KOMMENTARER: Eric Nestler legger ut mye av detaljene om DeltaFosB og avhengighet. (Mer har siden blitt oppdaget.) Enkelt sagt stiger DeltaFosB i belønningskretsen som svar på kronisk forbruk av misbruksdroger og visse naturlige belønninger. Dens evolusjonære hensikt er å få deg til å få det mens det blir bra (mat og sex) - det vil si sensibilisere belønningssenteret. Supernormale versjoner av naturlige belønninger kan imidlertid føre til overforbruk og akkumulering av DeltaFosB ... og hjerneforandringer som forårsaker mer cravings og mer binging. Interessant nok produserer tenåringer langt mer DeltaFosB enn voksne, noe som er en av grunnene til at de er mer utsatt for avhengighet.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktober 2008 vol. 363 nr. 1507 3245-3255
+ Forfatterforbindelser Institutt for nevrovitenskap, Sinai-senteret for medisin
New York, NY 10029, USA
Abstrakt
Regulering av genuttrykk betraktes som en sannsynlig mekanisme for narkotikamisbruk, gitt stabiliteten til atferdsavvik som definerer en avhengig tilstand. Blant mange transkripsjonsfaktorer som er kjent for å påvirke avhengighetsprosessen, er en av de best karakteriserte ΔFosB, som er indusert i hjernens belønningsregioner ved kronisk eksponering for praktisk talt alle rusmisbrukere og medierer sensibiliserte responser på medikamenteksponering. Siden ΔFosB er et svært stabilt protein, representerer det en mekanisme hvorved stoffer frembringer varige forandringer i genuttrykk lenge etter opphør av narkotikabruk. Studier pågår for å utforske de detaljerte molekylære mekanismer som ΔFosB regulerer målgener og produserer sine adferdseffekter. Vi nærmer oss dette spørsmålet ved hjelp av DNA-uttrykksarrayer kombinert med analysen av kromatin-remodeling-endringer i posttranslasjonelle modifikasjoner av histoner ved narkotikaregulerte genpromotorer - for å identifisere gener som er regulert av misbrukmidler via induksjon av ΔFosB og for å få innsikt inn i de detaljerte molekylære mekanismer involvert. Våre funn etablerer chromatin remodeling som en viktig reguleringsmekanisme som ligger til grund for narkotika-indusert atferdsplastisitet, og lover å avsløre fundamentalt nytt innblikk i hvordan ΔFosB bidrar til avhengighet ved å regulere uttrykket av bestemte målgener i hjernekompetanseveier.
1. Innledning
Studien av transkripsjonsmekanismer av avhengighet er basert på hypotesen om at regulering av genuttrykk er en viktig mekanisme hvor kronisk eksponering for et misbrukemiddel forårsaker langvarige forandringer i hjernen, som ligger til grunn for adferdsavvik som definerer en tilstand av avhengighet (Nestler 2001). En følge av denne hypotesen er at legemiddelinducerte endringer i dopaminerg og glutamatergisk overføring og i morfologien til visse neuronal celletyper i hjernen, som har vært korrelert med en avhengig tilstand, formidles delvis gjennom endringer i genuttrykk.
Arbeid de siste 15 årene har gitt økende bevis for en rolle som genuttrykk i narkotikamisbruk, ettersom flere transkripsjonsfaktorer - proteiner som binder seg til spesifikke responselementer i promoterregionene til målgener og regulerer genenes uttrykk - har vært involvert i narkotikahandling. Fremtredende eksempler inkluderer ΔFosB (et Fos-familieprotein), cAMP-responselementbindende protein (CREB), inducerbar cAMP-tidlig repressor (ICER), aktiverende transkripsjonsfaktorer (ATFs), tidlig vekstresponsproteiner (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), nukleær faktor KB (NFκB) og glukokortikoidreceptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Denne gjennomgangen fokuserer på ΔFosB, som ser ut til å spille en unik rolle i avhengighetsprosessen, som en måte å illustrere hvilke typer eksperimentelle tilnærminger som har blitt brukt til å undersøke transkripsjonsmekanismer av avhengighet.
2. Induksjon av ΔFosB i kjernen accumbens av misbruk
ΔFosB er kodet av fosB-genet (Figur 1) og deler homologi med andre Fos familietransskripsjonsfaktorer, som inkluderer c-Fos, FosB, Fra1 og Fra2 (Morgan & Curran 1995). Disse Fos-familieproteinene heterodimeriseres med Jun-familieproteiner (c-Jun, JunB eller JunD) for å danne aktive aktivatorprotein-1 (AP-1) transkripsjonsfaktorer som binder til AP-1-steder (konsensus-sekvens: TGAC / GTCA) tilstede i promotorer av visse gener for å regulere deres transkripsjon. Disse Fos-familieproteinene induceres raskt og forbigående i bestemte hjerneområder etter akutt administrasjon av mange rusmidler (Figur 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Disse responsene ses mest fremtredende i kjernen accumbens og dorsal striatum, som er viktige mediatorer av de givende og lokomotoriske handlinger av stoffene. Alle disse Fos-familieproteinene er imidlertid svært ustabile og går tilbake til basale nivåer innen få timer etter legemiddeladministrasjon.
Figur 1
Biokjemisk grunnlag for ΔFosBs unike stabilitet: (a) FosB (338 aa, Mr ca. 38 kD) og (b) ΔFosB (237 aa, Mr ca. 26 kD) er kodet av fosB-genet. ΔFosB genereres ved alternativ spleising og mangler de C-terminale 101 aminosyrene som er tilstede i FosB. Det er kjent to mekanismer som forklarer ΔFosBs stabilitet. For det første mangler ΔFosB to degron-domener som er tilstede i C-enden av FosB i full lengde (og finnes også i alle andre Fos-familieproteiner). Et av disse degron-domenene retter seg mot FosB for ubiquitinering og nedbrytning i proteasomet. Det andre degron-domenet retter seg mot FosB-nedbrytning ved en ubiquitin- og proteasomuavhengig mekanisme. For det andre fosforyleres ΔFosB av kaseinkinase 2 (CK2) og sannsynligvis av andre proteinkinaser (?) Ved sin N-terminal, som ytterligere stabiliserer proteinet.
Figur 2
Skjema som viser gradvis akkumulering av ΔFosB versus den raske og forbigående induksjon av andre Fos-familieproteiner som svar på rusmiddelmisbruk. (a) Autoradiogrammet illustrerer differensialinduksjonen av Fos-familieproteiner i kjernen accumbens ved akutt stimulering (1-2 timer etter en enkelt kokaineksponering) versus kronisk stimulering (1 dag etter gjentatt kokain eksponering). (b) (i) Flere bølger av Fos-familieproteiner (omfattende c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform) og muligens (?) Fra1, Fra2) induceres i nucleus accumbens og dorsale striataleuroner ved akutt administrasjon av en stoffmisbruk. Også indusert er biokjemisk modifiserte isoformer av FFosB (35-37 kD); De er indusert på lave nivåer ved akutt medisinadministrasjon, men vedvarer i hjernen i lange perioder på grunn av stabiliteten. (ii) Med gjentatt (f.eks. to ganger daglig) legemiddeladministrasjon, induserer hver akutt stimulus et lavt nivå av de stabile FosB isoformene. Dette indikeres av det nedre settet av overlappende linjer som indikerer ΔFosB indusert av hver akutt stimulus. Resultatet er en gradvis økning i de totale nivåene av ΔFosB med gjentatte stimuli i løpet av kronisk behandling. Dette indikeres av den økende trinnlinjen i grafen.
Svært forskjellige responser er sett etter kronisk administrasjon av rusmidler (Figur 2). Biokjemisk modifiserte isoformer av ΔFosB (Mr 35-37 kD) akkumuleres innenfor de samme hjerneområdene etter gjentatt legemiddeleksponering, mens alle andre Fos-familiemedlemmer viser toleranse (dvs. redusert induksjon sammenlignet med første legemiddeleksponeringer; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Slike akkumulering av ΔFosB har blitt observert for nesten alle stoffer av misbruk (tabell 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), selv om forskjellige medikamenter avviker noe i den relative grad av induksjon sett i kjernen accumbens kjerne versus skall og dorsalstriatum (Perrotti et al. 2008). I hvert fall for noen stoffer av misbruk, forekommer induksjonen av ΔFosB selektiv for den dynorfin-holdige delmengde av middels spiny nevroner plassert i disse hjernegruppene (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), selv om mer arbeid er nødvendig for å etablere dette med sikkerhet. 35-37 kD-isoformene av ΔFosB dimeriserer overveiende med JunD for å danne et aktivt og langvarig AP-1-kompleks i disse hjernegruppene (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Legemiddelinduksjonen av ΔFosB i nucleus accumbens ser ut til å være et svar på farmasøytiske egenskaper av legemidlet i seg selv og ikke relatert til voluntisk legemiddelinntak, siden dyr som selv administrerer kokain eller mottar yoked medikamentinjeksjoner, viser ekvivalent induksjon av denne transkripsjonsfaktoren i denne hjernen regionen (Perrotti et al. 2008).
Tabell 1
Narkotika av misbruk kjent for å indusere ΔFosB i kjernen accumbens etter kronisk administrering.
| opiatera |
| kokaina |
| amfetamin |
| metamfetamin |
| nikotina |
| etanola |
| Fensyklidin |
| cannabinoider |
· ↵en induksjon rapportert for selvadministrert legemiddel i tillegg til undersøkelsesadministrasjonsmedikament. Drug induksjon av ΔFosB har blitt påvist hos både rotter og mus, unntatt følgende: kun mus, cannabinoider; kun rotte, metamfetamin, fencyklidin.
Than akkumulerer 35-37 kD ΔFosB isoformene med kronisk stoffeksponering på grunn av deres ekstraordinære lange halveringstid (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Derimot er det ikke noe bevis for at spleising av ΔFosB eller stabiliteten av dets mRNA er regulert ved legemiddeladministrasjon. Som et resultat av stabiliteten fortsetter ΔFosB-proteinet i nevroner i minst flere uker etter at stoffet er avsluttet. Vi vet nå at denne stabiliteten skyldes følgende to faktorer (Figur 1): (i) fraværet av to degron-domener i ΔFosB, som er tilstede ved C-terminalen av FosB i full lengde og alle andre Fos-familieproteiner og målretter disse proteinene mot rask nedbrytning og (ii) fosforyleringen avFosB ved dens N-terminus av kasein kinase 2 og kanskje andre proteinkinaser (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tstabiliteten av ΔFosB-isoformene gir en ny molekylær mekanisme ved hvilken medikamentinducerte endringer i genuttrykk kan fortsette til tross for relativt lange perioder med tilbaketrekning av medikament. Vi har derfor foreslått at ΔFosB fungerer som en vedvarende "molekylær bryter" som bidrar til å initiere og deretter opprettholde en avhengig tilstand (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. Rolle av ΔFosB i kjernen accumbens i regulering av atferdsresponser mot misbruk
Innsikt i ΔFosBs rolle i narkotikamisbruk har hovedsakelig kommet fra studien av bitransgenmus, hvor ΔFosB kan induceres selektivt i nukleinsystemet og dorsale striatum hos voksne dyr (Kelz et al. 1999). Viktigst, disse musene overuttrykk ΔFosB selektivt i det dynorfinholdige medium spiny nevroner, der stoffene antas å indusere proteinet. Den adferdsmessige fenotypen av de ΔFosB-overuttrykkende musene, som på visse måter ligner dyr etter kronisk legemiddeleksponering, er oppsummert i tabell 2. Mus viser økt lokomotorisk respons på kokain etter akutt og kronisk administrering (Kelz et al. 1999). De viser også økt følsomhet overfor de givende effektene av kokain og morfin i stedet-konditioneringsanalyser (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), og selvadministrere lavere doser kokain enn littermates som ikke overexpresser ΔFosB (Colby et al. 2003). I tillegg overdriver ΔFosB-overekspresjon i nukleotilfeller utviklingen av opiatisk fysisk avhengighet og fremmer analgetisk toleranse for opiat (Zachariou et al. 2006). I motsetning er ΔFosB-uttrykkende mus normalt i flere andre atferdsdomener, inkludert romlig læring som vurdert i Morris-vannlabben (Kelz et al. 1999).
Transkripsjonelle avhengighetsmekanismer: ΔFosBs rolle
Tabell 2
Behavioral fenotype på ΔFosB induksjon i dynorfin + nevroner av nucleus accumbens og dorsal striatuma.
| stimulans | fenotype |
| kokain | økte lokomotoriske responser til akutt administrasjon |
| økt lokomotorisk sensibilisering til gjentatt administrering | |
| økt betinget preferanse ved lavere doser | |
| økt kjøp av kokain selvadministrasjon ved lavere doser | |
| økt incentiv motivasjon i progressiv forhold prosedyre | |
| morfin | økt konditionert stedpreferanse ved lavere legemiddeldoser |
| økt utvikling av fysisk avhengighet og tilbaketrekking | |
| redusert initial smertestillende respons, økt toleranse | |
| alkohol | økte anxiolytiske responser |
| hjulet kjører | økt hjul løpende |
| sukrose | økt insentiv for sukrose i progressiv prosedyre |
| høyt fett | økte angstliknende responser ved uttak av fettfattig diett |
| kjønn | økt seksuell oppførsel |
· ↵a Fenotypene beskrevet i denne tabellen er fastslått ved induktiv overekspresjon av FFosB i bitransgene mus hvor ΔFosB-ekspresjon er målrettet mot dynorfin + nevroner av nukleinsammenbluss og dorsalstriatum; flere ganger lavere nivåer av ΔFosB ses i hippocampus og frontale cortex. I mange tilfeller har fenotypen vært direkte knyttet til ΔFosB-ekspresjon i nukleobatterier i seg selv ved bruk av viral-mediert genoverføring.
Spesifikk målretting av ΔFosB overekspresjon til nucleus accumbens, ved bruk av virusmediert genoverføring, har gitt ekvivalente data (Zachariou et al. 2006), noe som indikerer at denne spesielle hjernegionen kan tegne fenotypen observert i de bitransgene musene, hvor ΔFosB også uttrykkes i dorsalstriatum og i mindre grad i visse andre hjernegrupper. Dessuten, rettet mot det enkefalinholdige mediumet spiny nevroner i nucleus accumbens og dorsalstriatum i forskjellige linjer av bitransgene mus som ikke viser de fleste av disse atferdsfenotypene, spesifikt impliserer dynorfin + nuklein accumbens nevroner i disse fenomenene.
I motsetning til overekspresjonen av ΔFosB gir overekspresjon av et mutant Jun-protein (ΔcJun eller AJunD) som fungerer som en dominant negativ antagonist av AP-1-mediert transkripsjon ved bruk av bitransgene mus eller virusmediert genoverføring det motsatte atferdsmessige effekter (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TDisse dataene indikerer at induksjonen av ΔFosB i dynorfinholdige medium spiny nevroner i nucleus accumbens øker et dyrs følsomhet overfor kokain og andre rusmidler, og kan representere en mekanisme for relativt langvarig sensibilisering mot stoffene.
Effektene av ΔFosB kan strekke seg langt utover reguleringen av medisinsk følsomhet i seg selv til mer komplekse atferd relatert til avhengighetsprosessen. Mus som overuttrykker ΔFosB, arbeider hardere for selvadministrerende kokain i progressiv forholdet selvadministrasjonsanalyser, noe som tyder på at ΔFosB kan føle dyrene til de incitament motiverende egenskapene til kokain og dermed føre til tilbøyelighet til tilbakefall etter uttak av stoffet (Colby et al. 2003). ΔFosB-overuttrykkende mus viser også forbedrede anxiolytiske effekter av alkohol (Picetti et al. 2001), en fenotype som har vært assosiert med økt alkoholinntak hos mennesker. Sammen tyder disse tidlige funnene på at ΔFosB, i tillegg til økt følsomhet overfor misbruk, produserer kvalitative endringer i atferd som fremmer narkotikasøkende oppførsel, og støtter utsikten som er nevnt ovenfor, at ΔFosB fungerer som en vedvarende molekylær bryter for avhengige stat. Et viktig spørsmål under dagens undersøkelse er om ΔFosB-akkumulering under legemiddeleksponering fremmer narkotikasøkende adferd etter forlengede tilbaketrekningsperioder, selv etter at ΔFosB-nivåene har normalisert seg (se nedenfor).
4. Induksjon av ΔFosB i kjernen accumbens av naturlige fordeler
Kjernen accumbens antas å fungere normalt ved å regulere respons på naturlige belønninger, for eksempel mat, drikke, sex og sosiale interaksjoner. Som et resultat er det stor interesse for en mulig rolle i denne hjernegionen i såkalte naturlige avhengigheter (f.eks. Patologisk overspising, gambling, trening, etc.). Dyremodeller av slike forhold er begrensede; Likevel har vi og andre funnet at høye forbruk av flere typer naturlige fordeler fører til akkumulering av stabile 35-37 kD isoformer av ΔFosB i kjernen accumbens. Dette har blitt sett etter høye nivåer av hjulkjøring (Werme et al. 2002) så vel som etter kronisk forbruk av sukrose, fettfattig mat eller sex (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. i trykk). I noen tilfeller er denne induksjon selektiv for dynorphin + delmengden av middels spiny nevroner (Werme et al. 2002). Studier av inducerbare, bitransgene mus og viral-mediert genoverføring har vist at overekspresjon av ΔFosB i nukleobatterier øker drivstoffet og forbruket for disse naturlige fordelene, mens overekspresjonen av et dominerende negativt Jun-protein utøver motsatt effektt (tabell 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Disse funnene antyder at ΔFosB i denne hjernegionen sensibiliserer dyr ikke bare for legemiddelbelønninger, men også for naturlige belønninger, og kan bidra til tilstander av naturlig avhengighet.
5. Induksjon av ΔFosB i kjernen accumbens ved kronisk stress
Gitt det betydelige beviset på at ΔFosB er indusert i kjernen som følge av kronisk eksponering for narkotika og naturlige belønninger, var det interessant å observere at ΔFosB også er sterkt indusert i denne hjernegruppen etter flere former for kronisk stress, inkludert spenningsspenning, kronisk uforutsigbar stress og sosialt nederlag (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). I motsetning til narkotika og naturlige fordeler, er denne induksjonen imidlertid sett bredere i denne hjernegionen ved at den observeres fremtredende i både dynorphin + og enkephalin + subsets av middels spiny nevroner. Tidlige bevis tyder på at denne induksjonen av ΔFosB kan representere en positiv, klare respons som hjelper et individ til å tilpasse seg stresset. Denne hypotesen støttes av foreløpige funn at overekspresjon av ΔFosB i kjernen accumbens, ved bruk av inducerbare, bitransgene mus eller virusmediert genoverføring, utøver antidepressiv-lignende responser i flere adferdsanalyser (f.eks. Sosialt tap, tvunget svømmetest), mens ΔcJun-uttrykk forårsaker prodepresjon-lignende effekter (Vialou et al. 2007). Videre utøver den kroniske administreringen av standard antidepressiva medisiner en effekt som ligner på stress og induserer ΔFosB i denne hjernegionen. Mens ytterligere arbeid er nødvendig for å validere disse funnene, vil en slik rolle være i samsvar med observasjonene som ΔFosB øker følsomheten til hjernens belønningskrets og kan dermed hjelpe dyr å takle under perioder med stress. Interessant nok er denne hypotese rollen for ΔFosB i kjernen accumbens ligner den som nylig har blitt vist for periaqueductal grå hvor transkripsjonsfaktoren også induseres av kronisk stress (Berton et al. 2007).
6. Mål gener for ΔFosB i kjernen accumbens
Siden ΔFosB er en transkripsjonsfaktor, produserer den antagelig denne interessante atferdsfenotypen i nukleinsammenheng ved å forbedre eller undertrykke ekspresjon av andre gener. Som vist i Figur 1, ΔFosB er et avkortet produkt av fosB-genet som mangler det meste av det C-terminale transaktiveringsdomene som finnes i full lengde FosB, men beholder dimeriserings- og DNA-bindende domener. ΔFosB binder til Jun-familiemedlemmer, og den resulterende dimeren binder AP-1-steder i DNA. Noen in vitro-studier antyder at fordi ΔFosB mangler mye av transactivation-domenet, virker det som en negativ regulator av AP-1-aktiviteten, mens flere andre viser at ΔFosB kan aktivere transkripsjon på AP-1-steder (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Ved å bruke våre inducerbare, bitransgene mus som overuttrykker ΔFosB eller dens dominerende negative ΔcJun, og analyserer genuttrykk på Affymetrix-sjetonger, viste vi at i nukleotilførselen in vivo, ΔFosB fungere primært som en transkripsjonsaktivator, mens den tjener som en repressor for en mindre delmengde av gener (McClung & Nestler 2003). JegNterestingly er denne differensielle aktiviteten til ΔFosB en funksjon av varigheten og graden av FosB-ekspresjon, med kortsiktige, lavere nivåer som fører til mer genrepresjon og langsiktige, høyere nivåer som fører til mer genaktivering. Dette er i tråd med funnet at kortsiktige og langsiktige ΔFosB-uttrykk fører til motsatte effekter på atferd: Kortvarig ΔFosB-uttrykk, som uttrykket av ΔcJun, reduserer kokainpreferansen, mens lengre sikt ΔFosB-uttrykk øker kokainpreferansen (McClung & Nestler 2003). Mekanismen som er ansvarlig for dette skiftet er for tiden under utredning; en roman mulighet, som fortsatt er spekulativ, er at ΔFosB, på høyere nivåer, kan danne homodimerer som aktiverer AP-1 transkripsjon (Jorissen et al. 2007).
Flere målgener av ΔFosB er blitt etablert ved hjelp av en kandidatgen-tilnærming (tabell 3). Et kandidatgen er GluR2, en alfa-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA) glutamatreseptor-underenhet (Kelz et al. 1999). ΔFosB overekspresjon i inducerbare bitransgene mus selektivt øker GluR2-ekspresjonen i nucleus accumbens, uten effekt på flere andre AMPA-glutamatreceptor-underenheter analysert, mens ΔcJun-uttrykk blokkerer kokainens evne til å oppregulere GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1-komplekser omfattendeΔFosB (og mest sannsynlig JunD) binder et konsensus-AP-1-sted tilstede i GluR2-promotoren. Videre øker GluR2-overekspresjon via viral-mediert genoverføring de belønningseffektene av kokain, omtrent som langvarig ΔFosB overekspresjon (Kelz et al. 1999). Siden GluR2-holdige AMPA-kanaler har en lavere total konduktanse sammenlignet med AMPA-kanaler som ikke inneholder denne underenheten, kan kokain- og FosB-mediert oppregulering av GluR2 i nukleobatterier i det minste delvis regne for de reduserte glutamatergiske responsene som ses i disse nevronene etter kronisk legemiddeleksponering (Kauer & Malenka 2007; tabell 3).
Eksempler på validert mål for ΔFosB i kjernen accumbensa.
| mål | hjernen regionen |
| ↑ GluR2 | redusert sensitivitet for glutamat |
| ↓ dynorphinb | downregulering av K-opioid tilbakemelding loop |
| ↑ Cdk5 | utvidelse av dendritiske prosesser |
| ↑ NFkB | utvidelse av dendritiske prosesser; regulering av celleoverlevelsesveier |
| ↓ c-Fos | molekylær bryter fra kortlivede Fos familieproteiner indusert akut til ΔFosB indusert kronisk |
· ↵a Selv om ΔFosB regulerer ekspresjon av mange gener i hjernen (f.eks. McClung & Nestler 2003), viser tabellen bare de genene som oppfyller minst tre av følgende kriterier: (i) økt (↑) eller redusert (↓) uttrykk ved ΔFosB overekspresjon, (ii) gjensidig eller ekvivalent regulering av ΔcJun, en dominerende negativ hemmer av AP-1-mediert transkripsjon, (iii) ΔFosB-holdige AP-1-komplekser binder til AP-1-steder i promoterregionen til genet, og ( iv) ΔFosB forårsaker en lignende effekt på genpromotoraktivitet in vitro som sett in vivo.
· ↵b Til tross for bevis på at ΔFosB undertrykker dynorfingenet i stoffmisbruksmodeller (Zachariou et al. 2006), er det andre bevis for at det kan virke for å aktivere genet under forskjellige omstendigheter (se Cenci 2002).
Tabell 3
Eksempler på validerte mål for ΔFosB i kjernen accumbensa.
Et annet kandidatmålgen for ΔFosB i nucleus accumbens er opioidpeptidet, dynorfin. Husk at ΔFosB ser ut til å bli indusert av misbrukmisbruk spesielt i dynorfin-produserende celler i denne hjernegionen. Legemidler med misbruk har komplekse effekter på dynorfinuttrykk, med økninger eller reduksjoner sett avhengig av behandlingsbetingelsene som brukes. Dynorfingenet inneholder AP-1-lignende steder, som kan binde AP-1-komplekser av APFX. Videre har vi vist at induksjonen av ΔFosB undertrykker dynorfin-genuttrykk i nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynorphin antas å aktivere K-opioidreseptorer på VTA dopaminneuroner og hemme dopaminerge overføringer og derved nedregulere belønningsmekanismer (Shippenberg & Rea 1997). HEnce kunne ΔFosB-undertrykkelse av dynorfinuttrykk bidra til forbedring av belønningsmekanismer som medieres av denne transkripsjonsfaktoren. Det er nå direkte bevis som støtter involveringen av dynorfingenundertrykkelse i ΔFosBs atferdsfenotype (Zachariou et al. 2006).
Nylige bevis har vist at ΔFosB også undertrykker c-fos-genet som bidrar til å skape molekylbryteren - fra induksjon av flere kortlivede Fos-familieproteiner etter akutt legemiddeleksponering til den overordnede akkumulering av FosB etter kronisk eksponering av stoffet-Cited tidligere (Renthal et al. i trykk). Mekanismen som er ansvarlig for ΔFosB-undertrykkelse av c-fos-ekspresjon er kompleks og er dekket nedenfor.
En annen tilnærming som ble brukt for å identifisere målgener av ΔFosB har målt de genuttrykksendringer som oppstår ved den inducerbare overekspresjon av ΔFosB (eller ΔcJun) i kjernen accumbens ved bruk av DNA-ekspressionsarrayer, som beskrevet tidligere. Denne tilnærmingen har ført til identifisering av mange gener som er opp- eller nedregulert av ΔFosB-ekspresjon i denne hjerneområdet (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gener som ser ut til å være indusert gjennom ΔFosBs handlinger som en transkripsjonell aktivator er syklinavhengig kinase-5 (Cdk5) og dens kofaktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 er også indusert av kronisk kokain i nucleus accumbens, en effekt blokkert på ΔcJun-ekspresjon, og ΔFosB binder til og aktiverer Cdk5-genet gjennom et AP-1-sted i sin promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 er et viktig mål for ΔFosB siden dets uttrykk har vært direkte knyttet til endringer i fosforyleringstilstanden av mange synaptiske proteiner, inkludert glutamatreseptor-underenheter (Bibb et al. 2001), samt økning i dendritisk ryggradens tetthet (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), i kjernen accumbens, som er forbundet med kronisk kokain administrasjon (Robinson & Kolb 2004). Nylig har reguleringen av Cdk5 aktivitet i nucleus accumbens vært direkte knyttet til endringer i atferdsmessige effekter av kokain (Taylor et al. 2007).
Et annet ΔFosB mål identifisert ved bruk av mikroarrays er NFκB. Denne transkripsjonsfaktoren blir indusert i kjernen accumbens av ΔFosB overekspresjon og kronisk kokain, en effekt blokkert av ΔcJun-ekspresjon (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Nyere bevis har antydet at induksjon av NFκB også kan bidra til kokainens evne til å indusere dendritiske pigger i nucleus accumbens nevroner (Russo et al. 2007). I tillegg har NFκB blitt implicert i noen av de nevrotoksiske virkningene av metamfetamin i striatale regioner (Asanuma & Cadet 1998). Observasjonen at NFκB er et målgen for ΔFosB understreker kompleksiteten av mekanismene som ΔFosB medierer effekten av kokain på genuttrykk. Således, i tillegg til generene som er regulert av ΔFosB direkte via AP-1-steder på genpromotorer, ville ΔFosB forventes å regulere mange flere gener via endret ekspresjon av NFκB og antagelig annet transkripsjonelt regulatorisk proteins.
DNA-uttrykksarrayene gir en rik liste over mange flere gener som kan rettes direkte eller indirekte av ΔFosB. Blant disse gene er ytterligere nevrotransmitterreseptorer, proteiner involvert i pre- og postsynaptiske funksjoner, mange typer ionekanaler og intracellulære signalproteiner, samt proteiner som regulerer nevronisk cytoskeleton og cellevekst (McClung & Nestler 2003). Ytterligere arbeid er nødvendig for å bekrefte hvert av disse mange proteinene som bona fide mål for kokain som virker gjennom ΔFosB og å etablere den nøyaktige rollen som hvert protein spiller i å formidle de komplekse nevrale og atferdsaspekter av kokainhandling. Til syvende og sist vil det selvsagt være avgjørende å bevege seg utover analysen av individuelle målgener til reguleringen av grupper av gener hvis det er nødvendig med koordinerte reguleringer for å formidle den avhengige tilstanden.
7. Induksjon av ΔFosB i andre hjerneområder
Diskusjonen hittil har fokusert utelukkende på kjernevirksomhet. Selv om dette er en nøkkelhjernebelønningsregion og viktig for avhengighetsaksjonene til kokain og andre rusmidler, er mange andre hjernegrupper også avgjørende for utviklingen og vedlikeholdet av en tilstand av avhengighet. Et viktig spørsmål er da hvorvidt ΔFosB som virker i andre hjernegrupper utover kjernen accumbens, også kan påvirke narkotikamisbruk. Jegndeed, er det nå økende bevis på at stimulerende og opiatiske stoffer med misbruk induserer ΔFosB i flere hjerneområder som er involvert i ulike aspekter av addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
En nylig studie har systematisk sammenlignet ΔFosB induksjon i disse ulike hjernegruppene over fire forskjellige misbruksmidler: kokain; morfin; cannabinoider; og etanol (tabell 4; Perrotti et al. 2008). Alle fire medikamenter induserer transkripsjonsfaktoren i varierende grad i nukleus accumbens og dorsal striatum så vel som i prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, bed-kjernen til stria terminalis og interstitial kjernen i den bakre delen av den fremre kommisjonen. Kokain og etanol alene induserer ΔFosB i sideseptum, alle medikamenter unntatt cannabinoider induserer ΔFosB i periaqueductalgrået, og kokain er unikt ved å indusere ΔFosB i ergma-celler i gamma-aminosmørsyre (GABA) i det bakre ventrale tegmentale området (Perrotti et al. 2005, 2008). I tillegg har det vist seg at morfin har indusert ΔFosB i ventral pallidum (McDaid et al. 2006a). I hver av disse områdene er det 35-37 kD-isoformene av FosB som akkumuleres ved kronisk legemiddeleksponering og vedvarer i relativt lange perioder under tilbaketrekking.
Tabell 4
Sammenligning av hjernegrupper som viser ΔFosB-induksjon etter kronisk eksponering for representative misbruka.
| kokain | morfin | etanol | cannabinoider | |
| kjernen accumbens | ||||
| kjerne | + | + | + | + |
| shell | + | + | + | + |
| dorsal striatum | + | + | + | + |
| ventral pallidumb | nd | + | nd | nd |
| prefrontal cortexc | + | + | + | + |
| lateral septum | + | - | + | - |
| medial septum | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hippocampus | ||||
| tannlege gyrus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| basolaterale | + | + | + | + |
| sentral | + | + | + | + |
| medial | + | + | + | + |
| periaqueductal grå | + | + | + | - |
| ventral tegmental område | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Tabellen viser ikke de relative nivåene av ΔFosB induksjon av de forskjellige legemidlene. Se Perrotti et al. (2008) for denne informasjonen.
· ↵b Effekten av kokain, etanol og cannabinoider på ΔFosB-induksjon i ventral pallidum er ennå ikke studert, men slik induksjon har blitt observert som følge av metamfetamin (McDaid et al. 2006b).
· ↵c ΔFosB induksjon er sett i flere underregioner av prefrontal cortex, inkludert infralimbisk (medial prefrontal) og orbitofrontal cortex.
Et hovedmål for fremtidig forskning er å gjennomføre studier som er analoge med de som er beskrevet ovenfor for nukleotilfeller, for å avgrense de neurale og atferdsfasotypene mediert av ΔFosB for hver av disse hjernegruppene. Dette representerer et enormt foretak, men det er avgjørende for å forstå den globale innflytelsen av ΔFosB på avhengighetsprosessen.
Vi har nylig tatt et betydelig skritt i denne forbindelse ved å bruke viral-mediert genoverføring for å karakterisere virkningen av FosB i et subregion av prefrontal cortex, nemlig orbitofrontal cortex. Denne regionen har blitt sterkt involvert i avhengighet, spesielt ved å bidra til impulsiviteten og kompulsiviteten som karakteriserer en avhengig tilstand (Kalivas & Volkow 2005). Interessant, i motsetning til kjernen accumbens hvor self-administrert og yoked kokain indusere sammenlignbare nivåer av ΔFosB som nevnt tidligere, vi observerte at kokain selvadministrasjon forårsaker en flere ganger større induksjon av ΔFosB i orbitofrontal cortex, noe som tyder på at dette svaret kan være relatert til volummessige aspekter ved legemiddeladministrasjon (Winstanley et al. 2007). Vi brukte deretter gnagertester av oppmerksomhet og beslutningsprosesser (f.eks. Femvalgs serielle reaksjonstider og forsinkelsesrabatter) for å avgjøre om ΔFosB i orbitofrontal cortex bidrar til medikamentinducerte endringer i kognisjon. Vi fant at kronisk kokainbehandling gir toleranse for kognitive funksjonsnedsettelser forårsaket av akutt kokain. Viral-mediert overekspresjon av ΔFosB i denne regionen imiterte effektene av kronisk kokain, mens overekspresjon av den dominerende negative antagonisten, ΔJunD, forhindrer denne atferdsmessige tilpasningen. DNA-ekspresjonsmikroarrayanalyser identifiserte flere potensielle molekylære mekanismer som ligger til grunn for denne atferdsendringen, inkludert en kokain- og ΔFosB-mediert økning i transkripsjon av metabotrophglutamatreseptoren mGluR5 og GABAA reseptor samt substans P (Winstanley et al. 2007). Innflytelsen av disse og mange andre formodede ΔFosB-mål krever ytterligere undersøkelse.
Disse funnene indikerer at ΔFosB bidrar til å tolerere toleranse for kognitive forstyrrende effekter av kokain. Brukere som opplever toleranse for de skadelige effektene av kokain er mer sannsynlig å bli kokainavhengige, mens de som finner stoffet mer forstyrrende på jobb eller i skolen, er mindre sannsynlig å bli avhengige (Shaffer & Eber 2002). Toleranse mot kognitiv forstyrrelse forårsaket av akutt kokain hos kokain-erfarne individer kan derfor lette opprettholdelsen av avhengighet. På denne måten kan ΔFosB-induksjon i den orbitofrontale cortex fremme en avhengig tilstand, ligner dens handlinger i nukleotilførselen, hvor ΔFosB fremmer avhengighet ved å øke de givende og stimulerende motiveringseffekter av legemidlet.
8. Epigenetiske mekanismer av ΔFosB-virkning
Inntil nylig har alle studier av transkripsjonsregulering i hjernen vært avhengige av målinger av steady-state mRNA-nivåer. For eksempel har søket etter ΔFosB-målgener involvert å identifisere mRNAs opp- eller nedregulert ved ΔFosB- eller ΔcJun-overuttrykk, som nevnt tidligere. Dette analysenivået har vært veldig nyttig for å identifisere antatte mål for ΔFosB; det er imidlertid begrenset til å gi innsikt i de underliggende mekanismene som er involvert. Snarere har alle studier av mekanismer vært avhengig av in vitro-tiltak som ΔFosB-binding til et gens promotersekvenser i gelskift-analyser eller ΔFosB-regulering av et gens promotoraktivitet i cellekultur. Dette er utilfredsstillende fordi mekanismer for transkripsjonsregulering viser dramatiske variasjoner fra celletype til celletype, slik at det er praktisk talt helt ukjent hvordan et misbruksmiddel, eller ΔFosB, regulerer sine spesifikke gener i hjernen in vivo.
Studier av epigenetiske mekanismer gjør det mulig for første gang å skyve konvolutten ett skritt videre og direkte undersøke transkripsjonsregulering i hjernen til oppførsel av dyr (Tsankova et al. 2007). Historisk sett beskriver begrepet epigenetikk mekanismer hvor cellegenskaper kan arves uten endring i DNA-sekvens. Vi bruker begrepet mer bredt til å omfatte "strukturell tilpasning av kromosomale regioner for å registrere, signalere eller fortsette endrede aktivitetstilstander" (Bird 2007). Dermed vet vi nå at aktiviteten til gener styres av kovalent modifisering (f.eks. Acetylering, metylering) av histoner i genenes nærhet og rekruttering av forskjellige typer koaktivatorer eller transkripsjonshemmere. Kromatinimmunutfelling (ChIP) -analyser gjør det mulig å dra nytte av denne økende kunnskapen om kromatinbiologi for å bestemme aktiveringstilstanden til et gen i en bestemt hjerneområde hos et dyr behandlet med et misbrukemedisin.
Eksempler på hvordan studier av kromatinregulering kan hjelpe oss å forstå de detaljerte molekylære mekanismer for virkningen av kokain og ΔFosB er gitt i Figur 3. Som nevnt ovenfor kan ΔFosB fungere som enten en transkripsjonal aktivator eller repressor avhengig av målgenet som er involvert. For å få innsikt i disse handlingene analyserte vi kromatintilstanden for to representative genmål for ΔFosB, cdk5 som er indusert av ΔFosB og c-fos som er undertrykt i nucleus accumbens. Kromatinimmunutfallsstudier viste at kokain aktiverer cdk5-genet i denne hjerneområdet gjennom følgende kaskade: ΔFosB binder seg til cdk5-genet og rekrutterer deretter histonacetyltransferaser (HAT, hvilke acetylat i nærheten histoner) og SWI-SNF-faktorer; begge handlinger fremmer gentranskripsjon (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kronisk kokain øker ytterligere histonacetylering gjennom fosforylering og inhibering av histon-deacetylaser (HDAC; som vanligvis deacetylerer og undertrykker gener; Renthal et al. 2007). Kokain undertrykker imidlertid c-fos-genet: Når ΔFosB binder til dette genet rekrutterer det en HDAC og muligens histon-metyltransferaser (HMT, som metylerer nærliggende histoner) og derved hemmer c-fos transkripsjon (Figur 3; Renthal et al. i trykk). Et sentralt spørsmål er: hva avgjør om ΔFosB aktiverer eller undertrykker et gen når det binder seg til det genets promotor?
Figur 3
Epigenetiske mekanismer av ΔFosB-virkning. Figuren illustrerer de svært forskjellige konsekvensene når ΔFosB binder til et gen som det aktiverer (f.eks. Cdk5) versus represser (f.eks. C-fos). (a) På cdk5-promotoren rekrutterer ΔFosB HAT- og SWI-SNF-faktorer, som fremmer genaktivering. Det er også bevis for utelukkelse av HDAC (se tekst). (b) På c-fos-promotoren rekrutterer ΔFosB HDAC1 så vel som kanskje HMT som undertrykker genuttrykk. A, P og M viser henholdsvis histon-acetylering, fosforylering og metylering.
Disse tidlige studiene av epigenetiske mekanismer av narkotikamisbruk er spennende fordi de lover å avsløre fundamentalt ny informasjon om de molekylære mekanismer ved hvilke misbrukmisbruk regulerer genuttrykk i nukleobatterier og andre hjernegrupper. Kombinere DNA-ekspressionsarrayer med såkalte ChIP på chip-analyser (der endringer i kromatinstruktur eller transkripsjonsfaktorbinding kan analyseres genom bred) vil føre til identifisering av narkotika- og FosB-målgener med mye større grad av tillit og fullstendighet. I tillegg er epigenetiske mekanismer spesielt attraktive kandidater til å formidle svært langlivede fenomenene sentralt i en tilstand av avhengighet. På denne måten gir narkotika- og FosB-induserte endringer i histon-modifikasjoner og relaterte epigenetiske endringer mulige mekanismer ved hvilke transkriptjonelle endringer kan vedvare lenge etter at stoffet eksponering opphører, og kanskje selv etter at ΔFosB nedbryter til normale nivåer.
9. konklusjoner
Mønsteret for induksjon av ΔFosB i nucleus accumbens ved kronisk eksponering for naturlige belønninger, stress eller narkotikamisbruk reiser en interessant hypotese angående proteinets normale funksjon i denne hjerneområdet. Som avbildet i Figur 2, er det et merkbart nivå av ΔFosB i nucleus accumbens under normale forhold. Dette er unikt for striatale regioner, da ΔFosB praktisk talt ikke kan oppdages andre steder i hele hjernen ved baseline. Vi antar at nivåer av ΔFosB i nucleus accumbens representerer en avlesning av individets eksponering for følelsesmessige stimuli, både positive og negative, integrert over relativt lange tidsperioder gitt de tidsmessige egenskapene til proteinet. De delvise forskjellene i den cellulære spesifisiteten til ΔFosB-induksjon ved å belønne versus aversive stimuli er dårlig forstått, og ytterligere arbeid er nødvendig for å belyse de funksjonelle konsekvensene av disse skillene. Vi antar videre at ettersom høyere nivåer av følelsesmessig stimulering induserer mer ΔFosB i kjernen tilfører nerveceller, blir nervecellernes funksjon endret slik at de blir mer følsomme for givende stimuli. På denne måten vil induksjon av ΔFosB fremme belønningsrelatert (dvs. følelsesmessig) hukommelse gjennom avferente prosjekter av nucleus accumbens. Under normale omstendigheter vil induksjon av moderate nivåer av ΔFosB ved givende eller aversive stimuli være adaptiv ved å forbedre et dyrs tilpasning til miljøutfordringer. Imidlertid vil overdreven induksjon av ΔFosB sett under patologiske forhold (f.eks. Kronisk eksponering for et misbruksmiddel) føre til overdreven sensibilisering av nucleus accumbens-kretsløpet og til slutt bidra til patologisk oppførsel (for eksempel tvangsmessig narkotikasøking og -inntak) assosiert med narkotikamisbruk. ΔFosB-induksjon i andre hjerneområder vil antagelig bidra til forskjellige aspekter av en avhengig tilstand, som det er blitt foreslått av nylige funn av ΔFosB-handling i orbitofrontal cortex.
Hvis denne hypotesen er riktig, reiser den den interessante muligheten for at nivåer av ΔFosB i nucleus accumbens eller kanskje andre hjerneregioner kan brukes som en biomarkør for å vurdere tilstanden til aktivering av individets belønningskretser, samt i hvilken grad et individ er 'avhengig', både under utviklingen av en avhengighet og den gradvis avtar under utvidet tilbaketrekning eller behandling. Bruken av ΔFosB som markør for en tilstand av avhengighet har blitt demonstrert i dyremodeller. Ungdomsdyr viser mye større induksjon av FosB sammenlignet med eldre dyr, i samsvar med deres større sårbarhet for avhengighet (Ehrlich et al. 2002). I tillegg demping av de givende effektene av nikotin med en GABAB reseptor-positiv allosterisk modulator er assosiert med blokkaden av nikotininduksjon av FFosB i nukleobatterier (Mombereau et al. 2007). Selv om det er svært spekulativ, er det tenkelig at en liten molekyl PET-ligand med høy affinitet for ΔFosB kunne brukes til å diagnostisere vanedannende lidelser samt overvåke fremdriften under behandlingen.
Til slutt representerer ΔFosB selv eller noen av de mange genene det regulerer - identifisert gjennom DNA-ekspressjonsarrayer eller ChIP på chip-analyser - potensielle mål for utvikling av fundamentalt nye behandlinger for rusavhengighet. Vi mener at det er viktig å se utover tradisjonelle medikamentmål (f.eks. Nevrotransmitterreseptorer og transportører) for potensielle behandlingsmidler for avhengighet. De transkripsjonsmessige kartene i hele genomet som er i stand til dagens avanserte teknologier, gir en lovende kilde til slike nye mål i vårt forsøk på å bedre behandle og til slutt kurere vanedannende lidelser.
Erkjennelsene
Formidling. Forfatteren rapporterer ingen interessekonflikter ved å forberede denne anmeldelsen.
Fotnoter
· Ett bidrag på 17 til et diskusjonsmøteutgave 'Neurobiologien av avhengighet: nye utsikter'.
· © 2008 The Royal Society
Referanser
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Grønn TA,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
2007-regulering av fosB- og fosB-mRNA-ekspresjon: in vivo og in vitro studier. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Induksjon av NFκB i kjernen accumbens ved kronisk kokainadministrasjon. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Kadett JL
1998-metamfetamin-indusert økning i striatal NFκB-DNA-bindingsaktivitet dempes i superoksyd dismutas-transgene mus. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. et al.
2007 Induksjon av ΔFosB i periaqueductal grått av stress fremmer aktive coping responser. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA,
2. et al.
2001 Virkninger av kronisk eksponering for kokain reguleres av nevronproteinet Cdk5. Natur. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Fugl A
2007 Perceptjoner av epigenetikk. Natur. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Fravær av konservert C-terminal degron-domene bidrar til ΔFosBs unike stabilitet. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 CREBs mange ansikter. Trender Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Transkripsjonsfaktorer involvert i patogenesen av l-DOPA-indusert dyskinesi i en rotte-modell av Parkinsons sykdom. Aminosyrer. 23, 105–109.
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Håper BT,
7. Nestler EJ
1995-regulering av ΔFosB- og FosB-lignende proteiner ved elektrokonvulsiv anfall (ECS) og kokainbehandling. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Håper BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Kroniske FRAs: stabile varianter av ΔFosB indusert i hjernen ved kroniske behandlinger. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Induksjon av cyklinavhengig kinase 5 i hippocampus ved kroniske elektrokonvulsive anfall: ΔFosBs rolle. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 Downregulering av CCAAT-forsterkerbindende protein-beta i ΔFosB-transgene mus og ved elektrokonvulsive anfall. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Selv DW
2003 ΔFosB øker incitamentet til kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 Glukokortikoidreceptoren som et potensielt mål for å redusere kokainmissbruk. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Begge produkter av fosB-genet, FosB og dets korte form, FosB / SF, er transkriptionelle aktivatorer i fibroblaster. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.
17. ↵
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescent-mus viser forbedret ΔFosB oppregulering som respons på kokain og amfetamin. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990-amfetamin og kokain induserer narkotikaspesifikk aktivering av c-fos-genet i striosomatriks-rom og limbiske underdelinger av striatumet. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. Grønn TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Induksjon av ICER-uttrykk i kjernen accumbens av stress eller amfetamin øker atferdsresponser mot følelsesmessige stimuli. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
20. ↵
1. Grønn TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Induksjon av aktiverende transkripsjonsfaktorer (ATFs) ATF2, ATF3 og ATF4 i kjernen accumbens og deres regulering av emosjonell oppførsel. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Brun J,
3. Haile C,
4. Dere H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 FosB-mutante mus: tap av kronisk kokaininduksjon av Fos-relaterte proteiner og økt følsomhet for kokainens psykomotoriske og givende effekter. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Brun J,
3. Dere H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Vesentlig rolle for fosB-genet i molekylære, cellulære og adferdshandlinger av elektrokonvulsive anfall. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
23. ↵
1. Håper B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992-regulering av IEG-uttrykk og AP-1-binding av kronisk kokain i rottekjernen accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. Håper BT,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Selv DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Induksjon av et langvarig AP-1-kompleks bestående av endrede Fos-lignende proteiner i hjernen ved kronisk kokain og andre kroniske behandlinger. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007 Dimerisering og DNA-bindende egenskaper av transkripsjonsfaktoren ΔFosB. Biokjemi. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Den neurale grunnlaget for avhengighet: en patologi av motivasjon og valg. Er. J. Psykiatri. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synaptisk plastisitet og avhengighet. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. et al.
1999 Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. et al.
2005-kromatin-remodeling er en nøkkelmekanisme som ligger til grunn for kokaininducert plastisitet i striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 kokain-indusert dendritisk ryggradsdannelse i D1 og D2 dopaminreseptor-holdige medium spiny nevroner i nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-bindende protein kontrollerer respons på kokain ved acetylering av histoner ved fosB-promotoren i musstriatumet. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Zhu HQ,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Microinjection of M (5) muskarinreseptor antisense oligonukleotid i VTA hemmer FosB ekspresjon i NAc og hippocampus av heroin sensibiliserte rotter. Neurosci. Okse. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 er et hjerne POZ / BTB protein som kan forhindre kokain-indusert sensibilisering i rotte. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Regulering av genuttrykk og kokainbelønning av CREB og ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: en molekylær bryter for langsiktig tilpasning i hjernen. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Endringer i accumbal og pallidal pCREB og ΔFosB i morfin-sensibiliserte rotter: korrelasjoner med reseptor-fremkalte elektrofysiologiske tiltak i ventral pallidum. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
Metamfetamininducert sensibilisering endrer differensielt pCREB og ΔFosB gjennom hele limbic kretsen av pattedyrs hjernen. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
2007 GABAB-reseptor-positiv modulasjonsinducert blokkering av de givende egenskapene til nikotin er assosiert med en reduksjon i nucleus accumbens ΔFosB akkumulering. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Nettverksnivåendringer i uttrykk for inducerbare Fos-Jun proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling og uttak. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Immediate-early gener: ti år på. Trender Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
2005 D1 dopaminreseptorer modulerer ΔFosB-induksjon i rottestriatum etter intermittent morfinadministrasjon. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 En naturlig forekommende avkortet form av FosB som hemmer Fos / Jun-transkripsjonsaktivitet. Celle. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Molekylær basis av langsiktig plastisitet underliggende avhengighet. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Selv DW
2001 ΔFosB: en vedvarende molekylbryter for avhengighet. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Kokain-indusert proliferasjon av dendritiske spines i nukleobatterier er avhengig av aktiviteten av cyklin-avhengig kinase-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Nye HE,
2. Nestler EJ
1996 Induksjon av kroniske Fras (Fos-relaterte antigener) i rottehjerne ved kronisk morfinadministrasjon. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Håper BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakologiske studier av reguleringen av kokain av kronisk Fra (Fos-relatert antigen) induksjon i striatum og nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 EGR-familien av transkripsjonsregulerende faktorer: fremgang ved grensesnittet til molekylære og systemnervovidenskap. Trender Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB i kjernen accumbens regulerer matforsterket instrumentell oppførsel og motivasjon. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. et al.
2003 Inducerbart hjernegruppespesifikt uttrykk for en dominant negativ mutant av c-Jun i transgene mus reduserer følsomheten for kokain. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinsonism er ledsaget av vedvarende ekspresjon av et A-FosB-lignende protein i dopaminerge veier. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Induksjon av ΔFosB i belønningsrelaterte hjerneområder etter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2005 ΔFosB akkumulerer i en GABAergic cellepopulasjon i den bakre halen av det ventrale tegmentale området etter psykostimulerende behandling. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2008 Distinkt mønstre av ΔFosB induksjon i hjernen av misbruk. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanoleffekter i ΔFosB transgene mus. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Vanlige nevrale substrat for vanedannende egenskaper av nikotin og kokain. Vitenskap. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal W,
2. et al.
2007 Histone deacetylase 5 kontrollerer epigenetisk atferdsmessige tilpasninger til kroniske følelsesmessige stimuli. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB medierer epigenetisk desensibilisering av c-fos-genet etter kronisk amfetamin. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Strukturell plastisitet assosiert med eksponering for misbruk av rusmidler. Neuropharmacology. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. 2007 NFκB-signalering regulerer kokaininducert adferds- og cellulær plastisitet. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Temporal progresjon av kokainavhengighetssymptomer i US National Comorbidity Survey. Avhengighet. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Sensibilisering til kokainens atferdseffekter: Modulasjon av dynorfin og kappa-opioidreseptoragonister. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Inhibering av Cdk5 i kjernen accumbens forbedrer de lokomotoriske aktiverende og incitament motiverende effekter av kokain. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Reduksjoner i kostholds preferanse gir økt følelsesmessighet og risiko for kostholdsfall. Biol. Psychiatry. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In press. ΔFosB-medierte endringer i dopaminsignalisering normaliseres av et velsmakende kosthold med høyt fettinnhold. Biol. Psykiatri.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Epigenetic regulering i psykiatriske lidelser. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006-regulering av ΔFosB-stabilitet ved fosforylering. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rollen til ΔFosB i kjernen tillegges kronisk sosialt nederlag. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Påvirkningen av ΔFosB i nucleus accumbens på naturlig belønningsadferd. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB regulerer hjulkjøring. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. et al.
2007 ΔFosB induksjon i orbitofrontal cortex medierer toleranse mot kokain-indusert kognitiv dysfunksjon. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Yen J,
2. Visdom RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 En alternativ spleisform av FosB er en negativ regulator for transkriptjonell aktivering og transformasjon av Fos-proteiner. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991-kokain induserer striatal c-fosimmunoreaktive proteiner via dopaminerge D1-reseptorer. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. et al.
2006 En viktig rolle for ΔFosB i nucleus accumbens i morfinvirkning. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Complore
· Connotea
· Digg
Artikler som refererer til denne artikkelen
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
RD Hurt,
o og SC Ekker
Sebrafisk for studier av de biologiske virkningene av NikotinNikotin Tob Res May 1, 2011 13: 301-312
o Abstrakt
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o og JA Blendy
Ventral Tegmental Afferents i Stress-Induced Reinstatement: Rollen av cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Desember 1, 2010 30: 16149-16159
o Abstrakt
o V. Vialou,
o I. Labyrint,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
EL Watts,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o og EJ Nestler
Serum Response Factor fremmer motstanden mot kronisk sosial stress gjennom induksjon av {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592
o Abstrakt
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o og PV Piazza
Overgang til avhengighet er forbundet med en vedvarende nedsattelse i synaptisk plasticityScience juni 25, 2010 328: 1709-1712
o Abstrakt
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o og Z. Wang
Nucleus accumbens dopamin medierer amfetamin-indusert svekkelse av sosial binding i en monogamisk gnagere artProc. Natl. Acad. Sci. USA januar 19, 2010 107: 1217-1222
o Abstrakt
o I. Labyrint,
o HE Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. Mechanic,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Tarakhovsky,
o A. Schaefer,
o og EJ Nestler
Viktig rolle av histonmetyltransferasen G9a i kokaininducert plastisitetsvitenskap Januar 8, 2010 327: 213-216
o Abstrakt
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. Labyrint,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
A. Graham,
SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
A. Kumar,
MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o og EJ Nestler
Kjernefaktor {kappa} B Signal regulerer Neuronal Morphology og Cocaine RewardJ. Neurosci. Mars 18, 2009 29: 3529-3537
o Abstrakt
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
AC Nairn,
o og P. Greengard
Metylfenidat-indusert dendritisk ryggradsdannelse og {Delta} FosB-ekspresjon i nukleinsammenhengProc. Natl. Acad. Sci. USA februar 24, 2009 106: 2915-2920
o Abstrakt
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o og ND Volkow
Behandling av narkotikamisbruk og avhengighet i straffesystemet: Forbedring av folkehelse og sikkerhetJAMA januar 14, 2009 301: 183-190
o Abstrakt
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
L. Rios,
TL TL Carle-Florence,
o S. Chakravarty,
A. Kumar,
o DL Graham,
o TA Green,
o A. Kirk,
SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o og CA Bolanos-Guzman
Påvirkningen av {Delta} FosB i Nucleus Accumbens på Natural Reward-Related BehaviorJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277
o Abstrakt
;