J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Abstrakt
Stabile endringer i neuronal genuttrykk har blitt studert som mediatorer av avhengige tilstander. Av spesiell interesse er transkripsjonsfaktoren ΔFosB, et avkortet og stabilt FosB-genprodukt hvis uttrykk i nukleus accumbens (NAc), et nøkkelbelønningsområde, fremkalles ved kronisk eksponering for praktisk talt alle stoffer av misbruk og regulerer deres psykomotoriske og givende effekter.
Fosforylering ved Ser (27) bidrar til ΔFosBs stabilitet og akkumulering etter gjentatt eksponering for medikamenter, og oditt siste arbeid demonstrerer at proteinkinasen CaMKIIa fosforylerer ΔFosB ved Ser (27) og regulerer stabiliteten in vivo.
Her identifiserer vi ytterligere to steder på ΔFosB som fosforyleres in vitro av CaMKIIa, Thr (149) og Thr (180), og demonstrere deres regulering in vivo av kronisk kokain. Vi viser at fosfomimetisk mutasjon av Thr (149) (T149D) dramatisk øker AP-1 transkripsjonell aktivitet, mens alaninmutasjon ikke påvirker transkripsjonsaktivitet sammenlignet med villtype (WT) ΔFosB.
Bruke in vivo viral-mediert genoverføring av ΔFosB-T149D eller ΔFosB-T149A in mus NAc, fastslått vi at overekspresjon av ΔFosB-T149D i NAc fører til større lokomotorisk aktivitet som svar på en initial lav dose kokain enn WT ΔFosB, mens overekspresjon av ΔFosB-T149A produserer ikke den psykomotoriske sensibiliseringen for kronisk lavdose-kokain sett etter overekspresjon av WT ΔFosB og opphever sensibiliseringen sett i kontrolldyr ved høyere kokaindoser.
Vi demonstrerer videre at mutasjon av Thr (149) ikke påvirker stabiliteten av ΔFosB overuttrykt i mus NAc, noe som tyder på at adferdseffekter av disse mutasjonene er drevet av deres forandrede transkripsjonsegenskaper.
Copyright © 2014 forfatterne 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
Nøkkelord:
CaMKII; accumbens; kokain; fosforylering; transkripsjon; δFosB
;