Dopamin og belønning: anhedonia hypotesen 30 år på. (2008)

FULLSTUDIE

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Forfatterinformasjon ► Opphavsrett og lisensinformasjon ►
Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Neurotox Res
Se andre artikler i PMC som sitere den publiserte artikkelen.
Gå til:

Abstrakt

Anhedonihypotesen – at dopamin i hjernen spiller en kritisk rolle i den subjektive nytelsen forbundet med positive belønninger – var ment å rette psykiateres oppmerksomhet mot det økende beviset på at dopamin spiller en kritisk rolle i den objektive forsterkningen og insentivmotivasjonen forbundet med mat og vann, belønning fra hjernestimulering og belønning fra psykomotoriske stimulanter og opiater. Hypotesen rettet oppmerksomheten mot det tilsynelatende paradokset at nevroleptika, legemidler som brukes til å behandle en tilstand som involverer anhedoni (schizofreni), hos forsøksdyr svekket den positive forsterkningen som vi vanligvis forbinder med nytelse. Hypotesen hadde bare kort interesse for psykiatere, som påpekte at dyrestudiene reflekterte akutte virkninger av nevroleptika, mens behandlingen av schizofreni ser ut til å være et resultat av nevroadaptasjoner til kronisk nevroleptisk administrering, og at det er de positive symptomene på schizofreni som nevroleptika lindrer, snarere enn de negative symptomene som inkluderer anhedoni. Kanskje av disse grunnene har hypotesen hatt minimal innvirkning i psykiatrisk litteratur. Til tross for sin begrensede heuristiske verdi for forståelsen av schizofreni, har imidlertid anhedonihypotesen hatt stor innvirkning på biologiske teorier om forsterkning, motivasjon og avhengighet. Dopamin i hjernen spiller en svært viktig rolle i forsterkning av responsvaner, betingede preferanser og synaptisk plastisitet i cellulære modeller av læring og hukommelse. Forestillingen om at dopamin spiller en dominerende rolle i forsterkning er grunnleggende for den psykomotoriske stimulantteorien om avhengighet, for de fleste nevroadaptasjonsteorier om avhengighet, og for nåværende teorier om betinget forsterkning og belønningsprediksjon. Riktig forstått er det også grunnleggende for nyere teorier om insentivmotivasjon.

nøkkelord: Dopamin, Belønning, Forsterkning, Motivasjon, Anhedondia
Gå til:

INNLEDNING

Anhedonihypotesen om nevroleptisk virkning ( Wise, 1982 ) var, fra starten av ( Wise et al. , 1978 ), en følge av bredere hypoteser, dopaminhypotesene om belønning ( Wise, 1978 ) eller forsterkning ( Fibiger, 1978 ). Dopaminhypotesene var i seg selv avvik fra en tidligere katekolaminerg teori, den noradrenerge teorien om belønning ( Stein, 1968 ). Denne gjennomgangen skisserer bakgrunnen, den første responsen og nåværende status for de sammenhengende dopaminhypotesene: dopaminhypotesen om belønning, dopaminhypotesen om forsterkning og anhedonihypotesen om nevroleptisk virkning.

Gå til:

HYPOTENE

Forestillingen om at dyrs atferd styres av belønning og straff er utvilsomt eldre enn nedtegnet historie (Platon tilskrev det til sin eldre bror). Forestillingen om at en identifiserbar hjernemekanisme tjener denne funksjonen, var godt forankret i biologiske fakta gjennom oppdagelsen til Olds og Milner (1954) om at rotter vil arbeide for elektrisk stimulering av noen, men ikke andre regioner i forhjernen. Dette førte til Olds (1956) s postulering om "lystsentre" i den laterale hypothalamus og relaterte hjerneområder. Hjernestimuleringsstudier av Sem-Jacobsen (1959) og Heath (1963) bekreftet at mennesker ville arbeide for slik stimulering og synes det var behagelig ( Heath, 1972 ). Olds ( Olds and Olds, 1963 ) kartla store deler av rottehjernen for belønningssteder, og selv om tittelfrasen hans «gledesentre» ( Olds, 1956 ) fanget tankene til en generasjon studenter, tenkte han ikke så mye på isolerte sentre som på sammenkoblede kretselementer ( Olds, 1956 ; 1959 ; Olds and Olds, 1965 ). Olds (1956) antok at disse var spesialiserte kretser som «ville bli eksitert av tilfredsstillelse av de grunnleggende driftene – sult, sex, tørst og så videre».

De første hintene om hvilke nevrotransmittere som kan bære belønningsrelaterte signaler i hjernen, kom fra farmakologiske studier. Olds og Travis (1960) og Stein (1962) fant at de beroligende midlene reserpin og klorpromazin dramatisk dempet intrakraniell selvstimulering, mens det stimulerende amfetaminet forsterket den. Imipramin forsterket effekten av amfetamin ( Stein, 1962 ). Reserpin var kjent for å redusere noradrenalin i hjernen, klorpromazin var kjent for å blokkere noradrenerge reseptorer, amfetamin var kjent for å være en noradrenalinfrigjører, og imipramin var kjent for å blokkere noradrenerg reopptak. I stor grad basert på disse faktaene og plasseringen av belønningssteder i forhold til noradrenerge celler og fibre, foreslo Stein (1968) at belønningsfunksjonen ble mediert av en noradrenerg bane som oppsto i hjernestammen (interessant nok identifiserte Stein opprinnelig A10-cellegruppen, som viste seg å bestå av dopaminerge snarere enn noradrenerge nevroner, som den primære opprinnelsen til dette systemet). I tråd med hypotesen sin fant CD Wise og Stein (1969 ; 1970 ) at hemming av dopamin-β-hydroksylase – enzymet som omdanner dopamin til noradrenalin – opphevet selvstimulering og eliminerte den rateøkende effekten av amfetamin; intraventrikulær administrering av l- norepinefrin gjenopprettet selvstimulering og gjenopprettet dopamins evne til å legge til rette for den.

Da den noradrenerge belønningsteorien først ble formulert, var dopamin kjent som en noradrenerg forløper, men ikke som en egen transmitter. Omtrent på dette tidspunktet antydet imidlertid Carlsson et al. (1958) at dopamin kunne være en egen nevrotransmitter. Oppdagelsen av at noradrenalin og dopamin har ulik fordeling i nervesystemet ( Carlsson, 1959 ; Carlsson og Hillarp, ​​1962 ) så ut til å bekrefte denne antagelsen, og belønningssteder i regionen til de dopaminholdige cellene i mellomhjernen fikk Crow og andre til å antyde at de to katekolamintransmitterne i forhjernens kretser – noradrenalin og dopamin – hver for seg kunne tjene en belønningsfunksjon ( Crow, 1972 ; Crow et al. , 1972 ; Phillips og Fibiger, 1973 ; German og Bowden, 1974 ).

Bevis som til slutt utelukket en viktig rolle for noradrenalin i hjernestimulering og avhengighetsskapende belønning av rusmidler begynte å hope seg opp fra to kilder: farmakologi og anatomi. Det farmakologiske spørsmålet var om selektive noradrenerge blokkere eller uttømminger forstyrret selve belønningsfunksjonen eller bare svekket dyrenes ytelsesevne. For eksempel rapporterte Roll (1970) at hemming av noradrenerg syntese forstyrret selvstimuleringen ved å gjøre dyrene søvnige; å vekke dem gjenopprettet atferden en stund, inntil dyrene sovnet igjen ( Roll, 1970 ). Noradrenerge reseptorantagonister forstyrret tydelig intrakraniell selvstimulering på måter som tyder på svekkelse snarere enn tap av følsomhet for belønning ( Fouriezos et al. , 1978 ; Franklin, 1978 ). Noradrenerge antagonister klarte heller ikke å forstyrre intravenøs (IV) selvadministrasjon av amfetamin ( Yokel og Wise, 1975 ; 1976 ; Risner og Jones, 1976 ) eller kokain ( de Wit og Wise, 1977 ; Risner og Jones, 1980 ). Videre klarte ikke lesjoner i de noradrenerge fibrene i den dorsale bunten å forstyrre selvstimuleringen med stimulerende elektroder nær locus coeruleus, der bunten har sitt opphav, eller i den laterale hypothalamus, som bunten stikker ut gjennom ( Corbett et al. , 1977 ). Til slutt avslørte nøye kartlegging av regionen til locus coeruleus og banen til de dorsale noradrenerge buntfibrene som har sitt opphav der at positive belønningssteder i disse regionene ikke samsvarte med den nøyaktige plasseringen av histokjemisk bekreftede noradrenerge elementer ( Corbett og Wise, 1979 ).

På den annen side, etter hvert som selektive antagonister for dopaminreseptorer ble tilgjengelige, begynte det å hope seg opp bevis for at dopaminreseptorblokade forstyrret selvstimulering på måter som innebar en devaluering av belønning snarere enn en svekkelse av ytelsesevnen. Det var betydelig tidlig bekymring for at effekten av dopaminantagonister – nevroleptika – primært var motorisk svekkelse ( Fibiger et al. , 1976 ). Vår første studie på dette området var ikke gjenstand for denne tolkningen fordi ytelsen i oppgaven vår ble forbedret snarere enn forstyrret av nevroleptika. I vår studie ble rotter trent til å bruke en lever-press for IV-injeksjoner av amfetamin, et legemiddel som forårsaker frigjøring av hver av de fire monoamin-nevrotransmitterne – noradrenalin, adrenalin, dopamin og serotonin. Vi trente dyrene til å selvadministrere IV amfetamin og utfordret dem med selektive antagonister for adrenerge eller dopaminerge reseptorer. Dyr behandlet med lave og moderate doser av selektive dopaminantagonister økte rett og slett responsen sin (det samme gjør dyr testet med lavere enn normale amfetamindoser), mens dyr behandlet med høye doser økte responsen i løpet av den første timen eller to, men responderte intermittent deretter (det samme gjør dyr testet med saltvann erstattet med amfetamin) ( Yokel og Wise, 1975 ; 1976 ). Lignende effekter ble sett hos rotter som brukte spaktrykk for kokain ( de Wit og Wise, 1977 ). Svært forskjellige effekter ble sett med selektive noradrenerge antagonister; disse stoffene reduserte responsen helt fra starten av økten og førte ikke til ytterligere reduksjoner etter hvert som dyrene tilegnet seg og erfarte stoffet i denne tilstanden ( Yokel og Wise, 1975 ; 1976 ; de Wit og Wise, 1977 ). Økningen i respons på stoffbelønning kunne tydeligvis ikke tilskrives svekket ytelse. Funnene ble tolket som en reduksjon av den givende effekten av amfetamin og kokain, slik at varigheten av belønningen fra en gitt injeksjon ble redusert av dopaminerge, men ikke noradrenerge, antagonister.

Parallelt med våre farmakologiske studier av belønning fra psykomotorisk stimulerende midler, utførte vi farmakologiske studier av belønning fra hjernestimulering. Her reduserte imidlertid dopaminantagonister, i likhet med belønningsreduksjon, snarere enn økte trykk på spaken. Årsaken til at nevroleptika reagerer dårligere på hjernestimulering og øker responsen på psykomotoriske stimulanter er interessant og er nå forstått ( Lepore og Franklin, 1992 ), men på den tiden ble redusert respons foreslått å reflektere parkinsonske bivirkninger av dopaminerg svekkelse ( Fibiger et al. , 1976 ). Tidsforløpet for funnene våre så ut til å utelukke denne forklaringen. Vi sporet tidsforløpet for respons hos veltrente dyr som ble forhåndsbehandlet med dopaminantagonistene pimozid eller butaklamol. Vi fant at dyrene responderte normalt i de første minuttene av hver økt, når de ville ha forventet normal belønning fra den tidligere forsterkningshistorikken, men de bremset eller sluttet å reagere, avhengig av den nevroleptiske dosen, i likhet med dyr som uventet ble testet under forhold med redusert belønning ( Fouriezos og Wise, 1976 ; Fouriezos et al. , 1978 ). Dyr forbehandlet med den noradrenerge antagonisten fenoksybenzamin viste derimot deprimert spakpressing helt fra starten av økten, og de bremset ikke ytterligere etter hvert som de fortjente og opplevde den givende stimuleringen. Ytelsen var dårlig hos de fenoksybenzaminbehandlede dyrene, men den ble ikke verre etter hvert som dyrene fikk erfaring med belønningen mens de var under påvirkning av stoffet.

At dopaminerge, men ikke noradrenerge antagonister svekket evnen til å belønne for å opprettholde motivert respons, ble bekreftet hos dyr som ble testet i en prøveforsøket baneundersøkelse. Her kjørte dyrene en to-meters smug fra en startboks til en målboks hvor de kunne trykke på hver av 10-testene per dag, for 15 halv sekunders tog av hjernestimuleringsbelønning. Etter flere dager med trening ble dyrene testet etter nevrologisk forbehandling. I løpet av 10-forsøk i nevoleptisk tilstand, stoppet dyrene å forlate startboksen umiddelbart når døren ble åpnet, stoppet kjører raskt og direkte til målboksen og stoppet spaken for å stimulere. Det er imidlertid viktig at forbruksresponsen - som tjener stimuleringen når de har nådd målboksresponsen - forverret før de instrumentelle responsene - forlater startboksen og kjører grensen forsvunnet. Dyrene forlot startboksen med normal ventetid for de første 8-forsøkene, kjørte normalt for bare de første 7-forsøkene, og var presset til normale priser for bare de første 6-forsøkene i den neuroleptiske testøkten. Dyrene viste dermed tegn på skuffelse i belønningen - indikerte av den reduserte responsen i målboksen - før de viste noen mangel på motivasjon indikert ved tilnærmingen som reagerer.

Disse funnene om selvstimulering var igjen uforenlige med muligheten for at våre nevroleptikadoser rett og slett forårsaket motoriske underskudd. Dyrene viste normal kapasitet i begynnelsen av øktene, og fortsatte å løpe i smuget med toppfart inntil de viste tegn til skuffelse over belønningen i målboksen. Dessuten hoppet de nevroleptikabehandlede dyrene noen ganger ut av sine åpne testkamre og balanserte usikkert på kanten av kryssfinerveggene i spakforsøkene; dermed hadde dyrene fortsatt god motorisk styrke og koordinasjon ( Fouriezos, 1985 ). Dessuten gjorde ikke nevroleptikabehandlede dyr som sluttet å reagere etter noen få minutter det på grunn av utmattelse; de ​​gjenopptok normal respons når de ble presentert belønningsprediktive miljøstimuli ( Fouriezos og Wise, 1976 ; Franklin og McCoy, 1979 ). Dessuten, etter å ha slukket én lært respons for hjernestimuleringsbelønning, vil nevroleptikabehandlede rotter initiere, med normal responsstyrke, en alternativ, tidligere lært, instrumentell respons for samme belønning (de går deretter gjennom progressiv utryddelse av den andre responsen: Gallistel et al. , 1982 ). Til slutt påfører ikke moderate belønningsdempende doser av nevroleptika et senket responstak slik endringer i ytelseskrav gjør ( Edmonds og Gallistel, 1974 ); snarere øker de bare mengden stimulering (belønning) som er nødvendig for å motivere til å reagere med normale maksimale hastigheter ( Gallistel og Karras, 1984 ). Disse farmakologiske funnene antydet at uansett hvilke utilsiktede underskudd de måtte forårsake, devaluerer nevroleptika effektiviteten av hjernestimulering og psykomotorisk stimulerende belønning.

Parallelt med våre farmakologiske studier startet vi anatomiske kartleggingsstudier med to fordeler i forhold til tidligere tilnærminger. For det første brukte vi en bevegelig elektrode ( Wise, 1976 ) slik at vi kunne teste flere stimuleringssteder i hvert dyr. I hvert dyr hadde vi dermed anatomiske kontroller: ineffektive stimuleringssteder over eller under lokus der stimulering var givende. Elektrodebevegelser på 1/8 mm var ofte tilstrekkelig til å ta en elektrodespiss fra et sted der stimulering ikke var givende til et sted der den var det, eller omvendt. Dette tillot oss å identifisere de dorsal-ventrale grensene til belønningskretsene innenfor en vertikal elektrodepenetrasjon i hvert dyr. For det andre benyttet vi oss av en ny histokjemisk metode ( Bloom og Battenberg, 1976 ) for å identifisere grensene til katekolaminsystemene i det samme histologiske materialet som viste elektrodesporet. Tidligere studier hadde vært basert på enkeltelektrodesteder i hvert dyr og på sammenligninger mellom nissl-fargede histologiske snitt og linjetegninger som viste plasseringen av katekolaminsystemer. Våre kartleggingsstudier viste at grensene for de effektive stimuleringssonene ikke samsvarte med grensene for noradrenerge cellegrupper eller fiberbunter ( Corbett og Wise, 1979 ), men samsvarte med grensene for dopamincellegruppene i det ventrale tegmentale området og substantia nigra pars compacta ( Corbett og Wise, 1980 ) og pars lateralis ( Wise, 1981 ). Selv om senere arbeid har reist spørsmålet om hvorvidt givende stimulering aktiverer høyterskel katekolaminsystemer direkte eller rettere sagt aktiverer deres lavterskel-inputfibre ( Gallistel et al. , 1981 ; Bielajew og Shizgal, 1986 ; Yeomans et al. , 1988 ), hadde kartleggingsstudiene en tendens til å fokusere oppmerksomheten på dopamin snarere enn noradrenalinsystemer som belønningssubstrater.

Begrepet «anhedoni» ble først introdusert i forbindelse med studier av matbelønning ( Wise et al. , 1978 ). Her fant vi igjen at når veltrente dyr først ble testet under moderate doser av dopaminantagonisten pimozid, begynte de å reagere normalt på matbelønning. Faktisk reagerte dyr behandlet med pimozid like mye (ved 0.5 mg/kg) eller nesten like mye (ved 1.0 mg/kg) den første dagen under pimozidbehandling som de gjorde når mat ble gitt uten pimozid. Da de ble trent på nytt i to dager og deretter testet en gang til under pimozid, reagerte de imidlertid igjen normalt i den første delen av sine 45-minutters økter, men sluttet å reagere tidligere enn normalt, og deres totale respons for denne andre økten var betydelig lavere enn på en medikamentfri dag eller på deres første pimozid-testdag. Da de ble trent på nytt og testet en tredje og fjerde gang under pimozid, begynte dyrene fortsatt å reagere normalt, men sluttet å reagere gradvis tidligere. Normal respons i de første minuttene av hver økt bekreftet at dosene med pimozid ikke bare svek dyrene; redusert respons etter å ha smakt på maten i pimozidtilstanden antydet at den givende (responsopprettholdende) effekten av mat ble devaluert når dopaminsystemet ble blokkert.

I denne studien ble en sammenligningsgruppe trent på samme måte, men disse dyrene ble rett og slett ikke belønnet på de fire «testdagene» da forsøksgruppene ble forbehandlet med pimozid. Akkurat som de pimozidbehandlede dyrene brukte en spakpress de normale 200 ganger for matpellets den første dagen, brukte de ikke-belønnede dyrene også en spakpress de normale 200 ganger til tross for fraværet av den normale matbelønningen. På påfølgende testdager falt imidlertid spakpressingen i den ikke-belønnede gruppen til 100, 50 og 25 responser, noe som viser den forventede reduksjonen i motstand mot utryddelse som var parallelt med mønsteret sett hos de pimozidbehandlede dyrene. Et lignende mønster på tvers av påfølgende tester sees når dyr trent under deprivasjon testes flere ganger under metthetsforhold; første gang de testes, reagerer dyrene på og spiser mat som var fritt tilgjengelig før eller under testen. I likhet med den vanedrevne spakpressingen hos våre pimozidbehandlede eller ikke-belønnede dyr, avtar den vanedrevne spisingen under metthetsfølelse gradvis med gjentatt testing. Morgan (1974) kalte den progressive forverringen av respons under metthetsfølelse «motstand mot metthet», og peket på parallellen med motstand mot utryddelse. Under alle tre forholdene – respons under nevroleptika, respons under ikke-belønning og respons under metthetsfølelse – er atferden drevet av en responsvane som forfaller hvis den ikke støttes av normal forsterkning. I vårt eksperiment etablerte en ekstra sammenligningsgruppe at det ikke var noen sekvensiell svekkende effekt av gjentatt testing med pimozid, et legemiddel med lang halveringstid og utsatt for binding av fett. Dyrene i denne gruppen fikk pimozid i hjemmeburene sine, men ble ikke testet de tre første «testdagene»; de fikk lov til å presse for å få mat først etter den fjerde i serien med pimozidinjeksjoner. Disse dyrene responderte ivrig på mat etter sin fjerde pimozidbehandling, akkurat som dyr som fikk muligheten til å presse for å få mat første gang de ble behandlet med pimozid. Dermed var responsen i Test 4 ikke bare avhengig av å ha spist pimozid tidligere, men også av å ha smakt mat under pimozidforhold tidligere. Noe med minnet om matopplevelser under pimozid – ikke bare av pimozid alene – forårsaket den gradvis tidligere responsopphøret som ble sett når pimozid-testene ble gjentatt. Det faktum at pimozid-forbehandlede dyr responderte ivrig på mat inntil etter at de hadde smakt den i pimozidtilstanden, førte til at vi postulerte at maten ikke var like hyggelig under pimozidtilstanden. Det essensielle trekket ved det som så ut til å være en devaluering av belønning under pimozid, hadde blitt fanget opp tidligere i en bemerkning fra George Fouriezos i forbindelse med våre hjernestimuleringseksperimenter: «Pimozid tar støtene ut av spenningen.»

Tidlige utgaver

Den formelle påstanden om anhedonien dukket opp noen år etter studiene av matbelønning i et tidsskrift som publiserte fagfellekommentarer sammen med oversiktsartikler ( Wise, 1982 ). To tredjedeler av de første kommentarene bestred enten hypotesen eller foreslo et alternativ til den ( Wise, 1990 ). For det meste appellerte de primære argumentene mot den opprinnelige hypotesen til motoriske eller andre ytelsesunderskudd ( Freed og Zec, 1982 ; Koob, 1982 ; Gramling et al. , 1984 ; Ahlenius, 1985 ). Disse var argumenter rettet mot funnet om at nevroleptika forårsaket redusert ytelse for mat- eller hjernestimuleringsbelønning, men for det meste ikke adresserte det faktum at nevroleptika forstyrret vedlikehold snarere enn initiering av respons. De unnlot heller å ta opp det faktum at når dyr behandlet med nevroleptika sluttet å reagere, kunne responsen deres gjenopprettes ved å eksponere dem for tidligere betingede belønningsprediktive stimuli ( Fouriezos og Wise, 1976 ; Franklin og McCoy, 1979 ). Disse argumentene kunne heller ikke forenes med det faktum at slik gjenopprettet respons i seg selv tilsynelatende døde ut. Til slutt tok de ikke opp det faktum at nevroleptika forårsaket kompenserende økninger i spaktrykk for amfetamin- og kokainbelønning ( Yokel og Wise, 1975 ; 1976 ; de Wit og Wise, 1977 ).

Det viktigste beviset mot en motorhypotese ble utdypet før den formelle formuleringen av anhedonihypotesen. Artikkelen ( Wise et al. , 1978 ) siteres fortsatt jevnlig, men leses sannsynligvis sjelden i originalen nå. De opprinnelige funnene er oppsummert ovenfor, men de fortsetter å unnslippe oppmerksomheten til de fleste gjenværende forkjemperne for motorhypoteser (eller andre hypoteser om svekkelse); av denne grunn er den opprinnelige artikkelen fortsatt verdt å lese. De kritiske funnene er at moderate doser nevroleptika bare svekker responsen på mat betydelig etter at dyret har hatt erfaring med den maten mens det er under påvirkning av nevroleptikaen. Hvis dyret har hatt erfaring med nevroleptikaen i fravær av mat, er den påfølgende effekten på responsen på mat minimal; etter å ha hatt erfaring med maten under påvirkning av nevroleptikaen, blir imidlertid effekten av nevroleptikaen gradvis sterkere. Lignende effekter sees når de eneste instrumentelle responsene som kreves av dyret er å plukke opp maten, tygge den og svelge ( Wise og Colle, 1984 ; Wise og Raptis, 1986 ).

Flere av kritikkene mot anhedonihypotesen har vært mer semantiske enn substansielle. Selv om de er enige i at effektene av nevroleptika ikke kan forklares som enkel motorisk svekkelse, har flere forfattere foreslått andre navn på tilstanden. Katz (1982) kalte det «hedonisk opphisselse»; Liebman (1982) kalte det «nevroleptotesi»; Rech (1982) kalte det «nevrolepsis» eller «demping av emosjonell reaktivitet»; Kornetsky (1985) kalte det et problem med «motivasjonsopphisselse»; og Koob (1982) stilte spørsmålet ved å kalle det et motorisk problem av «høyere orden». De ulike kritikkene tok for seg anhedonihypotesen, forsterkningshypotesen og belønningshypotesen på forskjellige måter.

anhedoni

Anhedonihypotesen var egentlig en følge av hypotesen om at dopamin var viktig for objektivt målt belønningsfunksjon. Den første formuleringen av hypotesen var at det nevroleptiske midlet pimozid «ser ut til å selektivt dempe den givende effekten av mat og andre hedoniske stimuli» ( Wise, 1978 ). Det var egentlig ikke en hypotese om subjektivt opplevd anhedoni, men snarere en hypotese om objektivt målt belønningsfunksjon. Første gang hypotesen faktisk ble kalt «anhedonihypotesen» ( Wise, 1982 ), ble det sagt slik: «Den mest subtile og interessante effekten av nevroleptika er en selektiv demping av motivasjonsopphisselse som er (a) kritisk for målrettet atferd, (b) normalt indusert av forsterkere og tilhørende miljøstimuli, og (c) normalt ledsaget av den subjektive opplevelsen av nytelse.» Hypotesen koblet dopaminfunksjonen eksplisitt til motivasjonsopphisselse og forsterkning – de to grunnleggende egenskapene til belønninger – og impliserte bare en delvis korrelasjon med den subjektive opplevelsen av nytelsen som «vanligvis» følger med positiv forsterkning.

Antydningen om at dopamin kan være viktig for selve nytelsen kom delvis fra subjektive rapporter fra pasienter ( Healy, 1989 ) eller normale personer ( Hollister et al. , 1960 ; Bellmaker og Wald, 1977 ) som fikk nevroleptisk behandling. Dysforien forårsaket av nevroleptika er ganske i samsvar med antydningen om at de demper livets normale gleder. I samsvar med dette synet var det at stoffer som kokain og amfetamin – stoffer som antas å være avhengighetsskapende i det minste delvis på grunn av euforien de forårsaker ( Bijerot, 1980 ) – øker ekstracellulære dopaminnivåer ( vanRossum et al. , 1962 ; Axelrod, 1970 ; Carlsson, 1970 ). Det nevroleptiske legemidlet pimozid, en konkurrerende antagonist ved dopaminreseptorer (og nevroleptikumet som ble brukt i våre dyrestudier), har vist seg å redusere euforien indusert av intravenøs amfetamin hos mennesker ( Jönsson et al. , 1971 ; Gunne et al. , 1972 ).

Nevroleptikas evne til å blokkere de subjektive effektene av eufori har blitt stilt spørsmål ved på grunnlag av kliniske rapporter om fortsatt amfetamin- og kokainmisbruk hos nevroleptikabehandlede schizofrene pasienter og på grunnlag av nyere studier av de subjektive effektene hos normale mennesker behandlet med nevroleptika. De kliniske observasjonene er vanskelige å tolke på grunn av kompenserende tilpasninger til kronisk dopaminreseptorblokade og på grunn av variasjon i medikamentinntak, nevroleptisk dose og etterlevelse av behandling i perioder med bruk av stimulerende midler. De nyere kontrollerte studiene av effekten av pimozid på amfetamineufori ( Brauer og de Wit, 1996 ; 1997 ) er også problematiske. For det første er det spørsmål om pimoziddose: den høye dosen til de tidlige forskerne var 20 mg ( Jönsson et al. , 1971 ; Gunne et al. , 1972 ), mens den høye dosen i de nyere studiene var 8 mg på grunn av bekymring for ekstrapyramidale bivirkninger. Enda mer problematisk er forskjellene i amfetaminbehandling mellom den opprinnelige og de nyere studiene. I de opprinnelige studiene ble 200 mg amfetamin gitt intravenøst ​​til vanlige amfetaminbrukere; i de nyere studiene ble 10 eller 20 mg gitt til normale frivillige gjennom munnen i kapsler. Man må lure på om normale frivillige føler og opplever den samme euforien fra sine 20 mg kapsler som kroniske amfetaminbrukere føler etter sin 200 mg IV-injeksjon ( Grace, 2000 ; Volkow og Swanson, 2003 ).

Forestillingen om at nevroleptika demper gleden ved matbelønning har også blitt utfordret på grunnlag av rottestudier ( Treit og Berridge, 1990 ; Pecina et al. , 1997 ). Her var utfordringen basert på smaksreaktivitetstesten, antagelig en test av den hedoniske effekten av søt smak ( Berridge, 2000 ). Testen har blitt brukt til å utfordre direkte hypotesen om at «pimozid og andre dopaminantagonister produserer anhedoni, en spesifikk reduksjon av kapasiteten for sensorisk nytelse» ( Pecina et al. , 1997 , s. 801). Denne utfordringen er imidlertid underlagt alvorlige forbehold: «Når man bruker smaksreaktivitet som et mål på 'liking' eller hedonisk påvirkning, er det viktig å være tydelig på potensiell forvirring. Bruk av begreper som 'like' og 'mislike' innebærer ikke nødvendigvis at smaksreaktivitetsmønstre gjenspeiler en subjektiv opplevelse av nytelse produsert av en matvare» ( Berridge, 2000 , s. 192, utheving som i originalen), og at «Vi vil plassere 'liking' og 'wanting' i anførselstegn fordi vår bruk avviker på en viktig måte fra den vanlige bruken av disse ordene. Med sin vanlige betydning refererer disse ordene vanligvis til den subjektive opplevelsen av bevisst nytelse eller bevisst begjær» ( Berridge og Robinson, 1998 , s. 313). Smaksreaktivitetstesten virker usannsynlig å direkte måle den subjektive nytelsen av mat, ettersom «normal» smaksreaktivitet i dette paradigmet sees hos avskallede rotter ( Grill og Norgren, 1978 ) og lignende reaksjoner sees hos anencefale barn ( Steiner, 1973 ). Det ser dermed ut til at den første tolkningen av smaksreaktivitetstesten ( Berridge og Grill, 1984 ) var korrekt: testen måler de faste handlingsmønstrene for matinntak eller -avvisning – mer en del av svelging enn av smiling – og reflekterer hedonisk påvirkning bare i den grad den reflekterer den positive eller negative valensen til væsken som injiseres i det passive dyrets munn.

Anhedonia vs Forsterkning

Anhedonihypotesen var basert på observasjonen om at en rekke belønninger ikke klarte å opprettholde normale nivåer av instrumentell atferd hos veltrente, men nevroleptikabehandlede dyr. Dette ble ikke tatt som bevis på nevroleptikaindusert anhedoni, men snarere bevis på nevroleptikaindusert demping av positiv forsterkning. Under nevroleptisk behandling viste dyr normal initiering, men progressive reduksjoner i respons både innenfor og på tvers av gjentatte forsøk, og disse reduksjonene var parallelle i mønster, om ikke i grad, med de lignende reduksjonene som ble sett hos dyr som ganske enkelt fikk lov til å reagere under forhold uten belønning ( Wise et al. , 1978 ). Dessuten ble det funnet at naive rotter ikke lærte å trykke på mat normalt hvis de ble forbehandlet med nevroleptika til treningsøktene sine ( Wise og Schwartz, 1981 ). Dermed svekkes den vanedannende effekten av mat kraftig av dopaminblokade. Disse funnene har ikke blitt utfordret, men snarere blitt gjentatt av kritikere av det som har blitt kalt anhedonihypotesen ( Tombaugh et al. , 1979 ; Mason et al. , 1980 ), som har hevdet at nevroleptika under deres forhold forårsaker prestasjonsunderskudd utover klare underskudd i forsterkning. Gitt det faktum at nevroleptika blokkerer alle dopaminsystemer, hvorav noen antas å være involvert i motorisk funksjon, var dette ikke overraskende eller omstridt ( Wise, 1985 ).

Klare likheter mellom effektene av ikke-belønning og effektene av belønning under nevroleptisk behandling illustreres ytterligere av to mye mer subtile paradigmer. Det første er et delvis forsterkningsparadigme. Det er veletablert at dyr reagerer mer under ekstinksjonsforhold hvis de er trent til ikke å forvente en belønning for hver respons de gir. At dyr reagerer mer i ekstinksjon hvis de har blitt trent under periodisk forsterkning er kjent som den delvise forsterkningsekstinksjonseffekten ( Robbins, 1971 ). Ettenberg og Camp fant delvise forsterkningsekstinksjonseffekter med nevroleptiske utfordringer av mat- og vanntrente responsvaner. De testet dyr i ekstinksjon av en rullebaneoppgave etter trening under hver av tre forhold. Mat- eller vannberøvede dyr ble trent, ett forsøk per dag, til å løpe 155 cm i en rett bane for mat- ( Ettenberg og Camp, 1986b ) eller vann- ( Ettenberg og Camp, 1986a ) belønning. Én gruppe ble trent under en "kontinuerlig" forsterkningsplan; det vil si at de mottok sin tildelte belønning på hver av de 30 dagene med trening. En andre gruppe ble trent under delvis forsterkning; De mottok sin tildelte belønning bare på 20 av de 30 treningsdagene; på 10 dager tilfeldig fordelt i treningsperioden fant dyrene ingen mat eller vann da de ankom målboksen. Den tredje gruppen fikk mat eller vann på hvert forsøk, men ble periodisk behandlet med det nevroleptiske haloperidol; på 10 av treningsforsøkene fant de mat eller vann i målboksen, men etter å ha blitt forbehandlet med haloperidol på disse dagene, opplevde de maten eller vannet under forhold med dopaminreseptorblokade. Konsekvensene av disse treningsregimene ble vurdert i 22 påfølgende daglige "utryddelsesforsøk" der hver gruppe fikk lov til å løpe, men ikke fikk noen belønning i målboksen. Alle dyrene løp gradvis saktere etter hvert som utryddelsesforsøkene fortsatte. Imidlertid forverret ytelsen til dyr som hadde blitt trent under betingede forsterkningsforhold seg mye raskere fra dag til dag enn dyr som hadde blitt trent under delvise forsterkningsforhold. Dyrene som hadde blitt trent under "delvise" haloperidolforhold holdt også ut mer enn dyrene med kontinuerlig forsterkningstrening; De intermitterende haloperidol-dyrene hadde startboks-latenser og løpetider som var identiske med dyrene som ble trent under delvis forsterkning. Det vil si at dyrene som ble forbehandlet med haloperidol på 1/3 av treningsdagene sine, presterte i ekstinksjon som om de ikke hadde opplevd noen belønning på 1/3 av treningsdagene sine. Det er ingen mulighet for en svekkelsesforvirring her, for det første fordi prestasjonen til de haloperidolbehandlede dyrene var bedre enn kontrolldyrenes, og for det andre fordi haloperidol ikke ble gitt på testdagene, bare på noen av treningsdagene.

Det andre subtile paradigmet er et to-spaks paradigme for medikamentdiskriminering. Her trenes dyrene til å fortsette å reagere på en av to spaker så lenge den spaken gir matbelønning, og å skifte til den andre spaken når den ikke lenger belønnes. Med lave doser haloperidol skifter dyrene uforklarlig til feil spak som om de ikke hadde tjent mat med sitt første spaktrykk ( Colpaert et al. , 2007 ). Det vil si at haloperidolbehandlede rotter som tjente mat på sitt første spaktrykk oppførte seg som normale rotter som ikke klarte å tjente mat på sitt første spaktrykk. Dette var ikke en refleksjon av noen form for haloperidol-indusert motorisk underskudd, fordi bevisene for at mat ikke var givende under haloperidol ikke involverte fraværet av en respons, men snarere initieringen av en respons: en respons på den andre spaken.

Således blir det stadig tydeligere at uansett hva de gjør, reduserer neuroleptika den forsterkende effekten av en rekke normalt positive fordeler.

Forsterkning mot Motivasjon

Den nyeste utfordringen mot anhedonihypotesen kommer fra teoretikere som hevder at det primære motivasjonsunderskuddet forårsaket av nevroleptika er et underskudd i drivkraften eller motivasjonen til å finne eller oppnå belønning, snarere enn forsterkningen som følger med mottak av belønning ( Berridge og Robinson, 1998 ; Salamone og Correa, 2002 ; Robinson et al. , 2005 ; Baldo og Kelley, 2007 ). Forslaget om at dopamin spiller en viktig rolle i motiverende opphisselse ble faktisk vektlagt sterkere i den opprinnelige formuleringen av anhedonihypotesen enn anhedoni i seg selv: «den mest subtile og interessante effekten av nevroleptika er en selektiv demping av motiverende opphisselse som er (a) kritisk for målrettet atferd ...» ( Wise, 1982 ). At forhøyede nivåer av ekstracellulær dopamin kan motivere lærte atferdssekvenser illustreres kanskje best av «priming»-effekten som sees når gratis belønning gis til et dyr som midlertidig ikke responderer på en instrumentell oppgave ( Howarth og Deutsch, 1962 ; Pickens og Harris, 1968 ). Denne effekten illustreres best ved medikamentindusert gjenoppretting av respons hos dyr som har gjennomgått gjentatte ekstinksjonsforsøk ( Stretch og Gerber, 1973 ; de Wit og Stewart, 1983 ). En av de kraftigste stimuliene for gjenoppretting av respons hos dyr som har sluttet med en kokain- eller heroinsøkende vane, er en ufortjent injeksjon av dopaminagonisten bromokriptin ( Wise et al. , 1990 ). Inkluderingen av motiverende opphisselse er hovedtrekket som skiller dopaminhypotesen om belønning fra den smalere dopaminhypotesen om forsterkning ( Wise, 1989 ; 2004).

Selv om det finnes rikelig med bevis for at dopamin kan forsterke eller øke motivasjonsstimuleringen, finnes det like mye bevis for at nevroleptika ikke blokkerer den normale motivasjonsstimuleringen som et veltrent dyr får gjennom belønningsprediktive signaler i omgivelsene. Som diskutert ovenfor, har dyr behandlet med nevroleptika en tendens til å starte responsvaner normalt. Slike dyr starter, men fortsetter vanligvis ikke, med å presse, løpe eller spise i operante kamre, rullebaner eller frittgående tester. Når dyr behandlet med haloperidol gis i en diskret prøveløpsoppgave, løper de normalt under forsøket når haloperidol gis; motivasjonsunderskuddet deres vises først neste dag, når haloperidol er metabolisert, og alt som er igjen av behandlingen er minnet om behandlingsforsøket ( McFarland og Ettenberg, 1995 ; 1998 ). Startbokssignalene klarer ikke å utløse løping ned rullebanen for mat eller heroin, ikke den dagen dyrene er under påvirkning av haloperidol, men dagen etter når de bare husker hvordan belønningen var på haloperidoldagen. Så dyrets motivasjonsstimulering den dagen det får haloperidolbehandling blir ikke kompromittert av behandlingen; det må snarere være minnet om en redusert belønning som tar motet fra dyret dagen etter behandlingsforsøket. Dette er det mest fremtredende budskapet fra studier av effekten av nevroleptika på instrumentell atferd innen oppgavespekteret; nevroleptika i passende doser forstyrrer ikke evnen til lærte stimuli til å igangsette motivert atferd før etter at stimuliene har begynt å miste evnen til å opprettholde den atferden på grunn av erfaring med belønningen i den nevroleptiske tilstanden ( Fouriezos og Wise, 1976 ; Fouriezos et al. , 1978 ; Wise et al. , 1978 ; Wise og Raptis, 1986 ; McFarland og Ettenberg, 1995 ; 1998 ).

Dette betyr ikke at dopamin er fullstendig irrelevant for motivert atferd, bare at økningene i fasisk dopamin som utløses av belønningsprediktorer ( Schultz, 1998 ) for øyeblikket er unødvendige for normal motivasjon hos dyr med en uforstyrret forsterkningshistorie. Veltrente dyr reagerer av vane, og gjør det selv under forhold med dopaminreseptorblokkade. Hvis hjernens dopamin er fullstendig utarmet, er det imidlertid svært dramatiske effekter på motivert atferd ( Ungerstedt, 1971 ; Stricker og Zigmond, 1974 ). Dette fremgår av studier av mutante mus som ikke syntetiserer dopamin; disse dyrene, i likhet med dyr med eksperimentell dopaminutarming, klarer ikke å bevege seg med mindre de blir vekket av smerte eller stress, en dopaminagonist eller det dopaminuavhengige stimulerende koffein ( Robinson et al. , 2005 ). Dermed er minimale nivåer av funksjonell dopamin nødvendige for all normal atferd; Dopaminutarmede dyr, som dopaminutarmede parkinsonpasienter ( Hornykiewicz, 1979 ), er nesten fullstendig inaktive med mindre de er stresset ( Zigmond og Stricker, 1989 ). Blant de primære underskuddene forbundet med dopaminmangel er afagia og adipsia, som har motivasjonsmessige så vel som motoriske komponenter ( Teitelbaum og Epstein, 1962 ; Ungerstedt, 1971 ; Stricker og Zigmond, 1974 ). Belønningsblokkerende doser av nevroleptika klarer imidlertid ikke å produsere den dype katalepsien som er forårsaket av dyp dopaminmangel.

Accumbens vs andre Dopamin Terminal Fields

Det dopaminterminale feltet som har fått mest oppmerksomhet med hensyn til belønningsfunksjon er nucleus accumbens. Oppmerksomheten ble først rettet mot nucleus accumbens fordi lesjoner i dette, men ikke andre katekolaminsystemer, forstyrret kokainets selvadministrasjon ( Roberts et al. , 1977 ). Ytterligere oppmerksomhet ble skapt av forslagene om at nucleus accumbens septi burde betraktes som en limbisk forlengelse av striatum, snarere enn en forlengelse av septum ( Nauta et al. , 1978a , b ), og at det er et grensesnitt mellom det limbiske systemet – konseptuelt knyttet til funksjoner for motivasjon og emosjon – og det ekstrapyramidale motoriske systemet ( Mogenson et al. , 1980 ). Studier av opiatbelønning antydet også at det er det mesolimbiske dopaminsystemet – systemet som primært projiserer fra det ventrale tegmentale området til nucleus accumbens – som er assosiert med belønningsfunksjon. Morfin i det ventrale tegmentale området ble funnet å aktivere ( Gysling og Wang, 1983 ; Matthews og German, 1984 ), ved å desinhibere dem ( Johnson og North, 1992 ), dopaminerge nevroner, og mikroinjeksjoner av morfin i denne regionen forsterket hjernestimuleringsbelønning ( Broekkamp et al. , 1976 ), produserte betingede stedspreferanser ( Phillips og LePiane, 1980 ), og ble selvadministrert i seg selv ( Bozarth og Wise, 1981 ).

En utfordring til dopaminhypotesene oppsto dermed fra funnet at nucleus accumbens-lesjoner ikke klarte å forstyrre all instrumentell atferd ( Salamone et al. , 1997 ). Bortsett fra problemet med at det er nesten umulig å lesjonere nucleus accumbens selektivt og samtidig fullstendig, finnes det andre grunner til å anta at nucleus accumbens-lesjoner ikke bør eliminere alle dopamins motivasjonsvirkninger. For det første administreres kokain direkte ikke bare i nucleus accumbens ( Carlezon et al. , 1995 ; Ikemoto, 2003 ), men også – og mer ivrig – i den mediale prefrontale cortex ( Goeders og Smith, 1983 ; Goeders et al. , 1986 ) og olfaktorisk tuberkel ( Ikemoto, 2003 ). Intravenøs kokainbelønning dempes ikke bare av mikroinjeksjoner av en D1 - antagonist i det ventrale tegmentale området ( Ranaldi og Wise, 2001 ), men også av lignende injeksjoner i substantia nigra ( Quinlan et al. , 2004 ). Til slutt forbedrer dopaminfrigjøring i dorsale striatum etter forsøk konsolideringen av læring og hukommelse ( White og Viaud, 1991 ), og dopaminblokkering i dorsale striatum svekker langsiktig potensering (en cellulær modell for læring og hukommelse) i denne regionen ( Centonze et al. , 2001 ). Potensering av hukommelseskonsolidering er i hovedsak substansen i forsterkning ( Landauer, 1969 ), og dopamin ser ut til å potensere hukommelseskonsolidering i dorsale striatum og en rekke andre strukturer ( White, 1989 ; Wise, 2004 ).

Derfor bør dopaminhypotesen av en rekke årsaker ikke reduseres til en hypotese fra en nukleinsituasjon. Nucleus accumbens er bare en av de dopaminterminale feltene som er involvert i belønningsfunksjonen.

Nåværende problemer

Mens bevis jevnlig har samlet seg for en viktig rolle som dopamin i belønningsfunksjon, en rolle som vi opprinnelig oppsummerte løst som "motivasjonsopphisselse", fortsetter vår forståelse av den nøyaktige naturen til denne funksjonen i subtilitet og kompleksitet. Fire saker, i tillegg til variasjoner på den gamle motorhypotesen, har oppstått i den nyere litteraturen.

Motivasjon eller innsats?

Et forslag, som fremmes som en direkte utfordring til anhedonihypotesen og dopaminhypotesen om belønning ( Salamone et al. , 1994 ; 1997 ; 2005 ), er at det nevroleptika reduserer ikke er motivasjon eller forsterkning, men snarere dyrets vilje til å anstrenge seg ( Salamone et al. , 2003 ). Dette forslaget er kun semantisk. Viljen til å anstrenge seg er essensen av hva vi mener med motivasjon eller drivkraft, det første elementet i den første tredelte uttalelsen i anhedonihypotesen ( Wise, 1982 ).

Nødvendig eller tilstrekkelig?

Studier av mutante mus som mangler dopamin i dopaminerge nevroner (men som beholder det i noradrenerge nevroner) viser at dopamin i hjernen ikke er absolutt nødvendig for matbelønnet instrumentell læring. Hvis de får koffein for å vekke dem, kan dopaminmangelfulle mus lære å velge riktig arm i en T-labyrint for matbelønning ( Robinson et al. , 2005 ). Dette impliserer dopamin i den motivasjonsmessige opphisselsen som mangler hos dopaminmangelfulle mus som ikke behandles med koffein, og indikerer at dopamin ikke er essensielt for – selv om det normalt bidrar sterkt til – de givende effektene av mat. Det er imidlertid interessant å merke seg at koffein – som er nødvendig hvis de mutante musene i det hele tatt skal oppføre seg uten dopamin – også gjenoppretter matingsresponsen som går tapt etter nevrotoksiske lesjoner av dopamin-nevroner hos voksne dyr ( Stricker et al. , 1977 ). Mekanismen bak koffeineffektene er ikke fullt ut forstått, men koffein påvirker de samme mellomstore, piggete striatale nevronene som er de normale nevrale målene for dopaminerge fibre i nigro-striatale og meso-limbiske dopaminsystemer. Det fungerer der som en fosfodiesterasehemmer som øker intracellulær syklisk AMP ( Greengard, 1976 ) og som en adenosinreseptorantagonist ( Snyder et al. , 1981 ). Dessuten danner adenosinreseptorene som blokkeres av koffein vanligvis heteromerer med dopaminreseptorer og påvirker den intracellulære responsen på effektene av dopamin på disse reseptorene ( Ferre et al. , 1997 ; Schiffmann et al. , 2007 ). De komplekse interaksjonene mellom dopamin- og adenosinreseptorer i striatum øker muligheten for at koffein muliggjør læring hos dopaminmangelfulle mus ved å erstatte dopamin i en delt eller overlappende intracellulær signalkaskade.

Belønning eller belønningsprognose?

Schultz og kolleger har vist at de ventrale tegmentale dopaminneuronene som er involvert i belønningsfunksjonen, ikke bare reagerer på selve matbelønningen, men også, som et resultat av erfaring, på prediktorer for matbelønning ( Romo og Schultz, 1990 ; Ljungberg et al. , 1992 ). Etter hvert som dyret lærer at en miljøstimulus predikerer matbelønning, blir det 200 millisekund lange utbruddet av dopaminerg nerveavfyring som opprinnelig ble utløst av selve matpresentasjonen, i stedet knyttet til den matprediktive stimulusen som går forut for den. Hvis den matprediktive stimulusen bare predikerer mat i en brøkdel av forsøkene, sprekker de dopaminerge nevronene, i mindre grad, som respons på både prediktoren og maten. Jo sterkere sannsynligheten for prediksjon er, desto sterkere er responsen på prediktoren og desto svakere er responsen på matpresentasjonen.

Det faktum at de dopaminerge nevronene slutter å reagere på selve maten og i stedet reagerer på matprediktorer, reiser spørsmålet om hvorvidt smaken av mat ikke i seg selv bare er en belønningsprediktor ( Wise, 2002 ). Noen smaker ser ut til å være ubetingede forsterkere fra fødselen av ( Steiner, 1974 ), men andre får motiverende betydning gjennom assosiasjonen av smaken med konsekvenser etter inntak ( Sclafani og Ackroff, 1994 ).

Dopamin og "Stamping in."

Konseptet «forsterkning» er et konsept om «innprenting» av assosiasjoner ( Thorndike, 1898 ). Enten assosiasjonen er mellom en betinget og en ubetinget stimulus ( Pavlov, 1928 ), en stimulus og en respons ( Thorndike, 1911 ), eller en respons og et utfall ( Skinner, 1937 ), refererer forsterkning til styrking av en assosiasjon gjennom erfaring. En annen måte å se på det er at forsterkning er en prosess som forbedrer konsolideringen av minnesporet for assosiasjonen ( Landauer, 1969 ). Studier av dopaminerg aktivering etter forsøk tyder på at dopamin tjener til å forbedre eller forsterke minnesporet for nylig opplevde hendelser og assosiasjoner, og at det gjør det i en rekke dopaminterminale felt ( White og Milner, 1992 ). Flere bevislinjer ( Reynolds et al. , 2001 ; Wise, 2004 ; Hyman et al. , 2006 ; Wickens et al. , 2007 ) impliserer nå en modulerende rolle for dopamin i cellulære modeller av læring og hukommelse, noe som er i samsvar med synet om at dopamin spiller en viktig rolle i forsterkning.

Gå til:

NÅVÆRENDE STATUS

Selv om variasjoner av anhedonihypotesen eller dopaminhypotesene om belønning eller forsterkning fortsatt dukker opp, fanger hypotesen slik den opprinnelig ble formulert fortsatt omfanget av dopamins involvering i motivasjonsteorien. Normale nivåer av dopamin i hjernen er viktige for normal motivasjon, mens fasiske forhøyninger av dopamin spiller en viktig rolle i forsterkningen som etablerer responsvaner og preger sammenhengen mellom belønninger og belønningsprediktoriske stimuli. Subjektiv nytelse er det normale korrelatet til de givende hendelsene som forårsaker fasiske dopaminforhøyninger, men stressende hendelser kan også forårsake dopaminforhøyninger; dermed er nytelse ikke et nødvendig korrelat til dopaminforhøyninger eller engang forsterkning i seg selv ( Kelleher og Morse, 1968 ).

Gå til:

Referanser

  • Ahlenius S. En funksjonell vurdering av anatomiske forbindelser mellom basalganglia og thalamus antyder at antipsykotiske medikamenter hemmer initiering av bevegelse. Behav. Brain Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamin: metabolisme, fysiologisk disposisjon, og dens effekter på katecholaminlagring. I: Costa E, Garattini S, redaktører. Amfetamin og relaterte forbindelser. New York: Raven Press; 1970. pp. 207-216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Diskret nevrokemisk koding av utfordrende motivasjonsprosesser: Innsikt fra kjernen oppnår kontroll over fôring. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol i normals Br. J. Psykiatri. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Måling av hedonisk påvirkning hos dyr og spedbarn: Mikrostruktur av affektive smakreaktivitetsmønstre. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Isohedonisk smak støtter en todimensjonal hypotese av smakbarhet. Appetitt. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Hva er rollen som dopamin i belønning: hedonisk påvirkning, belønning læring eller incitament salience? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Evidence impliserende synkende fibre i selvstimulering av medial forebrain bundle. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Addiction to pleasure: en biologisk og sosial-psykologisk teori om avhengighet. I: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redaktører. Teorier om narkotikamisbruk: utvalgte moderne perspektiver. Rockville, MD: Nasjonalt institutt for narkotikamisbruk; 1980. pp. 246-255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. En rask, enkel og sensitiv metode for demonstrasjon av sentrale katekolamin-holdige nevroner og axoner ved glyoksylsyre-indusert fluorescens. II. En detaljert beskrivelse av metodikk. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Intrakranial selvadministrasjon av morfin i det ventrale tegmentale området hos rotter. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Subjektive responser på d-amfetamin alene og etter pimozidbehandling i normale, friske frivillige. Biol. Psychiatry. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Pimozid i høy dose blokkerer ikke amfetamin-indusert eufori hos normale frivillige. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Separasjon av inhiberende og stimulerende effekter av morfin på selvstimulerende oppførsel ved intracerebrale mikroinjeksjoner. Eur. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Habit-forming actions of nomifensin i nucleus accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Catecholamins forekomst, distribusjon og fysiologiske rolle i nervesystemet. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamin og hjernekatekolaminer. I: Costa E, Garattini S, redaktører. Amfetamin og relaterte forbindelser. New York: Raven Press; 1970. pp. 289-300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. På nærvær av 3-hydroksytyramin i hjernen. Science. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Cellular lokalisering av hjerne monoaminer. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Suppl: 1-28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopaminerg kontroll av synaptisk plastisitet i dorsalstriatum. Eur. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Induksjon av antipsykotika av "win-shift" i narkotikadiskrimineringsparadigmet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakraniell selvstimulering i forhold til de stigende noradrenerge fibersystemene i pontine tegmentum og caudal midbrain: en flyttbar elektrode kartlegging studie. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakranial selvstimulering i forhold til de stigende dopaminerge systemene i midbrainen: En flyttbar elektrode kartlegging studie. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Dorsale noradrenerge buntlesjoner unnlater å forstyrre selvstimulering fra regionen av locus coeruleus. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. Et kart over rotte mesencephalon for elektrisk selvstimulering. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intrakranial selvstimulering med elektroder i regionen av locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Drug reinstatement av heroin-forsterket reagerer i rotten. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Blokkering av kokainforsterkning hos rotter med dopaminreseptorblokkeren pimozid, men ikke med noradrenerge blokkere phentolamin eller fenoksybenzamin. Kan. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Parametrisk analyse av hjernestimulasjonsbelønning i rotte: III. Effekt av ytelsesvariabler på belønningssummeringsfunksjonen. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. En delvis forsterkningsutslettende effekt i vannforsterkede rotter intermittent behandlet med haloperidol. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidol induserer en delvis forsterkningsutslettende effekt hos rotter: implikasjoner for dopamininnblanding i matbelønning. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Adenosin-dopaminreseptor-reseptorinteraksjoner som en integrerende mekanisme i basalganglia. Trender Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Legemidler og forsterkningsmekanismer: En kritisk gjennomgang av katekolaminteorien. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Redusert intrakraniell selvstimulering etter neuroleptika eller 6-hydroksydopamin: bevis for mekling ved motoriske underskudd i stedet for redusert belønning. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Sedasjon-indusert hopping? Behav. Brain Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Pimozid-indusert utryddelse av intrakranial selvstimulering: Responsmønstre utelukker motor- eller ytelsesmangler. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neuroleptisk-indusert demping av hjernestimuleringsbelønning hos rotter. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Katekolaminer og selvstimulering: belønning og ytelse effekter dissociert. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Pimozid-indusert utrotning hos rotter: Stimuleringskontroll av reagerer utelukker motorunderskudd. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Kriterier for å utelukke sedasjon som en tolkning av nevoleptiske effekter. Behav. Brain Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide og amfetamin har motstridende effekter på belønningssummeringsfunksjonen. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Et portrett av substratet for selvstimulering. Psychol. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Blir pimozid den forsterkende effekten av hjernestimulering? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Tysk likestrøm, bowden dm. Katekolaminsystemer som det neurale substratet for intrakranial selvstimulering: en hypotese. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Cortisk dopaminerg involvering i kokainforsterkning. Science. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Neurofarmakologisk vurdering av kokain selvadministrasjon i medial prefrontal cortex. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grace AA. Tonic / phasic-modellen av dopamin-systemregulering og dens implikasjoner for å forstå alkohol og stimulansbehov. Avhengighet. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Noen effekter av pimozid på nondeprived rotter slikker sukrose løsninger i et anhedonia paradigme. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Mulig rolle for cykliske nukleotider og fosforylerte membranproteiner i postsynaptiske virkninger av nevrotransmittere. Nature. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Smaksreaktivitetstesten. II. Mimetiske responser på gustatory stimuli i kronisk talamid og kronisk decerebrat rotter. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Kliniske studier med amfetaminblokkerende legemidler. Psychiatr. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Morfininducert aktivering av A10 dopaminneuroner i rotte. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neuroleptika og psykisk likegyldighet: en anmeldelse. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Heath RG. Intrakraniell selvstimulering hos mannen. Science. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Nydelse og hjerneaktivitet hos mannen. J. Nerv. Mente. Disord. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorpromazin hos nonpsykotiske pasienter med pulmonell tuberkulose. Er. Rev. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Hjernedopamin i Parkinsons sykdom og andre nevrologiske forstyrrelser. I: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redaktører. Neopobiologi av dopamin. New York: Academic Press; 1979. pp. 633-653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Drive decay: årsaken til rask "utryddelse" av vaner lært for hjernestimulering. Science. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mekanismer av avhengighet: rollen som belønningsrelatert læring og minne. Annu. Rev. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Innvolving av olfaktorisk tuberkulose i kokainbelønning: Intrakranial selvstudier. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioider exciterer dopaminneuroner ved hyperpolarisering av lokale interneuroner. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L. L. Blokkering av intravenøs amfetamin eufori hos mennesker. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedonisk opphisselse, minne og motivasjon. Behav. Brain Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Planer som bruker skadelige stimuli. 3. Reaksjon opprettholdt med respons ga elektrisk støt. J. Exp. Anal. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Koob GF. Dopamin anhedonia hypotesen: en farmakologisk phrenology. Behav. Brain Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Nevroleptiske legemidler kan dempe glede i operatorkammeret, men i schizofrenens hode kan de ganske enkelt redusere motivasjonsopphisselse. Behav. Brain Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Forsterkning som konsolidering. Psychol. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Modellering av narkotikakinetikk med hjernestimulering: Dopaminantagonister øker selvstimuleringen. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Forstå nevroleptika: Fra "anhedonia" til "neuroleptothesia". Behav. Brain Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Responses of monkey dopamin neurons under læring av atferdsreaksjoner. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Pimozid-indusert undertrykkelse av å svare: Bevis mot en blokk med matbelønning. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, tysk DC. Elektrofysiologisk bevis for eksitering av rotte ventral tegmental område dopaminerge neuroner av morfin. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol påvirker differensielt forsterkning og motiveringsprosesser hos rotter som kjører et smug for intravenøs heroin. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol påvirker ikke motivasjonsprosesser i en operant bane modell av matssøkende oppførsel. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Fra motivasjon til handling: Funksjonelt grensesnitt mellom limbic systemet og motorsystemet. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Motstand mot satiation. Animal Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Kryss av limbisk og striatal krets: hypotalamo-nigrale forbindelser. I: Livingston KE, Hornykiewicz O, redaktører. Limbiske mekanismer. New York: Plenum Press; 1978a. pp. 75-93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Egnede forbindelser og nigrale afferenter av kjernen accumbens septi i rotte. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Pleasure sentre i hjernen. Sci. Er. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Selvstimulerende eksperimenter og differensierte belønningssystemer. I: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redaktører. Retikulær formasjon av hjernen. Boston: Little, Brown og Company; 1959. pp. 671-687.
  • Olds J, Milner PM. Positiv forsterkning produsert ved elektrisk stimulering av septal-området og andre områder av rottehjerne. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Approach-unngå analyse av rotte diencephalon. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Driver, belønninger og hjernen. I: Newcombe TM, redaktør. Nye veibeskrivelser i psykologi. New York: Holt, Rinehart og Winston; 1965. pp. 327-410.
  • Olds J, Travis RP. Effekter av klorpromazin, meprobamat, pentobarbital og morfin på selvstimulering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Forelesninger om betingede reflekser. New York: internasjonale utgivere; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozid skifter ikke smak: separasjon av anhedonia fra sensorimotorisk undertrykkelse ved smakreaktivitet. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminerge og noradrenerge substrater med positiv forsterkning: differensielle effekter av d- og l-amfetamin. Science. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Forsterkende effekter av morfin mikroinjeksjon i det ventrale tegmentale området. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Selvadministrasjon av d-amfetamin ved rotter. Psycho. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blockade av substantia nigra dopamin D1 reseptorer reduserer intravenøs kokainbelønning hos rotter. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Blokkering av D1 dopaminreseptorer i det ventrale tegmentale området reduserer kokainbelønning: mulig rolle for dendritisk frigjort dopamin. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsis: anhedonia eller blunting av emosjonell reaktivitet. Behav. Brain Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. En mobilmekanisme av belønningsrelatert læring. Nature. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Rolle av noradrenerge og dopaminerge prosesser ved amfetamin selvadministrasjon. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Intravenøs selvadministrasjon av kokain og norkokain av hunder. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Delvis forsterkning: En selektiv gjennomgang av smuglitteraturen siden 1960. Psychol. Okse. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. På rollen som stigende katekolaminerge systemer i intravenøs selvadministrasjon av kokain. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Distinguishing om dopamin regulerer liking, ønsker, og / eller lære om belønninger. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. Intrakranial selvstimulering og våkenhet: Effekt av å manipulere omgivende hjernekatekolaminer. Science. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Dopaminneuroner av ape midtbanen: uforutsette responser til aktiv berøring under selvinitierte armbevegelser. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Motiverende syn på forsterkning: implikasjoner for forståelse av atferdsfunksjonene til kjernen accumbens dopamin. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamon JD, kusiner MS, Bucher S. Anhedonia eller anergi? Effekter av haloperidol og kjernen oppnår dopaminutmattelse på instrumental respons utvalg i en T-labyrint kost / fordel prosedyre. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, kusiner MS, Snyder BJ. Adferdsfunksjoner av kjernen accumbens dopamin: empiriske og konseptuelle problemer med anhedonia hypotesen. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens dopamin og regulering av innsats i matssøkende oppførsel: implikasjoner for studier av naturlig motivasjon, psykiatri og narkotikamisbruk. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Utover belønningshypotesen: Alternativ funksjon av kjernen accumbens dopamin. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A reseptorer og basal ganglia fysiologi. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 juni 26. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Schultz W. Prediktivt belønningssignal for dopaminneuroner. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Glukose- og fruktose-betingede smakpreferanser hos rotter: smak versus postingestiv kondisjonering. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Dybde-elektrografiske observasjoner i psykotiske pasienter: et system relatert til følelser og oppførsel. Acta Psykiatr. Scand. 1959;34 Suppl.:412-416. [PubMed]
  • Skinner BF. To typer kondisjonert refleks: et svar på Konorski og Miller. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenosin-reseptorer og atferdsvirkninger av metylxantiner. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981;78: 3260-3264. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Stein L. Effekter og interaksjoner av imipramin, klorpromazin, reserpin og amfetamin på selvstimulering: mulig neurofysiologisk grunnlag for depresjon. I: Wortis J, redaktør. Nylige fremskritt i biologisk psykiatri. New York: Plenum; 1962. pp. 288-308.
  • Stein L. Kjemikk av belønning og straff. I: Efron DH, redaktør. Foredrag av den amerikanske kollegiet i NeuroPsychophar-macology. Washington, DC: US ​​Government Printing Office; 1968. pp. 105-123.
  • Steiner JE. Gustofacial respons: observasjon på normale og anencephalic nyfødte spedbarn. Symp. Oral Sensat. Percept. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Innate, diskriminerende menneskelige ansiktsuttrykk for å smake og lukte stimulering. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Strekk R, Gerber GJ. Drug-indusert gjeninnføring av amfetamin selvadministrasjonsadferd i aper. Kan. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Effekter på homeostase av intraventrikulære injeksjoner av 6-hydroksydopamin hos rotter. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Koffein gjenoppretter foderrespons på 2-deoksy-D-glukose i 6-hydroksydopaminbehandlede rotter. Nature. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Det laterale hypothalaminsyndromet: gjenoppretting av fôring og drikking etter lateral hypotalamuslesjoner. Psychol. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Animal intelligence: en eksperimentell studie av de associative prosessene hos dyr. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Animal Intelligence. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Effekt av dopaminreseptorblokkade på magesyreadferd: huskonsumforbruk, magasintrening, operantoppkjøp og ytelse. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. En sammenligning av benzodiazepin, serotonin og dopamin-midler i smaksreaktivitetsparadigmet. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia og aphagia etter 6-hydroxydopamin indusert degenerasjon av nigro-striatal dopamin-systemet. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Suppl.:95-122. [PubMed]
  • VanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Virkningsmekanisme av kokain og amfetamin i hjernen. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Variabler som påvirker klinisk bruk og misbruk av metylfenidat ved behandling av ADHD. Er. J. Psykiatri. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Hvit NM. Belønning eller forsterkning: hva er forskjellen? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Hvit NM, Milner PM. Psykobiologi av forsterkere. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Hvit NM, Viaud M. Lokalisert intracaudat dopamin D2 reseptor aktivering i etter-treningsperioden forbedrer hukommelsen for visuelle eller olfaktoriserte betingede emosjonelle responser hos rotter. Behav. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminerge mekanismer i handlinger og vaner. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Tilrettelegging av hjernens selvstimulering ved sentral administrering av norepinefrin. Science. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amfetamin: Tilrettelegging av oppførsel ved forsterket frigjøring av norepinefrin fra medial forebrain bundle. I: Costa E, Garattini S, redaktører. Amfetamin og relaterte forbindelser. New York: Raven Press; 1970. pp. 463-485.
  • Vis RA. Bevegelig elektrode for kronisk hjerne stimulering i rotte. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Vis RA. Katekolaminteorier om belønning: En kritisk gjennomgang. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Vis RA. Intrakranial selvstimulering: Kartlegging mot sidegrensene til de dopaminerge celler i substantia nigra. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Vis RA. Neuroleptika og operant oppførsel: anhedonia hypotesen. Behav. Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Vis RA. Anhedonia-hypotesen: Mark III. Behav. Brain Sci. 1985;8: 178-186.
  • Vis RA. Hjernen og belønningen. I: Liebmanand JM, Cooper SJ, redaktører. Den Neuropharmacological Basis of Reward. Oxford: Oxford University Press; 1989. pp. 377-424.
  • Vis RA. Narkotika mot nytelse. Curr. Innhold. 1990;22: 20.
  • Vis RA. Brain belønning kretser: innsikt fra unsensed incentives. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Vis RA. Dopamin, læring og motivasjon. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, Colle LM. Pimozide demper fri fôring: beste scoreanalyse avslører et motivasjonsunderskudd. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Effekter av naloxon og pimozid ved initiering og vedlikeholdsforanstaltninger av fri fôring. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozide demper oppkjøpet av spaketrykk for mat hos rotter. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Nevroleptisk indusert "anhedonia" hos rotter: pimozidblokker belønner matkvaliteten. Science. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Bromokriptin-selvadministrasjon og bromokriptin-reinstatement av kokain-utdannet og heroin-utdannet spak som presser på rotter. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Excitability egenskaper av medial forebrain bundle axons av A9 og A10 dopamin celler. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Økt håndtak for amfetamin etter pimozid hos rotter: implikasjoner for en dopaminteori om belønning. Science. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Demping av intravenøs amfetaminforsterkning ved sentral dopaminblokkade hos rotter. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Dyremodeller av parkinsonisme ved bruk av selektive nevrotoksiner: kliniske og grunnleggende implikasjoner. Int. Rev. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]