippocampus, og stress-indusert Arc-ekspresjon i bestemte hjernegrupper ser ut til å forutsi de påfølgende effektene av stress på kognitiv funksjon (oppsummert i Li et al. , 2015). Således virker det som mulig at stress- eller antidepressiv-indusert Arc kan være kritisk for remodeling av synkroniseringskompensasjonskretser, kanskje i glutamatergiske innganger til NAc eller forbindelser mellom andre kortikale og basal-ganglia-regioner, men det vil bli nødvendig ytterligere studie for å bestemme nøyaktig bidrag fra Arc uttrykk til stress respons og humørsykdommer.

Homer1a

Homer1-proteiner virker primært som stillaser som medierer interaksjonene og plasseringene til andre nevronproteiner, inkludert metabotrope glutamatreseptorer (f.eks. MGluR1 og mGluR5), IP₃ reseptorer, Shank og andre. Den korte splitsingsvarianten av Homer1, Homer1a, induseres av nevronaktivitet og virker som en dominant negativ for å blokkere interaksjoner av de lange, konstitutivt aktive splitsingsvarianter (Homer1b og Homer1c) med deres normale ligander via konkurranse for EVH1 bindingssteder. For eksempel har Homer1a blitt vist å uncouple mGluR-reseptorer fra nedstrøms signalering (Tu et al., 1998) samt forårsake en nedgang i størrelse og tetthet av dendritiske spines (Sala et al., 2003) via inhibering av Shank-målretting mot synapser. De Homer1 genet er implicert i patogenesen av stor depresjon gjennom genom-bred assosiasjon samt neuroimaging-studier (Rietschel et al., 2010). I en gjentatt tvungen svømmemusemodell av depresjon reduseres Homer1a i cortex, og dette reverseres av antidepressiv eksponering (Sun et al., 2011). Interessant, induceres Homer1b og 1c i HPC ved sosial nederlagsstress (Wagner et al., 2015), og å øke nivået i forhold til Homer1a kan virke som en mekanisme for motstandskraft. Dette skyldes at overeksprimering av Homer1a i musen HPC fremmer mottakelighet for sosial nederlagsspanning, med overuttrykkende dyr som viser økt atferdsavvik og mindre aktiv copingadferd (Wagner et al., 2015). I accumbens er Homer1a indusert av antipsykotika som virker ved dopaminreseptorer (vurdert i Iasevoli et al., 2009), men enhver rolle som Homer1a i accumbens-medierte atferdsresponser mot stress og narkotikamisbruk gjenstår å bli avdekket.

Utestående spørsmål og fremtidige retninger

Til tross for akkumulerende bevis for IEG-induksjon i belønningskrets i gnagermodeller og pasienter med humørsykdommer, forstår vi fortsatt ikke fullt ut bidraget fra IEG til å belønne kretsfunksjon og patologisk oppførsel. Et kritisk neste trinn er å målrette IEG i spesifikke nevrale kretser. En slik tilnærming har vært vanskelig å bruke klassiske teknikker, men nylige fremskritt innen cellemerking og celle- og kretsspesifikk manipulering gir spennende veier for å ta opp noen kritiske fremragende spørsmål.

Er det forskjellige roller for IEG i bestemte neuronale subtyper?

Fungerer IEGs de samme funksjonene i alle neuronal celletyper? Fordi noen IEG er indusert mer sparsomt sammenlignet med andre (f.eks. NPAS4), kan relevansen av IEG-uttrykk for humørsykdommer være knyttet til deres induksjon i bestemte cellepopulasjoner. Transgene muselinjer som tillater selektiv overekspresjon eller knockout av IEG i nevroner som produserer spesifikke neurotransmittere (dvs. DAT-Cre eller GAD-Cre) eller uttrykker spesifikke reseptorer (dvs. D1-Cre eller D2-Cre), vil være et kritisk verktøy i fremtidige studier . Videre vil kobling av disse linjene med Cre-avhengige virale vektorer adressere rollen av IEG i enkelte neuronale subtyper med både romlig og temporal spesifisitet.

Hva er IEGs rolle i bestemte hjernekretser?

Selv om IEG kan aktiveres i mange hjernegrupper som svar på stress eller rusmidler, er deres relevans i kretser som ligger til grunn for avhengighet og depresjonsadferd ikke fullt ut forstått. For å vurdere bidraget fra aktiverte IEG-suiter innen mesolimbisk og kortikalt kretsløp til cellefunksjon og dyreadferd, vil nye retrograde virale vektor-tilnærminger være kritiske. For eksempel kan man ved å kombinere et retrograd virus-uttrykkende Cre injisert i en målregion som NAc med et lokalt uttrykkende virus overuttrykke en IEG av interesse på en Cre-avhengig måte injisert i ventral HPC, kunne man måle virkningen av IEG på funksjonen av HPC-neuroner som spesifikt projiserer til NAc, så vel som påfølgende oppførsel av dyret (Figur (Figure3A) .3A). Alternativt, ved å kombinere retrograd ekspresjon av Cas9-enzymet med et lokalt uttrykk for guide-RNA, kan CRISPR-mediert redigering av en IEG brukes til å bestemme sin kretsspesifikke rolle (Figur (Figure3B), 3B), en tilnærming som nå blir pilotert av vår gruppe og andre. Selvfølgelig kunne disse teknikkene kombineres med transgene Cre-driver-linjer beskrevet ovenfor for å tillate celletype og kretsspesifikke manipulering av IEG, kritiske skritt for vår forståelse av deres rolle i patofysiologien til psykiatrisk sykdom.

Figur 3

Potensielle metoder for kretsspesifikk avhøring av IEG-funksjon. (EN) Skjematisk som viser kombinasjonen av et retrograd Cre-virus (grønt) injisert i et målområde som NAc med et lokalt virus som uttrykker en IEG på en Cre-avhengig måte injisert ...

Hva er genmålene til IEG i bestemte celletyper og kretser?

Selv om det er kritisk å forstå rollene til IEG i bestemte celletyper, nevrale ensembler og bestemte kretser, gjør mange IEGer usannsynlige farmakologiske mål for behandling av psykiatrisk sykdom, da de ofte spiller kritiske roller i ikke-sykdomsrelaterte hjernegrupper og andre vev. Imidlertid kan avdekke genmålene for IEG transkripsjonsfaktorer, som Fos-familieproteiner eller NPAS4, avsløre kritiske mediatorer av patofysiologi som er mer mottagelige for farmakologisk manipulasjon. Nye fremskritt i genuttrykksprofilering, som å oversette ribosomal affinitetsrensing (TRAP; Heiman et al., 2014), er tilstrekkelig fleksible og robuste for å bli anvendt på Cre-avhengige celle- og kretsspesifikke tilnærminger beskrevet ovenfor (Lobo, 2009; McCullough et al., 2016) og primet for bruk i Cre-avhengige ensemble-spesifikke tilnærminger (Sakurai et al., 2016). Ved å benytte Cre-avhengige reportermuslinjer som uttrykker GFP-merkede ribosomer i kombinasjon med retrograde Cre-virus, vil det tillate kretsspesifikk TRAP-profilering av genuttrykk (Figur (Figure3C) .3C). Kombinere en slik tilnærming med mus floxed for en bestemt IEG vil da tillate vurdering av bidraget fra det IEG til kretsspesifikt genuttrykk i sammenheng med stress eller narkotika. Vi forutser at slike teknikker vil avdekke nye genprodukter underliggende humørsykdommer eller stoffbruksforstyrrelser som kan være farmakologisk tilgjengelige mål for nye behandlinger.

Konklusjoner

Det er klart at eksponering for stressende hendelser i livet øker risikoen for humørsykdommer, og de mange prekliniske og færre postmortemstudiene som er oppsummert her antyder at dette kan oppstå delvis fra stress-indusert remodeling av belønningskretser drevet av IEG-uttrykk. For noen av disse IEGene, som CREB, Homer1a og ΔFosB, er det et bevis for at de har roller i stressrespons, flere aspekter av humørsykdommer, narkotikamisbruk og til og med antidepressiv behandling. Utfordringen ligger nå i å integrere sine funksjoner i hjernegruppene og celletyper involvert og bestemme deres nedstrøms mål for å avdekke potensielle nye legemiddelmål. For andre IEG, som Egr-1, NPAS4 og Arc, gjør deres induksjon av stress dem molekyler av interesse for humørsykdomsforskning, men årsakssammenheng til depresjonsrelaterte atferd har ennå ikke blitt avdekket, og fortsatt studie av deres rolle i belønning krets funksjon er nødvendig. I alle tilfeller har det blitt klart at stressavhengig remodeling av belønningskretsene, og spesielt av glutamatergiske innganger til NAc, er en kritisk komponent i utviklingen av depresjon- og avhengighetsrelaterte fenotyper, og at IEG spiller en avgjørende rolle i denne prosessen og kan gi en vei til molekylære, cellulære og kretsnivå mekanismer av humørsykdom etiologi og behandling.

Forfatterbidrag

CM, EW og AR forsket, skrev og redigert manuskriptet.

Finansiering

Dette arbeidet ble finansiert av utmerkelser til AR fra Nasjonalt institutt for mental helse (1R01MH111604-01) og Whitehall Foundation (2013-08-43).

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Merknader

Dette papiret ble støttet av følgende tilskudd:

National Institute of Mental Health10.13039/100000025 1R01MH111604-01.

Whitehall Foundation10.13039/100001391 2013-08-43.

Referanser

Alberini CM (2009). Transkripsjonsfaktorer i langtidshukommelse og synaptisk plastisitet. Physiol. Rev. 89, 121-145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterale amygdala-neuroner letter belønningsøkende oppførsel av spennende nukleinsystemer. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Tidskurs for striatal ΔFosB-lignende immunreaktivitet og prodynorfinmRNA-nivå etter seponering av kronisk dopaminomimetisk behandling. Eur. J. Neurosci. 17, 661-666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Kors Ref]
Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). CREB-aktivitet i nucleus accumbens shell kontrollerer gating av atferdsresponser mot følelsesmessige stimuli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11435-11440. 10.1073 / pnas.172091899 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. . (2005). Regulering av angst og initiering av seksuell oppførsel av CREB i kjernen accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 8357-8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Nydelsessystemer i hjernen. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). Epigenetikk og energi i ventral hippocampus formidler rask antidepressiv virkning: Implikasjoner for behandlingsmotstand. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 7906-7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - en viktig transduser for antidepressiva effekter. Nevrofarmakologi 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Den aktivitetsavhengige transkripsjonsfaktoren NPAS4 regulerer domenespesifikk inhibering. Natur 503, 121-125. 10.1038 / nature12743 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitiv dysfunksjon i hoved depressiv lidelse: en toppmoderne klinisk gjennomgang. CNS Neurol. Disord. Narkotikamål 13, 1804-1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Kors Ref]
Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Hippokampale og atferdsdysfunksjoner i en musemodell av miljøspenning: normalisering av agomelatin. Transl. Psykiatri 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., et al. . (2010). Arcen av synaptisk minne. Exp. Brain Res. 200, 125-140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., et al. . (2007). Proteasomavhengige og uavhengige mekanismer for FosB destabilisering: identifisering av FosB degron-domener og implikasjoner for ΔFosB stabilitet. Eur. J. Neurosci. 25, 3009-3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Kors Ref]
Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). CREBs mange ansikter. Trender Neurosci. 28, 436-445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Kors Ref]
Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Ekspresjon av cAMP-responselementbindingsproteinet (CREB) i hippocampus gir en antidepressiv effekt. Biol. Psykiatri 49, 753-762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Kors Ref]
Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Arc / Arg3.1 samhandler med endocytisk maskineri for å regulere AMPA-reseptorhandel. Neuron 52, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. . (2011). IkappaB kinase regulerer sosialt tap stress-indusert synaptisk og atferdsmessig plastisitet. J. Neurosci. 31, 314-321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Chrivia JC, Kwok RP, Lam N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosforylert CREB binder seg spesifikt til kjerneprotein CBP. Natur 365, 855-859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Kors Ref]
Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinase-nettverk integrerer profiler av N-metyl-D-aspartat-reseptormediert genuttrykk i hippocampus. J. Biol. Chem. 283, 34101-34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). cAMP-responselementbindende protein er avgjørende for oppregulering av hjernedannet nevrotrofisk transkripsjon, men ikke adferds- eller endokrine responser mot antidepressiva stoffer. J. Neurosci. 22, 3262-3268. [PubMed]
Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4-mangel øker sårbarheten for ungdomsstress hos mus. Behav. Brain Res. 295, 17-25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Kors Ref]
Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, et al. . (2011). En rolle for repressiv histon-metylering i kokain-indusert sårbarhet for stress. Neuron 71, 656-670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Cruz FC, Javier Rubio F., Håper BT (2015). Bruke c-fos til å studere neuronale ensembler i kortikostriatale kretser av avhengighet. Brain Res. 1628, 157-173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Dalton VS, Kolhus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetikk og depresjon: Returen av de undertrykte. J. Affect. Disord. 155, 1-12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Kors Ref]
Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Injeksjon av det cAMP-responsive elementet inn i kjernen av Aplysia sensoriske nevroner blokkerer langsiktig tilrettelegging. Natur 345, 718-721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Kors Ref]
Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Begge produkter av fosB-genet, FosB og dets korte form, FosB / SF, er transkripsjonelle aktivatorer i fibroblaster. Mol. Celle. Biol. 11, 5470-5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Effekter av striatal ΔFosB overekspresjon og ketamin på sosialt tap i stress-indusert anhedonia hos mus. Biol. Psykiatri 76, 550-558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Duman RS (2004). Depresjon: et tilfelle av neuronal liv og død? Biol. Psykiatri 56, 140-145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Kors Ref]
Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. . (2015). Erfaringsavhengig induksjon av hippocampal ΔFosB styrer læring. J. Neurosci. 35, 13773-13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Kors Ref]
Elizalde N., Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Regulering av markører av synaptisk funksjon i musemodeller av depresjon: kronisk mildt stress og redusert uttrykk for VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302-1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Kors Ref]
Fanselow MS (2000). Kontekstuell frykt, gestalt minner og hippocampus. Behav. Brain Res. 110, 73-81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Kors Ref]
Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. . (2003). De strukturelle determinanter som er ansvarlige for c-Fos proteinproteasomal nedbrytning, varierer i henhold til uttryksbetingelsene. Onkogen 22, 1461-1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Kors Ref]
Floresco SB (2015). Kjernen accumbens: et grensesnitt mellom kognisjon, følelser og handling. Annu. Rev. Psychol. 66, 25-52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Kors Ref]
Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stress øker DNA-metylering av det neuronale PAS-domene 4 (Npas4) -genet. Neuroreport 26, 827-832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Kors Ref]
Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Transkripsjonell undertrykkelse av det neuronale PAS-domene 4 (Npas4) -genet ved stress via binding av agonistbundet glukokortikoidreceptor til sin promotor. J. Neurochem. 123, 866-875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Kors Ref]
Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Familiebasert assosiasjonsundersøkelse av tidlig vekstresponsgen 3 med barn bipolar I lidelse. J. Affect. Disord. 138, 387-396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Mus som mangler umiddelbar tidlig gen Egr3 reagerer på de anti-aggressive effektene av clozapin, men er relativt motstandsdyktig mot dets sedative effekter. Neuropsykofarmakologi 33, 1266-1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Geaghan M., Cairns MJ (2015). MicroRNA og posttranscriptional dysregulering i psykiatrien. Biol. Psykiatri 78, 231-239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Kors Ref]
Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Kjernen tilfører: et sentralbord for målrettet atferd. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB modulerer differensielt kjernen accumbens direkte og indirekte banefunksjon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 1923-1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Guidotti G., Calabres F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). Utviklingspåvirkning av serotonintransportøren på uttrykket av npas4 og GABAergic markører: Modulasjon ved antidepressiv behandling. Neuropsykofarmakologi 37, 746-758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, et al. . (2012). Oppregulering av Npas4 proteinuttrykk ved kronisk administrering av amfetamin i rottekjernen accumbens in vivo. Neurosci. Lett. 528, 210-214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Langvarige atferdsresponser på stress involverer en direkte interaksjon av glukokortikoidreceptorer med ERK1 / 2-MSK1-Elk-1-signalering. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 13806-13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Celletypespesifikk mRNA-rensing ved å oversette ribosomaffinitetsrensing (TRAP). Nat. Protoc. 9, 1282-1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Håper BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Induksjon av et langvarig AP-1-kompleks bestående av endrede Fos-lignende proteiner i hjernen ved kronisk kokain og andre kroniske behandlinger. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kors Ref]
Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Dopaminreseptor-subtyper bidrar til Homer1a-induksjon: innsikt i antipsykotisk molekylær virkning. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 33, 813-821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Kors Ref]
Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. . (2008). Sosial isolasjonsoppdrett-indusert forringelse av hippocampal neurogenese er assosiert med underskudd i romlig minne og følelsesrelatert atferd hos unge mus. J. Neurochem. 105, 921-932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Kors Ref]
Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Sosial isolasjonsstress induserer engstelig depressiv-lignende atferd og endringer i nevroloplastisk-relaterte gener hos voksne hannmus. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Janak PH, Tye KM (2015). Fra kretser til oppførsel i amygdala. Natur 517, 284-292. 10.1038 / nature14188 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Uhåndterlig motivasjon i avhengighet: en patologi i prefrontal-accumbens glutamat-overføring. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kors Ref]
Kandel ER (2012). Den molekylærbiologi av minne: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 og CPEB. Mol. Brain 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Kanoski SE, Grill HJ (2017). Hippocampus bidrag til matinntakskontroll: mnemoniske, neuroanatomiske og endokrine mekanismer. Biol. Psykiatri 81, 748-756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Kida S., Serita T. (2014). Funksjonelle roller CREB som en positiv regulator i formasjonen og forbedring av minnet. Brain Res. Bull 105, 17-24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Kors Ref]
Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, et al. . (2012). Hjerneavledet nevrotrofisk faktor bruker CREB og Egr3 til å regulere NMDA-reseptornivåer i kortikale nevroner. J. Neurochem. 120, 210-219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Et gen for neuronal plastisitet i pattedyrhjernen: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183-211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Kors Ref]
Knöll B., Nordheim A. (2009). Funksjonell allsidighet av transkripsjonsfaktorer i nervesystemet: SRF-paradigmet. Trender Neurosci. 32, 432-442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Kors Ref]
Kovács KJ (1998). c-Fos som transkripsjonsfaktor: En stressende (re) visning fra et funksjons kart. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kors Ref]
Kovács KJ (1998). Inviterte gjennomgang c-Fos som transkripsjonsfaktor: En stressende (re) visning fra et funksjonskart. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kors Ref]
Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Fremgang i å forstå stemningsforstyrrelser: optogenetisk disseksjon av nevrale kretser. Genes Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kors Ref]
Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Det neuroplasticitetsassosierte arc-genet er et direkte transkripsjonsmål for tidlig vekstrespons (Egr) transkripsjonsfaktorer. Mol. Cell Biol. 25, 10286-10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). En kritisk evaluering av det aktivitetsregulerte cytoskjelettassosierte proteinet (Arc / Arg3.1) s antatte rolle i regulering av dendritisk plastisitet, kognitive prosesser og humør i dyremodeller for depresjon. Front. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, et al. . (2008). Aktivitetsavhengig regulering av inhibitorisk synapsutvikling ved Npas4. Natur 455, 1198-1204. 10.1038 / nature07319 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Lobo MK (2009). Molekylær profilering av striatonigral og striatopallidal medium spiny nevroner fortid, nutid og fremtid. Int. Rev. Neurobiol. 89, 1-35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Kors Ref]
Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB induksjon i striatal medium spiny neuron subtypes som respons på kronisk farmakologisk, emosjonell og optogenetic stimuli. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Belønning behandling og risiko for depresjon over utvikling. Trender Cogn. Sci. 20, 456-468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). Viktig rolle av histon-metyltransferasen G9a i kokaininducert plastisitet. Vitenskap 327, 213-216. 10.1126 / science.1179438 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Bridging gapet: mot en celle-type spesifikk forståelse av nevrale kretser som ligger bak fryktegraden. Neurobiol. Lære. Mem. 135, 27-39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., et al. . (2007). Vedvarende Arc / Arg3.1 syntese styrer langsiktig potensieringskonsolidering gjennom regulering av lokal aktinpolymerisering i dentate gyrus in vivo. J. Neurosci. 27, 10445-10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Kors Ref]
Molteni R., Calabres F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. . (2010). Depresjonsfordrevne mus med redusert glukokortikoidreseptoruttrykk viser en endret spenningsavhengig regulering av hjerneavledet nevrotrofisk faktor og aktivitetsregulert cytoskeletonassosiert protein. J. Psychopharmacol. 24, 595-603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Kors Ref]
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). ΔFosB forbedrer de givende effektene av kokain mens du reduserer de pro-depressive effektene av kappa-opioidreseptoragonisten U50488. Biol. Psykiatri 71, 44-50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. . (2015). Arc er et fleksibelt modulært protein som er i stand til reversibel selv-oligomerisering. Biochem. J. 468, 145-158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Nestler EJ (2015a). Rollen til hjernens belønningskrets i depresjon: transkripsjonsmekanismer. Int. Pastor Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Nestler EJ (2015b). FosB: en transkripsjonsregulator av stress og antidepressive responser. Eur. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molekylær neurofarmakologi: Et fundament for klinisk nevrovitenskap, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill Education, 528.
Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: en molekylær mediator av langsiktig neural og atferdsplastisitet. Brain Res. 835, 10-17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kors Ref]
Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., et al. . (2002). Inhibering av cAMP-responselement-bindende protein eller dynorfin i nucleus accumbens produserer en antidepressiv-lignende effekt. J. Neurosci. 22, 10883-10890. [PubMed]
Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Regulering av BDNF og trkB mRNA i rottehjerne ved kronisk elektrokonvulsiv anfall og antidepressiv medisinbehandling. J. Neurosci. 15, 7539-7547. [PubMed]
Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Kronisk antidepressiv administrasjon øker ekspresjonen av cAMP-responselementbindende protein (CREB) i rottehippocampus. J. Neurosci. 16, 2365-2372. [PubMed]
Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arc regulerer ryggradsmorfologi og opprettholder nettstabilitet in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 18173-18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Induksjon av ΔFosB i belønningsrelaterte hjernestrukturer etter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kors Ref]
Petersohn D., Thiel G. (1996). Rolle av sinkfingerproteiner Sp1 og zif268 / egr-1 i transkripsjonsregulering av det humane synaptobrevin II-genet. Eur. J. Biochem. 239, 827-834. 10.1111 / J.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Kors Ref]
Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Differensial ekspresjon av transkripsjonsregulerende enheter i prefrontal cortex hos pasienter med bipolar lidelse: potensiell rolle av tidlig vekstresponsgen 3. Transl. Psykiatri 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Endret responsivitet mot kokain og økt immobilitet i tvunget svømmetest assosiert med forhøyet cAMP-responselement-bindende proteinuttrykk i nukleobatterier. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Neuronal pas domeneprotein 4 (Npas4) er nødvendig for nye og reaktiverte fryktminner. PLOS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, et al. . (2011). Npas4 regulerer et transkripsjonsprogram i CA3 som kreves for kontekstuell minneformasjon. Vitenskap 334, 1669-1675. 10.1126 / science.1208049 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). SRF medierer aktivitetsinducert genuttrykk og synaptisk plastisitet, men ikke neuronal levedyktighet. Nat. Neurosci. 8, 759-767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Kors Ref]
Reul JM (2014). Gjør minner om stressende hendelser: en reise langs epigenetiske, gentranskripsjon og signalveier. Front. Psykiatri 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Genomsøkende assosierings-, replikasjons- og neuroimagingstudie impliserer HOMER1 i etiologien av større depresjon. Biol. Psykiatri 68, 578-585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Kors Ref]
Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. . (2005). Egr3-stimulering av GABRA4-promotoraktivitet som en mekanisme for anfall-fremkalt oppregulering av GABA (A) -receptor alfa4-underenhetsuttrykk. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 11894-11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Robinson TE, Kolb B. (1999). Endringer i morfologien til dendritter og dendritiske spines i kjernen accumbens og prefrontal cortex etter gjentatt behandling med amfetamin eller kokain. Eur. J. Neurosci. 11, 1598-1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Kors Ref]
Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). Fluoxetin epigenetisk Alters CaMKIIa promoteren i nucleus accumbens for å regulere FFosB binding og antidepressant effekter. Neuropsykofarmakologi 39, 1178-1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Russo SJ, Nestler EJ (2013). Hjernen belønner kretsløpet i humørsykdommer. Nat. Rev. Neurosci. 14, 609-625. 10.1038 / nrn3381 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Den avhengige synaps: mekanismer av synaptisk og strukturell plastisitet i kjernen accumbens. Trender Neurosci. 33, 267-276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Fange og manipulere aktiverte neuronale ensembler med CANE avgrenser en hypotalamisk sosial fryktskrets. Neuron 92, 739-753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Inhibering av dendritisk ryggradsmorfogenese og synaptisk overføring av aktivitet-inducerbar protein Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327-6337. [PubMed]
Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Stressinducert genuttrykk og oppførsel styres av DNA-metylering og metyldonor tilgjengelighet i dentate gyrus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 4830-4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basal ganglia belønning nettverk: microcircuitry. Neuropsykofarmakologi 35, 27-47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Sheng M., Greenberg ME (1990). Regulering og funksjon av c-fos og andre umiddelbare tidliggener i nervesystemet. Neuron 4, 477-485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Kors Ref]
Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Økt cellemessig excitabilitet induserer synaptiske endringer i nye neuroner i den voksne dentate gyrus som krever Npas4. J. Neurosci. 33, 7928-7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Sofa CH, Tzeng CP, et al. . (2014). Npas4 regulerer eksitatorisk-hemmende balanse i nevrale kretser gjennom celletypespesifikke genprogrammer. Cell 157, 1216-1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S. et al. . (2011). Excitatory overføring fra amygdala til kjernen accumbens letter belønning søker. Natur 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. . (2011). Økning i kortisk pyramidal celle excitability følger med depresjon-lignende atferd hos mus: en transcranial magnetisk stimuleringsstudie. J. Neurosci. 31, 16464-16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Kors Ref]
Surmeier DJ, Ding J., Dag M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 og D2 dopamin-reseptormodulasjon av striatal glutamatergisk signalering i striatalmedium spiny nevroner. Trender Neurosci. 30, 228-235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Kors Ref]
Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. . (2000). cAMP-responselement-mediert gen-transkripsjon oppreguleres ved kronisk antidepressiv behandling. J. Neurosci. 20, 4030-4036. [PubMed]
Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. . (1998). Homer binder et nytt prolinrikt motiv og kobler gruppe 1-metabotrope glutamatreseptorer med IP3-reseptorer. Neuron 21, 717-726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Kors Ref]
Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Regulering av ΔFosB stabilitet ved fosforylering. J. Neurosci. 26, 5131-5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Kors Ref]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosforylering av ΔFosB medierer dens stabilitet in vivo. Neuroscience 158, 369-372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Miljøspesifikk kryss-sensibilisering mellom de lokomotoriske aktiverende effektene av morfin og amfetamin. Pharmacol. Biochem. Behav. 32, 581-584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Kors Ref]
Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontal kortikalkrets for depresjon- og angstrelaterte atferd mediert av cholecystokinin: roll av ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. . (2012). Serumresponsfaktor og cAMP-responselementbindingsprotein er begge nødvendige for kokaininduksjon av ΔFosB. J. Neurosci. 32, 7577-7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). Serumresponsfaktor fremmer resistens mot kronisk sosialt stress gjennom induksjon av ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. . (2010a). ΔFosB i hjernekompensasjonskretser medierer motstandskraft mot stress og antidepressive responser. Nat. Neurosci. 13, 745-752. 10.1038 / nn.2551 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. . (2015). Differensial induksjon av FosB isoformer gjennom hele hjernen av fluoksetin og kronisk stress. Neurofarmakologi 99, 28-37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. . (2015). Homer1 / mGluR5 aktivitet moderat sårbarhet for kronisk sosial stress. Neuropsykofarmakologi 40, 1222-1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). CREB-regulering av kjernen accumbens excitability medierer sosial isolasjon-indusert atferdsmessig underskudd. Nat. Neurosci. 12, 200-209. 10.1038 / nn.2257 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
West AE, Greenberg ME (2011). Neuronal aktivitet-regulert gentranskripsjon i synapsutvikling og kognitiv funksjon. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Reduserte nivåer av serotonin 2A-reseptorer ligger til grunn for resistens av Egr3-mangelfulle mus til lokomotorisk undertrykkelse av clozapin. Neuropsykofarmakologi 37, 2285-2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, et al. . (1994). Induksjon av et dominerende negativt CREB-transgen blokkerer spesifikt langtidsminne i Drosophila. Cell 79, 49-58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Kors Ref]
Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. . (2010). Kronisk fastholdelsespenning forringer neurogenese og hippocampusavhengig fryktminnet hos mus: mulig involvering av en hjerne-spesifikk transkripsjonsfaktor Npas4. J. Neurochem. 114, 1840-1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Kors Ref]
Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). Strukturell basis for bue bindende til synaptiske proteiner: implikasjoner for kognitiv sykdom. Neuron 86, 490-500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]