Biologiske substrater av belønning og aversjon: En nukleisk accumbens aktivitet hypotese (2009)

KOMMENTARER: Detaljert gjennomgang av dopamin og kjernen tilfører belønning og aversjon.

FULL STUDIE

William A. Carlezon, Jr.1 og Mark J. Thomas2
Forfatterinformasjon ► Opphavsrett og lisensinformasjon ►
Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på neuropharmacology
Se andre artikler i PMC som sitere den publiserte artikkelen.
Gå til:

Abstrakt

The nucleus accumbens (NAc) er et kritisk element i det mesocorticolimbic systemet, en hjernekrets involvert i belønning og motivasjon. Denne basale forhjernestrukturen mottar inndata fra dopamin (DA) fra det ventrale tegmentale område (VTA) og glutamat (GLU) -innspill fra regioner inkludert den prefrontale cortex (PFC), amygdala (AMG) og hippocampus (HIP). Som sådan integrerer det innspill fra limbiske og kortikale regioner, og kobler motivasjon med handling. NAc har en veletablert rolle i å formidle de givende effektene av misbruk av narkotika og naturlig belønning som mat og seksuell atferd. Akkumulering av farmakologisk, molekylær og elektrofysiologisk bevis har imidlertid gitt muligheten for at den også spiller en viktig (og noen ganger underverdsatt) rolle i medierende aversive tilstander. Her gjennomgår vi bevis for at givende og aversive tilstander er kodet i aktiviteten til NAc medium spiny GABAergic neurons, som står for det store flertallet av nevronene i denne regionen. Selv om den er riktignok enkel, er denne arbeidshypotesen testbar ved å bruke kombinasjoner av tilgjengelige og nye teknologier, inkludert elektrofysiologi, genteknologi og funksjonell hjerneavbildning. En dypere forståelse av den grunnleggende nevrobiologien i humøretilstander vil lette utviklingen av godt tolererte medisiner som behandler og forhindrer avhengighet og andre tilstander (f.eks. Humørsykdommer) assosiert med dysregulering av hjernes motivasjonssystemer.

Det biologiske grunnlaget for humørrelaterte tilstander som belønning og aversjon er ikke forstått. Klassiske formuleringer av disse tilstandene impliserer det mesokortikolimbiske systemet, som omfatter hjerneområder inkludert NAc, VTA og PFC, i belønning ( Bozarth og Wise, 1981 ; Goeders og Smith, 1983 ; Wise og Rompré, 1989 ). Andre hjerneområder, inkludert amygdala, periaquaductal gray og locus coeruleus, er ofte implisert i aversjon (Aghajanian, 1978; Phillips og LePaine, 1980; Bozarth og Wise, 1983 ). Imidlertid er forestillingen om at visse hjerneområder snevert og rigid medierer belønning eller aversjon i ferd med å bli arkaisk. Utviklingen av stadig mer sofistikerte verktøy og metoder har muliggjort nye tilnærminger som gir bevis for effekter som tidligere ville vært vanskelige (om ikke umulige) å oppdage. Som et eksempel fra vårt eget arbeid har vi funnet at en fremtredende nevroadaptasjon utløst i NAc ved eksponering for rusmidler (aktivering av transkripsjonsfaktoren CREB) bidrar til depressive og aversive tilstander hos gnagere (for gjennomgang, se Carlezon et al., 2005 ). Annet arbeid antyder at endringer i aktiviteten til dopaminerge nevroner i VTA – som gir input til NAc som er integrert med glutamaterge input fra områder som PFC, AMG og HIP – også kan kode for både givende og aversive tilstander ( Liu et al., 2008 ).

I denne gjennomgangen vil vi fokusere på NAc-ens rolle i enkle tilstander av belønning og aversjon. Rollen til NAc-aktivitet i mer komplekse tilstander som rusmiddeltrang og rusmiddelsøking er utenfor rammen av denne gjennomgangen, siden disse tilstandene er avhengige av erfaringsavhengige nevroadaptasjoner og ikke lett kan kartlegges grunnleggende konseptualiseringer av givende og aversive tilstander. En forbedret forståelse av nevrobiologien bak belønning og aversjon er avgjørende for behandling av komplekse lidelser som avhengighet. Dette spørsmålet er spesielt viktig ettersom feltet bruker akkumulert kunnskap fra flere tiår med forskning på rusmidler for å bevege seg mot rasjonell utforming av behandlinger for avhengighetslidelser. Kravet om nye medisiner går utover bare reduksjon av rusmiddeltrang, rusmiddelsøking eller annen avhengighetsatferd. For å være et effektivt behandlingsmiddel må et medikament tolereres av den avhengige hjernen, ellers vil etterlevelse (noen ganger kalt adherence) være dårlig. Det finnes allerede eksempler på medisiner (f.eks. naltrekson) som basert på dyredata ser ut til å ha et ekstraordinært potensial for å redusere inntaket av alkohol og opiater – bortsett fra at rusavhengige ofte rapporterer uønskede effekter og avbryter behandlingen ( Weiss et al., 2004 ). Metoder for å forutsi givende eller uønskede responser i normale og avhengige hjerner ville akselerere tempoet i legemiddelutvikling, medisinutvikling og tilfriskning fra avhengighet. Her gjennomgår vi bevis for den enkle arbeidshypotesen om at givende og uønskede tilstander er kodet av aktiviteten til NAc-medium, piggete GABAerge nevroner.

Gå til:

II. NAc

NAc omfatter de ventrale komponentene i striatum. Det er allment akseptert at det er to hovedfunksjonelle komponenter i NAc, kjernen og skallet, som er karakterisert av differensielle input og output (se Zahm, 1999 ; Kelley, 2004 ; Surmeier et al., 2007 ). Nyere formuleringer deler disse to komponentene videre inn i ytterligere underregioner (inkludert kjeglen og den mellomliggende sonen av NAc-skallet) ( Todtenkopf og Stellar, 2000 ). Som i det dorsale striatum utgjør GABA-holdige mellomstore piggete nevroner (MSN-er) det store flertallet (~90–95 %) av cellene i NAc, mens de resterende cellene er kolinerge og GABAerge internevroner ( Meredith, 1999 ). Striatale regioner inneholder underpopulasjoner av disse MSN-ene: de fra såkalte «direkte» og «indirekte» signalveier ( Gerfen et al., 1990 ; Surmeier et al., 2007 ). MSN-ene i den direkte signalveien uttrykker hovedsakelig dopamin D1-lignende reseptorer og det endogene opioidpeptidet dynorfin, og projiserer direkte tilbake til mellomhjernen (substantia nigra/VTA). I ​​motsetning til dette uttrykker MSN-ene i den indirekte signalveien hovedsakelig dopamin D2-lignende reseptorer og det endogene opioidpeptidet enkefalin, og projiserer indirekte til mellomhjernen via områder som ventral pallidum og subthalamisk kjerne. Tradisjonelle formuleringer antar at dopaminvirkninger på D1-lignende reseptorer, som er koblet til G-proteinet Gs ( stimulerende) og assosiert med aktivering av adenylatcyklase, har en tendens til å eksitere MSN-ene i den direkte signalveien ( Albin et al., 1989 ; Surmeier et al., 2007 ). Forhøyet aktivitet i disse cellene forventes å gi økt GABAergisk og dynorfin (en endogen ligand ved κ-opioidreseptorer) input til det mesolimbiske systemet og negativ tilbakemelding på dopaminceller i mellomhjernen. I motsetning til dette har dopaminvirkninger ved D2-lignende reseptorer, som er koblet til G i (hemmende) og assosiert med hemming av adenylatcyklase, en tendens til å hemme MSN-ene i den indirekte signalveien ( Albin et al., 1989 ; Surmeier et al., 2007 ). Hemming av disse cellene forventes å redusere GABAergisk og enkefalin (en endogen ligand ved δ-opioidreseptorer) input til ventral pallidum, en region som normalt hemmer subthalamiske celler som aktiverer hemmende input til thalamus. Gjennom flere synaptiske forbindelser vil hemming av den indirekte signalveien på NAc-nivået til slutt aktivere thalamus (se Kelley, 2004 ).

Som nevroner i hele hjernen uttrykker MSN også glutamatfølsomme AMPA- og NMDA-reseptorer. Disse reseptorene muliggjør glutamatinnganger fra hjerneområder som AMG, HIP og dype (infralimbiske) lag av PFC (O'Donnell og Grace, 1995; Kelley et al., 2004; Grace et al., 2007) for å aktivere NAc MSNer. Dopamin- og glutamatinnganger kan påvirke hverandre: for eksempel kan stimulering av D1-lignende reseptorer utløse fosforylering av glutamat (AMPA og NMDA) reseptor-underenheter, og derved regulere overflateuttrykk og underenhetssammensetning (Snyder et al., 2000; Chao et al., 2002; Mangiavacchi et al., 2004; Chartoff et al., 2006; Hallett et al., 2006; Sun et al., 2008). Således er NAc involvert i en kompleks integrasjon av eksitatoriske glutamatinnganger, noen ganger eksiterende dopamin (D1-lignende) innganger, og noen ganger inhiberende dopamin (D2-lignende) innganger. Tatt i betraktning at VTA har en tendens til å ha ensartet respons - aktivering - til både givende (f.eks. Morfin; se DiChiara og Imperato, 1988; Leone et al., 1991; Johnson og Nord, 1992) og aversiv (Dunn, 1988; Herman et al., 1988; Kalivas og Duffy, 1989; McFarland et al., 2004) stimuli, spiller NAcs evne til å integrere disse eksiterende og hemmende signalene nedstrøms for mesolimbiske dopaminuroner sannsynligvis en nøkkelrolle i å knytte valens og regulere humøret.

Gå til:

III. NACs rolle i givende stater

Det er godtatt at NAc spiller en nøkkelrolle i belønning. Teorier om dens rolle i motivasjon har vært et kritisk element i vår forståelse av avhengighet (f.eks. Bozarth og Wise, 1987; Rompré og Wise, 1989). Det er 3 primære bevislinjer som impliserer NAc i belønning, som involverer farmakologiske, molekylære og elektrofysiologiske tilnærminger.

A. Farmakologisk bevis

Det er velkjent at rusmidler ( Di Chiara og Imperato, 1988 ) og naturlige belønninger ( Fibiger et al., 1992 ; Pfaus, 1999 ; Kelley, 2004 ) har den felles virkningen at de øker ekstracellulære konsentrasjoner av dopamin i NAc. Dessuten reduserer lesjoner i NAc de givende effektene av stimulanter og opiater ( Roberts et al., 1980 ; Kelsey et al., 1989 ). Farmakologiske studier på rotter (f.eks. Caine et al., 1999 ) og aper (f.eks. Caine et al., 2000 ) antyder at D2-lignende reseptorfunksjon spiller en kritisk rolle i belønning. Imidlertid har det vært studier som involverer direkte mikroinfusjon av legemidler i dette området som har gitt de sterkeste bevisene for dens rolle i givende tilstander. For eksempel vil rotter selv administrere dopaminfrigjøringsmidlet amfetamin direkte inn i NAc ( Hoebel et al., 1983 ), noe som demonstrerer de forsterkende effektene som øker ekstracellulær dopamin i denne regionen. Rotter vil også selv administrere dopaminreopptakshemmeren kokain inn i NAc, selv om denne effekten er overraskende svak sammenlignet med den som er rapportert med amfetamin ( Carlezon et al., 1995 ). Denne observasjonen har ført til spekulasjoner om at de givende effektene av kokain medieres utenfor NAc, i områder som inkluderer den olfaktoriske tuberkelen ( Ikemoto, 2003 ). Rotter vil imidlertid ivrig selv administrere dopaminreopptakshemmeren nomifensin inn i NAc ( Carlezon et al., 1995 ), noe som tyder på at de lokalbedøvende egenskapene til kokain kompliserer studier der stoffet påføres direkte på nevroner. Samtidig infusjon av den dopamin D2-selektive antagonisten sulpirid demper intrakraniell selvadministrasjon av nomifensin, noe som viser en nøkkelrolle for D2-lignende reseptorer i de belønnende effektene intra-NAc-mikroinfusjoner av dette legemidlet har. Når disse studiene vurderes sammen med bevis fra en rekke andre studier (for gjennomgang, se Rompré og Wise, 1989), er de helt i samsvar med teorier som var rådende på 1980-tallet om at dopaminvirkninger i NAc spiller en nødvendig og tilstrekkelig rolle i belønning og motivasjon.

Selv om det er liten kontrovers om hvorvidt dopaminvirkninger i NAc er tilstrekkelige for belønning, begynte annet arbeid å utfordre forestillingen om at de er nødvendige. For eksempel vil rotter selv administrere morfin direkte inn i NAc ( Olds, 1982 ), vekk fra triggersonen (VTA) der legemidlet virker ved å øke ekstracellulær dopamin i NAc ( Leone et al., 1991 ; Johnson og North, 1992 ). Tatt i betraktning at μ- og δ-opioidreseptorer er lokalisert direkte på NAc MSN-er ( Mansour et al., 1995 ), var disse dataene de første som antydet at belønning kan utløses av hendelser som inntreffer parallelt med (eller nedstrøms for) de som utløses av dopamin. Rotter vil også selv administrere fencyklidin (PCP), et komplekst legemiddel som er en dopaminreopptakshemmer og en ikke-konkurrerende NMDA-antagonist, direkte inn i NAc ( Carlezon og Wise, 1996 ). To bevislinjer tyder på at denne effekten ikke er dopaminavhengig. For det første påvirkes ikke intrakraniell selvadministrering av PCP av samtidig infusjon av den dopamin D2-selektive antagonisten sulpirid; og for det andre vil rotter selvadministrere andre ikke-konkurrerende (MK-801) eller konkurrerende (CPP) NMDA-antagonister uten direkte effekter på dopaminsystemer direkte inn i NAc ( Carlezon og Wise, 1996 ). Disse dataene ga tidlig bevis på at blokade av NMDA-reseptorer i NAc er tilstrekkelig for belønning, og at belønning i forlengelsen av dette kan være dopaminuavhengig. Blokkering av NMDA-reseptorer forventes å gi en generell reduksjon i eksitabiliteten til NAc MSN-er uten å påvirke baseline eksitatorisk input mediert av AMPA-reseptorer ( Uchimura et al., 1989 ; Pennartz et al. 1990 ). Det er viktig at rotter også selvadministrerte NMDA-antagonister inn i dype lag av PFC ( Carlezon og Wise, 1996 ), som projiserer direkte til NAc (se Kelley, 2004 ) og har blitt konseptualisert som en del av en hemmende («STOPP!») motivasjonskrets ( Childress, 2006 ). Når de vurderes samlet, ga disse studiene to kritiske bevis som har spilt en fremtredende rolle i formuleringen av vår nåværende arbeidshypotese: for det første, at dopaminavhengig belønning dempes av blokade av D2-lignende reseptorer, som er hemmende reseptorer uttrykt hovedsakelig i NAc på MSN-ene i den indirekte signalveien; og for det andre, at hendelser som forventes å redusere den totale eksitabiliteten til NAc (f.eks. stimulering av G i -koblede opioidreseptorer, redusert stimulering av eksitatoriske NMDA-reseptorer, redusert eksitatorisk input) er tilstrekkelige for belønning. Denne tolkningen førte til utviklingen av en belønningsmodell der den kritiske hendelsen er redusert aktivering av MSN-er i NAc ( Carlezon og Wise, 1996 ).

Andre farmakologiske bevis støtter denne teorien, og impliserer kalsium (Ca2+) og dets andre budbringerfunksjoner. Aktiverte NMDA-reseptorer styrer Ca2+, et intracellulært signalmolekyl som kan påvirke membrandepolarisering, nevrotransmitterfrigjøring, signaltransduksjon og genregulering (se Carlezon og Nestler, 2002 ; Carlezon et al., 2005 ). Mikroinjeksjon av L-type Ca2+-antagonisten diltiazem direkte inn i NAc øker de givende effektene av kokain ( Chartoff et al., 2006 ). Mekanismene som diltiazem-induserte endringer i Ca2+-tilstrømning påvirker belønning gjennom er ukjente. En mulighet er at blokkering av Ca2+-tilstrømning gjennom spenningsdrevne L-type kanaler reduserer avfyringshastigheten til nevroner i den ventrale NAc ( Cooper og White, 2000 ). Det er imidlertid viktig å merke seg at diltiazem alene ikke var givende, i hvert fall ikke ved dosene som ble testet i disse studiene. Dette kan indikere at baseline-nivåene av Ca2+-tilstrømning via L-type kanaler i NAc normalt er lave, og vanskelige å redusere ytterligere. En relatert mulighet er at mikroinjeksjon av diltiazem reduserer aversive virkninger av kokain som medieres i NAc, og avdekker belønning. For eksempel er aktiviteten til transkripsjonsfaktoren cAMP-responselementbindingsprotein (CREB) i NAc assosiert med aversive tilstander og reduksjoner i kokainbelønning ( Pliakas et al., 2001 ; Nestler og Carlezon, 2006 ). Aktiveringen av CREB avhenger av fosforylering, som kan skje via aktivering av L-type Ca2+-kanaler ( Rajadhyaksha et al., 1999 ). Fosforylert CREB kan indusere uttrykk av dynorfin, et nevropeptid som kan bidra til aversive tilstander via aktivering av κ-opioidreseptorer i NAc (for gjennomgang, se Carlezon et al., 2005 ). Den potensielle rollen til intra-NAc Ca2+ i reguleringen av givende og aversive tilstander er et vanlig tema i vårt arbeid som vil bli forklart mer detaljert nedenfor.

B. Molekylær bevis

Mus som mangler dopamin D2-lignende reseptorer har redusert følsomhet for de givende effektene av kokain ( Welter et al., 2007 ). Ablasjon av D2-lignende reseptorer reduserer også de givende effektene av morfin ( Maldonado et al., 1997 ) – antagelig ved å redusere stoffets evne til å stimulere dopamin via VTA-mekanismer: Leone et al., 1991 ; Johnson og North, 1992 ) – og lateral hypothalamisk hjernestimulering ( Elmer et al., 2005 ). En tolkning av disse funnene er at tap av D2-lignende reseptorer i NAc reduserer dopamins evne til å hemme den indirekte banen, en antatt belønningsmekanisme. Disse funnene, kombinert med bevis på at menneskelige rusavhengige har redusert dopamin D2-lignende reseptorbinding i NAc, antyder at denne reseptoren spiller en essensiell rolle i koding av belønning ( Volkow et al., 2007 ).

Andre fremskritt innen molekylærbiologi har muliggjort deteksjon av nevroadaptive responser på rusmidler og evnen til å etterligne slike endringer i atskilte hjerneområder for å undersøke deres betydning. En slik endring er i uttrykket av AMPA-type glutamatreseptorer, som uttrykkes ubikvitært i hjernen og består av ulike kombinasjoner av reseptorsubenhetene GluR1-4 ( Hollmann et al., 1991 ; Malinow og Malenka, 2002 ). Rusmidler kan endre GluR-uttrykk i NAc. For eksempel øker gjentatt intermitterende eksponering for kokain GluR1-uttrykk i NAc ( Churchill et al., 1999 ). Videre er GluR2-uttrykk forhøyet i NAc hos mus som er konstruert for å uttrykke ΔFosB, en nevroadapsjon knyttet til økt følsomhet for rusmidler ( Kelz et al., 1999 ). Studier der virale vektorer ble brukt til å forhøye GluR1 selektivt i NAc, indikerer at denne nevroadaptasjonen har en tendens til å gjøre kokainaversiv i stedsbetingelsestester, mens forhøyet GluR2 i NAc øker kokainbelønning ( Kelz et al., 1999 ). Mulige forklaringer på dette funnmønsteret involverer sannsynligvis Ca2+ og dens effekt på neuronal aktivitet og intracellulær signalering. Økt GluR1-ekspresjon favoriserer dannelsen av GluR1-homomere (eller GluR1-GluR3 heteromere) AMPAR-er, som er Ca2+-permeable (Hollman et al., 1991; Malinow og Malenka, 2002 ). I motsetning til dette inneholder GluR2 et motiv som forhindrer Ca2+-tilstrømning; dermed ville økt ekspresjon av GluR2 favorisere dannelsen av GluR2-holdige Ca2+-ugjennomtrengelige AMPAR-er (og teoretisk sett redusere antallet Ca2+-permeable AMPAR-er). Dermed har GluR2-holdige AMPAR-er fysiologiske egenskaper som gjør dem funksjonelt forskjellige fra de som mangler denne underenheten, spesielt med hensyn til deres interaksjoner med Ca2+ ( fig. 1 ).

Fig. 1

Skjematisk som illustrerer underenhetssammensetningen til AMPA (glutamat) reseptorer. For enkelhets skyld er reseptorene avbildet med 2-underenheter. GluR2 inneholder et motiv som blokkerer Ca2 + flux gjennom reseptoren, og dermed heteromere reseptorer som inneholder ...

Disse tidlige studiene involverte stedsbetingingsstudier, som vanligvis krever gjentatt eksponering for rusmidler og antagelig involverer sykluser av belønning og aversjon (abstinens). Nyere studier undersøkte hvordan endringer i GluR-uttrykk som modellerer de som erverves gjennom gjentatt rusmiddeleksponering, påvirker intrakraniell selvstimulering (ICSS), en operant oppgave der størrelsen på forsterkeren (hjernestimuleringsbelønning) kontrolleres presist ( Wise, 1996 ). Forhøyet uttrykk av GluR1 i NAc-skallet øker ICSS-terskler, mens forhøyet GluR2 reduserer dem ( Todtenkopf et al., 2006 ). Effekten av GluR2 på ICSS er kvalitativt lik den som er forårsaket av rusmidler ( Wise, 1996 ), noe som tyder på at den gjenspeiler økninger i den givende effekten av stimuleringen. I motsetning til dette er effekten av GluR1 kvalitativt lik den som er forårsaket av prodepressive behandlinger, inkludert medikamentabstinenser (Markou et al., 1992) og κ-opioidreseptoragonister ( Pfeiffer et al., 1986 ; Wadenberg, 2003 ; Todtenkopf et al., 2004 ; Carlezon et al., 2006 ), noe som tyder på at det gjenspeiler reduksjoner i den givende effekten av stimuleringen. Disse funnene indikerer at forhøyet uttrykk av GluR1 og GluR2 i NAc-skallet har markant forskjellige konsekvenser på motivert atferd. Videre bekrefter de tidligere observasjoner om at forhøyet GluR1- og GluR2-uttrykk i NAc-skallet har motsatte effekter i kokain-stedkondisjoneringsstudier ( Kelz et al., 1999 ), og utvider generaliserbarheten av disse effektene til atferd som ikke er motivert av rusmidler. Kanskje viktigst av alt, gir de mer bevis for å implisere Ca2+-fluks i NAc i redusert belønning eller forhøyet aversjon. Fordi Ca2+ spiller en rolle i både neuronal depolarisering og genregulering, initierer endringer i GluR-ekspresjon og AMPAR-underenhetssammensetning i NAc-skallet sannsynligvis fysiologiske og molekylære responser, som antagelig samhandler for å endre motivasjon. Igjen er mekanismene som Ca2+-signaltransduksjon kan utløse gener involvert i aversive tilstander beskrevet i detalj nedenfor.

C. Elektrofysiologisk bevis

Flere elektrofysiologiske undersøkelser støtter ideen om at reduksjoner i NAc-avfyring kan være relatert til belønning. For det første produserer givende stimuli NAc-hemminger in vivo . For det andre ser det ut til at nevrobiologiske manipulasjoner som spesifikt fremmer hemming av NAc-avfyring, forsterker de givende effektene av stimuli. For det tredje kan hemming av NAc GABAerge MSN-er desinfiserer nedstrøms strukturer som ventral pallidum for å produsere signaler relatert til de hedoniske egenskapene til stimuli. Hver av disse undersøkelseslinjene vil bli behandlet etter tur. Den mest omfattende undersøkelseslinjen involverer studier av NAc-enhetsaktivitet i gnagerparadigmer der et bredt utvalg av medikamentelle og ikke-medikamentelle belønninger leveres. Et konsistent funn på tvers av disse studiene er at det mest observerte mønsteret for avfyringsmodulering er en forbigående hemming. Dette har blitt observert under selvadministrasjon av mange forskjellige typer givende stimuli, inkludert kokain ( Peoples og West, 1996 ), heroin ( Chang et al., 1997 ), etanol ( Janak et al., 1999 ), sukrose ( Nicola et al., 2004 ), mat ( Carelli et al., 2000 ) og elektrisk stimulering av den mediale forhjernebunten (Cheer et al., 2005). Selv om det ikke er like vanlig undersøkt som selvadministrasjonsparadigmer, er hemming-belønningseffekten også tilstede hos våkne, oppførende dyr der belønninger leveres uten krav om en operant respons ( Roitman et al., 2005 ; Wheeler et al., 2008 ). Disse studiene indikerer at de forbigående hemmingene ikke trenger å være direkte relatert til motorisk ytelse, men kan være mer direkte knyttet til en givende eller motivasjonsaktivert tilstand. Så allestedsnærværende som NAc-hemming-belønningsforholdet ser ut til å være, finnes det imidlertid moteksempler. For eksempel fant Taha og Fields (2005) at av de NAc-nevronene som så ut til å kode for smakbarhet i en diskrimineringsoppgave med sukroseoppløsningsdrikking, var det flere eksitasjoner enn hemninger, og det totale antallet slike nevroner var lite (~10 % av alle registrerte nevroner). Dette avviket fra det som ser ut til å være det typiske NAc-aktivitetsmønsteret fremhever behovet for teknikker for å identifisere konnektiviteten og den biokjemiske sammensetningen av celler registrert in vivo . Etter hvert som disse teknikkene blir tilgjengelige, vil unike funksjonelle underklasser av NAc-nevroner mest sannsynlig bli identifisert, og en mer detaljert modell av NAc-funksjonen kan konstrueres.

Hvordan genereres de forbigående belønningsrelaterte hemmingene av NAc-avfyring? Fordi belønnende stimuli er kjent for å produsere forbigående økninger i ekstracellulært dopamin, er en enkel hypotese at dopamin kan være ansvarlig. Faktisk indikerer funn fra in vitro- og in vivo -studier som bruker iontoforetisk applikasjon og andre metoder at dopamin er i stand til å hemme NAc-avfyring (gjennomgått i Nicola et al., 2000, 2004 ). Nyere studier som undersøker samtidige elektrokjemiske dopamin- og enkeltenhetsresponser (hvorav de fleste er hemninger) i et ICSS-paradigme, indikerer at disse parametrene viser en høy grad av samsvar i NAc-skallet (Cheer et al., 2007). På den annen side er det nå klart at dopamin kan ha markante eksitatoriske effekter så vel som hemmende effekter hos dyr som oppfører seg (Nicola et al., 2000, 2004 ). I tillegg, selv om inaktivering av VTA for å forstyrre dopaminfrigjøring i NAc blokkerer både de signalinduserte eksitasjonene og hemmingene, påvirker det ikke belønningsrelaterte hemminger i seg selv ( Yun et al., 2004a ). Kombinasjonen av disse funnene antyder at selv om dopamin kan bidra til belønningsrelatert hemming av NAc-avfyring, må det også være andre faktorer som kan drive det. Selv om det har vært mye mindre undersøkelser av andre potensielle bidragsytere, inkluderer ytterligere kandidater frigjøring av acetylkolin og aktivering av μ-opioidreseptorer i NAc, som begge har vist seg å forekomme under givende forhold (Trujillo et al., 1988; West et al., 1989; Mark et al., 1992 ; Imperato et al., 1992 ; Guix et al., 1992 ; Bodnak et al., 1995; Kelley et al., 1996 ), og som begge har evnen til å hemme NAc-avfyring ( McCarthy et al., 1977 ; Hakan et al., 1989 ; de Rover et al., 2002 ).

En annen nyere linje med elektrofysiologisk bevis som støtter inhiberings-/belønningshypotesen kommer fra eksperimenter der molekylærgenetiske tilnærminger har blitt brukt til å manipulere de eksiterbare egenskapene til NAc-nevroner. Det klareste eksemplet på dette så langt er virusmediert overekspresjon av mCREB (dominant negativ CREB), en repressor av CREB-aktivitet, i NAc. Denne behandlingen har nylig vist seg å forårsake reduksjoner i den iboende eksitabiliteten til NAc MSN-er, noe som indikeres av det faktum at nevroner registrert i NAc viste færre topper som respons på en gitt depolariserende strøminjeksjon ( Dong et al., 2006 ). Som nevnt ovenfor er NAc mCREB-overekspresjon ikke bare assosiert med forbedrede belønningseffekter av kokain ( Carlezon et al., 1998 ), men også med en reduksjon i depressivlignende atferdseffekter i tvungen svømmeoppgave ( Pliakas et al., 2001 ) og et paradigme om lært hjelpeløshet ( Newton et al., 2002 ). Kombinasjonen av disse funnene er i samsvar med ideen om at forhold som letter en overgang til lavere avfyringsrater i NAc-nevroner også letter belønningsprosesser og/eller hever humøret.

På den annen side produserte sletting av Cdk5-genet spesifikt i NAc-kjerneregionen en forbedret kokainbelønningsfenotype ( Benavides et al., 2007 ). Denne fenotypen korrelerte med en økning i eksitabilitet i NAc MSN-er. Dette står i kontrast til mCREB-effekten, som var mest robust når CREB-funksjonen ble hemmet i skallregionen, snarere enn i kjernen ( Carlezon et al., 1998 ). Vurdert sammen med andre bevis, fremhever disse studiene viktigheten av å skille mellom hemming av NAc-aktivitet i skallregionen, som ser ut til å være assosiert med belønning, kontra kjerneregionen, hvor den kanskje ikke er det.

Til slutt støttes hypotesen som knytter NAc-hemming til belønning av studiet av forholdet mellom nevral aktivitet i NAc-målstrukturer og belønning. Tatt i betraktning at NAc MSN-er er GABAerge projeksjonsnevroner, bør hemming av avfyring i disse cellene desinfisere målregioner. Som nevnt ovenfor, er én struktur som mottar en tett projeksjon fra NAc-skallet det ventrale pallidum. Elegante elektrofysiologiske studier har vist at forhøyet aktivitet i ventrale pallidale nevroner kan kode for den hedoniske effekten av en stimulus ( Tindell et al., 2004 , 2006 ). For eksempel, blant nevroner som responderte på sukrosebelønning (mellom 30–40 % av totalt registrerte enheter), produserte mottak av en sukrosebelønning en robust, forbigående økning i avfyring – en effekt som vedvarte gjennom hele treningen ( Tindell et al., 2004 ). I en påfølgende studie brukte forskerne en smart prosedyre for å manipulere den hedoniske verdien av en smaksstimulus for å vurdere om aktivitet i pallidale nevroner ville spore denne endringen ( Tindell et al., 2006 ). Selv om hypertone saltvannsløsninger vanligvis er ubehagelige smaksstimuli, er deres smakbarhet økt hos saltberøvede mennesker eller forsøksdyr. Både atferdsmål for positiv hedonisk respons (dvs. målinger av ansiktssmaksreaktivitet) og økning i pallidale nevroner skjedde som respons på en hypertonisk saltvannssmaksstimulus hos natriumberøvede dyr, men ikke hos dyr som ble holdt på et normalt kosthold. Dermed ser økt avfyring av pallidale nevroner, nedstrøms mål for NAc-efferenter, ut til å kode for et sentralt trekk ved belønning. Det er selvfølgelig mulig at andre input til pallidale nevroner kan bidra til disse belønningsrelaterte avfyringsmønstrene. Nyere studier har imidlertid indikert en sterk sammenheng mellom evnen til mu-opioidreseptoraktivering (en faktor som er kjent for å hemme MSN-avfyring) i diskrete regioner av NAc-skallet til å drive økning i atferdsrespons på en hedonisk stimulus og dens evne til å aktivere c-fos i diskrete regioner av ventral pallidum ( Smith et al., 2007 ). Denne tilsynelatende tette koblingen mellom NAc og pallidale «hedoniske hotspots» er et spennende nytt fenomen som så vidt har begynt å bli utforsket.

Gå til:

IV. NACs rolle i aversive stater

Det faktum at NAc også spiller en rolle i aversjon blir noen ganger undervurdert. Farmakologiske behandlinger har blitt brukt for å demonstrere aversjon etter NAc-manipulasjoner. I tillegg har molekylære tilnærminger vist at eksponering for rusmidler og stress forårsaker vanlige nevroadaptasjoner som kan utløse tegn (inkludert anhedoni, dysfori) som karakteriserer depressiv sykdom ( Nestler og Carlezon, 2006 ), som ofte er komorbid med avhengighet og involverer dysregulert motivasjon.

A. Farmakologisk bevis

Noen av de tidligste bevisene på at NAc spiller en rolle i aversive tilstander kom fra studier som involverte opioidreseptorantagonister. Mikroinjeksjoner av en bredspektret opioidreseptorantagonist (metylnaloksonium) i NAc hos opiatavhengige rotter etablerer betingede stedsaversjoner ( Stinus et al., 1990 ). Hos opiatavhengige rotter kan utløst abstinens indusere umiddelbart-tidlige gener og transkripsjonsfaktorer i NAc ( Gracy et al., 2001 ; Chartoff et al., 2006 ), noe som tyder på aktivering av MSN-er. Selektive κ-opioidagonister, som etterligner effektene av den endogene κ-opioidliganden dynorfin, produserer også aversive tilstander. Mikroinjeksjoner av en κ-opioidagonist i NAc forårsaker betingede stedsaversjoner ( Bals-Kubik et al., 1993 ) og hever ICSS-terskler ( Chen et al., 2008 ). Inhibitoriske (G i- koblede) κ-opioidreseptorer er lokalisert på terminalene til VTA-dopamininput til NAc ( Svingos et al., 1999 ), hvor de regulerer lokal dopaminfrigjøring. Som sådan er de ofte i apposisjon til μ- og δ-opioidreseptorer ( Mansour et al., 1995 ), og stimulering produserer motsatte effekter av agonister på disse andre reseptorene i atferdstester. Faktisk reduseres ekstracellulære konsentrasjoner av dopamin i NAc ved systemiske ( DiChiara og Imperato, 1988 ; Carlezon et al., 2006 ) eller lokale mikroinfusjoner av κ-opioidagonist (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992 ). Nedsatt funksjon av dopaminsystemer i mellomhjernen har vært assosiert med depressive tilstander, inkludert anhedoni hos gnagere ( Wise, 1982 ) og dysfori hos mennesker ( Mizrahi et al., 2007 ). Dermed ser én vei til aversjon ut til å være redusert dopamintilførsel til NAc, noe som ville redusert stimuleringen av hemmende dopamin D2-lignende reseptorer som ser ut til å være kritiske for belønning ( Carlezon og Wise, 1996 ).

Andre studier ser ut til å bekrefte en viktig rolle dopamin D2-lignende reseptorer spiller i å undertrykke aversive responser. Mikroinjeksjoner av en dopamin D2-lignende antagonist i NAc hos opiatavhengige rotter utløser tegn på somatisk opiatabstinens ( Harris og Aston-Jones, 1994 ). Selv om de motivasjonsmessige effektene ikke ble målt i denne studien, forårsaker behandlinger som utløser opiatabstinens ofte aversive tilstander kraftigere enn de forårsaker somatiske tegn på abstinens ( Gracy et al., 2001 ; Chartoff et al., 2006 ). Interessant nok produserer mikroinjeksjoner av en dopamin D1-lignende agonist i NAc også somatiske tegn på abstinens hos opiatavhengige rotter. Dataene viser at en annen vei til aversjon er økt stimulering av eksitatoriske dopamin D1-lignende reseptorer hos rotter med opiatavhengighetsinduserte nevroadaptasjoner i NAc. Kanskje ikke overraskende er en konsekvens av D1-lignende reseptorstimulering hos opiatavhengige rotter fosforylering av GluR1 ( Chartoff et al., 2006 ), noe som ville føre til økt overflateekspresjon av AMPA-reseptorer på MSN-ene i den direkte signalveien.

B. Molekylær bevis

Eksponering for rusmisbruk (Turgeon et al., 1997) og stress (Pliakas et al., 2001) aktiver transkripsjonsfaktoren CREB i NAc. Viral vektorindusert økning av CREB-funksjon i NAc reduserer de givende effektene av medisiner (Carlezon et al., 1998) og hypotalamisk hjernestimulering (Parsegian et al., 2006), som indikerer anedonia-lignende effekter. Det gjør også lave doser kokain aversivt (et formodende tegn på dysfori), og øker uførhetens oppførsel i tvungen svømmetest (et formodende tegn på "atferdsfortvilelse") (Pliakas et al., 2001). Mange av disse effektene kan tilskrives CREB-regulerte økninger i dynorfinfunksjon (Carlezon et al., 1998). Faktisk har k-opioidreseptor-selektive agonister effekter som er kvalitativt lik de som er produsert ved forhøyet CREB-funksjon i NAc, og produserer tegn på anhedoni og dysfori i belønningsmodeller og økt immobilitet i tvungen svømmetest (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). I kontrast produserer k-selektive antagonister en antidepressivlignende fenotype som ligner den som sees hos dyr med forstyrret CREB-funksjon i NAc (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Disse funnene antyder at en biologisk viktig konsekvens av medikamentell eller stressindusert aktivering av CREB i NAc er økt transkripsjon av dynorfin, noe som utløser viktige tegn på depresjon. Dynorphin-effekter formidles sannsynligvis via stimulering av K-opioidreseptorer som virker til å hemme nevrotransmitterfrigjøring fra mesolimbiske dopaminuroner, og reduserer dermed aktiviteten VTA-nevroner, som forklart ovenfor. Denne veien til aversjon ser ut til å være redusert dopamininngang til NAc, noe som vil gi reduksjoner i stimuleringen av hemmende dopamin D2-lignende reseptorer som virker kritiske for belønning (Carlezon og klok, 1996). Som forklart nedenfor er det også bevis for at forhøyet ekspresjon av CREB i NAc direkte øker eksitabiliteten til MSNs (Dong et al., 2006) i tillegg til tapet av D2-regulert hemming, noe som øker muligheten for at flere effekter bidrar til den aversive responsen.

Gjentatt eksponering for rusmidler kan øke GluR1-ekspresjonen i NAc ( Churchill et al., 1999 ). Viral vektorindusert forhøyelse av forhøyet GluR1 i NAc øker rusmiddelaversjon i stedsbetingingsstudier, en "atypisk" type rusmiddelsensibilisering (dvs. økt følsomhet for det aversive snarere enn det givende aspektet ved kokain). Denne behandlingen øker også ICSS-terskler ( Todtenkopf et al., 2006 ), noe som indikerer anhedoni-lignende og dysfori-lignende effekter. Interessant nok er disse motivasjonseffektene praktisk talt identiske med de som er forårsaket av forhøyet CREB-funksjon i NAc. Disse likhetene øker muligheten for at begge effektene er en del av den samme større prosessen. I ett mulig scenario kan medikamenteksponering utløse endringer i uttrykket av GluR1 i NAc, noe som vil føre til lokale økninger i overflateekspresjonen av Ca2+-permeable AMPA-reseptorer, noe som vil øke Ca2+-tilstrømningen og aktivere CREB, noe som fører til endringer i natriumkanalekspresjon som påvirker baseline og stimulert eksitabilitet av MSN-er i NAc ( Carlezon og Nestler, 2002 ; Carlezon et al., 2005 ; Dong et al., 2006 ). Alternativt kan tidlige endringer i CREB-funksjonen gå forut for endringer i GluR1-ekspresjon. Disse sammenhengene er for tiden under intensiv studie i flere NIDA-finansierte laboratorier, inkludert vårt eget.

C. Elektrofysiologisk bevis

Selv om det har vært lite elektrofysiologisk undersøkelse av hypotesen om at utbredt eksitasjon av NAc-nevroner koder for informasjon om aversive stimuli, speiler de tilgjengelige dataene i hovedsak de for givende stimuli. For det første indikerer to nyere studier som bruker aversive smaksstimuli at tre ganger så mange NAc-nevroner reagerer på stimuliene med klare eksitasjoner som hemninger ( Roitman et al., 2005 ; Wheeler et al., 2008 ). Interessant nok finner disse samme studiene at enheter som reagerer på en sukrose- eller sakkarinbelønning viser den stikk motsatte profilen: tre ganger flere celler med reduksjoner i avfyring enn de med økninger. I tillegg, når en initialt givende sakkarinstimulus ble gjort aversive ved å parre den med muligheten til å selvadministrere kokain, endret det dominerende avfyringsmønsteret til NAc-enheter som responderte på stimulusen seg fra hemming til eksitasjon ( Wheeler et al., 2008 ). Dette viser dermed ikke bare at NAc kan kode for aversive tilstander i avfyringsøkninger, men at individuelle NAc-nevroner kan spore den hedoniske valensen til en stimulus ved å variere deres avfyringsfrekvensrespons på den.

For det andre kan molekylærgenetiske manipulasjoner av synaptiske og intrinsiske membranegenskaper som øker eksitabiliteten til NAc-nevroner, endre den atferdsmessige responsen til en stimulus fra givende til aversiv. For eksempel produserer virusmediert overekspresjon av CREB i NAc en økning i neuronal eksitabilitet i MSN-er, som indikert av en økning i antall pigger som respons på en gitt depolariserende strømpuls ( Dong et al. 2006 ). Under disse forholdene med forbedret NAc-eksitabilitet viser dyr en betinget stedsaversjon mot kokain, snarere enn den stedspreferanseresponsen som kontrolldyr viser ved samme dose ( Pliakas et al., 2001 ). I tillegg viser de økt depressivlignende atferd i tvungen svømmetest ( Pliakas et al., 2001 ) og lært hjelpeløshetsparadigme ( Newton et al., 2002 ). En annen molekylær manipulasjon som produserer en lignende atferdsfenotype er overekspresjon av AMPAR-subenheten GluR1 i NAc ( Kelz et al., 1999 ; Todtenkopf et al., 2006 ). Selv om det ennå ikke er bekreftet av elektrofysiologiske studier, vil denne GluR1-overekspresjonen sannsynligvis produsere en forbedring av synaptisk eksitabilitet i NAc MSN-er. Ikke bare kan dette skje gjennom innsetting av ytterligere AMPAR-er i membranen generelt, men forekomsten av GluR1 kan potensielt føre til dannelse av GluR1-homomere reseptorer, som er kjent for å ha en større enkeltkanalkonduktans ( Swanson et al., 1997 ) og dermed bidra ytterligere til økt eksitabilitet.

For det tredje, hvis NAc-avfyring er forhøyet under aversive forhold, bør nedstrømsmål også undertrykkes via GABA-frigjøring fra MSN-er under disse forholdene. Registreringer av ventrale pallidale enheter viser svært lave avfyringsrater etter oral infusjon av hypertonisk saltvann – en smaksstimulus som under normale fysiologiske omstendigheter er aversiv ( Tindell, 2006 ). Selv om det er behov for tydelig mer arbeid med aversive stimuli av forskjellige modaliteter for å trekke noen sikre konklusjoner, er nåværende data i samsvar med muligheten for at økt avfyring av NAc-nevroner under aversive forhold kan undertrykke pallidal nevronavfyring som en del av prosessen med å kode den ubehagelige naturen til en stimulus.

Gå til:

V. Testing av modellen

Basert på bevisene beskrevet ovenfor, er vår arbeidshypotese at givende stimuli reduserer aktiviteten til NAc MSN-er, mens aversive behandlinger øker aktiviteten til disse nevronene. I følge denne modellen ( fig. 2 ) hemmer NAc-nevroner tonisk belønningsrelaterte prosesser. Under normale omstendigheter balanseres eksitatoriske påvirkninger mediert av glutamatvirkninger ved AMPA- og NMDA-reseptorer eller dopaminvirkninger ved D1-lignende reseptorer av hemmende dopaminvirkninger ved D2-lignende reseptorer. Behandlinger som forventes å redusere aktiviteten i NAc – inkludert kokain ( Peoples et al., 2007 ), morfin ( Olds et al., 1982 ), NMDA-antagonister ( Carlezon et al., 1996 ), L-type Ca2+-antagonister ( Chartoff et al., 2006 ), velsmakende mat ( Wheeler et al., 2008 ) og uttrykk av dominant-negativ CREB ( Dong et al., 2006 ) – har belønningsrelaterte effekter fordi de reduserer den hemmende innflytelsen til NAc på nedstrøms belønningsveier. I motsetning til dette oppfattes behandlinger som aktiverer NAc ved å forsterke glutamaterge input (f.eks. forhøyet uttrykk av GluR1; Todtenkopf et al., 2006 ), endre ionekanalfunksjon (f.eks. forhøyet uttrykk av CREB: Dong et al., 2006 ), redusere hemmende dopamininput til D2-lignende celler (f.eks. κ-opioidreseptoragonister), eller blokkere hemmende μ- eller δ-opioidreseptorer ( West og Wise, 1988 ; Weiss, 2004 ) som aversive fordi de øker den hemmende innflytelsen til NAc på nedstrøms belønningsveier. Interessant nok kan stimuli som misbruksmidler indusere homeostatiske (eller allostatiske) nevroadaptasjoner som vedvarer utover behandlingen og forårsaker baseline-endringer i humør. Slike endringer kan være nyttige for å forklare komorbiditet av avhengighet og psykiatrisk sykdom ( Kessler et al., 1997 ): gjentatt eksponering for legemidler som reduserer aktiviteten til NAc-nevroner kan indusere kompenserende nevroadaptasjoner som gjør systemet mer eksitabelt under avholdenhet (som fører til tilstander preget av anhedoni eller dysfori), mens gjentatt eksponering for stimuli (f.eks. stress) som aktiverer NAc kan indusere kompenserende nevroadaptasjoner som gjør systemet mer mottakelig for de hemmende virkningene av rusmidler, noe som øker deres appell. Denne arbeidshypotesen kan testes gjennom en rekke stadig mer sofistikerte tilnærminger.

Fig. 2

Skjematisk som skildrer en enkel arbeidshypotese om hvordan nucleus accumbens (NAc) kan regulere givende og aversive tilstander. (a) NAc-neuroner hemmer tonisk belønningsrelaterte prosesser. Under normale omstendigheter er det en balanse mellom kortikalt ...

A. Testing av hypotesen med elektrofysiologi

Et forbehold til inhibisjons-/belønningshypotesen er at utbredt og langvarig inhibering av NAc-avfyring, som i inaktiverings- eller lesjonsstudier, ikke ser ut til å gi givende effekter (f.eks. Yun et al., 2004b ). Dette reiser muligheten for at det ikke er inhibering av NAc i seg selv som koder for belønning, men snarere overgangene fra normale basale avfyringsrater til lavere rater som oppstår når givende stimuli er til stede. Langvarig inhibering kan forringe den dynamiske informasjonen som normalt er kodet i de forbigående depresjonene av NAc-avfyring.

Elektrofysiologibaserte tester av prediksjonene i denne hypotesen faller inn i to grunnleggende kategorier. Den første kategorien innebærer å manipulere et dyrs atferdstilstand for å produsere vedvarende endringer i respons på givende stimuli, etterfulgt av testing for elektrofysiologiske korrelater av denne endrede belønningstilstanden. For eksempel er den tidlige abstinenstilstanden fra kronisk eksponering for psykostimulanter preget av anhedoni og mangel på respons på naturlige givende stimuli. Hva ville inhiberings-/belønningshypotesen forutsi om den elektrofysiologiske statusen til NAc-nevroner i løpet av denne tilstanden? Hovedprediksjonen er at NAc-nevroner ville vise reduksjoner i aktivitetsundertrykkelsen som normalt produseres av eksponering for en givende stimulus (f.eks. sukrose). Så vidt vi vet, har dette ennå ikke blitt undersøkt. Mulige mekanismer for en slik reduksjon i inhibering, hvis den skulle oppstå, kan inkludere generelle økninger i neuronal eksitabilitet produsert av en hvilken som helst kombinasjon av endringer i iboende eksitabilitet (f.eks. økte Na+- eller Ca2+-strømmer, reduserte K+-strømmer) eller synaptisk overføring (f.eks. reduksjoner i glutamaterg eller økninger i GABAergisk overføring). På den annen side tyder de tilgjengelige dataene om NAc MSN-eksitabilitet under tidlig psykostimulerende abstinenser på at den faktisk er redusert i denne fasen ( Zhang et al., 1998 ; Hu et al., 2004 ; Dong et al., 2006 ; Kourrich et al., 2007 ). Som nevnt ovenfor er det mulig at en langvarig depresjon i eksitabilitet kan forringe belønningsrelatert informasjon som finnes i forbigående avfyringshemminger, kanskje ved å skape en "gulv"-effekt og redusere omfanget av disse hemningene. Denne muligheten gjenstår å testes.

Med tanke på den tilsynelatende koblingen mellom NAc og ventral pallidum i belønningskoding (se ovenfor), vil vi forutsi at eventuelle endringer i eksitabilitet produsert av vedvarende modulering av et dyrs belønningstilstand kan være spesielt tydelige i striatopallidale/D2-nevroner. Selv om det har vært vanskelig å studere de detaljerte fysiologiske egenskapene til disse nevronene tidligere, har den nylige utviklingen av en linje med BAC-transgene mus som uttrykker GFP i disse nevronene ( Gong et al., 2003 ; Lobo et al., 2006 ) gjort det mulig å visualisere dem i in vitro -skivepreparater, noe som i stor grad letter potensialet for fysiologisk karakterisering av D2-celler.

Den andre kategorien av elektrofysiologibaserte tester involverer bruk av genteknologi (se nedenfor) for å endre det funksjonelle uttrykket av nøkkelkomponenter i det cellulære maskineriet for eksitabilitet eller eksitabilitetsmodulering i NAc-neuroner. I teorien kan dette muliggjøre modulering av hemminger eller eksitasjoner assosiert med henholdsvis belønning eller aversjon i NAc-nevroner. Med dette i bakhodet, er kanskje de mest nyttige målmolekylene de som deltar i aktivitetsavhengig modulering av nevronal eksitabilitet, i stedet for å opprettholde basal skytefrekvens. Disse målene vil sannsynligvis gi en bedre mulighet til å modulere stimuli-reaksjonsevne enn mer generelle mål (f.eks. Na + -kanalsubenheter), og dermed muliggjøre evaluering av hemming / belønningshypotesen. For eksempel kan skytefrekvensen til aktive nevroner styres av forskjellige ioniske konduktanser som gir pigg etter-hyperpolarisasjoner (AHPs). Ved å målrette NAc-neuroner med genetisk (eller muligens til og med farmakologisk) manipulasjon rettet mot kanalene som produserer AHP-er, kan det være mulig å redusere størrelsen på aversjonsrelaterte eksiterende responser i disse nevronene og dermed teste om denne fysiologiske endringen korrelerer med redusert atferdsmessig indekser for aversjon.

B. Testing av hypotesen med atferdsfarmakologi

En av de mest åpenbare farmakologiske testene ville avgjøre om rotter selv administrerer dopamin D2-lignende agonister direkte inn i NAc. Interessant nok indikerer tidligere arbeid at mens rotter selv administrerer kombinasjoner av D1-lignende og D2-lignende agonister inn i NAc, administrerer de ikke selv noen av legemiddelkomponentene alene, i hvert fall ikke ved de testede dosene ( Ikemoto et al., 1997 ). Selv om dette funnet på overflaten kan se ut til å ugyldiggjøre vår arbeidshypotese, tyder elektrofysiologiske bevis på at koaktivering av D1- og D2-reseptorer på NAc-nevroner under visse forhold kan forårsake en reduksjon i deres membraneksitabilitet som ikke sees som respons på noen av agonistene alene ( O'Donnell og Grace, 1996 ). I tillegg er det behov for mer arbeid for å studere de atferdsmessige effektene av intra-NAc-mikroinfusjoner av GABA-agonister; Historisk sett har dette arbeidet blitt hindret av dårlig løselighet av benzodiazepiner – som er kjent for å være avhengighetsskapende ( Griffiths og Ator, 1980 ) til tross for deres tendens til å redusere dopaminfunksjonen i NAc ( Wood, 1982 ; Finlay et al., 1992 ; Murai et al., 1994 ) – og det relativt lille antallet forskere som bruker hjernemikroinjeksjonsprosedyrer sammen med belønningsmodeller. Andre måter å teste hypotesen vår på ville være å studere effektene av manipulasjoner i hjerneområder nedstrøms for D2-reseptorholdige MSN-er. Igjen tyder tidlige bevis på at belønning er kodet ved aktivering av ventral pallidum, en antatt konsekvens av hemming av MSN-ene i den indirekte signalveien ( Tindell et al., 2006 ).

C. Testing av hypotesen med genteknologi

Utviklingen av genteknologiske teknikker som muliggjør retning av induserbare eller betingede mutasjoner til spesifikke hjerneområder vil være et viktig verktøy for å teste hypotesene våre. Mus med konstitutiv delesjon av GluRA (en alternativ nomenklatur for GluR1) viser mange endringer i følsomhet for rusmidler ( Vekovischeva et al., 2001 ; Dong et al., 2004 ; Mead et al., 2005 , 2007 ), hvorav noen er i samsvar med vår arbeidshypotese og noen ikke. Tap av GluR1 tidlig i utviklingen kan dramatisk endre responsiviteten på en rekke typer stimuli, inkludert rusmidler. I tillegg mangler disse GluR1-mutante musene proteinet i hele hjernen, mens forskningen som er gjennomgått her fokuserer på mekanismer som forekommer i NAc. Disse punktene er spesielt viktige fordi tap av GluR1 i andre hjerneområder forventes å ha dramatiske, og noen ganger svært forskjellige, effekter på rusmiddelrelatert atferd. Som bare ett eksempel har vi vist at modulering av GluR1-funksjon i VTA utøver motsatt effekt på medikamentresponser sammenlignet med modulering av GluR1 i NAbc ( Carlezon et al., 1997 ; Kelz et al., 1999 ). Funnene hos GluR1-defekte mus er ikke inkonsistente med de kombinerte funnene fra NAc og VTA: konstitutive GluR1-mutantmus er mer følsomme for de stimulerende effektene av morfin (en effekt som kan forklares med tap av GluR1 i NAc), men de utvikler ikke progressive økninger i responsivitet på morfin (en effekt som kan forklares med tap av GluR1 i VTA). Testing skjer under forhold som fremmer sensibilisering og involverer flere hjerneområder. Følgelig må man være forsiktig med å tilordne romlige og tidsmessige tolkninger til data fra konstitutive knockout-mus: litteraturen blir full av eksempler på proteiner som har dramatisk forskjellige (og noen ganger motsatte) effekter på atferd avhengig av hjerneområdene som studeres (se Carlezon et al., 2005 ).

Foreløpige studier fra mus med induserbar uttrykk av en dominant-negativ form av CREB – en manipulasjon som reduserer eksitabiliteten til NAc MSN-er – er overfølsomme for de givende effektene av kokain, samtidig som de er ufølsomme for de aversive effektene av en κ-opioidagonist ( DiNieri et al., 2006 ). Selv om disse funnene er i samsvar med vår arbeidshypotese, kan videre studier (f.eks. elektrofysiologi) bidra til å karakterisere det fysiologiske grunnlaget for disse effektene. Uansett vil en økt kapasitet til å romlig og tidsmessig kontrollere uttrykket av gener som regulerer eksitabiliteten til NAc MSN-er muliggjøre gradvis mer sofistikerte tester av vår arbeidshypotese.

D. Testing av hypotesen med hjernebilding

Funksjonell hjerneavbildning har potensial til å revolusjonere vår forståelse av det biologiske grunnlaget for givende og aversive humørtilstander i dyremodeller og, til syvende og sist, hos mennesker. Foreløpige data fra avbildningsstudier som involverer årvåkne ikke-menneskelige primater gir tidlig bevis som støtter arbeidshypotesen beskrevet ovenfor. Intravenøs administrering av høye doser av κ-opioidagonisten U69,593 – som tilhører en klasse legemidler kjent for å forårsake aversjon hos dyr ( Bals-Kubik et al., 1993 ; Carlezon et al., 2006 ) og dysfori hos mennesker ( Pfeiffer et al., 1986 ; Wadenberg, 2003 ) – forårsaker betydelige økninger i blod-oksygennivåavhengige (BOLD) funksjonelle MR-responser i NAc ( fig. 3 : fra MJ Kaufman, B. deB. Fredrick, SS Negus, upubliserte observasjoner; brukt med tillatelse). I den grad BOLD-signalresponser reflekterer synaptisk aktivitet, er den positive BOLD-responsen indusert av U69,593 i NAc i samsvar med økt aktivitet av MSN-er, kanskje på grunn av redusert dopamintilførsel ( DiChiara og Imperato, 1988 ; Carlezon et al., 2006 ). I motsetning til dette er positive BOLD-signalresponser påfallende fraværende i NAc etter behandling med en ekvipotent dose fentanyl, en svært avhengighetsskapende μ-opioidagonist. Selv om disse fentanyldataene ikke indikerer hemming av NAc i seg selv, er fravær av BOLD-aktivitet i denne regionen ikke i strid med vår arbeidshypotese. Det er tydelig at ytterligere farmakologiske og elektrofysiologiske studier er nødvendige for å karakterisere betydningen av disse BOLD-signalendringene. Utviklingen av systemer med høyere magnetfeltstyrke begynner å muliggjøre banebrytende funksjonell avbildning og spektroskopi hos rotter og mus, noe som åpner døren for en mer detaljert forståelse av BOLD-signaler og underliggende hjernefunksjon.

Fig. 3

Intravenøse infusjoner av μ-opioidagonisten fentanyl og κ-opioidagonisten U69,593 induserer overlappende, men anatomisk selektive, oksygennivåavhengige funksjonelle MR-reaksjoner (BOLD fMRI) i varslende mannlige cynomolgus-aper (N = 3). ...
Gå til:

VI. konklusjoner

Vi foreslår en enkel modell for humør der belønning er kodet av redusert aktivitet av NAc MSN-er, mens aversjon er kodet av forhøyet aktivitet av disse samme cellene. Modellen vår støttes av en overvekt av bevis som allerede finnes i litteraturen, selv om det er behov for strengere tester. Den er også i samsvar med kliniske studier som indikerer redusert antall hemmende dopamin D2-lignende reseptorer i NAc hos rusavhengige, noe som kan redusere følsomheten for naturlige belønninger og forverre avhengighetssyklusen ( Volkow et al., 2007 ). Den fortsatte utviklingen av molekylære og hjerneavbildningsteknikker etablerer et forskningsmiljø som bidrar til utforming av studier som har kraft til å bekrefte eller avkrefte denne modellen. Uansett er en bedre forståelse av det molekylære grunnlaget for disse humørtilstandene stadig viktig og relevant, spesielt ettersom akkumulert kunnskap fra flere tiår med forskning brukes til å utvikle innovative tilnærminger som kan brukes til å behandle og forebygge avhengighet og andre tilstander (f.eks. humørlidelser) assosiert med dysregulering av motivasjon.

Gå til:

Erkjennelsene

Finansiert av National Institute on Drug Abuse (NIDA) bevilger DA012736 (til WAC) og DA019666 (til MJT) og et McKnight-Land Grant-professorat (til MJT). Vi takker MJ Kaufman, B. deB. Fredrick og SS Negus om tillatelse til å sitere upubliserte data fra hjernebildingsundersøkelser hos aper.

Gå til:

Fotnoter

Utgiverens ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et uredigert manuskript som er akseptert for publisering. Som en tjeneste for våre kunder tilbyr vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå korrekturlesing, satsing og korrekturlesing før det publiseres i sin endelige siterbare form. Vær oppmerksom på at det kan oppdages feil under produksjonsprosessen som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for tidsskriftet gjelder.

Gå til:

Referanser

  • Albin RL, Young AB, Penney JB. Den funksjonelle anatomi av basale ganglia lidelser. Trender Neurosci. 1989;12: 366-75. [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomiske steder som medierer motivasjonseffektene av opioider som er kartlagt av det betingede stedets preferanse-paradigme hos rotter. J Pharmacol Exp Ther. 1993;264: 489-95. [PubMed]
  • Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, DiLeone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulerer kokainbelønning, motivasjon og striatal neuron-eksitabilitet. J Neurosci. 2007;27: 12967-12976. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Generelle mu- og kappa-opioidantagonister i kjernen akkumbens endrer matinntaket under mangler, glukopriviske og smaklige forhold. Brain Res. 1995;700: 205-212. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise R. Intrakraniell selvadministrering av morfin til det ventrale tegmentale området hos rotter. Life Sci. 1981;28: 551-5. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Nevrale underlag av opiatarmering. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 1983;7: 569-75. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK. Effekter av dopamin D (1-lignende) og D (2-lignende) agonister på selvadministrering av kokain hos rhesus-aper: rask vurdering av kokain-dose-effektfunksjoner. Psychopharmacol. 2000;148: 41-51. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK, Bergman J. Effekter av dopamin D (1-lignende) og D (2-lignende) agonister hos rotter som selv administrerer kokain. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 353-60. [PubMed]
  • Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Bevis for at separate nevrale kretsløp i nucleus accumbens koder for kokain kontra "naturlig" (vann og mat) belønning. J Neurosci. 2000;20: 4255-4266. [PubMed]
  • Carlezon WA, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, Rothman RB, Ma Z, Lee DY, Cohen BM. Depresjonslignende effekter av kappa-opioidreseptoragonisten salvinorin A på atferd og nevrokjemi hos rotter. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316: 440-7. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. Sensibilisering for morfin indusert ved viral-mediert genoverføring. Science. 1997;277: 812-4. [PubMed]
  • Carlezon WA, Devine DP, Wise RA. Vanedannende handlinger av nomifensin i nucleus accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-7. [PubMed]
  • Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ. De mange ansiktene til CREB. Trender Neurosci. 2005;28: 436-45. [PubMed]
  • Carlezon WA, Nestler EJ. Forhøyede nivåer av GluR1 i mellomhinnen: en utløsende faktor for overfølsomhet for overgrepsmidler? Trender Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Regulering av kokainbelønning av CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Regulering av kokainbelønning av CREB. Science. 1998;282: 2272-2275. [PubMed]
  • Carlezon WA, Wise RA. Belønende handlinger av phencyclidine og relaterte medisiner i nucleus accumbens shell og frontal cortex. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]
  • Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Nevronsvar i prefrontale cortex og nucleus accumbens under heroin-selvadministrering hos fritt bevegelige rotter. Brain Res. 1997;754: 12-20. [PubMed]
  • Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopaminreseptorstimulering øker GluR1 overflateuttrykk i nucleus accumbens nevroner. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
  • Chartoff EH, Mague SD, Barhight MF, Smith AM, Carlezon WA., Jr Atferdsmessige og molekylære effekter av dopamin D1 reseptorstimulering under nalokson-utfelt morfinuttak. J Neurosci. 2006;26: 6450-7. [PubMed]
  • Chartoff EH, Pliakas AM, Carlezon WA., Jr Mikroinjeksjon av L-type kalsiumkanalantagonist diltiazem i det ventrale nucleus accumbens-skall letter kokainindusert betingede stedspreferanser. Biolpsykiatri. 2006;59: 1236-9. [PubMed]
  • Chen MC, Parsegian A, Carlezon WA., Jr Effekt av mesocorticolimbic mikroinjeksjoner av kappa-opioidagonisten U50,488 på intrakraniell selvstimulering hos rotter. Soc Neurosci Abstr. 2008;34 i trykk.
  • Childress AR. Hva kan menneskelig hjerneavbildning fortelle oss om sårbarheten for avhengighet og tilbakefall? I: Miller WR, Carroll KM, redaktører. Overveiende stoffmisbruk: Hva vitenskapen viser og hva vi bør gjøre med det. New York: Guilford; 2006. s. 46 – 60.
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Gjentatt kokain endrer glutamatreseptor-underenhetsnivåer i kjernen accumbens og ventral tegmental område av rotter som utvikler atferds sensitivisering. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Cooper DC, White FJ. L-type kalsiumkanaler modulerer glutamatdrevet sprengningsaktivitet i nucleus accumbens in vivo. Brain Res. 2000;880: 212-8. [PubMed]
  • de Rover M, Lodder JC, Kits KS, Schoffelmeer AN, Brussaard AB. Kolinerg modulasjon av nucleus accumbens medium spiny neurons. Eur J Neurosci. 2002;16: 2279-2290. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Narkotika som misbrukes av mennesker, øker fortrinnsvis synaptiske dopaminkonsentrasjoner i mesolimbic-systemet med fritt bevegelige rotter. Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85: 5274-8. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • DiNieri JA, Carle T, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Inducerbar forstyrrelse av CREB-aktivitet innen nucleus accumbens endrer følsomheten for givende og prodepressive medisiner. Soc Neurosci Abstr. 2006;32
  • Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC. Kokainindusert potensiering av synaptisk styrke i dopaminuroner: atferdskorrelasjoner hos GluRA (- / -) mus. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101: 14282-14287. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, Malenka RC. CREB modulerer eksitabilitet av nucleus accumbens nevroner. Nat Neurosci. 2006;9: 475-7. [PubMed]
  • Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF. Kappa agonistindusert reduksjon i frigjøring av dopamin: virkningssted og toleranse. Res Commun Chem Patol Pharmacol. 1992;78: 193-210. [PubMed]
  • Dunn AJ. Stressrelatert aktivering av cerebrale dopaminerge systemer. Ann NY Acad Sci. 1988;537: 188-205. [PubMed]
  • Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Hjernestimulering og morfin belønner underskudd hos mus med dopamin D2-reseptor. Psychopharmacol. 2005;182: 33-44. [PubMed]
  • Fibiger HC, Nomikos GG, Pfaus JG, Damsma G. Seksuell atferd, spising og mesolimbisk dopamin. Clin Neuropharmacol 15 Suppl. 1992;1: 566A-567A. [PubMed]
  • Finlay JM, Damsma G, Fibiger HC. Benzodiazepinindusert reduksjon i ekstracellulære konsentrasjoner av dopamin i nucleus accumbens etter akutt og gjentatt administrering. Psychopharmacol. 1992;106: 202-8. [PubMed]
  • Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbisk aktivering til signaler som røyker signaler uavhengig av nikotin-abstinens: en perfusjon fMRI-studie. Neuropsychopharmacol. 2007;32: 2301-9. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 og D2 dopaminreseptorregulert genuttrykk av striatonigrale og striatopallidale nevroner. Science. 1990;250: 1429-32. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Cortisk dopaminerg involvering i kokainforsterkning. Science. 1983;221: 773-5. [PubMed]
  • Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Et genuttrykk atlas i sentralnervesystemet basert på bakterier, kunstige kromosomer. Nature. 2003;425: 917-925. [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulering av avfyring av dopaminerge neuroner og kontroll av målrettet adferd. Trender Neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
  • Gracy KN, Dankiewicz LA, Koob GF. Opiat-abstinensindusert fos-immunreaktivitet hos rotte utvidet amygdala paralleller utviklingen av betinget stedaversjon. Neuropsychopharmacol. 2001;24: 152-60. [PubMed]
  • Griffiths RR, Ator NA. Benzodiazepin selvadministrering hos dyr og mennesker: en omfattende litteraturgjennomgang. NIDA Res Monogr. 1980;33: 22-36. [PubMed]
  • Guix T, Hurd YL, Ungerstedt U. Amfetamin forbedrer ekstracellulære konsentrasjoner av dopamin og acetylkolin i dorsolaterale striatum og nucleus accumbens av fritt bevegelige rotter. Neurosci Lett. 1992;138: 137-140. [PubMed]
  • Hakan RL, Henriksen SJ. Opiatpåvirkninger på nucleus accumbens neuronal elektrofysiologi: dopamin og ikke-dopamin mekanismer. J Neurosci. 1989;9: 3538-3546. [PubMed]
  • Hallett PJ, Spoelgen R, Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW. Dopamin D1-aktivering potenserer striatal NMDA-reseptorer ved tyrosinfosforyleringsavhengig handel med underenheter. J Neurosci. 2006;26: 4690-700. [PubMed]
  • Harris GC, Aston-Jones G. Involvering av D2 dopaminreseptorer i nucleus accumbens i opiatabstinenssyndromet. Nature. 1994;371: 155-7. [PubMed]
  • Herman JP, Rivet JM, Abrous N, Le Moal M. Intracerebrale dopaminerge transplantasjoner blir ikke aktivert av elektrisk fotskokkstress som aktiverer mesocorticolimbiske nevroner i situ. Neurosci Lett. 1988;90: 83-8. [PubMed]
  • Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Selvinjeksjon av amfetamin direkte i hjernen. Psychopharmacol. 1983;81: 158-63. [PubMed]
  • Hollmann M, Hartley M, Heinemann S. Ca2 + permeabilitet av KA-AMPA-gated glutamatreseptorkanaler avhenger av underenhetssammensetning. Science. 1991;252: 851-3. [PubMed]
  • Hu XT, Basu S, White FJ. Gjentatt kokainadministrasjon undertrykker HVA-Ca2 + potensialer og øker aktiviteten til K + -kanaler i rottekjernen accumbens nevroner. J Neurofysiol. 2004;92: 1597-1607. [PubMed]
  • Ikemoto I. Involvering av luktetuberkelen i kokainbelønning: intrakraniell selvadministrasjonsstudier. J Neurosci. 2003;23: 9305-9311. [PubMed]
  • Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ. Rollen av dopamin D1 og D2 reseptorer i kjernen accumbens i formidlende belønning. J Neurosci. 1997;17: 8580-7. [PubMed]
  • Imperato A, Obinu MC, Demontis MV, Gessa GL. Kokain frigjør limbisk acetylkolin gjennom endogen dopaminvirkning på D1-reseptorer. Eur J Pharmacol. 1992;229: 265-267. [PubMed]
  • Janak PH, Chang JY, Woodward DJ. Nevron piggaktivitet i kjernen som oppfører seg for rotter under selvadministrering av etanol. Brain Res. 1999;817: 172-184. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioider exciterer dopaminneuroner ved hyperpolarisering av lokale interneuroner. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy P. Lignende effekter av daglig kokain og stress på mesocorticolimbic dopamin nevrotransmisjon hos rotta. Biolpsykiatri. 1989;25: 913-28. [PubMed]
  • Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Undersøkelse av effektene av opiatantagonister som ble tilført kjernehallen på fôring og sukrosedrikk hos rotter. J Pharmacol Exp Ther. 1996;278: 1499-1507. [PubMed]
  • Kelley AE. Ventral striatal kontroll av appetitiv motivasjon: rolle i inntatt oppførsel og belønningsrelatert læring. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 765-76. [PubMed]
  • Kelsey JE, Carlezon WA, Falls WA. Lesjoner av kjernen i rotter reduserer opiatbelønning, men endrer ikke kontekstspesifikk opiattoleranse. Behav Neurosci. 1989;103: 1327-34. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Uttrykk for transkripsjonsfaktoren deltaFosB i hjernen kontrollerer følsomheten for kokain. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Kessler RC, Zhao S, Blazer DG, Swartz M. Prevalens, korrelerer, og forløp av mindre depresjon og større depresjoner i National Comorbidity Survey. J påvirker disord. 1997;45: 19-30. [PubMed]
  • Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokain-erfaring styrer toveis synaptisk plastisitet i kjernen accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
  • Leone P, Pocock D, Wise RA. Morfin-dopamin-interaksjon: ventral tegmental morfin øker kjernen accumbens dopaminfrigjøring. Pharmacol Biochem Behav. 1991;39: 469-72. [PubMed]
  • Liu ZH, Shin R, Ikemoto S. Dobbelt rolle mediale A10 Dopaminuroner i affektiv koding. Neuropsychopharmacol. 2008 i trykk. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Lobo MK, Karsten SL, Gray M, Geschwind DH, Yang XW. FACS-array-profilering av striatal projeksjon neuron undertyper i juvenile og voksne mushjerne. Nat Neurosci. 2006;9: 443-452. [PubMed]
  • Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jones RM, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Antidepressiva-lignende effekter av kappa-opioidreseptorantagonister i tvungen svømmetest hos rotter. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305: 323-30. [PubMed]
  • Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Fravær av opiat-givende effekter hos mus som mangler dopamin D2-reseptorer. Nature. 1997;388: 586-9. [PubMed]
  • Malinow R, Malenka RC. AMPA-resepthandel og synaptisk plastisitet. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 103-26. [PubMed]
  • Mangiavacchi S, Wolf ME. D1 dopaminreseptorstimulering øker hastigheten av AMPA-reseptorinnsetting på overflaten av kultiverte kjerner accumbens nevroner gjennom en bane avhengig av proteinkinase A. J Neurochem. 2004;88: 1261-1271. [PubMed]
  • Mansour A, Watson SJ, Akil H. Opioidreseptorer: fortid, nåtid og fremtid. Trender Neurosci. 1995;18: 69-70. [PubMed]
  • Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Effekter av fôring og drikking av frigjøring av acetylkolin i nucleus accumbens, striatum og hippocampus hos fritt oppførende rotter. J Neurochem. 1992;58: 2269-2274. [PubMed]
  • Mead AN, Brown G, Le Merrer J, Stephens DN. Effekter av sletting av gria1- eller gria2-gener som koder for glutamatergiske AMPA-reseptorenheter på stedets preferansekondisjonering hos mus. Psykofarmakologi (Berl) 2005;179: 164-171. [PubMed]
  • Mead AN, Zamanillo D, Becker N, Stephens DN. AMPA-reseptor GluR1-underenheter er involvert i kontrollen over atferd ved kokainparrede signaler. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 343-353. [PubMed]
  • McCarthy PS, Walker RJ, Woodruff GN. Depressive handlinger av enkefaliner på nevroner i nucleus accumbens [prosedyre] J Physiol. 1977;267: 40P-41P. [PubMed]
  • McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbic og motor kretser underliggende fotshock-indusert gjenopprettelse av kokain-søkende oppførsel. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]
  • Meredith GE. Det synaptiske rammeverket for kjemisk signalering i nucleus accumbens. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 140-56. [PubMed]
  • Mizrahi R, Rusjan P, Agid O, Graff A, Mamo DC, Zipursky RB, Kapur S. Negativ subjektiv erfaring med antipsykotika og dets forhold til striatal og ekstrastriatal D2 reseptorer: en PET-studie i schizofreni. Am J Psykiatri. 2007;164: 630-637. [PubMed]
  • Murai T, Koshikawa N, Kanayama T, Takada K, Tomiyama K, Kobayashi M. Motsatte effekter av midazolam og beta-karbolin-3-karboksylatetylester ved frigjøring av dopamin fra rottekjerneabumbum målt ved in vivo mikrodialyse. Eur J Pharmacol. 1994;261: 65-71. [PubMed]
  • Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Den mesolimbiske dopamin-belønningskretsen ved depresjon. Biolpsykiatri. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
  • Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS. Inhibering av cAMP-responselementbindende protein eller dynorfin i nucleus accumbens gir en antidepressivlignende effekt. J Neurosci. 2002;22: 10883-90. [PubMed]
  • Nicola SM, Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL. Avfyring av kjerner akkumulerer nevroner i løpet av den fullførende fasen av en diskriminerende stimulusoppgave, avhenger av tidligere belønningsprediktive signaler. J Neurofysiol. 2004;91: 1866-1882. [PubMed]
  • O'Donnell P, Grace AA. Dopaminerg reduksjon av eksitabilitet i nucleus accumbens nevroner registrert in vitro. Neuropsychopharmacol. 1996;15: 87-97. [PubMed]
  • O'Donnell P, Grace AA. Synaptiske interaksjoner mellom eksiterende afferenter til nucleus accumbens nevroner: hippocampal gating av prefrontale kortikale input. J Neurosci. 1995;15: 3622-39. [PubMed]
  • Olds ME. Forsterkende effekter av morfin i nucleus accumbens. Brain Res. 1982;237: 429-40. [PubMed]
  • Parsegian A, Todtenkopf MS, Neve RL, Carlezon WA., Jr Viral vektor-induserte forhøyninger av CREB-ekspresjon i nucleus accumbens produserer anhedoni i rotte intrakraniell selvstimulerings (ICSS) test. Soc Neurosci Abstr. 2006;33 i trykk.
  • Pennartz CM, Boeijinga PH, Lopes da Silva FH. Lokalt fremkalte potensialer i skiver av rottekjernen accumbens: NMDA og ikke-NMDA reseptormedierte komponenter og modulering av GABA. Brain Res. 1990;529: 30-41. [PubMed]
  • Peoples LL, West MO. Fasisk avfyring av enkelt nevroner i rottekjernen akkumulert korrelerte med tidspunktet for intravenøs kokain-selvadministrasjon. J Neurosci. 1996;16: 3459-3473. [PubMed]
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Rollen som akkumulert hypoaktivitet i kokainavhengighet. ScientificWorldJournal. 2007;7: 22-45. [PubMed]
  • Pfaus JG. Nevrobiologi av seksuell atferd. Curr Opin Neurobiol. 1999;9: 751-8. [PubMed]
  • Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psykotomimesis formidlet av kappa opiatreseptorer. Science. 1986;233: 774-6. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane G. Forstyrrelse av betinget smakaversjon hos rotten ved stimulering av amygdale: en konditionerende effekt, ikke hukommelsestap. J Comp Physiol Psychol. 1980;94: 664-74. [PubMed]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Endret reaksjonsevne for kokain og økt immobilitet i tvungen svømmetest assosiert med forhøyet cAMP-responselementbindende proteinuttrykk i nucleus accumbens. J Neurosci. 2001;21: 7397-403. [PubMed]
  • Rajadhyaksha A, Barczak A, Macías W, Leveque JC, Lewis SE, Konradi C. L-Type Ca (2 +) kanaler er essensielle for glutamatformidlet CREB fosforylering og c-fos genuttrykk i striatal nevroner. J Neurosci. 1999;19: 6348-59. [PubMed]
  • Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Utryddelse og utvinning av selvadministrasjon av kokain etter 6-hydroksydopaminlesjoner i nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1980;12: 781-7. [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens nevroner er innrettet innstilt for givende og aversiv smakstimuli, koder for prediktorene deres og er koblet til motorutgangen. Neuron. 2005;45: 587-97. [PubMed]
  • Smith KS, Berridge KC. Opioid limbic krets for belønning: samspill mellom hedoniske hotspots av nucleus accumbens og ventral pallidum. J Neurosci. 2007;27: 1594-1605. [PubMed]
  • Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, Greengard P. Regulering av fosforylering av GluR1 AMPA-reseptoren i neostriatum av dopamin og psykostimulanter in vivo. J Neurosci. 2000;20: 4480-8. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Motsetning til tonisk aktive endogene opioidsystemer modulerer den mesolimbiske dopaminerge banen. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 2046-50. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens og amygdala er mulige underlag for de aversive stimuluseffektene av opiatabstinens. Neuroscience. 1990;37: 767-73. [PubMed]
  • Sol X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf ME. Akutt og kronisk dopaminreseptorstimulering modulerer AMPA-reseptorhandel i nucleus accumbens nevroner kokulert med prefrontale cortex nevroner. J Neurosci. 2008;28: 4216-30. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 og D2 dopamin-reseptormodulering av striatal glutamatergisk signalering i striatal medium spiny neurons. Trender Neurosci. 2007;30: 228-35. [PubMed]
  • Svingos AL, Colago EE, Pickel VM. Cellulære steder for dynorfinaktivering av kappa-opioidreseptorer i rotten nucleus accumbens-skallet. J Neurosci. 1999;19: 1804-13. [PubMed]
  • Swanson GT, Kamboj SK, Cull-Candy SG. Enkelskanalsegenskaper av rekombinante AMPA-reseptorer er avhengig av RNA-redigering, spleisevariasjon og underenhetssammensetning. J Neurosci. 1997;17: 58-69. [PubMed]
  • Taha SA, Fields HL. Koding av smaklighet og appetittvekkende atferd ved distinkte neuronpopulasjoner i nucleus accumbens. J Neurosci. 2005;25: 1193-1202. [PubMed]
  • Tindell AJ, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidal representasjon av pavlovske signaler og belønning: befolkning og rate koder. J Neurosci. 2004;24: 1058-69. [PubMed]
  • Tindell AJ, Smith KS, Peciña S, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidum skyte koder hedonisk belønning: når en dårlig smak blir bra. J Neurofysiol. 2006;96: 2399-409. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Effekter av kappa-opioidreseptorligander på intrakraniell selvstimulering hos rotter. Psychopharmacol. 2004;172: 463-70. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain-belønning regulert av AMPA-reseptorenheter i nucleus accumbens shell. J Neurosci. 2006;26: 11665-9. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Stellar JR. Vurdering av tyrosinhydroksylase-immunoreaktiv innervasjon i fem underregioner av nucleus accumbens-skallet hos rotter behandlet med gjentatt kokain. Synapse. 2000;38: 261-70. [PubMed]
  • Trujillo KA, Belluzzi JD, Stein L. Opiatantagonister og selvstimulering: utryddelseslignende responsmønstre antyder selektiv belønningsunderskudd. Brain Res. 1989;492: 15-28. [PubMed]
  • Turgeon SM, Pollack AE, Fink JS. Forbedret CREB-fosforylering og endringer i c-Fos og FRA-ekspresjon i striatum følger med amfetaminsensibilisering. Brain Res. 1997;749: 120-6. [PubMed]
  • Uchimura N, Higashi H, Nishi S. Membranegenskaper og synaptiske responser fra marsvinkjernen accumbens nevroner in vitro. J Neurofysiol. 1989;61: 769-779. [PubMed]
  • Vekovischeva OY, Zamanillo D, Echenko O, Seppälä T, Uusi-Oukari M, Honkanen A, Seeburg PH, Sprengel R, Korpi ER. Morfinindusert avhengighet og sensibilisering endres hos mus som er mangelfulle i AMPA-typen glutamatreseptor-A-underenheter. J Neurosci. 2001;21: 4451-9. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin i narkotikamisbruk og avhengighet: resultater av bildebehandling og behandlingsimplikasjoner. Arch Neurol. 2007;64: 1575-9. [PubMed]
  • Wadenberg ML. En gjennomgang av egenskapene til spiradolin: en potent og selektiv kappa-opioidreseptoragonist. CNS Drug Rev. 2003;9: 187-98. [PubMed]
  • Weiss RD. Overholdelse av farmakoterapi hos pasienter med alkohol- og opioidavhengighet. Avhengighet. 2004;99: 1382-92. [PubMed]
  • Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E. Fravær av dopamin D2-reseptorer antar en hemmende kontroll over hjernekretsene som er aktivert av kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104: 6840-5. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • West TE, Wise RA. Effekter av naltrexon på nucleus accumbens, lateral hypothalamic og ventral tegmental selvstimuleringsfrekvensfunksjoner. Brain Res. 1988;462: 126-33. [PubMed]
  • Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Atferdsmessige og elektrofysiologiske indekser av negative effekter forutsier selvadministrasjon av kokain. Neuron. 2008;57: 774-85. [PubMed]
  • Klok RA. Vanedannende medisiner og hjernestimuleringsbelønning. Annu Rev Neurosci. 1996;19: 319-40. [PubMed]
  • Vis RA. Neuroleptika og operant oppførsel: anhedonia hypotesen. Behav Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA, Bozarth MA. En psykomotorisk stimulerende teori om avhengighet. Psykol Rev. 1987;94: 469-92. [PubMed]
  • Wise RA, Rompré PP. Hjerner dopamin og belønning. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]
  • Wood PL. Handlinger av GABAergiske midler på dopaminmetabolisme i rottenes nigrostriatalvei. J Pharmacol Exp Ther. 1982;222: 674-9. [PubMed]
  • Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Det ventrale tegmentale området er nødvendig for atferds- og kjerneaggregatet neuronale avfyringsresponser på incentiv-signaler. J Neurosci. 2004a;24: 2923-2933. [PubMed]
  • Yun IA, Nicola SM, Fields HL. Kontrasterende effekter av dopamin- og glutamatreseptorantagonistinjeksjon i nucleus accumbens antyder en nevral mekanisme som ligger til grunn for målrettet atferd. Eur J Neurosci. 2004b;20: 249-263. [PubMed]
  • Zahm DS. Funksjonelle-anatomiske implikasjoner av nucleus accumbens core og shell subterritories. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 113-28. [PubMed]
  • Zhang XF, Hu XT, Hvit FJ. Hele-celle plasticitet i kokainavbrudd: redusert natriumstrøm i nukleinsystemer. J Neurosci. 1998;18: 488-498. [PubMed]