Alkoholisme kan skyldes dynamisk dopamin ubalanse
Mars 10, 2017
Et internasjonalt forskningssamarbeid har identifisert potensielle alkoholismemekanismer assosiert med endret dopaminergisk neuronrespons på kompleks dynamikk av prefrontale cortex-neuroner som påvirker dopaminfrigivelse.
Samvirkende nevrale populasjoner i hjernebarken genererer elektriske impulser (kalt aksjonspotensialer) som er karakterisert av spesifikke romlige og tidsmessige mønstre av nevral avfyring (eller kompleks nevral dynamikk). Disse avfyringsmønstrene avhenger av de iboende egenskapene til individuelle nevroner, av det nevrale nettverkets tilkobling og inngangene til disse kretsene. Grunnlaget for denne beregningsstudien er eksperimentelle bevis for en spesifikk populasjon av prefrontale cortex-nevroner som via eksitatoriske synapser kobles til dopaminerge og hemmende ventral tegmental area (VTA)-nevroner. Dermed kan strukturen av nevral avfyring i prefrontal cortex direkte påvirke dopamincellerespons og dopaminfrigjøring.
Boris Gutkin leder Theoretical Neuroscience Group ved HMS Center for Cognition and Decision Making. Et av gruppens forskningsområder fokuserer på nevrobiologiske prosesser som fører til rusmisbruk og avhengighet - spesifikt på å oppdage koblinger mellom de nevrobiologiske mekanismene for et legemiddel og de observerbare atferdsreaksjonene. Spesielt bruker forskerne matematisk modellering for å undersøke spesifikke egenskaper ved dopaminerge nevronskytemønstre og dynamikk som kan føre til avhengighet.
Dopamin, en nevrotransmitter frigjort av dopaminerge neuroner i hjernen, er en kjemikalie som spiller en nøkkelrolle i det interne hjernebelønningssystemet som driver læring av motivert atferd. Ved å fungere innenfor belønningssystemene i hjernen (f.eks. Det ventrale tegmentale området som befinner seg dypt i midten av hjernen, striatumet, ansvarlig for å velge korrekte handlinger og prefrontale cortex som styrer frivillige mål og oppførsel), signalerer det enten uventet belønning eller forventning av belønning som følge av en bestemt handling eller begivenhet. Dopamin gir dermed positiv forsterkning av atferd som fører til disse belønningene, forårsaker at de blir gjentatt. Omvendt, hvor en bestemt handling ikke klarer å produsere den forventede positive effekten eller følges av en ubehagelig hendelse, reduseres dopaminfrigivelsen kraftig, noe som fører til frustrasjon og en uvillighet til å gjenta den aktuelle oppførsel.
Mange dopaminneuroner produserer disse læringssignalene ved å sende ut hurtige sprengder av pigger når dyret mottar mer belønning enn forventet eller pause når det er mindre enn forventet. For å styre læringen på riktig måte, må antall utbrudd (og dopamin utgitt) være proporsjonal med uoverensstemmelsen mellom mottatt og forventet belønning (for eksempel hvis man forventer å få 50 euro for sitt arbeid, men får 100; Dopaminaktivitet bør være proporsjonal med 50, når man forventer 50, men får 500; aktiviteten skal signalere et tall proporsjonalt med 450). Derfor jo større mismatch, jo sterkere er svaret. En annen undergruppe av dopaminneuroner signalerer bare når stimuli er viktige for atferd eller ikke gir binære all-of-one responser. Disse binære signalene kjører deretter orientering eller tilnærming til de viktige oppføringene. Så de to dopamincellepopulasjonene har forskjellige responsmoduser: det analoge læringssignalet eller all-of-no-signifikansen.
To moder av neuronaktivitet
Nyere forskning utført av Gutkins gruppe i samarbeid med forskere fra Indiana University og RAN Institute of Applied Physics antyder potensielle mekanismer for alkohols effekt på dopaminerg nevronaktivitet. Artikkelen deres, «Dopamine Neurons Change the Type of Excitability in Response to Stimuli», publisert i PLOS One , inneholder en beregningsmodell av dopamin (DA) nevronaktivitet, som beskriver dens viktigste egenskaper og demonstrerer at DA-nevronets responsmodus kan variere avhengig av mønsteret til synaptisk input (inkludert den fra prefrontal cortex).
I den første modusen gjenspeiler mengden dopamin som frigjøres av DA-nevronene læringssignalet proporsjonalt med forskjellen mellom hva et dyr eller menneske forventer og hva de faktisk mottar som et resultat av en bestemt handling. I den andre DA-nevronmodusen fungerer dopaminfrigjøring som et binært referansesignal som indikerer om en bestemt hendelse er viktig eller ikke. Resultatene fra beregningsstudien antyder dermed at dopaminnevroner kanskje ikke er to separate populasjoner, men er i stand til å bytte fleksibelt fra én responsmodus til en annen, avhengig av arten av signalene de mottar.
I en relatert studie, «Contribution of synchronized GABAergic neurons to dopaminergic neuron firing and bursting», publisert i Journal of Neurophysiology , antyder den samme gruppen at i tillegg til direkte koblinger mellom DA og prefrontale cortex-nevroner, bør indirekte nevrale input fra prefrontal cortex via hemmende (GABAergiske) VTA-nevroner vurderes. Forskerne fant spesielt at signaler fra prefrontal cortex kan føre til at GABAergiske nevroner synkroniseres, noe som gir en sterk hemmende effekt på DA-nevroner. Studien fant at slike hemmende effekter i noen tilfeller kan føre til paradoksale resultater – i stedet for å undertrykke DA-nevron-avfyring og dermed redusere dopaminfrigjøring, kan de mangedoble DA-avfyringsfrekvensen, noe som fører til høyere dopaminfrigjøring og positiv forsterkning.
Hva det betyr for vår forståelse av alkoholisme
Eksperimentelle bevis tyder på at alkohol er i stand til å modifisere DA neurone skytemønster, både indirekte via prefrontal cortex og hemmerende VTA-neuroner, og direkte ved å virke på DA-neuroner per se. Basert på de nåværende funnene, forsker hypotesene om hvilke mekanismer som kan være involvert.
VTA har om 20,000 DA-neuroner i en alkoholfri person. Noen av disse tjener til å signalisere at en viss stimulus har betydning, mens resten overfører feilsignalet. En viss balanse mellom de to typer signaler er viktig for god vurdering og riktig oppførsel. Alkohol forstyrrer balansen ved å endre både mønsteret av nevrale aktivitet i prefrontal cortex og DA neurone egenskaper. Denne endringen kan forstyrre flere neuroner for å signalisere betydning i motsetning til feilen. Så under påvirkning av alkohol, blir noen stimulanser forbundet med alkohol behandlet av DA-neuroner som adferdsmessig og motiverende, uavhengig av om det samsvarer med det forventede resultatet, eller når det ikke er alkohol, vil neuralfyring normalt være i samsvar med forventet og mottatt forsterkninger.
Denne effekten kan være grunnen til at alkoholikere til slutt kan utvikle et smalere spekter av atferdsresponser enn normalt, noe som motiverer dem til å oppsøke alkohol. Ved å gjøre dette er de enten uvitende om potensielle konsekvenser av handlingene sine, eller selv om de kan forutse slike konsekvenser, har denne bevisstheten liten eller ingen effekt på atferden deres. I følge undersøkelser forstår de fleste alkoholikere at de kan miste hjem og familie, og til og med dø av overstadig drikking, men dette stopper dem sjelden. For å kunne vurdere konsekvensene av drikking på riktig måte, må deres prefrontale cortex integreres og lære å representere de negative forventningene fra denne atferden på riktig måte, støttet av forsterkningssignaler fra DA-nevroner. Dette skjer imidlertid kanskje ikke fordi alkohol (som andre humørendrende stoffer) kan påvirke både den nevrale aktiviteten i den avhengiges prefrontale cortex og deres DA-nevroner direkte, og blokkere læringen.
Å finne en måte å balansere dopaminfunksjonen i den avhengige hjernen og å fremkalle tilstrekkelige nevrale responser på miljøstimuli selv under påvirkning kan gi håp til personer med rusmiddelproblemer.
Utforsk videre: Stressede rotter konsumerer mer alkohol, noe som avslører relatert hjernekjemi
Mer informasjon: Ekaterina O. Morozova et al., Dopaminnevroner endrer typen eksitabilitet som respons på stimuli, PLOS Computational Biology (2016). DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005233
Ekaterina O. Morozova et al. Bidrag fra synkroniserte GABAerge nevroner til dopaminerg nevronavfyring og -utbrudd, Journal of Neurophysiology (2016). DOI: 10.1152/jn.00232.2016
Tidsskriftreferanse: PLoS ONE Journal of Neurophysiology PLoS Computational Biology
Levert av: Nasjonalt forskningsuniversitet Høyere skole for økonomi
Les mer på: https://medicalxpress.com/news/2017-03-alcoholism-dynamical-dopamine-imbalance.html#jCp