NYHETER OG VISNINGER
19 desember 2018
Hjernekretser av tvangsmessig narkotikamisbruk identifisert
En studie hos mus identifiserer en hjerneanpassing som ligger til grund for tvangssituasjonen forbundet med narkotikamisbruk, og som kan forklare hvorfor noen narkotikabrukere oppfører seg tvangsmessig, mens andre ikke gjør det.
Narkotikamisbruk har komplekse farmakologiske effekter som utløser mange endringer i hjernefunksjonen. En av disse effektene, direkte eller indirekte aktivering av nevroner som frigjør nevrotransmitteren dopamin, er felles for alle rusmidler og har lenge blitt antatt å bidra til utviklingen av avhengighet. Pascoli et al.1 skriver i Nature om de nevrobiologiske mekanismene indusert av gjentatt aktivering av dopaminneuroner som kan forklare hvorfor noen rusmisbrukere søker belønning til tross for negative konsekvenser – en type tvangsmessig atferd som er et definerende trekk ved menneskelig avhengighet2.
Forfatterne tok en optogenetisk tilnærming for å etterligne aktiveringen av hjernens dopamin-systemer ved misbruk: de brukte laserlys levert via en optisk fiber for å aktivere dopaminneuroner i hjernen av genetisk utviklede mus, i ventral tegmentalområdet (VTA). Musene kunne direkte stimulere disse nevronene selv ved å trykke på en spak, og utførte denne handlingen ivrig i en testperiode på 40 minutter om dagen i nesten 2 uker.
De påfølgende dagene fikk musene et kort elektrisk støt på føttene ved en tredjedel av tilfellene med spaktrykk, tilfeldig. Oppførselen deres under denne tilstanden avdekket en spennende variasjon: 40 % av musene (kalt «avskjedigere») reduserte hyppigheten av spaktrykk betraktelig når de fikk fotstøt (fig. 1a), mens de resterende 60 % (de utholdende) var villige til å motta smertefull straff for muligheten til å selvstimulere dopaminnevronene sine (fig. 1b). Som noen av disse forfatterne tidligere har vist3 , gir de utholdende musene en modell for vedvarende rusmiddelbruk til tross for negative konsekvenser, og er parallelle med undergruppen av menneskelige rusmiddelbrukere hvis rusmiddelbruk blir tvangsmessig.
Figur 1 | Kompulsiv aktivering av dopaminneuroner i hjernen. I studien av Pascoli et al.1 trykket mus på en spak for å aktivere dopaminfrigivende nevroner gjennom tilførsel av laserlys ledet av en optisk fiber. Disse nevronene, som projiserer fra det ventrale tegmentale området (VTA) til det ventrale striatum i hjernen, er assosiert med belønning. a , Noen mus, kalt «avskjedigere», reduserte spaktrykkatferden når det var assosiert med et smertefullt elektrisk støt mot føttene deres. Styrken på forbindelsene mellom nevroner i orbitofrontal cortex (OFC) som projiserer til det dorsale striatum var lav hos disse musene. b , Andre mus, kalt «utholdende», fortsatte å trykke på spaken til tross for straffen – et kjennetegn på tvangsmessig atferd. De nevrale forbindelsene mellom OFC og det dorsale striatum var sterkere hos disse musene enn hos «avskjedigere». Da forfatterne svekket disse forbindelsene hos utholdende mus, minket dyrenes tvangsmessige atferd (ikke vist).
Forfatterne prøvde å bestemme hva som var forskjellig mellom hjernen til utholdende og avkallere. De måler aktiviteten til nevroner som forbinder forskjellige hjerneområder i sanntid for å bestemme hvilke nettverk som var aktive når musene presset spaken. Kommunikasjon mellom den orbitofrontale cortex (OFC), et område som er involvert i beslutningstaking, og dorsalstriatumet, som er engasjert i frivillig tiltak, økte før spakpressing i mus som var villige til å oppnå støt sammen med dopamin selvstimulering. Optogenetisk inhibering av denne nevrale bane snudde utholdende mus til å avstå mus. Dette funnet viser at den økte aktiviteten til nevroner som projiserer fra OFC til dorsalstriatum var nødvendig for denne form for kompulsiv aktivering av dopaminneuroner.
Imidlertid var denne atferdsmessige bryteren bare midlertidig: når optogenetisk inhibering ble slått av, gjenopptrådte den kompulsive oppførsel i utholdende mus. Forfatterne begrunnet at langvarige endringer i synapsene - kryssene mellom neuroner - som forbinder OFC og dorsale striatumneuroner, kan oppstå som et resultat av de mange dagene av selvstimulering av dopaminneuroner. Hvis disse endringene bare skjedde i utholdende mus, ville dette forklare deres vedvarende tvangsadferd.
Hvis denne hypotesen er sann, burde styrken til synaptiske forbindelser mellom OFC-nevroner og dorsale striatumnevroner være større hos mus som holdt ut enn hos mus som fornekter, noe som muliggjør bedre aktivering av dorsale striatumnevroner av OFC-nevroner. Pascoli et al. viste faktisk videre at styrken til synapsene mellom OFC-nevroner og dorsale striatumnevroner hadde økt hos mus som holdt ut (fig. 1). Mus som ga avkall på kreft, sammen med mus som aldri hadde blitt utsatt for det eksperimentelle oppsettet og mus som fikk støt, men ikke fikk bruke spaken, viste alle lav synaptisk styrke mellom OFC-nevroner og dorsale striatumnevroner.
Bemerkelsesverdig fant forskerne at kompulsiv oppførsel kunne bli undertrykt eller indusert ved henholdsvis å redusere eller øke styrken til denne nevrale forbindelsen. Svakhet av synaptiske forbindelser mellom OFC og dorsalstriatum hos perseverende mus reduserte deres vilje til selvstimulerende i møte med et mulig fotstøt. Omvendt kan avkallere bli forvandlet til å øke styrken av disse synaptiske forbindelsene. I motsetning til den midlertidige reversering observert etter optogenetisk inhibering av OFC-neuroner som projiserer til dorsalstriatumen, induserte disse endringene i synaptisk styrke en atferdsbryter som fortsatte i seks dager.
Pascoli et al. har oppdaget en nevroadaptasjon som lar mus overstyre en smertefull stimulus for å fortsette å aktivere dopaminnevronene sine. Kronisk forbruk av rusmidler hos mennesker fører til gjentatt aktivering av den samme dopaminforsterkningskretsen, så en lignende nevroadaptasjon kan føre til at de fortsetter å ta rusmidler til tross for de negative konsekvensene. For å teste denne påstanden bør vi avgjøre om endringer i styrken på forbindelsene mellom OFC og dorsale striatum-neuroner medierer tvangsmessig atferd hos mus som trykker på en spak for å motta kokain, amfetamin eller opioider i møte med et mulig fotsjokk.
Etterligner den optogenetiske stimuleringen av dopaminneuroner nøyaktig aktiveringen av dopaminneuroner av misbruksmidler? Det er åpenbare forskjeller mellom å slå en laser raskt av og på under optogenetisk stimulering og den langsommere innsettende og lengre varigheten av stoffets virkning. Likevel viste forfatterne tidligere4 at kokaininntak og optogenetisk aktivering induserer nesten identiske tilpasninger i dopaminneuroner og deres umiddelbare nedstrømsmål, noe som gir en sterk begrunnelse for den eksperimentelle tilnærmingen som ble brukt i den nåværende studien.
Hvorfor fører selvstimulering av dopaminneuroner til tvangsmessig atferd bare hos en delmengde av individer? Mus som holdt ut og avsto fra å være selvstimulerte omtrent samtidig og med et lignende antall hendelser før fotsjokkstraff begynte, men hjernene til de to gruppene ser ut til å ha endret seg på forskjellige måter. VTA-dopannevronene som stimuleres av musene, kobles ikke direkte til OFC eller dorsalstriatum, så koblingen mellom disse regionene må involvere flere synaptiske forbindelser. En multisynaptisk rute som aktivering av VTA-dopannevroner kan forårsake endringer i dorsalstriatum gjennom, har tidligere blitt beskrevet5 , og har blitt foreslått å ligge til grunn for overganger fra ikke-tvangsmessig til tvangsmessig narkotikabruk6,7 . Eksisterende forskjeller i denne multisynaptiske kretsen kan forklare hvorfor tvangsmessig atferd, og de relaterte endringene i synaptiske forbindelser, bare forekommer hos noen mus.
Synaptiske endringer kan vare i dager, år eller til og med livet ut. Kan endringene oppdaget av Pascoli et al . danne grunnlaget for en varig atferdsendring som er et kjennetegn på rusavhengighet? For å løse dette spørsmålet vil det kreves eksperimentelle bevis for at selvadministrasjon av legemidler til tross for negative konsekvenser skjer gjennom styrking av forbindelsene mellom OFC og dorsale striatum, og at det faktisk er aktiveringen av dopaminsystemer som setter i gang en kjede av nevrale hendelser som kulminerer i tvangsmessig rusmiddelbruk.
Natur 564 , 349–350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z