Addiction, Anhedonia og Comorbid Mood Disorder. En fortellende gjennomgang (2019)

Frontpsykiatri . 2019; 10: 311.

Publisert på nett 22. mai 2019. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00311

PMCID: PMC6538808

PMID: 31178763

Marianne Destoop , ^{1 , 2} Manuel Morrens , ^{1 , 3} Violette Coppens , ^{1 , 3} og Geert Dom ^{1 , 2 , *}

Abstrakt

Introduksjon

Rusmiddelbruksforstyrrelser (DUS), som definert av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-5 (DSM-5), er et sett med svært utbredte lidelser med en enorm negativ innvirkning på enkeltpersoner, deres familier og samfunnet som helhet ( 1 ). Fra et nevrovitenskapelig perspektiv kan DUS konseptualiseres som komplekse lidelser, dvs. flere symptomklynger og underliggende nevrobiologiske kretser/systemer spiller en rolle. I kjernen ligger både en overfølsomhet for rusmiddelrelaterte stimuli og en svekkelse i (eksekutiv) kontroll over disse impulsene. På den annen side, og i økende grad etter hvert som lidelsen utvikler seg, har en "mørkere" side blitt foreslått der en økning i hjerne-stress-systemet, svekket stresstoleranse, negativ affekt og anhedoni tar overhånd ( 2 ).

Fra et klinisk perspektiv er anhedoni, dvs. en markant redusert interesse for eller glede over aktiviteter som er naturlig givende, et essensielt kjennetegn for mange avhengige individer. Anhedoni-lignende symptomer har blitt rapportert i sammenheng med aktiv kronisk rusmiddelbruk, (langvarig) abstinens og under vedvarende avholdenhet. Anhedoni kan også, for noen individer, fungere som en eksisterende sårbarhet for rusmiddeloppstart, regelmessig bruk og den påfølgende utviklingsovergangen til avhengighet ( 3 ). Symptomene som karakteriserer anhedoni kan gjenspeile underliggende nevrokjemiske endringer, vanligvis assosiert med den "mørke siden" av avhengighet, der negativ forsterkning driver fortsatt rusmiddelbruk og det nevrokjemiske bildet domineres av dysregulering av hjerne-stresssystemer ( 2 ). Disse kan også inkludere perifere betennelsesprosesser som har blitt rapportert i sammenheng med kronisk rusmiddelbruk og assosiert med depresjon og anhedoni ( 4 ). I tråd med dette er de nyere funnene som indikerer at antidepressiva, dvs. agomelatin, kan påvirke anhedoni, muligens via synkende C-reaktivt protein og økende BDNF - serumnivåer ( 5–7 ) . Videre kan anhedoni ha spesifikk klinisk betydning, dvs. for utfall og behandlingsrespons. Anhedoni øker faktisk sannsynligheten for tilbakefall og er assosiert med sug ( 3 ).

Karakteristisk for DUS er den høye forekomsten av komorbiditet med andre psykiatriske lidelser. Dette kan være et resultat av den diagnostiske vagheten som er iboende i de nåværende brukte diagnostiske kategoriske systemene som DSM og ICD. Alternativt kan felles underliggende faktorer drive ulike atferdsmessige-fenotypiske presentasjoner som, når de diagnostiseres "kategorisk" på et atferdsnivå, resulterer i statistisk høye nivåer av komorbiditet ( 8 ). Humørforstyrrelser (MD) er en av de psykiatriske lidelsene som har blitt rapportert å forekomme ofte samtidig med DUS, og er humørforstyrrelser (MD). Samtidig forekomst av MD og DUS er godt etablert, med en estimert to til fem ganger økning i oddsen for å ha en MD når den andre tilstanden er tilstede ( 9 ). Med hensyn til patogenesen av psykiatriske lidelser har anhedoni blitt ansett som et prinsipielt, transdiagnostisk kjennetegn, innenfor det fenotypiske konseptet med ulike psykiske lidelser, f.eks. humørforstyrrelser, schizofreni og også DUS ( 10 ). Nyere studier tyder på at belønningshyposensitivitet ved unipolar depresjon vil være sterkest assosiert med en tilstand av anhedoni karakterisert av motivasjonsmessige versus hedoniske underskudd ( 11 , 12 ). Fra dette perspektivet kan det antages at anhedoni som et underliggende nevrobiologisk konstrukt fungerer som en driver som forklarer den høye forekomsten av DUS-depresjon-komorbiditet. Alternativt kan anhedoni være et symptom ved begge lidelsene, men hvis opprinnelse er basert på forskjellige patogenetiske veier, f.eks. anhedoni som et resultat av nedregulering av belønningsveier i en respons på kronisk rusmiddel(mis)bruk.

Anhedoni er langt fra det eneste vanlige konstruksjonen som ligger til grunn for komorbiditeter mellom DUS og andre psykiatriske lidelser. Faktisk observeres mangler i trusselrelaterte prosesser (negative valenssystemer), eksekutiv kontroll (opphisselses-/reguleringssystemer) og arbeidshukommelse (kognitive systemer) ved bruk av terminologien i Research Domain Criterion (RDoC) på tvers av mange psykiatriske lidelser, både i det "internaliserende" spekteret (f.eks. depresjon, angst) og det "eksternaliserende" spekteret, dvs. DUS ( 8 , 11 ). Imidlertid har anhedonis rolle i både patogenesen av avhengighet og i komorbiditeten med humørlidelser frem til nå stort sett vært understudert. Dette er et viktig forbehold siden et økende antall studier indikerer at anhedoni, f.eks. i sammenheng med depresjon, er en faktor som påvirker behandlingsresultatet negativt. Anhedoni er faktisk en prediktor for dårlig longitudinelt forløp av symptomer på alvorlig depresjon, suicidalitet og selvmordstanker, samt dårlig respons på farmakologisk behandling ( 13–16 ).

Innenfor rammen av denne gjennomgangen presenterer vi først ideer om konseptualisering og vurdering av anhedoni. Deretter gjennomgår vi litteraturen som undersøker forholdet mellom anhedoni og rusforstyrrelser. I diskusjonen utvider vi hvordan disse funnene stemmer overens med nåværende begreper om anhedoni og hvordan dette potensielt reflekterer over behandling og fremtidig forskning.

Konseptualisering av Anhedonia

Anhedoni refererer til redusert interesse eller glede som respons på stimuli som enten er av natur eller tidligere ble oppfattet som givende. Som sådan er anhedoni iboende assosiert med belønningsprosessering. Belønningsprosessering involverer flere komponenter som kan dissekeres eksperimentelt i dyremodeller, men som sannsynligvis er blandet sammen i virkelige situasjoner: sensorisk deteksjon av en stimulus, affektiv hedonisk reaksjon, selve gleden (liking), motivasjon til å oppnå belønningen og jobbe for den (ønske eller insentivsaliens), og belønningsrelaterte læringsprosesser ( 17 ).

Minst to brede dimensjoner som ligger til grunn for anhedoni har blitt identifisert gjennom dyre- og menneskeforskning: 1) belønningshyposensitivitet og 2) redusert tilnærmingsmotivasjon. Det er viktig å merke seg at begge aspektene kan dissekeres med hensyn til deres underliggende nevrobiologiske veier og nevrokjemiske kjennetegn ( 11 ).

Belønningshyposensitivitet har blitt foreslått å være assosiert med funksjonaliteter knyttet til den «konsummative» delen av belønningsprosessering, dvs. ofte reflektert av begrepet «liking». Nytelsesopplevelser antas å være mediert av de endogene opioid- og endocannabinoidreseptorveiene i forskjellige hjerneområder ( 18 ). Denne komponenten kan kalles den hedoniske dimensjonen av anhedoni, dvs. «hedonisk anhedoni».

Tilnærmingsmotivasjon blir sett på som driveren som legger til rette for tilnærmings- eller målrettet atferd for å oppnå belønninger. Informasjon kodet av dopaminerg overføring i det mesolimbiske systemet antas å spille en rolle i belønningsmotivasjonsverdi og motivasjonsfremtredende karakter ( 17 ). Det primære systemet foreslås å være dopaminerge frontostriatale kretser. Redusert dopaminerg funksjon har en negativ effekt på motivasjonen til å forfølge og arbeide for givende stimuli. Denne dimensjonen kan kalles den motivasjonsmessige komponenten av anhedoni, dvs. «motivasjonsanhedoni». Interessant nok gir administrering av en dopaminagonist (d-amfetamin) en økning i viljen til å arbeide for belønninger i dyremodeller ( 11 , 19 ).

Samlet sett tyder økende bevis fra selvrapportering, atferdsmessige og nevrofysiologiske studier på at belønningshyposensitivitet og redusert tilnærmingsmotivasjon reflekterer anhedoni ( 11 ). Fra dette perspektivet kan man anta at to distinkte nevrale kretser som ligger til grunn for motivasjonsrelaterte (forventning, ønske; dvs. assosiert med dopaminsignalering i frontostriatale kretser) versus hedoniske (forbruk, liking; dvs. assosiert med endogen opioidsignalering) belønningsrelaterte tilstander, forbindes ( 11 ). For denne gjennomgangen konseptualiserer vi anhedoni i disse to grunnleggende dimensjonene ( figur 1 ).

Gjennomgang: Mål og spørsmål

Innenfor omfanget av denne eksplorativ – narrative gjennomgangsdelen av dette manuskriptet, tar vi sikte på å utforske følgende spørsmål:

• Hva er utbredelsen av anhedoni hos mennesker fra DUS?

• Hvilke typer måleinstrumenter for anhedoni brukes i humane studier innen DUS-prøver?

• Er det en differensiering i henhold til hedonic versus motivation anhedonia?

• Hvordan forholder anhedoni seg til DUS-depresjon komorbiditet?

• Hva er rollen som anhedoni i DUS-kurs og behandlingsrespons?

Metode

Den nyeste systematiske oversikten over forholdet mellom rusmisbruk og anhedoni gjennomgikk litteraturen frem til 23. mai 2013 ( 3 ). Med denne oversikten hadde vi derfor som mål å utvide dette arbeidet ved å gjennomgå litteraturen publisert etter denne datoen, dvs. de siste 5 årene. Et søk ble utført i PubMed med de samme søkeordene som i denne sistnevnte publikasjonen ( 3 ). Vi inkluderte patologisk gambling og internettspill i dette søket fordi de nylig ble inkludert i DUS-kapittelet i DSM-5 (og vil være i neste ICD11) som avhengighetslidelser.

For å finne originale studier som undersøker sammenhengen mellom anhedoni og DUS, ble det utført et PubMed-søk (mai 2013–november 2018) etter engelskspråklige artikler ved hjelp av følgende søkeord: (Anhedonia OR Reward Deficiency) AND ((Drug Dependence OR Abuse) OR Alcohol OR Nicotine OR Addiction OR Gambling OR (Internet Gaming)). Artiklene ble kun filtrert for studier på mennesker. En oversikt over inklusjonsprosessen finnes i figur 2. PubMed-søket ga 171 resultater; abstraktscreening førte til ekskludering av 136 artikler, noe som etterlot 35 artikler. Av disse kunne ikke én fullstendig artikkel hentes, og to valideringsstudier ble ekskludert, så 32 artikler ble inkludert i oversikten.

Resultater

De fleste studiene ( n = 13) fokuserte på tobakksrøyking sammenlignet med alkohol ( n = 4), cannabis ( n = 4), kokain ( n = 5), benzodiazepiner ( n = 1) og opioider ( n = 4). Atferdsavhengighet er fortsatt dårlig studert, dvs. én studie om pengespill og ingen om online spilling. Se tabell 1 for en oversikt over alle studiene.

Diskusjon

I denne utforskende-narrative gjennomgangen identifiserte vi 32 originale forskningsartikler som undersøkte anhedoni og forholdet til rusforstyrrelser. Resultatene gir indikasjoner på at 1) anhedonia er assosiert med rusproblemer / forstyrrelser og deres alvorlighetsgrad, 2) anhedonia er spesielt fremtredende i DUS med komorbid depresjon og stresserfaringer med tidlig liv, 3) anhedonia kan være både en egenskap og en tilstandsdimensjon i dets relasjon til DUS, og 4) anhedoni har en tendens til å påvirke DUS-behandlingsresultatet negativt. Til slutt peker de fleste bevis på motivasjonsanhedoni som den mest involverte underdimensjonen av anhedonia i forholdet til DUS.

Samlet sett er funnene i denne gjennomgangen, med fokus på artikler fra de siste 5 årene, i tråd med den tidligere gjennomgangen av Garfield et al. ( 3 ). På tvers av de ulike rusmiddelmisbrukstypene gir funnene i denne gjennomgangen indikasjoner på at anhedoni – som et bredt konsept – er assosiert med DUS og DUS-alvorlighetsgrad. Disse funnene må imidlertid vurderes med forsiktighet. Antallet studier som bruker en kontrollgruppe er faktisk fortsatt svært begrenset. Alvorlighetsmålene som brukes i de forskjellige studiene er også svært varierende, noe som gjør det vanskelig å oppnå en konsistent tolkning. Alt i alt er antallet studier fortsatt svært begrenset, spesielt sammenlignet med antall publiserte studier om impuls-/eksekutiv kontroll ved stressavhengighet. Dette er bemerkelsesverdig. I en nylig konsensusartikkel ble RDoC Positive Valence System (Reward Valuation, Expectancy, Action Selection, Reward Learning, Habit) faktisk fremsatt som et essensielt domene med hensyn til patogenesen til avhengighetslidelser, implisert i sårbarheter for initiering, fortsettelse og kronisme av lidelsen ( 8 ). Anhedoni kan plasseres på broen mellom både negative og positive valenssystemer, men assosieres nært med belønningsverdsettelse, belønningsforventning og belønningslæring. Dette teoretiske grunnlaget og funnene i vår gjennomgang indikerer at anhedoni fortjener mer oppmerksomhet.

Dessuten blir anhedoni sett på som et viktig «transdiagnostisk» konsept som ligger til grunn for mange forskjellige psykiatriske lidelser, f.eks. depresjon, bipolar lidelse og schizofreni ( 11 ). Alle disse lidelsene er på forskjellige måter relatert til endret belønningsprosessering. Til slutt kan anhedoni ha relevans som brobygger med en voksende litteratur om betennelsens rolle i patogenesen til psykiatriske lidelser som humørlidelser eller avhengighetslidelser ( 56 ). Fra dette perspektivet kan det antages at en nevrobiologisk sårbarhet for inflammatoriske stimuli kan drive sammenhengen mellom kronisk rusmiddelbruk (stress i tidlig liv) og anhedoni.

Et betydelig antall (store) studier i denne oversikten fokuserte på komorbiditet og ga indikasjoner på at DUS-pasienter med en komorbid stemningslidelse hadde høyere nivåer av anhedoni sammenlignet med grupper med én diagnose. Disse funnene gir grunnlag for hypotesen om at anhedoni kan være en felles faktor som ligger til grunn for begge typer lidelser, eller i det minste en undertype av hver. Undertyper i depresjon med anhedoni som det fremtredende trekket har nylig blitt foreslått. Spesifikt har en "inflammatorisk" undertype blitt foreslått med en nevrobiologisk sårbarhet for inflammatoriske stimuli som driver koblingen mellom stress og anhedoniske symptomer ( 56 ). Av interesse kan tidlig barndomsmotgang være en av de mest kritiske faktorene som modulerer denne nevrobiologiske sårbarheten. Det er bemerkelsesverdig at to studier i denne oversikten viste en klar sammenheng mellom anhedoni og alvorlighetsgraden av rusmiddelbruk, spesielt i en populasjon av individer utsatt for traumer ( 21 , 23 ). Gitt den høye forekomsten av tidlig barndomsmotgang hos individer med DUS, må fremtidige studier undersøke om denne undergruppen er assosiert med anhedoni.

Forskning på anhedoni ved andre psykiatriske lidelser, f.eks. depresjon, kan også bidra til å gi mer innsikt i hvordan forskning på anhedoni ved bruk av stresslidelser bør gjøres. Som nevnt ovenfor er selvrapportering det mest brukte instrumentet, mens de stort sett ikke klarer å skille mellom de ulike aspektene ved belønningsprosessering og belønningslæring. I depresjonslitteraturen kan imidlertid ulike aspekter ved belønning i forhold til anhedoni skilles ut basert på en rekke studier som kombinerer atferdsoppgaver og nevrobiologiske målinger, hovedsakelig hendelsesrelaterte potensialstudier (ERP). Nevroavbildningsstudier kan også være nyttige, tatt i betraktning ideen om at fMRI-paradigmer stort sett ikke klarer å dissekere inn i forventningsfulle, fullbyrdende og læringskomponenter av belønningsprosessering ( 23 ). En multimodal tilnærming som bruker de samme paradigmene i fremtidige forskningsprosjekter anbefales.

Data fra denne gjennomgangen viser blandede resultater når det gjelder trekk kontra tilstand som er karakteristisk for anhedoni i sammenheng med rusmiddelbruk. Noen studier støtter hypotesen om at anhedoni kan være et trekk som ligger til grunn for en sårbarhet for tidlig rusmiddelbruksstart og tidlig eskalering. Dette er i tråd med selvmedisineringsteorien der stoffer brukes til å mediere humørforstyrrelser eller medfødte belønningsmangler ( 9 ). Ungdommer med høy stress- og amygdalareaktivitet er også mer sannsynlig å konsumere en full standard alkoholholdig drikk, er mer sannsynlig å oppleve tidlig rus, og har en økt risiko for å utvikle en alkoholbruksforstyrrelse ( 57 ). I tråd med dette kan anhedoni anta at det er et sårbarhetstrekk for tidlig rusmiddelbruk og påfølgende økning av DUS-risiko. En hypotese er også i tråd med belønningsmangelhypotesen ( 58 ). Omvendt indikerer forskjellige studier i denne gjennomgangen at anhedoni er assosiert med pågående rusmiddelbruk og abstinenser, samtidig som det forbedres over tid ved avholdenhet. Dette er i tråd med tidligere studier som viser forbedring i belønningsrespons under behandling og avholdenhet ( 59 ). Disse funnene tyder på en tilstandskarakteristikk. Longitudinelle studier er imidlertid fortsatt svært få, dvs. i denne oversikten fulgte bare én studie forløpet av anhedoni over en 6-måneders avholdenhetsperiode som viste forbedring over tid ( 45 ). Så enhver konklusjon angående trekk eller tilstand er i beste fall foreløpig.

Flere studier i denne oversikten viste en negativ innflytelse av anhedoni på forløpet av DUS og behandlingseffekten, dvs. kortere avholdenhet etter behandling og høyere tilbakefallsrater. Dette bekrefter funn presentert i den tidligere oversikten om dette emnet, som viser at anhedoni øker sannsynligheten for tilbakefall og er assosiert med sug ( 3 ). I depresjonsforskning påvirker anhedoni sykdomsforløpet negativt. Dette har også blitt dokumentert i sammenheng med behandling av depresjon ( 13–16 ) . Det kan antas at anhedoni som en transdiagnostisk egenskap modulerer sykdomsforløp og utfall.

Innenfor konteksten av depresjonsbehandling har eksisterende psykologiske og farmakologiske behandlinger vist seg å være ganske ineffektive for behandling av anhedoni. Noen av de mer vanlige antidepressiva, f.eks. fluoksetin, kan til og med forverre anhedoniske symptomer ( 60–62 ). Det er viktig at nyere behandlinger som ketamin har vist seg å ha forbedring av anhedoni, selv ved behandlingsresistent depresjon ( 63, 64 ) . Dette er interessant, også sett fra perspektivet om at ketamin kan brukes i forbindelse med behandling av DUS ( 65 ) . Selv om det på dette tidspunktet ikke er publisert noen studier som undersøker effektiviteten av ketamin som behandling for pasienter med DUS og komorbiditet med depresjon/anhedoni, er dette en spennende idé. Av interesse i denne gjennomgangen er funnet om at substitusjonsbehandling (dvs. nikotinplaster) kan være gunstig spesielt for røykere som scorer høyt på anhedoni. Powers et al. ( 30 ) viste økt sannsynlighet for kortsiktig avholdenhet ved bruk av en nikotinplasterbehandling på 21 mg/dag. Cook et al. ( 34 ) observerte at administrering av nikotinerstatningsterapi undertrykte abstinensindusert anhedoni og lindret nikotinabstinenssymptomer under kortvarig abstinens. Dessuten viser deprimerte ikke-røykere signifikant nedgang i depressive symptomer under nikotinplasterbehandling, noe som tyder på at NRT (og nikotinplaster spesielt) kan ha antidepressivalignende effekter ( 66 ). Det har blitt antatt at nikotineksponering lindrer hypoaktivering i viktige strukturer i belønningsbanen (inkludert caudatus, nucleus accumbens, putamen) blant deprimerte røykere, med data som viser økt aktivering etter nikotinadministrasjon i dorsalstriatum under antisiperende belønningsrespons og i den mediale prefrontale cortex assosiert med følsomhet for belønning ( 67 ). Det må bemerkes at utvalget av anhedoniske deltakere i studien til Powers et al. ( 30 ) var lite, og mangelen på en placebotilstand gjorde det vanskelig å trekke konklusjoner om effekten av nikotinplasterbehandling på anhedoni eller depresjon før behandling mer generelt. Til slutt finnes det foreløpige bevis for at aripiprazol kan fremme alkoholavholdenhet og redusere anhedoni, muligens via dopaminerge og serotonerge moduleringer i de fronto-subkortikale kretsene ( 68 ). Dette trenger imidlertid fremtidig replikering.

Til sammen, selv om anhedoni er spesielt utfordrende å behandle og kan ha negativ innvirkning på sykdomsforløp, har disse foreløpige studiene løfter om å utvikle fremtidige farmakologiske behandlinger.

Funn i denne gjennomgangen må vurderes kritisk. Flere begrensninger må tas i betraktning. For det første fokuserer de aller fleste studiene på tobakksrøyking. Andre misbruk av stoffer forblir i stor grad undervurdert, og angående atferdsavhengighet er informasjonen null. Neste og viktigst av alt, gjennom studiene, er det brukt en rekke anhedoni-tiltak. For ingen av disse tiltakene er det kjent hvilken eksakt anhedonidimensjon de måler, og det er heller ikke nok informasjon tilgjengelig om hvordan disse tiltakene forholder seg. Dette gjør en sammenligning mellom studier umulig og kan være ansvarlig for noen ganger motstridende funn. For det tredje brukes forskjellige studieutforminger og prøver, noe som gjør det vanskelig å trekke generelle konklusjoner om de tidsmessige og årsakssammenhenger mellom anhedoni og DUS. Til slutt er vår en utforskende, fortellende anmeldelse som belyser det brede feltet av forholdet mellom anhedonia og DUS. Fremtidige hypotesedrevne studier er nødvendige både om de kliniske konsekvensene og for å belyse de nøyaktige underliggende mekanismene og nevrokognitive dimensjoner.

Konklusjoner

Funn fra denne gjennomgangen gir indikasjoner på at anhedoni kan være relevant for en bedre forståelse av patogenesen til avhengighetslidelser og deres komorbiditeter. Anhedoni kan vise seg å være en ubetydelig transdiagnostisk dimensjon som ligger til grunn for mange lidelser i deres forhold til ulike belønningsprosesseringsvansker. Innenfor National Institute of Mental Healths (NIH) Research Domain Criteria (RDoC) er anhedoni konseptualisert som et RDoC-element (atferd) innenfor følgende domener og konstruksjoner: 1) Domene: Negative valenssystemer; 2) Konstruksjon: Tap og konstruksjon. Imidlertid kan anhedoni også være knyttet til andre domener, f.eks. positive valenssystemer ( 11 ), så anhedoni kan være viktig for å bygge bro mellom disse systemene og/eller reflektere ulike undergrupper/mekanismer.

I motsetning til impulsivitetsfeltet er imidlertid studiet av anhedoni i forholdet til DUS bare i sin begynnelse. Dette gjenspeiler ikke bare det relativt lille antallet studier, men også variasjonen i målinger og konsepter som brukes i de ulike studiene. Det er et stort behov for konsensus om å definere de nevrokognitive dimensjonene og de beste måleinstrumentene/paradigmene for å hjelpe feltet med å gå raskere videre. I denne sammenhengen er den nylige internasjonale konsensusartikkelen som identifiserer de mest kritiske kognitive domenene innen nevrovitenskapen om avhengighet et viktig initiativ ( 8 ). La oss se hvordan og når anhedoni finner en plass i denne modellen.

Forfatterbidrag

Alle forfattere bidro til design og skriving av manuskriptoppfatningen.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Referanser