J Neurosci. 2012 kan 30; 32 (22): 7577-84.
Vialou V, Feng J, Robison AJ, Ku SM, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Nestler EJ.
kilde
Fishberg Institutt for nevrovitenskap og Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029.
Abstrakt
Den molekylære mekanismen som ligger til grunn for induksjon av kokain av ΔFosB, en transkripsjonsfaktor viktig for avhengighet, forblir ukjent. Her demonstrerer vi en nødvendig rolle for to transkripsjonsfaktorer, cAMP-responselementbindingsprotein (CREB) og serumresponsfaktor (SRF), i formidling av denne induksjonen i muskelkjernen accumbens (NAc), en nøkkelhjernelønnsregion. CREB og SRF aktiveres begge i NAc av kokain og binder til fosB-genpromotoren. Ved å bruke viral-mediert Cre rekombinase-ekspresjon i NAc av enkelt- eller dobbeltfloxede mus, viser vi at sletting av begge transkripsjonsfaktorene fra denne hjernegionen fullstendig blokkerer kokaininduksjon av ΔFosB i NAc, mens sletting av begge faktorene alene ikke har noen effekt. Videre gjør sletting av både SRF og CREB fra NAc dyr mindre følsomme for de givende effektene av moderate doser kokain når de testes i CPP-prosedyren (CPP), og blokkerer også lokomotorisk sensibilisering til høyere doser kokain. Sletting av CREB alene har motsatt effekt og forbedrer både kokain CPP og lokomotorisk sensibilisering. I motsetning til ΔFosB induksjon av kokain, ΔFosB induksjon i NAc ved kronisk sosial stress, som vi tidligere har vist krever aktivering av SRF, påvirkes ikke av sletting av CREB alene. Disse overraskende funnene viser involvering av distinkte transkripsjonsmekanismer ved å formidle ΔFosB-induksjon i samme hjerneområde av kokain versus stress. Våre resultater etablerer også en kompleks modus for regulering av ΔFosB-induksjon som svar på kokain, som krever samordnede aktiviteter for både SRF og CREB.
;