Biolpsykiatri. Juli 2014 15. pii: S0006-3223 (14) 00506-X. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.07.007.
Engeln M1, Bastide MF1, Toulmé E1, Dehay B1, Bourdenx M1, Doudnikoff E1, Li Q2, Brutto CE1, Boué-Grabot E1, Pisani A3, Bezard E1, Fernagut PO4.
Abstrakt
BAKGRUNN:
ΔFosB er en surrogatmarkør for L-dopa-indusert dyskinesi (LID), den uunngåelige invalidiserende konsekvensen av Parkinsons sykdom L-dopa langtidsbehandling. Imidlertid er forholdet mellom den elektriske aktiviteten til FosB / ΔFosB-uttrykkende nevroner og LID-manifestasjon ukjent.
METODER:
Vi brukte Daun02 prodrug-inaktiveringsmetoden assosiert med lentiviral ekspresjon av ß-galaktosidase under kontroll av FosB-promoteren for å undersøke en årsakssammenheng mellom aktiviteten til FosB / ΔFosB-uttrykkende nevroner og dyskinesi-alvorlighetsgrad i både rotte- og apemodeller av Parkinsons sykdom og Lokk. Hele-celleopptak av middels spiny nevroner (MSNs) ble utført for å vurdere effekten av Daun02 og daunorubicin på neuronal eksitabilitet.
RESULTATER:
Vi viser først at daunorubicin, det aktive produktet av Daun02-metabolisme av ß-galaktosidase, reduserer aktiviteten til MSN i rottehjerneskiver og at Daun02 sterkt reduserer eksitabiliteten til rotte MSN primære kulturer som uttrykker ß-galactosidase ved D1 dopaminreseptorstimulering. Vi demonstrerer da at den selektive, og reversible, hemming av FosB / ΔFosB-uttrykkende striatale nevroner med Daun02 reduserer alvorlighetsgraden av LID samtidig som den forbedrede effekten av L-dopa forbedres.
KONKLUSJON:
Disse resultatene slår fast at FosB / ΔFosB-akkumulering til slutt resulterer i endrede nevronale elektriske egenskaper som opprettholder maladaptive kretsløp som ikke bare fører til LID, men også til en sløv respons på L-dopa. Disse funnene avslører videre at målretting av dyskinesi kan oppnås uten å redusere antiparkinsonegenskapene til L-dopa når de spesifikt hemmer FosB / ΔFosB-akkumulerende nevroner.
Copyright © 2014 Society of Biological Psychiatry. Publisert av Elsevier Inc. Alle rettigheter reservert.
;