Stressinduktert lokomotorisk sensibilisering til amfetamin hos voksne, men ikke hos ungdomsrotter, er assosiert med økt uttrykk for DeltaFosB i Nucleus Accumbens (2016)

Abstrakt

Mens klinisk og preklinisk dokumentasjon tyder på at ungdom er en risikofaktor for utvikling av avhengighet, er de underliggende nevrale mekanismene stort sett ukjente. Stress under ungdomsårene har stor innflytelse på rusmisbruk. Imidlertid er lite kjent med mekanismene knyttet til samspillet mellom stress, ungdomsår og avhengighet. Studier peker på ΔFosB som et mulig mål for dette fenomenet. I den foreliggende studien ble ungdoms- og voksenrotter (henholdsvis postnatalt dag 28 og 60) opprettholdt for 2 h en gang daglig for 7-dager. Tre dager etter deres siste eksponering for stress ble dyrene utfordret med saltvann eller amfetamin (1.0 mg / kg ip) og amfetamin-indusert lokomotiv ble registrert. Umiddelbart etter atferdstestene, ble rotter dekapitert og nucleus accumbens ble dissekert for å måle ΔFosB protein nivåer. Vi fant at gjentatt spenningsspenning økte amfetamin-indusert lokomotiv i både voksne og ungdomsratene. Videre var spenningsinducert lokomotorisk sensibilisering forbundet med økt ekspresjon av ΔFosB i nukleinsammenhengene hos voksne rotter. Våre data tyder på at ΔFosB kan være involvert i noen av de neuronale plastisitetsendringene assosiert med stressinducert kryss-sensibilisering med amfetamin hos voksne rotter.

nøkkelord: amfetamin, adferdssensibilisering, stress, ΔFosB, ungdom

Introduksjon

Narkotikamisbruk begynner ofte i ungdomsårene, noe som er en periode med ontogeni hvor enkeltpersoner utviser noen risikotakende atferd som kan føre til usikker beslutning knyttet til negative resultater, som for eksempel stoffbruk (Cavazos-Rehg et al. ). Hos rotter er ungdomsår definert som periode fra postnatal dag (P) 28 til P42 (Spear and Brake, ). I denne perioden viser rotter ungdoms-typiske neurobehavioral karakteristika (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Spyd, ).

Flere kliniske studier indikerer at ungdomsår er en mer utsatt periode for utvikling av narkotikamisbruk (Spear, ,; Izenwasser og fransk, ). Dette større sårbarheten mot avhengighet kan forklares av ulike utfall av stoffadministrasjon mellom ungdom og voksne (Collins og Izenwasser, ). For eksempel er de lokomotoriske stimulerende egenskapene til amfetamin og kokain lavere hos ungdom sammenlignet med voksne (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Videre viser ungdommer i forhold til voksen økt inntak av kokain, kjøper kokain selvadministrasjon raskere og selvadministrerer høyere doser amfetamin (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Selv om bevis viser at ungdomsår er en risikotid for utviklingen av avhengighet, er nevrale mekanismer ikke kjente.

Studier har vist at ungdomsår er en følsom periode som kan forverre en predisponering for utvikling av stress-induserte fysiske og atferdsforstyrrelser (Bremne og Vermetten, ; Heim og Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Studier i dyremodeller viste at ungdom er spesielt utsatt for de negative konsekvensene av stress. For eksempel er ungdoms gnagere mer følsomme overfor stress-indusert vekttap, reduksjoner i matinntak og angstliknende atferd enn sine voksne kolleger (Stone og Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () viste at ungdomsratene hos P28-54 viste mer sårbarhet for stress enn når rotter var utsatt for stress i andre perioder av livet.

Det er godt etablert at stressende livshendelser under ungdomsårene er en viktig faktor for å utvikle rusmisbruk (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). Hos rotter kan gjentatte episoder av stress øke motoraktiviteten som svar på et akutt narkotika (Covington og Miczek, ; Marin og Planeta, ; Cruz et al., ); dette fenomenet kalles adferdssensitiv overfølsomhet (Covington og Miczek, ; Miczek et al., ; Yap og Miczek, ) og antas å reflektere nevrononal tilpasning i mesocorticolimbic systemet relatert til utvikling av narkotikamisbruk (Robinson et al., ; Robinson og Berridge, ; Vanderschuren og Pierce, ). Hos voksne rotter er det godt etablert at stressende erfaringer i voksen alder forårsaker atferdssensibilisering for misbruk av rusmiddel (Miczek et al., ; Yap et al., ) og at den forbedrede lokomotoriske stimulerende effekten av kokain kan vedvare i flere uker som et resultat av nevroadaptasjoner i mesocorticolimbic dopaminveien (Vanderschuren og Kalivas, ; Hope et al., ).

Akutt eller gjentatt stress-indusert kryss-sensibilisering har vært assosiert med plastisitet i mesokortikolimbisk system (Miczek et al., ; Yap og Miczek, ; Yap et al., ). Molekylær og cellulær plastisitet i hjernen krever endringer i genuttrykk (Nestler et al., ). Genuttrykk styres av en rekke DNA-bindende proteiner kjent som transkripsjonsfaktorer (Chen et al., , , ). Flere transkripsjonsfaktorer har blitt implisert i denne forskriften, som ΔFosB, en splitsvariant av fosb gen, som vanligvis er stabilt protein som akkumuleres ved kronisk eksponering for medikament og stress (McClung et al., ). ΔFosB ser ut til å være et spesielt viktig middel for langsiktige modifikasjoner i nervesystemet involvert med vanedannende oppførsel (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Faktisk har det blitt påvist at Δ-FosB medierer langvarige tilpasninger av hjernen som ligger til grunn for avhengighetsadferd (McClung et al., ). Det ble funnet at Δ-FosB kan være ansvarlig for økningen i ryggradens tetthet og dendritisk arborisering etter kronisk kokainadministrasjon (Kolb et al., ; Lee et al., ), Δ-FosB synes dessuten å være en av mekanismene som er ansvarlige for sensibiliserte reaksjoner på psykostimulerende midler (McClung og Nestler, ).

Adolescent gnagere viser særegenheter i mesolimbic funksjon og i deres sensitiviseringsprofiler for psykostimulerende legemidler (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). For eksempel rapporteres overekspresjon av dopaminreseptor og større dopaminlagring i synapser i mesolimbisk system av ungdomsratter (Tirelli et al., ). Ontogenetiske endringer i mesolimbic-systemet underliggende sensibilisering kan føre til ulike nivåer av sårbarhet for narkotikamisbruk. Selv om molekylære mekanismer assosiert med kryss-sensibilisering mellom stress og narkotika har blitt karakterisert hos voksne dyr, er konsekvensene av stresseksponering under ungdomsårene på utfordrende virkninger av legemiddel mindre kjent.

For dette foreslår vi nivået av ΔFosB, på accumbens av voksne og ungdomsrotter etter den lokomotoriske kryss-sensibiliseringen mellom gjentatt spenningsspenning og amfetamin.

Materialer og metoder

Fag

Mannlige Wistar-rotter oppnådd fra dyreavlsmiljøet ved São Paulo State University-UNESP på postnatal dag (P) 21. Grupper av 3-4 dyr ble plassert i plastburar 32 (bredde) × 40 (lengde) × 16 (høyde) cm i et rom opprettholdt ved 23 ± 2 ° C. Rotter ble holdt i en 12: 12 h lys / mørk syklus (lyser på 07: 00 am) og fikk fri tilgang til mat og vann. Hvert dyr ble bare brukt i en eksperimentell prosedyre. Alle eksperimenter ble utført i lysfasen mellom 8: 00 am og 5: 00 pm Hver eksperimentell gruppe besto av 9-10-rotter.

Forsøksprotokollen ble godkjent av Etikkutvalget for bruk av human- eller dyremedisiner fra Pharmaceutical Science-UNESP (CEP-12 / 2008) og eksperimentene ble utført i henhold til etiske prinsipper for det brasilianske College of Animals 'Experimentation- COBEA), basert på NIHs retningslinjer for pleie og bruk av laboratoriedyr.

Medikament

d, l-amfetamin (Sigma, St. Louis, MO, USA) oppløst i saltvann (0.9% NaCl).

Gjentatt stressprosedyre

Dyrene ble fordelt i to grupper: (1) no-stress; eller (2) gjentatt spenningsspenning. Dyr i den gjentatte spenningsgruppen ble holdt fast i plastbeholdere [20.0 cm (lengde) × 5.5 cm (indre diameter) for voksne rotter; 17.0 cm (lengde) × 4.5 cm (indre diameter) for ungdoms rotter] 2 h daglig i 7 dager ved 10: 00 er

Eksponering for stress begynte på P28 for ungdommer eller P60 voksne rotter. Kontrollen (ikke-stress) gruppen besto av dyr av samme alder som ikke er forstyrret, bortsett fra rengjøring av burene.

Stressinducert kryss-sensibilisering til amfetamin

Behavioral testing ble utført i kommersielt tilgjengelige (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) aktivitetskontrollkamre, bestående av plexiglasburder 44 (bredde) × 44 (lengde) × 16 (høyde). Kamrene inneholdt 10 par fotocells bjelker, som ble brukt til å måle den horisontale lokomotoriske aktiviteten. Den påfølgende avbrudd av to bjelker ble registrert som en lokomotiv.

Tre dager etter siste eksponering for stress ble ungdoms- eller voksenrotter transportert fra dyreanlegget til et eksperimentelt rom hvor de ble individuelt plassert i et aktivitetsovervåkningskammer og forlatt for 20-min for tilpasning. Etter denne perioden fikk rotter fra kontroll- eller stressgruppene ip-injeksjoner av amfetamin (1.0 mg / kg) eller saltvann (NaCl 0.9%) og ble returnert til aktivitetsovervåkningskammeret for en annen 40 minN = 9-10 dyr per gruppe). Lokomotorisk aktivitet ble registrert i løpet av disse 40 min etter injeksjonene.

Ungdoms- og voksenrotter ble testet henholdsvis på P37 og P69.

Samling av hjerner

Umiddelbart etter atferdsanalysen ble dyrene overført til et tilstøtende rom, halshugget og hjernen deres ble raskt fjernet (ca. 60-90 s) og frosset i isopentan på tøris. Etter denne prosedyren ble hjernene lagret ved -80 ° C til disseksjon av accumbens.

Western Blotting Analysis of ΔFosB Expression

Frosne hjerner ble serielt skåret på 50 μm i koronalplanet til de interesserte hjerneområdene i en kryostat (Leica CM 1850, Nussloch, Tyskland) ble holdt ved -20 ° C. Vevslag (blunt 14-målenål for voksne og 16-måling for ungdom) ble oppnådd fra nucleus accumbens (Figur (figur2A) 2A) ved hjelp av koordinatene: omtrent fra + 2, 1 mm til + 1, 1 mm for accumbens i forhold til Bregma (Paxinos og Watson, ). Vev ble sonikert i 1% natriumdodecylsulfat (SDS). Proteinkonsentrasjoner av prøvene ble bestemt under anvendelse av metoden fra Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Prøveproteinkonsentrasjoner ble utlignet ved fortynning med 1% SDS. Prøver av 30 μg protein ble deretter utsatt for SDS-polyakrylamidgelelektroforese for 3 h ved 200 V. Proteiner ble overført elektroforetisk til polyvinylidenfluorid-membran for immunoblottende Hybond LFP-overføringsmembran (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) ved 0.3 A for 3.5 h. Da ble PVDF-membraner blokkert med 5% ikke-tørr tørrmelk og 0.1% Tween 20 i Tris-buffer (T-TBS, pH 7.5) for 1h ved romtemperatur og deretter inkubert natten over ved 4 ° C i fersk blokkeringsbuffer (2% melk og 0.1% Tween 20 i Tris-buffer [T-TBS, pH 7.5]) som inneholder de primære antistoffene. ΔFosB nivåer ble vurdert ved bruk av antistoffer mot FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Etter inkubering med primære antistoffer ble blottene vasket og inkubert for 1 h med anti-kanin sekundære antistoffer merket med Cy5 fluorofor (anti-kanin / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Fluorescens ble vurdert ved hjelp av en fluorescensskanner TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), og band ble kvantifisert ved bruk av egnet programvare (Image QuantTM TL). Gjennomsnittet av ikke-stresset saltvannsgruppe ble ansett som 100%, og data fra de andre gruppene ble uttrykt som prosentandel av denne kontrollgruppen.

Figur 1  

Kryssensibilisering mellom stress og amfetamin hos voksne og ungdoms rotter. *p <0.05 sammenlignet med CONTROL-SALINE og STRESS-SALINE; #p <0.05 sammenlignet med CONTROL-AMPHETAMINE.
Figur 2  

(A) Skjematisk del av rottehjernen, tilpasset fra stereotaksisk atlas av Paxinos og Watson (), som viser plasseringen av stansene i kjernen accumbens (Nac). (B) Representative western blotting band av kontroll-saltvann (CONT-SAL), stress-saltvann ...

Antistoffet som brukes til å detektere FosB binder også med ΔFosB. Imidlertid samlet vi hjernen 40 min etter amfetaminutfordring. Denne perioden er ikke nok til å få en signifikant FosB protein oversettelse. Tatt i betraktning det faktum at FosB (42 kDa) er tyngre enn sin isoform ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). Vi målte bare proteiner med 37 kDa med molekylvekt.

Lik proteinpredning ble bekreftet ved å strippe blottene og revurdere dem med et monoklonalt beta-aktinantistoff (lastkontroll) (1: 500; Sigma-Aldrich), etterfulgt av inkubering med respektive sekundære antistoff (Cy5-anti-kanin / 1 : 3000) og visualisering som beskrevet ovenfor. Intensiteten av ΔFosB proteinbånd ble delt med intensiteten av den interne lastkontrollen (beta-aktin) for den prøven. Forholdet mellom ΔFosB og belastningskontroll ble deretter brukt til å sammenligne ΔFosB overflod i forskjellige prøver (Figur (Figure2B2B).

Statistisk analyse

Alle data er uttrykt som gjennomsnitt ± SEM. Levene-tester for homogenitet av varians ble utført på adferdsmessige og molekylære data. Levene viste ikke statistisk signifikante forskjeller for atferdsmessige eller molekylære data, noe som indikerte homogeniteten av variansen. Dermed ble lokomotorisk aktivitet, ΔFosB-nivåer etter saltoppløsning eller amfetamininjeksjoner, analysert ved hjelp av en 2 × 2 ANOVA [stress (gjentatt fastholding eller ikke-stress) × medisinbehandling (AMPH eller SAL)]. Når en betydelig (p <0.05) hovedeffekten ble observert, Newman-Keuls-testen ble brukt til post hoc sammenligninger.

Resultater

Stressinducert kryss-sensibilisering til amfetamin

I dette eksperimentet vurderte vi om eksponering for gjentatt stress kunne øke den lokomotoriske responsen på en amfetaminutfordringsinjeksjon.

Vi fant at hos voksne rotter anses forskjeller i amfetamin-indusert lokomotiv som både stress (F(1,29) = 7.77; p <0.01) og behandling (F(1,29) = 57.28; p <0.001) faktorer. Samspillet mellom faktorer ble også oppdaget (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Figur Figure1) .1). Videre analyse (Newman-Keuls-test) viste at amfetaminadministrasjon økte lokomotorisk aktivitet i både kontroll- og stressede dyr sammenlignet med kontroll- og stress-saltinnsprøytede dyr. Videre viste rotter som gjentatte ganger ble utsatt for restriksjonsspenning, signifikant høyere amfetamininducert lokomotorisk aktivitet sammenlignet med amfetaminkontrollgruppen (p <0.05, figur Figure11).

I ungdomsratene fant vi forskjeller innen både stress (F(1,25) = 11.58; p <0.01) og behandling (F(1,25) = 16.34; p <0.001) faktorer. Imidlertid ble det ikke påvist noen interaksjon mellom faktorer (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figur Figure1) .1). Videre analyse (Newman-Keuls test) på behandlingsfaktoren viste at amfetamin øker den lokomotoriske aktiviteten i stresset, men ikke kontrollert dyr, når det sammenlignes med saltvannsinjiserte dyr. I tillegg viste rotter som gjentatte ganger ble utsatt for restriksjonsspenning, signifikant høyere amfetamininducert lokomotorisk aktivitet sammenlignet med amfetaminkontrollgruppen (p <0.01, figur Figure11).

Western Blotting Analysis ΔFosB Expression

Vi utførte dette eksperimentet for å evaluere om adferds-kryss-sensibiliseringen indusert ved gjentatt spenningsspenning og amfetaminutfordring kunne være relatert til endringer i ΔFosB-ekspresjon på kjernevirksomhet hos rotter i forskjellige utviklingsperioder.

Hos voksne rotter observerte vi signifikante forskjeller i stressfaktor (F(1,18) = 6.46; p <0.05) og samspillet mellom stress og behandlingsfaktorer (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Videre analyse (Newman-Keuls test) avslørte at amfetamin økte ΔFosB nivåer i stressede dyr sammenlignet med alle andre grupper (p <0.05, figur Figure2C2C).

For ungdomsrotter viste ikke resultatene noen forskjeller mellom gruppene (Figur (Figure2C2C).

Diskusjon

Vi vurderte nivået av ΔFosB, på accumbens av voksne og ungdomsrotter etter kronisk stress-indusert lokomotorisk kryss-sensibilisering med amfetamin. Eksperimentene høydepunktene var: (a) voksne og ungdomsratene viste økning i lokomotorisk aktivitet etter amfetaminutfordring, indusert ved eksponering for gjentatt stress; (b) gjentatt stressfremmende økning i ΔFosB-nivåer bare på kjerneaccumbens av voksne rotter.

Våre data viste at stress-indusert kryss-sensibilisering til amfetamin hos både voksne og ungdoms rotter. Disse funnene er i samsvar med andre studier, som viser at gjentatte stressopplevelser resulterer i kryss-sensibilisering til psykostimulerende midler hos begge voksne (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Yap og Miczek, ) og ungdoms gnagere (Laviola et al., ). Faktisk har vi allerede vist at ungdoms- og voksenrotter som gjentatte ganger ble utsatt for kronisk tilbakeholding, viste en signifikant økning i lokomotorisk aktivitet etter en utfordringsdose av amfetamin 3 dager etter siste stress-sesjon sammenlignet med deres respektive saltvannskontroller (Cruz et al., ). Selv om mange studier har vist overfølsomhet hos stressede voksne og ungdomsrotter utfordret med psykostimulerende midler, er de underliggende mekanismer ikke kjent ennå.

Vi observerte at stress-indusert sensitisering til amfetamin var assosiert med økt ekspresjon av FosB-nivåer i nucleus accumbens hos voksne, men ikke hos unge rotter. Vår oppfinnelse utvider tidligere data fra litteraturen som viser forbedring i uttrykk for ΔFosB som svar på psykostimulerende midler etter eksponering for gjentatt stress hos voksne rotter (Perrotti et al., ). Våre resultater kan tyde på at økte ΔFosB-nivåer kunne øke følsomheten for amfetamin hos voksne rotter. Faktisk ble det påvist at overekspresjon av ΔFosB i kjernen accumbens øker følsomheten for de givende effektene av kokain (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Imidlertid betyr vårt funn bare forening. Funksjonsstudier må utføres for å vurdere årsakene til ΔFosB i stressinducert lokomotorisk kryss-sensibilisering til amfetamin.

Bevis foreslår at ΔFosB er en viktig transkripsjonsfaktor som kan påvirke avhengighetsprosessen og kunne formidle sensitiviserte responser mot stoff- eller stresseksponering (Nestler, ). Studier har vist langvarig induksjon av ΔFosB i kjernen accumbens som respons på kronisk administrering av psykostimulerende eller forskjellige former for stress (Hope et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; nestler, ). Betydningen av ΔFosB i utviklingen av tvangsmessig bruk av medisiner kan skyldes dets evne til å øke ekspresjonen av proteiner som er involvert i aktiveringen av belønning og motivasjonssystemet (for gjennomgang se McClung et al., ). For eksempel synes ΔFosB å øke uttrykket av glutamatergiske reseptorer i accumbens, som har vært korrelert med å øke de fordelaktige effektene av psykostimulerende midler (Vialou et al., ; Ohnishi et al., ).

Våre ungdomsdata bekrefter noen studier som viste at restriksjonsspenning eller amfetaminadministrasjon induserte atferdsfølsomhet til amfetamin uten å påvirke ΔFosB-ekspresjon i nukleobatterier (Conversi et al., ). På samme måte har Conversi et al. () observert at selv om amfetamin har indusert lokomotorisk sensibilisering i C57BL / 6J- og DBA / 2J-mus, ble ΔFosB økt i nucleus accumbens av C57BL / 6J, men ikke av sensitiviserte DBA / 2J-mus. Samlet sett tyder disse studiene på at akkumulering av ΔFosB i kjernen accumbens ikke er nødvendig for uttrykk for lokomotorisk sensibilisering. Således kan økning i uttrykket av dette proteinet, som det finnes i noen studier, være en korrelasjonsobservasjon.

Nedre dopaminnivåer i synaptisk og redusert dopaminerg tone, som observeres hos ungdoms gnagere, kan kanskje rettferdiggjøre endringene i ΔFosB i kjernen accumbens etter langvarig stresseksponering hos ungdomsratene, siden aktivering av dopaminerge reseptorer har vist seg å være avgjørende for økning i akkumulering av ΔFosB i kjernen accumbens etter gjentatt psykostimulerende administrasjon (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

Som konklusjon økte gjentatt spenningsbelastning amfetamin-indusert lokomotiv hos både voksne og ungdomsratene. I tillegg synes stress og amfetamin å endre transkripsjon av FosB på en aldersavhengig måte.

Forfatterbidrag

Eksperimenter ble planlagt av PECO, PCB, RML, FCC og CSP, utført av PECO, PCB, RML, FCC, MTM og manuskriptet ble skrevet av FCC, PECO, PCB, RML og CSP.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Erkjennelsene

Forfatterne setter pris på den ypperlige tekniske assistansen av Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli og Rosana FP Silva. Dette arbeidet ble støttet av Fundação de Amparo i Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Referanser

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stress og utvikling: Atferdsmessige og biologiske konsekvenser. Dev. Psychopathol. 13, 473-489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Kors Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Antall seksuelle partnere og foreninger med start og intensitet av stoffbruk. AIDS Behav. 15, 869-874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Håper BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted antigener: stabile varianter av ΔFosB indusert i hjernen ved kroniske behandlinger. J. Neurosci. 17, 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). Regulering av delta FosB og FosB-lignende proteiner ved elektrokonvulsiv anfall og kokainbehandling. Mol. Pharmacol. 48, 880-889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000). Induksjon av cyklin-avhengig kinase 5 i hippocampus ved kroniske elektrokonvulsive anfall: rolle av [Delta] FosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celletype-spesifikk overekspresjon av ΔFosB øker incitamentet til kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokain endrer seg adferd og nevrokemi i periadolje versus voksne rotter. Dev. Brain Res. 138, 27-34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Kors Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). DeltaFosB-akkumulering i ventro-medial caudate ligger under induksjonen, men ikke uttrykket for atferdsfølsomhet ved både gjentatt amfetamin og stress. Eur. J. Neurosci. 27, 191-201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Kors Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Forening mellom striatalakkumulering av FosB / ΔFosB og langvarig psykomotorisk sensibilisering til amfetamin hos mus avhenger av den genetiske bakgrunnen. Behav. Brain Res. 217, 155-164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Kors Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Gjentatt sosialt tap, kokain eller morfin. Effekter på atferdssensibilisering og intravenøs kokain selvadministrasjon "binges". Psykofarmakologi (Berl) 158, 388-398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Kors Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stress-indusert reinstatement av amfetamin-betinget stedpreferanse og endringer i tyrosinhydroksylase i nukleinsammenhengene i ungdomsratene. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160-165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Kors Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Stresinducert kryss-sensibilisering til amfetamin er relatert til endringer i det dopaminerge systemet. J. Neural Transm. (Wien) 119, 415-424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Kors Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Sosial tap i rotter: eskalering av kokain og "speedball" binge selvadministrasjon, men ikke heroin. Psykofarmakologi (Berl) 215, 165-175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). Mapping utviklingssporet av stresseffekter: pubescence som risikovinduet. Psychoneuroendocrinology 52, 168-175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Kors Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). Narkotikaopplevelse epigenetisk primer Fosb-geninducerbarhet i rottekjernen accumbens. J. Neurosci. 32, 10267-10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1- og D2-dopamin- og opiatreceptorer er involvert i restraint-stress-indusert sensibilisering til de psykostimulerende effektene av amfetamin. Pharmacol. Bochem. Behav. 58, 9-14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Kors Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spyd LP (2009). Sosial og ikke-sosial angst hos ungdoms- og voksenrotter etter gjentatt selvbeherskelse. Physiol. Behav. 97, 484-494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Rollen av barndomsskader i neurobiologi av humør og angstlidelser: prekliniske og kliniske studier. Biol. Psykiatri 49, 1023-1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Kors Ref]
  • Håper BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Induksjon av et langvarig AP-1-kompleks bestående av endrede Fos-lignende proteiner i hjernen ved kronisk kokain og andre kroniske behandlinger. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kors Ref]
  • Håper BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Kokain-indusert lokomotorisk aktivitet og Fos-ekspresjon i nukleobatterier er sensitivisert for 6 måneder etter gjentatt kokainadministrasjon utenfor hjemmekassen. Eur. J. Neurosci. 24, 867-875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Kors Ref]
  • Izenwasser S., French D. (2002). Toleranse og sensibilisering til de lokomotoriske aktiviserende effektene av kokain formidles via uavhengige mekanismer. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877-882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Kors Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur 401, 272-276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Kors Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamin eller kokain begrenser muligheten til senere erfaring for å fremme strukturell plastisitet i neocortex og nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10523-10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos som transkripsjonsfaktor: En stressende (re) visning fra et funksjons kart. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kors Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Spesiell respons av ungdomsmus til akutt og kronisk stress og til amfetamin: Bevis på kjønnsforskjeller. Behav. Brain Res. 130, 117-125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Kors Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psykobiologiske risikofaktorer for sårbarhet mot psykostimulerende midler hos mennesker og dyrmodeller. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993-1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Kors Ref]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Risikostyring hos unge mus: Psykologiske determinanter og tidlig epigenetisk påvirkning. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19-31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Kors Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Kokain-indusert dendritisk ryggradsdannelse i D1- og D2-dopaminreseptorholdige mellomstore, spiny nevroner i nukleobatterier. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3399-3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Mødreseparasjon påvirker kokaininducert lokomotiv og respons på nyhet hos ungdom, men ikke hos voksne rotter. Brain Res. 1013, 83-90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Kors Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulering av genuttrykk og kokainbelønning av CREB og ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Kors Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: en molekylær bryter for langsiktig tilpasning i hjernen. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146-154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Kors Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Sosialt stress, terapeutikk og narkotikamisbruk: prekliniske modeller av eskalert og deprimert inntak. Pharmacol. Ther. 120, 102-128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Nestler EJ (2008). Transkripsjonelle avhengighetsmekanismer: ΔFosBs rolle. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: en transkripsjonsregulator av stress- og antidepressive responser. Eur. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: en vedvarende molekylær bryter for avhengighet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11042-11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: en molekylær mediator av langsiktig neural og adferdsmessig plastisitet. Brain Res. 835, 10-17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kors Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB er avgjørende for forbedring av stresstoleranse og motvirker lokomotorisk sensibilisering av ΔFosB. Biol. Psykiatri 70, 487-495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Rotten Forebrain i Stereotaxisk Koordinater. 5th Edn. San Diego, CA: Academic Press.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Induksjon av ΔFosB i belønningsrelaterte hjernestrukturer etter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kors Ref]
  • Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Natur- og narkotikabelønninger virker på felles nevrale plastisitetsmekanismer med ΔFosB som nøkkelmediator. J. Neurosci. 33, 3434-3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Sensibilisering til stress: de varige effektene av tidligere stress på amfetamin-indusert rotasjonsadferd. Life Sci. 37, 1039-1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Kors Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Den insentiv sensibiliseringsteori av avhengighet: noen aktuelle problemer. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137-3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Alder og kjønn-avhengig amfetamin selvadministrasjon hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 196, 71-81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Kors Ref]
  • Spyd LP (2000a). Modellering av ungdomsutvikling og bruk av alkohol hos dyr. Alkohol. Res. Helse. 24, 115-123. [PubMed]
  • Spyd LP (2000b). Den ungdomshjerne og aldersrelaterte atferdsmessige manifestasjoner. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417-463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Kors Ref]
  • Spyd LP, Brake SC (1983). Periadolescence: aldersavhengig atferd og psykofarmakologisk responsivitet hos rotter. Dev. Psychobiol. 16, 83-109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Kors Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Større atferdsvirkninger av stress i umoden sammenlignet med modne hannmus. Physiol. Behav. 63, 143-145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Kors Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Bevis for dopaminreseptor beskjæring mellom ungdomsår og voksenliv i striatum, men ikke kjernefysisk. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167-172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Kors Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenese av adferdssensibilisering og betinget stedpreferanse indusert av psykostimulerende midler i laboratorie gnagere. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163-178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Kors Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Endringer i dopaminerg og glutamatergisk overføring ved induksjon og uttrykk for atferdssensibilisering: En kritisk gjennomgang av prekliniske studier. Psykofarmakologi (Berl) 151, 99-120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Kors Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensibiliseringsprosesser i narkotikamisbruk. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 3, 179-195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Kors Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). Serumresponsfaktor fremmer resistens mot kronisk sosialt stress gjennom induksjon av ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Ungdom er mer utsatt for kokainavhengighet: Atferdsmessig og elektrofysiologisk bevis. J. Neurosci. 33, 4913-4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Sosialt tap stress-indusert sensibilisering og eskalert kokain selvadministrasjon: rollen som ERK signalering i rotte ventral tegmental området. Psykofarmakologi (Berl) 232, 1555-1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Stress og gnagere modeller av narkotikamisbruk: rolle VTA-accumbens-PFC-amygdala krets. Drug Discov. I dag Dis. Modeller 5, 259-270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]