Dopamin Regulerer Tilnærming-Unngåelse i Menneskelig Sensasjon-Søker (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 9. april 2015. pii: pyv041. doi: 10.1093/ijnp/pyv041.

Norbury A 1 , Kurth-Nelson Z 2 , Winston JS 2 , Roiser JP 2 , Husain M 2.

Abstrakt

Bakgrunn: Sensasjonssøking er en egenskap som utgjør en viktig sårbarhetsfaktor for en rekke psykopatologier med høye sosiale kostnader. Imidlertid er det lite forståelse av verken mekanismene bak motivasjonen for intense sensoriske opplevelser eller deres nevrofarmakologiske modulering hos mennesker.

Metoder: Her evaluerer vi først et nytt paradigme for å undersøke sensasjonssøking hos mennesker. Denne testen undersøker i hvilken grad deltakerne velger å enten unngå eller selvadministrere en intens taktil stimulus (mild elektrisk stimulering) ortogonal til ytelse på en enkel økonomisk beslutningsoppgave. Deretter undersøker vi i et annet sett med deltakere om denne atferden er følsom for manipulering av dopamin D2-reseptorer ved hjelp av et placebokontrollert, dobbeltblindt design innenfor forsøkspersonene.

Resultater: I begge utvalgene valgte individer med høyere selvrapportert sensasjonssøking en større andel av milde elektrisk stimuleringsassosierte stimuli, selv når dette involverte ofring av økonomisk gevinst. Beregningsmodellanalyse viste at personer som tilla en ekstra positiv økonomisk verdi til milde elektrisk stimuleringsassosierte stimuli, viste raskere respons når de valgte disse stimuliene. I motsetning til dette viste de som tilla en negativ verdi langsommere responser. Disse funnene er i samsvar med involvering av lavnivå tilnærmings-unngåelsesprosesser. Videre reduserte D2-antagonisten haloperidol selektivt den ekstra økonomiske verdien som ble tillagt milde elektrisk stimuleringsassosierte stimuli hos individer som viste tilnærmingsreaksjoner på disse stimuliene under normale forhold (atferdsmessige høysensasjonssøkere).

Konklusjoner: Disse funnene gir det første direkte beviset på at sensasjonssøkende atferd er drevet av en tilnærmings-unngåelseslignende mekanisme, modulert av dopamin, hos mennesker. De gir et rammeverk for undersøkelse av psykopatologier der ekstrem sensasjonssøking utgjør en sårbarhetsfaktor.

nøkkelord:

  • sensasjonslysten, spenningssøkende
  • impulsivitet
  • dopamin
  • D2 antagonist
  • avhengighet

Introduksjon

Sensasjonssøkende personlighet er et personlighetstrekk som omhandler motivasjon for «intense, uvanlige og uforutsigbare» sensoriske opplevelser ( Zuckerman, 1994 ) som utgjør en viktig og godt konseptualisert individuell forskjell ( Roberti, 2004 ). Engasjement i ulike sensasjonssøkende aktiviteter (f.eks. bruk av rusmidler, risikabel kjøring og seksuell atferd) samvarierer på tvers av både voksne og ungdom ( Carmody et al., 1985 ; King et al., 2012 ). I tillegg har spørreskjemabaserte målinger av sensasjonssøkende personlighet høye arvelighetsestimater (40–60 %; Koopmans et al., 1995 ; Stoel et al., 2006 ), med rangordningsforskjeller i poengsummer som holder seg svært stabile over tid ( Terracciano et al., 2011 ).

Ekstrem sensasjonssøking har blitt implisert i en rekke psykopatologier med høye sosiale kostnader, inkludert rus- og spilleavhengighet ( Zuckerman, 1994 ; Roberti, 2004 ; Perry et al., 2011 ). Blant individer med ruslidelser er høyere sensasjonssøkingsskåre assosiert med tidligere debutalder, økt blandingsbruk, mer alvorlig funksjonsnedsettelse og dårligere generelt behandlingsresultat ( Ball et al., 1994 ; Staiger et al., 2007 ; Lackner et al., 2013 ). Identifisering av mekanismer som ligger til grunn for menneskelig sensasjonssøking vil derfor sannsynligvis ha høy klinisk relevans.

Undersøkelser av dyremodeller av sensasjonssøking har implisert variasjon i striatal dopaminfunksjon, spesielt ved D2-type (D2/D3/D4) dopaminreseptorer, i mediering av individuelle preferanser for nye eller sensorisk stimuleringsinduserende valgmuligheter ( Bardo et al., 1996 ; Blanchard et al., 2009 ; Shin et al., 2010 ). Ettersom effekten av striatal dopaminerg overføring anses å være involvert i kraften av tilnærmingsatferd som respons på fremtredende stimuli ( Ikemoto, 2007 ; Robbins og Everitt, 2007 ), foreslår en teoretisk forklaring at kjernegrunnlaget for individuelle forskjeller i sensasjonssøking ligger i den differensielle aktiveringen av dopaminerge tilnærmings-tilbaketrekningsmekanismer som respons på nye og intense stimuli ( Zuckerman, 1990 ).

I samsvar med dette synet har genetiske og PET-bevis implisert forskjeller i funksjon ved D2-type reseptorer i individuelle forskjeller i menneskelig sensasjonssøking (f.eks. Hamidovic et al., 2009 ; Gjedde et al., 2010 ). Avgjørende er imidlertid mangelen på atferdsparadigmer analoge med de i preklinisk litteratur, noe som har ført til at det ikke har vært mulig å teste hypotesen om tilnærmings-unngåelse direkte hos mennesker. En slik tilnærming har tidligere vist seg svært fruktbar med hensyn til andre fasetter av impulsivitet ( Winstanley, 2011 ; Jupp og Dalley, 2014 ).

Her testet vi først en ny instrumentell oppgave med menneskelig sensasjonssøkende atferd som involverte muligheten til å selvadministrere mild (men smertefri) elektrisk stimulering (MES) under utførelsen av en økonomisk beslutningstaking. Denne oppgaven ble utformet for å være analog med et nyere operant sensasjonssøkende paradigme utviklet for gnagere ( Olsen og Winder, 2009 ). Deretter brukte vi et design innenfor forsøkspersoner for å undersøke effektene av D2-dopaminreseptorantagonisten haloperidol på oppgaveutførelse i et annet utvalg av friske frivillige. Vi forutså at: (1) individer med høy egenskap sensasjonssøking ville tilskrive en positiv økonomisk verdi til muligheten til å oppleve en slik "intens og uvanlig" sensorisk stimulus; (2) denne preferansen ville gjenspeiles i en tilnærmingslignende raskere relativ responstid for disse stimuliene; og (3) slik "atferdsmessig sensasjonssøking" ville bli forstyrret av antagonisme ved D2-reseptorer, avhengig av baseline sensasjonssøkende ytelse ( Norbury et al., 2013 ).

Studere xnumx

Metoder

Deltakere

Førtifem friske deltakere (28 kvinner), gjennomsnittsalder 24.3 (SD 3.55), ble rekruttert via internettannonser (for ytterligere demografisk informasjon, se tabell 1 ). Denne utvalgsstørrelsen ble valgt for å la oss oppdage en moderat styrkesammenheng mellom oppgaveutførelse og selvrapportert sensasjonssøkende egenskap basert på tidligere funn om at korrelasjoner mellom atferdsmessige og spørreskjemabaserte målinger av andre fasetter av impulsiv atferd er beskjedne i styrke (korrelasjonskoeffisienter opptil 0.40; f.eks. Helmers et al., 1995 ; Mitchell, 1999 ). En a priori styrkeberegning bestemte at en utvalgsstørrelse på 44 ville være nødvendig for å oppdage en korrelasjonskoeffisient på 0.40 ved en konvensjonell styrke på 80 % og alfa på 0.05. Eksklusjonskriteriene besto av enhver nåværende eller tidligere nevrologisk eller psykiatrisk sykdom, eller hodeskade. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke, og studien ble godkjent av University College Londons etikkomité.

Tabell 1. 

Demografisk informasjon for deltakerne

  Studere xnumx Studere xnumx
n (kvinne) 45 (28) 28 (0)
Alder (år) 24.3 (3.55) 22.3 (2.74)
År med utdanning 16.1 (3.1)  -
Ravens 12-APM-poengsum  - 9.1 (2.5)
SSS-VR total score (rekkevidde) 261 (46) (162-352)  -
UPPS SS score (rekkevidde)  - 23.2 (5.8) (18-47)
Alkohol (drinker per uke) 3.7 (4.5) 5.9 (8.7)
Tobakk (sigaretter per uke) 4.1 (10.2) 8.4 (18.3)
Annen narkotikabruk (n)
 none 30 18
 Marihuana (noensinne) 8 5
 Marihuana (regelmessig) 5 1
 Stimulerende bruk (noensinne) 2 4
Gamblingadferd (n)
 aldri 39 17
 Flere ganger i året 5 3
 Flere ganger i måneden 1 7
 Ukentlig eller mer 0 1

  • Forkortelser: Raven's 12-APM = Ravens Advanced Progressive Matrices ikke-verbal IQ test (12-item versjon); SSS-VR, Sensation-Seeking Scale versjon V (revidert); UPPS SS, UPPS impulsivitetsskala sensasjonssøkende abonnementspoeng.

  • Andre demografiske poeng refererer til atferd i de siste 12-månedene. Med mindre annet er spesifisert, representerer tallene gjennomsnittlig (SD) for hver gruppe.

Sensasjonssøkeoppgave

Deltakerne fullførte en ny sensasjonssøkende oppgave designet for å undersøke den nøyaktige økonomiske verdien (positiv eller negativ) de tilla muligheten til å motta en "intens" sensorisk stimulus (MES). I den første delen av oppgaven (tilegnelsesfasen) lærte de ganske enkelt poengverdiene knyttet til ulike abstrakte visuelle stimuli (betingede stimuli [CS-er]). Åtte forskjellige fraktaler ble brukt som CS-er, hvorav to ble tilordnet hver av fire mulige poengverdier (25, 50, 75 eller 100 poeng). I hvert forsøk ble fraktaler presentert som par, begrenset til å bestå av enten tilstøtende eller likeverdige poengverdistimuli, noe som ga 10 forskjellige forsøkstyper ( figur 1 ).

Figur 1. 

Sensasjonssøkende oppgave. I den første delen av oppgaven (oppkjøpsfasen) ble deltakerne gitt en rekke tvunget valgbeslutninger mellom par av abstrakte fraktalbilder. Det var 8 forskjellige fraktal stimuli (betingede stimuli [CSs]) med 2 forskjellige CSer tilordnet hver av 4 mulige punktverdier (25, 50, 75 eller 100 poeng; med hvilket valgmulighet en bestemt fraktal representerte randomisert for hver deltaker). Valgpar var begrenset til å bestå av enten tilstøtende eller likeverdige stimuli, som ga 10-prøvetyper. Oppkjøpsfasen av oppgaven fortsatte i minst 80-forsøk til deltakerne nådde et kriterjonsnivå av ytelse, ≥80% høyere poengverdier i løpet av de siste 10-prøvene, der det var mulig å velge høyere poengverdier. Etter at denne læringsfasen ble fullført, gikk deltakerne videre til oppgavens andre del (testfase). For testfasen ble deltakerne instruert at alle stimuli var knyttet til samme poengverdi som før, men at noen av stimuliene nå var knyttet til sjansen for å motta en mild elektrisk stimulus (MES) til deres ikke-dominerende hånd (størrelsen på MES ble individuelt kalibrert for å være "stimulerende, men ikke smertefullt" før du begynte oppgaven). Spesielt ble halvparten av stimuli utpekt som CS + s (sjanse for MES) og den andre halvparten CS-s (ingen sjanse for MES) på en slik måte at prøvene falt i 1 av 3-typer: de hvor CS + var alternativet lavere poeng, de hvor CS + var alternativet høyere poeng, og avgjørende, de hvor CS + og CS-stimuliene var av likeverdige verdi. For å øke tålmodigheten til den taktile stimulansen var kvittering for den elektriske stimuleringen probabilistisk både i forekomst og timing. Sannsynligheten for å motta MES-gitt valget av en CS + -stimulus var 0.75, med utbruddet av MES forekommende tilfeldig under et 2500-ms inter-stimulusintervall (ISI), gjennom hvilket deltakerne ble presentert med en blank skjerm.

Oppkjøpsfasen fortsatte i minst 80-forsøk til deltakerne nådde et kriterjonsnivå av ytelse (valg av fraktal knyttet til høyere poengverdi på 80% eller høyere av forsøk hvor dette var mulig i løpet av de ti siste forsøkene). Etter at denne læringsfasen ble fullført, gikk deltakerne videre til oppgavens andre del (testfase).

I testfasen ble halvparten av de valgte stimuliene i tillegg assosiert med sjansen for å motta et smertefritt MES i hånden. Disse fraktalene vil heretter bli referert til som CS+ (for fullstendige detaljer, se figur 1 ). De andre fraktalene var ikke assosiert med elektrisk stimulering og blir derfor referert til som CS-. For hver poengverdi ble en av de assosierte fraktalene CS+ (sjanse for MES), mens den andre var CS- (ingen sjanse for MES). Dette ga tre forsøkstyper: de der CS+ var alternativet med lavest poengverdi, de der CS+ var alternativet med høyere poengverdi, og, viktigst av alt, de der CS+- og CS--stimuliene hadde lik poengverdi.

Deltakerne fortsatte dermed å gjøre valg mellom fraktalpar, med den eneste forskjellen at nå var halvparten av valgalternativene knyttet til sjansen for å motta MES, inkludert, viktigere, på forsøk hvor begge fraktaler hadde samme poengverdi. Det sentrale eksperimentelle spørsmålet var om noen deltakers valg ville være forutinntatt når de valgte CS + stimuli når det var av likeverdige verdier til eller enda mindre enn CS-. Graden av forspenning i deltakeres valg mot eller bort fra CS + stimuli, i forhold til den relative poengverdien av CS + -alternativet, muliggjorde dermed presis beregning av den økonomiske verdien (positiv eller negativ) hver deltaker tildelt muligheten til å motta tillegget intens sensorisk stimulans (se beregningsmodellanalyse).

Deltakere fullførte 100 testfaseforsøk (10 per prøvetype) og ble fortalt at de ville bli betalt en kontantbonus på slutten som avhenger av totalt antall poeng påløpt. For å øke tålmodigheten til taktilstimuleringen var kvittering for MES probabilistisk både i forekomst og tidsplan. Sannsynligheten for å motta MES gitt valget av en CS + -stimulus var 0.75, med utbruddet av MES som tilfeldig forekom i et inter-stimulusintervall på 2500-ms.

Før deltakerne startet oppgaven, vurderte de sin preferanse for hver av fraktalene som skulle brukes i paradigmet på en datastyrt visuell analog skala (VAS) (fra «liker» til «misliker»). Denne måling ble gjentatt for andre gang etter at tilegnelsesfasen var fullført (dvs. etter å ha lært poengverdien knyttet til hver CS), og for tredje gang på slutten av eksperimentet (dvs. etter introduksjon av MES-ene). For detaljer om apparater og stimuleringsparametere som brukes til å levere MES, se tilleggsinformasjon.

Design

Etter samtykke og oppgaveinstruksjoner ble amplituden til den elektriske stimuleringen kalibrert individuelt for hver deltaker via en standardisert opparbeidelsesprosedyre. Spesielt deltok deltakerne i en serie enkeltstimuleringspulser, som startet ved en svært lav amplitude (0.5 mA, vanligvis rapportert av deltakere som bare bare oppdages) og økte gradvis i nåværende styrke til stimuleringen ble vurdert som 6 ut av 10 på en VAS som spenner fra 0 (bare påviselig) til 10 (smertefull eller ubehagelig), et nivå der deltakerne godkjente en beskrivelse av sensasjonen som "stimulerende men ikke smertefull". Denne prosedyren ble gjentatt to ganger for hver deltaker for å sikre konsistens.

Deltakerne fullførte også flere selvrapporteringsmål: et revidert mål av Sensation-Seeking Scale versjon V ( Zuckerman, 1994 ; Gray og Wilson, 2007 ); et mål på hedonisk tone, Snaith-Hamilton Anhedonia Scale ( Snaith et al., 1995 ); og trekkskalaen fra State-Trait Anxiety Inventory ( Spielberger et al., 1970 ). De to sistnevnte målene ble inkludert for å teste muligheten for at individuelle forskjeller i MES-preferanse kan være relatert til trekkangst eller nåværende tilstand (an)hedoni snarere enn å være drevet av sensasjonssøkende personlighet i seg selv. Demografisk informasjon om år med utdanning, sigarett- og alkoholforbruk, bruk av rekreasjonsrusmidler og hyppighet av engasjement i spillerelaterte aktiviteter ble også samlet inn.

Computational Modeling Analysis

For testfasedata ble det antatt at et valg mellom 2 CS, A og B (hvor A er CS + stimuli og B er CS-), kan representeres som:

VA= RA+ θ
VB= RB,

hvor R X er poengverdien til stimulus X, θ er tilleggsverdien (i poeng) som er tildelt muligheten til å motta MES (positiv eller negativ), og V X representerer den totale verdien av hvert alternativ.

Denne modellen ble deretter montert på tvers av alle testfasevalgsdata for hver deltaker via en sigmoidal valg (softmax) -funksjon:

P(velge A) = 1 / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Verdier av de frie parametrene θ og β (softmax-temperaturparameteren, et mål for valgstokastisitet) ble tilpasset dataene for hvert emne, ved bruk av logglisensmaksimering.

Resultater

Individuelle forskjeller i preferanse for ekstra intens sensorisk stimulering

Totalt sett valgte deltakerne MES-assosierte stimuli (CS+) i 20.4 % (SD 17.6) av forsøkene der disse representerte alternativet med lavest poengsum, 68.9 % (24.8) av forsøkene der de representerte alternativet med høyest poengsum, og 45.2 % (19.9) av forsøkene der CS+ og CS- stimuli hadde samme poengverdi. Det var en signifikant effekt av forsøkstype på proporsjonalt valg av CS+ stimuli ( F 2,88 = 157.29, P <0.001). Post-hoc t -tester viste at deltakerne totalt sett valgte CS+ alternativet betydelig sjeldnere i forsøk med lavest poengsum enn i forsøk med like store poeng, og betydelig oftere i forsøk med høyst poengsum enn i forsøk med like store poeng ( t₁₀₀ = -11.997, P < 0,001; t₁₀₀ = -8.102, P < 0,001, henholdsvis).

Det er viktig å merke seg at det var betydelig variasjon i preferansen for det MES-assosierte alternativet i forsøk der CS+ og CS- alternativene hadde samme poengverdi. Gjennomsnittlig proporsjonalt valg av CS+ stimuli varierte fra 7.5 % til 92.5 % ( figur 2A ; relativ CS+ verdi på 0). Et estimat av signifikant skjevt valg i disse forsøkene kan gjøres ved å ta et utvalg av binomialfordelingen; for 40 forsøk og en alfa på 0.05 er denne terskelen omtrent 26/40 (0.65) for signifikant høyt valg og 13/40 (0.35) for signifikant lavt valg. Basert på disse tersklene valgte 8/45 (eller 18 %) av deltakerne en signifikant høy andel CS+ stimuli, med andre ord, søkte signifikant MES, og 13/45 (29 %) av deltakerne unngikk CS+ alternativene signifikant.

Figur 2. 

Interindividuell variasjon i oppgaveutførelse. ( A ) Individuelle psykometriske funksjoner for sannsynligheten for å velge alternativet mild elektrisk stimulering (MES; CS+ eller MES-assosiert) som en funksjon av dens relative poengverdi (monetære verdi), generert for hver deltaker fra valgdata på tvers av alle forsøkstyper (svarte sirkler indikerer faktisk proporsjonalt valg for hver forsøkstype). Venstre/høyre-oversettelsen av hver funksjon representerer påvirkningen av MES-verdi (eller θ) på valg, med gradienten til funksjonen bestemt av softmax-temperaturparameteren β (et mål på stokastisiteten til deltakernes valg). En venstreforskyvning i funksjonen gjenspeiler en positiv effekt av muligheten for intens taktil stimulering på valg, det vil si større valg av MES-assosierte alternativer enn det som ville forventes fra poengbasert valg alene. ( B ) Verdien et individ tilla muligheten til å motta MES (θ) predikerte sterkt deres forskjell i valgreaksjonstider (RT) til CS+ vs CS- stimuli (median RT CS+ – median RT CS- ; r = -0.690, P < 001). Muligheten for ekstra sensorisk stimulering bremset valget av disse alternativene hos deltakere som var ubehagelige (lavt proporsjonalt valg av CS+; nederste høyre kvadrant), men fremskyndet valget hos deltakere som var appetittvekkende (høyt valg av CS+; øverste venstre kvadrant, oransje skyggelegging). Svarte stiplede linjer indikerer 95 % konfidensintervaller. n=45.

Et gjennomgående høyt valg av MES-assosierte stimuli ble observert i en undergruppe av deltakerne, selv i forsøkstyper der CS+ var alternativet med lavest poengverdi, det vil si at det involverte ofring av økonomisk verdi ( figur 2A , relativ CS+-verdi på 25).

For å teste om deltakernes valg av MES-assosierte stimuli varierte signifikant i løpet av oppgaven (dvs. om preferansen endret seg med avtagende stimulusnyhet), ble testfaseforsøkene delt inn i fire seksjoner. En repeated-measures ANOVA med innen-subject-faktoren tid (4 nivåer) fant ingen bevis for en hovedeffekt av tid på oppgaven på proporsjonalt valg av CS+ stimuli på tvers av alle forsøkspersoner ( p > 0,1). Det totale valget av CS+ stimuli var heller ikke relatert til antall forsøk utført for å oppnå kriterieutførelse eller andelen riktige svar (valg av høyere poengverdi på forsøk der dette var mulig) i løpet av tilegnelsesfasen ( P > 0,1), noe som tyder på at preferanse for MES-assosierte stimuli ikke var assosiert med læring av poengverdiene i løpet av den første delen av oppgaven. MES-preferanse var heller ikke relatert til strømamplitude ( P > 0,1).

Den beregningsmessige modelleringsanalysen som beskriver verdien (i poeng) som deltakerne tilordnet muligheten til å motta MES (θ) ga en god oversikt over oppgaveutførelsen (for detaljer, se tilleggsinformasjon ). Figur 2B viser individuelle psykometriske kurver for sannsynligheten for å velge det MES-assosierte alternativet (CS+) som en funksjon av dets relative poengverdi (monetære verdi), generert ved å tilpasse modellen til valgdata på tvers av alle forsøkstyper for hver deltaker.

Forholdet mellom økonomisk verdi tildelt mulighet til å motta intens sensorisk stimulering og reaksjonstid for MES mot ikke-MES-assosiert stimuli

Individuelle θ-verdier var sterkt negativt korrelert med forskjellen i valgte reaksjonstid (RT) for CS+ vs. CS- stimuli ( r = -0.690, P < 001) ( figur 2B ). Mer spesifikt var deltakere som valgte en større andel MES-assosierte stimuli raskere til å velge disse stimuliene (noe som tyder på betinget tilnærming). I motsetning til dette var deltakere som hadde en tendens til å unngå CS+ stimuli tregere til å velge dem (noe som tyder på betinget undertrykkelse) ( Pearce, 1997 ). Dette var ikke en time-on-task-effekt (f.eks. på grunn av en tendens til å redusere både gjennomsnittlig RT og valg av CS+ i løpet av oppgaven), ettersom denne sammenhengen forble sterkt signifikant når man vurderte forsøk fra bare den siste halvdelen av testfasen (første halvdel av forsøkene r = -0.692, andre halvdel av forsøkene r = -0.625, begge P < 001).

Forholdet mellom oppgaveprestasjoner og selvrapporteringsforanstaltninger

Individuelle θ-verdier var signifikant positivt relatert til selvrapportert sensasjonssøkende skåre, slik at deltakere som rapporterte høyere egenskap for sensasjonssøking, tilla en større verdi til muligheten til å motta MES ( r = 0.325, P = 043) ( figur 3A ).

Figur 3. 

Forholdet mellom oppgaveutførelse og selvrapporteringsmål. (A) Total selvrapportert sensasjonssøkende skåre var signifikant positivt relatert til verdien deltakerne tilla muligheten til å motta mild elektrisk stimulering (MES) ( r = 0.325, P < 05). ( B ) Det var en positiv sammenheng mellom verdien tillagt mottak av intens sensorisk stimulering (θ) og gjennomsnittlig endring i visuell analog skala (VAS) «liking»-vurdering av MES-assosierte (CS+) stimuli etter introduksjonen av ekstra elektrisk stimulering ( r = 0.368, P < 05). Stiplede linjer indikerer 95 % konfidensintervaller. n = 45.

Theta-verdien var ikke relatert til egenskapsangst, selvrapportert hedonisk tone, nåværende amplitude eller utdanningsår (alle P > 006). Ikke-parametriske tester ble brukt til å relatere oppgaveutførelse til selvrapportert alkohol- og tobakksbruk, da disse dataene var vesentlig positivt skjeve. Median-tester med uavhengige utvalg viste at individer som tilla en positiv verdi til muligheten til å motta MES (dvs. θ > 0, n = 17) røykte signifikant flere sigaretter per uke (Fishers P = 098) og viste en ikke-signifikant trend mot å konsumere mer alkoholholdige drikker per uke ( P = 1) enn individer som hadde en tendens til å unngå MES (dvs. θ < 0, n = 28) (gjennomsnittlig sigaretter per uke 6.7 ± 10.4 vs 2.5 ± 9.9; gjennomsnittlig drikke per uke 4.2 ± 3.9 vs 3.4 ± 4.9). Det var ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig θ-verdi mellom individer som rapporterte vs. ikke (n=15 vs. n=30) rapporterte noen form for rekreasjonsbruk av rusmidler annet enn alkohol eller tobakk i løpet av de siste 12 månedene (uavhengige utvalg t- test, P > 1) ( tabell 1 ). Det var ingen forskjell i gjennomsnittlig θ-verdi mellom mannlige og kvinnelige deltakere (uavhengige utvalg t- test, P > 1).

MES-verdien (θ) var også signifikant positivt relatert til gjennomsnittlig endring i VAS-"liking"-vurdering for CS+ stimuli etter introduksjon av MES (dvs. mellom vurderingsøkt 2 og 3; r = 0.368, P = 013) ( figur 3B ). Deltakere som tilordnet positive MES-verdier hadde en tendens til å øke sin liking-vurdering av MES-assosierte stimuli, mens deltakere med negative verdier hadde en tendens til å redusere vurderingene sine.

Verdier for modellparameteren som indekserer valgstokastisitet (β; et mål på i hvilken grad deltakernes valg ble påvirket av forskjellen i verdi mellom de to alternativene) var ikke relatert til verken selvrapportert sensasjonssøkende egenskap og θ-verdier ( P > 0,1). Dette tyder på at individer med høyere sensasjonssøkende eller MES-søkende atferd ikke var mindre verdidrevne i sin valgatferd enn deres motparter med lavere sensasjonssøkende innsats.

Studere xnumx

Metoder

Deltakere

Deltakerne var 30 friske menn, gjennomsnittsalder 22.3 (SD 2.74) ( tabell 1 ). Potensielle effekter av haloperidol hos kvinnelige frivillige som kan være gravide, utelukket bruk av legemidlet hos kvinner i denne studien. Utvalgsstørrelsen (n = 30) var basert på styrken av MES-verdi/RT-effekt-forholdet vi observerte i studie 1. Det ble beregnet at et utvalg på 29 deltakere skulle tillate oss å replikere (og oppdage eventuelle effekter av haloperidol på) en sann effektstørrelse på r = 0.50 med en styrke på 80 % og en alfa på 0.05. Eksklusjonskriteriene besto av enhver nåværende alvorlig sykdom, nåværende eller historisk hendelse av psykiatrisk lidelse og/eller historie med hodeskade. Alle forsøkspersonene ga informert skriftlig samtykke, og studien ble godkjent av University College Londons etikkomité.

Design

Studien ble utført i henhold til et dobbeltblindt, placebokontrollert design innenfor forsøkspersonene. I den første økten ga deltakerne informert samtykke og fullførte sensasjonssøkende oppgaver for å redusere effekten av eventuelle treningseffekter på ytelsen i de påfølgende to øktene (med placebo eller medikament). Deretter fullførte de UPPS-impulsivitetsspørreskjemaet ( Whiteside og Lynam, 2001 ), som har underskalaer for sensasjonssøkende og tre andre faktoranalyseavledede impulsivitetsfasetter. Dette målet ble valgt for å evaluere selektiviteten i forholdet mellom oppgaveutførelse og sensasjonssøkende sammenlignet med andre typer impulsivitet. Sensasjonssøkende underskala i UPPS er hovedsakelig avledet fra elementer fra SSS-V, og derfor korrelerer poengsummer på de to målene sterkt ( Whiteside og Lynam, 2001 ). Et standardisert, ikke-verbalt mål på mental evne ble også administrert (Ravens 12-elements Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010).

I den andre og tredje økten ankom deltakerne om morgenen og fikk enten 2.5 mg haloperidol eller placebo (legemiddel og placebo var umulige å skille mellom). En dose på 2.5 mg haloperidol ble valgt for å være større enn den som ble gitt i en tidligere studie hvor det ble observert inkonsistente legemiddeleffekter (2 mg; Frank og O'Reilly, 2006 ), men mindre enn den som ble brukt i andre atferdsstudier hvor det ble oppdaget signifikante negative effekter av haloperidol på humør eller affekt (3 mg; Zack og Poulos, 2007 ; Liem-Moolenaar et al., 2010 ). Testingen startet 2.5 timer etter inntak av tabletten for å la legemiddelplasmanivåene nå maksimal konsentrasjon ( Midha et al., 1989 ; Nordström et al., 1992 ).

Etter denne opptaksperioden fullførte deltakerne VAS-målinger av humør, affekt, potensielle fysiske bivirkninger og kunnskap om manipulasjon av medisiner/placebo. Addiction Research Centre Inventory of psychoactive drug effects (ARCI; Martin et al., 1971 ) ble også administrert, da denne tidligere har vist seg å være følsom for haloperidol ( Ramaekers et al., 1999 ). Deltakerne fullførte videre én av to tilsvarende former for bokstav-sifret substitusjonstest (LDST; van der Elst et al., 2006 ), en enkel blyant-og-papir-test av generell psykomotorisk og kognitiv ytelse. Arteriell hjertefrekvens og blodtrykk ble overvåket før og etter administrering av medisiner.

Sensasjonssøkende oppgave var som beskrevet for Study 1. For denne studien fullførte deltakerne et ekstra sett VAS-karakterer ved slutten av oppgaven for å teste læring av CS + / CS- (MES-assosiert mot ikke-MES-assosiert) uforutsetninger. Deltakerne vurderte for hver CS at hvor sterkt de trodde at stimulansen hadde vært forbundet med sjansen for å motta elektrisk stimulering ("ingen sjanse for sjokk" til "sjanse for sjokk"). Den individualiserte oppstartsprosedyren ble gjentatt på hver økt for å sikre at subjektiv intensitet (i motsetning til den aktuelle nåværende amplitude) ble tilpasset på tvers av øktene. Narkotika- / placebo-ordren ble motvektet over fag, med minst en 1-ukers utvaskingsperiode mellom 2-testene (gjennomsnittet mellom besøk var 18-dager).

Analyse

Beregningsmodellanalyse av sensasjonssøkende oppgaver var som beskrevet for Studie 1. En repeated-measures ANOVA med innen-subjects-faktoren for legemiddelet (haloperidol vs placebo), og mellom-subjects-faktoren for legemiddelrekkefølge (første vs. andre testøkt) ble brukt til å analysere viktige avhengige variabler fra testøktdata. Mer spesifikt var disse deltakerbestemt strømamplitude, modelleringsparametere som beskriver MES-verdi (θ) og valgstokastisitet (β), gjennomsnittlig valg-RT og individuell RT-effekt (median RT CS+ – median RT CS- ). Alle rapporterte enkle effektanalyser er via parvis sammenligning med Bonferroni-justering for multiple sammenligninger.

Mål på generelle og subjektive medikamenteffekter (VAS, ARCI, LDST-skårer og kardiovaskulære målinger) ble sammenlignet mellom testøktene via parede t- tester. Én deltaker kunne ikke møte opp til en avsluttende testøkt, og dataene hans ble derfor ekskludert fra analysen. En annen deltaker klarte ikke å oppnå kriterienivå i tilegnelsesfasen av oppgaven på begge testøktene, og dataene hans ble derfor også ekskludert, noe som ga en endelig n på 28.

Alle statistiske analyser ble utført i SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), bortsett fra beregningsmodellanalysen, som ble implementert i Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

RESULTATER

Baseline-Dependent Effects of Haloperidol on Behavioral Sensation-Seeking

Hovedfunnene fra Studie 1 ble replikert i baseline-øktdataene fra vårt andre utvalg av deltakere (signifikante sammenhenger i forventede retninger mellom θ-verdier og både individuell RT-effekt og selvrapportert sensasjonssøking) ( Tilleggsfigur 1 ). En samsvarsanalyse mellom data fra baseline- og placebo-økter indikerte også rimelig til god pålitelighet av estimater av θ-verdi på tvers av økter (se tilleggsinformasjon ), noe som støtter gyldigheten av vår bruk av et design med gjentatte målinger.

Når man vurderer data fra de to testøktene (legemiddel/placebo), valgte deltakerne totalt sett igjen den sjokkassosierte stimulusen (CS+) betydelig oftere i forsøk med høyere poeng enn i forsøk med like poeng, og i forsøk med like poeng sammenlignet med forsøk med lavere poeng, både i placebo- og legemiddeløkter (hovedeffekt av forsøkstype; F2,54 = 138.54, ƞp2 = 0.837 , P < 0,001 ; forskjell mellom alle typer P < 0,001; gjennomsnittlig (± SD) valg av placebo var henholdsvis 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 og 0.126 ± 0.13 for disse forsøkstypene, mens det for haloperidol var 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 og 0.158 ± 0.15).

Det var ingen signifikante samlede effekter av haloperidolbehandling på strømamplitude, poengverdi tildelt MES (θ), valgstokastisitet (β), gjennomsnittlig RT eller relativ RT for MES vs. ikke-MES-assosierte stimuli (alle P > 1). Legemiddelrekkefølge (aktiv forberedelse på første vs. andre testøkt) var ikke en signifikant faktor mellom forsøkspersoner for noen av de avhengige variablene ( P > 1), og det var ingen generell interaksjon mellom legemiddel*legemiddelrekkefølge ( P > 1). Derfor ble legemiddelrekkefølge forkastet fra modellen for påfølgende analyser for å maksimere sensitiviteten.

Den sterke sammenhengen mellom poengverdien deltakerne tildelt mottak av MES og relativ valg av RT for MES-assosierte vs. ikke-MES-assosierte stimuli observert i studie 1 ble replikert i det andre utvalget under placeboforhold ( r = -0.602, P = 001), men interessant nok ikke under haloperidol ( r = -0.199, P > 1) ( figur 4A ).

Figur 4. 

Effekter av haloperidol på verdien som ble tildelt intens sensorisk stimulering. ( A ) I et andre utvalg av friske frivillige var verdien som ble tildelt intens sensorisk stimulering (mild elektrisk stimulering [MES]) signifikant relatert til relativ valgreaksjonstid (RT) for MES vs. ikke-MES-assosierte stimuli på placebo ( r = -0.602, P = 1), men ikke under haloperidol ( P > 01; signifikant reduksjon i regresjonskoeffisient, P < 05). Stiplede linjer indikerer 95 % konfidensintervaller. ( B ) Hvis forsøkspersonene ble delt inn i de som nærmet seg (viste raskere relative RT-er mot, n = 8) og de som unngikk (viste reduserte relative RT-er mot, n = 20) muligheten for intens sensorisk stimulering under placebo, var det en signifikant interaksjon mellom sensasjonssøkende gruppe og effekt av legemiddelet ( P < 001). Haloperidol reduserte den økonomiske verdien som ble tilskrevet MES bare hos de deltakerne som viste tilnærmingsreaksjoner mot MES-assosierte stimuli under normale forhold (høysensasjonssøkere [HSS]; jf. lavsensasjonssøkere [LSS]). Feilfeltene representerer SEM. ** P = 01, ns P > 10, medikament vs placebo. n = 28.

En post hoc-analyse viste at det faktisk var en signifikant demping av denne sammenhengen under haloperidol (Fisher r -til- Z transformert Pearson-Filon-test for reduksjon i korrelasjonskoeffisient; Z = -1.735, P = 041, 1-halet; Raghunathan et al., 1996 ). Dermed så det ut til at haloperidolbehandling opphevet tilnærmingsunngåelseseffekten med hensyn til relativ preferanse for den intense sensoriske stimulusen. Tilsvarende, selv om selvrapportert sensasjonssøkende skåre var signifikant og selektivt positivt korrelert med MES-verdien (θ) på placebo ( r = 0.391, P = 040; alle andre UPPS-impulsivitetsunderskalaskårer som ikke var relatert til MES-preferanse, P > 1), var dette ikke tilfelle under haloperidol ( r = -0.127, P > 1; Steigers Z for signifikant forskjell i korrelasjonskoeffisient mellom medikamenttilstander = 2.25, P = 024; Steiger, 1980 ).

Basert på funnet ovenfor, i forbindelse med vår tidligere observasjon om at effektene av et D2-ergisk legemiddel kan avhenge av baseline sensasjonssøking ( Norbury et al., 2013 ), ble det utført en ytterligere analyse for å sjekke for baseline-avhengige legemiddeleffekter som kan ha blitt maskert i gruppenivåanalysen. For å finne ut hva som drev dempningen av RT-effekten under legemiddelbehandling, ble deltakerne gruppert etter om de viste betinget tilnærming (fremskyndet RT til CS+ vs. CS- stimuli, dvs. individuell RT-effekt <0, N=8) eller betinget undertrykkelse (forsinket RT til CS+ vs. CS- stimuli, dvs. individuell RT-effekt >0, n=20) av sine responser på den intense sensoriske stimuleringen under placeboforhold.

Når denne tilnærmingen eller unngår gruppering ble lagt til modellen som en mellomfagsfaktor, var det en signifikant interaksjon mellom medikamentbehandling og gruppe på verdi som ble tildelt MES (signifikant legemiddel * gruppeinteraksjon på θ-verdi; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interaksjon på p-verdi P> .1). Enkel effektanalyse avdekket en signifikant reduksjon i MES-verdien i tilnærmingsgruppen på haloperidol versus placebo (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). Derimot var det ingen effekt av stoffet på MES-verdi i unngåringsgruppen (P> .1) (Figur 4B). Således syntes haloperidol selektivt å dempe MES-verdi hos individer som viste tilnærming til den intense sensoriske stimulus under baselinebetingelser.

Tilnærmings- og unngåelsesgruppene skilte seg ikke i alder, vekt, estimert IQ eller selvbestemt strømintensitet (uavhengige utvalgs t- tester, alle P > 032), men de skilte seg i UPPS sensasjonssøkende skåre ( t26 = 2.261, P = 1, signifikant høyere gjennomsnittsskåre i tilnærmingsgruppen; 40.9 ± 8.1 vs 32.9 ± 8.5). I likhet med studie 1 viste mediantester med uavhengige utvalg at individer i tilnærmingsgruppen røykte signifikant flere sigaretter per uke enn unngåelsesgruppen (Fishers P = 022) og viste en ikke-signifikant trend mot større ukentlig alkoholforbruk ( P = 096; gjennomsnittlig sigaretter per uke 20 ± 25 vs 3.9 ± 13; gjennomsnittlig drinker per uke 12 ± 13 vs 3.5 ± 3.9).

Effekten av haloperidol på θ-verdien (forskjellen i verdi mellom medikament- og placebo-sesjoner) var ikke relatert til alder, vekt, estimert IQ, medikamentets effekt på generelt humør eller årvåkenhet (VAS-vurderinger), medikamentets effekt på sedasjons- eller dysforiskalaene til ARCI, eller medikamentets effekt på generell psykomotorisk funksjon (LDST-skåre; alle P > 1). Det var heller ingen signifikant sammenheng mellom medikamentets effekt på θ-verdien og antall alkoholholdige drikker konsumert eller sigaretter røkt i en gjennomsnittlig uke (Spearmans ρ < 0.25, P > 1). Forsøkspersoner som hadde/ikke hadde (n = 10 vs n = 18) ( tabell 1 ) drevet med annen rekreasjonsbruk av narkotika enn alkohol eller tobakk i løpet av de siste 12 månedene, viste ingen forskjell i effekten av haloperidol på θ-verdien (uavhengige utvalg t- test, P > 1).

Subjektive og generelle psykomotoriske narkotikaeffekter

Funnene ovenfor kunne ikke forklares med generiske effekter av medikamentell behandling. Totalt sett var det ingen signifikante effekter av haloperidol på VAS-vurderinger av humør, affekt eller potensielle fysiske bivirkninger (16 skalaer, alle P > 1) (for detaljer, se tilleggstabell 1 ). Det var heller ingen effekt av haloperidol på noen ARCI-underskala-skåre (MBG-eufori, PCAG-sedasjon, LSD-dysforiske og psykotomimetiske effekter, BG- og A-stimulantlignende effektskalaer, alle P > 1) eller kardiovaskulære målinger (blodtrykk og hjertefrekvens, P > 1). Det var ingen effekt av medikamentell behandling på deltakernes vurderinger av om de trodde de var på medikament- eller placebo-økten ( P > 1). Til slutt var det ingen effekt av haloperidol på generell psykomotorisk funksjon indeksert ved LDST-ytelse ( P > 1).

Effekter av stoffet på læring

Til slutt undersøkte vi hypotesen om at de observerte effektene av haloperidol kunne skyldes forskjeller i læring mellom medikament- og placebo-sesjoner. Vi fant ingen effekt av haloperidol på antall forsøk som kreves for å oppnå kriterieutførelse i den første fasen av oppgaven ( P > 1). Deltakernes gjennomsnittlige «sjokkkunnskaps»-vurderinger for CS+ og CS- stimuli (vurderinger på en VAS som varierte fra sjanse for sjokk [+300] til ingen sjanse for sjokk [-300]) ble lagt inn i en modell med gjentatte målinger med faktorene innenfor forsøkspersonene for legemiddel (haloperidol vs placebo) og CS-type (CS+ vs CS-). Dette avslørte en signifikant hovedeffekt av CS-type (F 1,27 = 74.56, ƞ p 2 = 0.734, P < 001; gjennomsnittlig [± SEM] vurdering av CS+ stimuli 146 ± 18.2, gjennomsnittlig vurdering av CS- stimuli -150 ± 19.1), men ingen effekt av medikamentell behandling ( P > 1) eller interaksjon mellom legemiddel og CS-type ( P > 1) på eksplisitt kunnskap om MES-assosiasjoner. Når tilnærmings- vs. unngå-gruppe ble lagt til modellen som en mellompersonsfaktor, var det ingen forskjell mellom gruppene i effekten av legemiddel på sjokkkunnskapsvurderinger (legemiddel*gruppe, P > 1), eller effekten av legemiddel avhengig av CS-type (legemiddel*CS-type*gruppe, P = 09).

Diskusjon

Vi undersøkte hvordan muligheten til å oppleve en intens sensorisk stimulus (MES) påvirket atferd under en enkel økonomisk beslutningstaksoppgave, og senere hvordan denne oppførselsindeksen for sensasjonssøkende ble påvirket av D2 dopaminreseptorantagonisten haloperidol. Over sjansen valg av stimuli forbundet med intens taktil stimulering oppstod pålitelig i noen deltakere, selv når dette valget involverte offeret av monetær gevinst. Dette funnet er i samsvar med den intense sensoriske stimuleringen som anses å være appetitiv hos disse individene. Til støtte for denne tolkningen hadde deltakerne som valgte en større andel av MES-relaterte stimuli høyere selvrapporterte sensasjonssøkende score, økt sine "liking" -rating av disse stimuliene etter introduksjonen av MESene og tildelt en positiv økonomisk verdi til muligheten til å motta den ekstra sensoriske stimuleringen i en velegnet beregningsmodell av oppgaveprestasjon.

Det er viktig å merke seg at det var en svært signifikant sammenheng mellom preferanse for den intense sensoriske stimulusen og valg av RT-er, noe som stemmer overens med antagelsen om at MES hadde motiverende betydning for deltakerne. I begge utvalgene viste deltakere som valgte en større andel MES-assosierte stimuli en relativ hastighet i responsene sine når de valgte disse stimuliene, med motsatt effekt observert hos personer som hadde en tendens til å unngå dem. I forbindelse med tidligere observasjoner om at individer generelt viser raskere responstid for appetittvekkende stimuli, men er tregere til å nærme seg aversive stimuli ( Crockett et al., 2009 ; Wright et al., 2012 ), antyder dette at muligheten for intens sensorisk stimulering påvirket deltakernes valg via en tilnærmings-unngåelseslignende mekanisme.

Kritisk var denne effekten ikke tydelig under påvirkning av en D2-reseptorantagonist. Dette skyldtes en selektiv reduksjon i den økonomiske verdien som ble tildelt mottakelsen av den intense sensoriske stimulansen hos deltakerne som viste reduserte relative RT mot (eller viste tilnærmelsesreaksjoner til) MES under placebo-tilstander (adferdsfølsomme søkeresøkere).

Resultatene som presenteres her er i tråd med en bredere bakgrunn av bevis fra både mennesker og dyr som knytter følelsessøkende trekk til variasjon i dopaminerg nevrotransmisjon, spesielt i striatale regioner ( Hamidovic et al., 2009 ; Olsen og Winder, 2009 ; Shin et al., 2010 ; Gjedde et al., 2010 ; Norbury et al., 2013 ). En kombinasjon av bevis fra genetiske studier og PET-radioligandforskyvningsstudier antyder at individer med høyere følelsessøkende personlighet kan ha både høyere endogene dopaminnivåer og større dopaminerge responser på signaler om kommende belønning i striatum ( Riccardi et al., 2006 ; Gjedde et al., 2010 ; O'Sullivan et al., 2011 ). I følge en innflytelsesrik modell for dopamins rolle i striatalfunksjonen ( Frank, 2005 ), kan dette i normal tilstand bidra til økt hemming av nevroner i «NoGo»-signalveien (handlingshemming) via økt stimulering av hemmende postsynaptiske D2-reseptorer. Dette vil igjen resultere i større generell thalamusdesinhibering eller «Go»-bias (som favoriserer handlingsuttrykk) hos personer med høy sensasjonsnivå, spesielt i nærvær av belønningssignaler.

Haloperidol er en stille D2-reseptorantagonist (blokkerer endogen dopaminsignalering via D2-reseptorer; Cosi et al., 2006 ), og D2-antagonister har tidligere vist seg å påvirke striatalfunksjonen i særlig grad ( Kuroki et al., 1999 ; Honey et al., 2003 ). Det er derfor mulig at responsene til personer med høyere sensasjonssøkende evne kan normaliseres (økning i likhet med personer med lavere sensasjonssøkende evne) under bruk av haloperidol ved å tillate økt NoGo-signalveiutgang. Dette ville forklare vårt funn av en selektiv reduksjon i appetittreaksjoner på den intense sensoriske stimuleringen hos individene med høyere sensasjonssøkende evne (tilnærmingsgruppen).

Vårt funn av en signifikant effekt av haloperidol på valg, i fravær av noen påvirkning på læring, er i samsvar med nyere arbeid som antyder at D2-antagonister kan ha sterke effekter på valg av belønningsprediktoriske stimuli, samtidig som læringen forblir intakt ( Eisenegger et al., 2014 ). Det er imidlertid viktig å merke seg at den antatte mekanismen som er foreslått ovenfor, forutsetter en overveiende postsynaptisk effekt av haloperidol ( Frank og O'Reilly, 2006 ). Til tross for vårt forsøk på å sikre signifikant postsynaptisk reseptorbinding ved bruk av en større dose enn den tidligere siterte studien (der det ble antatt at blandede pre- og postsynaptiske D2-erge effekter ble observert), kan vi ikke gi noen direkte bevis for dette. Videre er slutninger angående hjerneområdene som er involvert i våre funn spekulative og må testes i videre arbeid, for eksempel med funksjonell avbildning.

Studiene som presenteres her har noen begrensninger. For det første, ettersom sensasjonssøkende atferd i den virkelige verden kan ta mange forskjellige former, kan det virke overraskende at bruk av en enkelt, taktil sensorisk stimulus (MES) er i stand til å fange opp sensasjonssøkende atferd hos alle individer i tilstrekkelig grad. Funnene våre er imidlertid i samsvar med en tidligere studie som rapporterte distinkte fysiologiske responsprofiler på elektrisk støt hos personer med lav og høy selvrapportering av sensasjonssøkende atferd ( De Pascalis et al., 2007 ). Vi vil ikke forsøke å hevde at ytelsen på oppgaven vår fanger opp hele den sensasjonssøkende personligheten, da dette er et komplekst flerdimensjonalt trekk, men det kan tappe inn operasjonell sensasjonssøkende atferd hos minst en delmengde av individer med høy sensasjonssøkende atferd, og dermed tillate oss å undersøke underliggende nevrale mekanismer i laboratoriet (f.eks. med farmakologiske manipulasjoner). På analog måte finnes det bevis for at tilsynelatende ulike dyreoperasjonaliseringer av sensasjonssøkende atferd kan tappe inn i det minste delvis overlappende nevrale kretser (f.eks. Parkitna et al., 2013 ).

Avgjørende er det at i begge studiene våre ble valg av MES-assosierte stimuli funnet å korrelere selektivt med totale selvrapporterte sensasjonssøkende skårer, som undersøker flere klasser av sensasjonssøkende atferd. Selv om disse sammenhengene kun var av moderat styrke, bør det bemerkes at disse funnene ligger i den øvre enden av spekteret av de som vanligvis finnes mellom atferdsmessige og spørreskjemabaserte mål på impulsiv atferd ( Helmers et al., 1995 ; Mitchell, 1999 ). Vi fant også noen bevis på større forbruk av rekreasjonsstoff blant individer som tilla en positiv verdi til muligheten til å oppleve MES, noe som indikerer at oppgaveutførelse kan være relatert til engasjement i sensasjonssøkende atferd i det virkelige liv.

For det andre, ettersom vårt legemiddelfunn er basert på en signifikant reduksjon i verdi i én (tidligere høyere gjennomsnittsverdi) undergruppe, er en alternativ forklaring på funnene våre fra studie 2 at dette ganske enkelt representerer en regresjon til gjennomsnittseffekten. Mot denne tolkningen fant vi imidlertid bevis på rimelig til god pålitelighet av θ-verdier generert fra de samme deltakerne på tvers av flere økter i vårt nye paradigme ( tilleggsinformasjon ).

Videre er undergrupperingen for Studie 2 basert på individuelle forskjeller i relative valg-RT-er snarere enn θ-verdier per se (selv om de to er signifikant korrelert). Vi brukte også vårt estimat av RT-effekt fra den andre eller tredje testøkten (placeboøkt) til å gruppere deltakerne, en strategi som tidligere har blitt hevdet å bidra til å beskytte mot regresjon til gjennomsnittseffektene ( Barnett et al., 2005 ). Samlet sett vil vi hevde at disse faktorene taler mot en rent triviell effekt av haloperidol på MES-verdi hos tilnærmings- eller høysensasjonssøkende individer.

For det tredje, selv om haloperidol anses å være en selektiv D2-reseptorantagonist (den binder seg >15 ganger sterkere til D2 enn D1-reseptorer i klonede celler fra rotter og mennesker; Arnt og Skarsfeldt, 1998 ), har det også vist seg å ha moderat affinitet for α -1-adrenoreseptoren og serotonin 2A-reseptoren i postmortem menneskelige hjerner ( Richelson og Souder, 2000 ). Derfor kan vi ikke være helt sikre på mekanismen bak våre legemiddeleffekter. Ettersom haloperidol tidligere har blitt rapportert å indusere høye nivåer av D2-reseptorbelegg i hjernen ved relativt lave orale doser (60–70 % ved 3 mg og 53–74 % ved 2 mg; Nordström et al., 1992 ; Kapur et al., 1997 ), er vi sikre på at dosen som ble brukt i vår studie (2.5 mg) var tilstrekkelig til å motvirke sentrale D2-reseptorer hos deltakerne våre. En annen potensiell begrensning er muligheten for at de atferdsmessige effektene vi observerte skyldes en generell effekt av haloperidolbehandling, for eksempel økt negativ affekt hos noen deltakere. Effekten av legemiddel på MES-verdi var imidlertid ikke relatert til forskjeller i humør, affekt, sedasjon eller dysforivurderinger, eller vårt mål på generell psykomotorisk funksjon mellom legemiddel- og placebo-sesjoner.

I sammendraget ser det ut som et romparamigram som er introdusert her, å tappe en dimensjon av villighet til å selv administrere intens og uvanlig sensorisk stimulering, sammen med tilhørende oppførselstrening. For deltakere som velger å nærme seg snarere enn å unngå denne typen stimulering, foreslår vi at det er iboende belønning, og at dette, som ligner analoge funn fra dyrelitteraturen, involverer D2-reseptor dopaminsystemet. Disse funnene kan bidra til undersøkelse av ulike psykopatologier, for hvilke mer ekstreme sensasjonssøkende poeng utgjør en sårbarhetsfaktor.

Renteuttalelse

JPR er konsulent for Cambridge Cognition og har deltatt som betalt høyttaler i et medierådgivende styre for Lundbeck. Alle andre forfattere har ingen økonomiske interesser å avsløre.

Takk til

Dette arbeidet ble støttet av Wellcome Trust (award 098282 til MH) og UK Medical Research Council.

Dette er en artikkel med åpen tilgang distribuert under vilkårene i Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), som tillater ubegrenset gjenbruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt at det originale verket er korrekt sitert.

Referanser

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Har nye antipsykotika lignende farmakologiske egenskaper? En gjennomgang av bevisene. Neuropsychopharmacology 18: 63-101.

  2. ↵
    1.  
    2. Ball SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Sensasjonssøk, rusmisbruk, og psykopatologi i behandlingssøkende og samfunnsmessige kokainmisbrukere. J Consult 62: 1053-1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psykobiologi av nyhetssøkende og narkotikasøkende oppførsel. Behav Brain Res 77: 23-43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regresjon til gjennomsnittet: hva det er og hvordan man skal håndtere det. Int J Epidemiol 34: 215-220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Stempel JA

    (2009) HR / LR-modellen: Videre bevis som en dyremodell av sensasjonssøk. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145-1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WE

    (1985) Samtidig bruk av sigaretter, alkohol og kaffe i friske, samfunnslivende menn og kvinner. Health Psychol 4: 323-335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Delvis agonistegenskaper av antipsykotika SSR181507, aripiprazol og bifeprunox ved dopamin D2-reseptorer: G-proteinaktivering og prolaktinfrigivelse. Eur J Pharmacol 535: 135-144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Forene serotonins rolle ved adferdshemming og aversjon: Akutt tryptofanutslettelse avskaffer straffedusert hemming hos mennesker. J Neurosci 29: 11993-11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neurotisme-angst, impulsiv sensasjonssøk og autonome responser på somatosensoriske stimuli. Int J Psychophysiol 63: 16-24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Rolle av dopamin D2-reseptorer i menneskelig forsterkende læring. Neuropsychopharmacology 39: 2366-2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dynamisk dopaminmodulasjon i basalganglia: en neurokomputasjonskonto av kognitive underskudd i medisinert og ikke-medisinert Parkinsonisme. J Cogn Neurosci 17: 51-72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) En mekanistisk redegjørelse for striatal dopaminfunksjon i menneskelig kognisjon: psykofarmakologiske studier med cabergolin og haloperidol. Behav Neurosci 120: 497-517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Inverted-U-formet korrelasjon mellom dopaminreseptor tilgjengelighet i striatum og sensasjonssøk. Proc Natl Acad Sci 107: 3870-3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Grå JM
    3. Wilson MA

    (2007) En detaljert analyse av påliteligheten og gyldigheten av sensasjonssøkeskalaen i en britisk prøve. Personlig person forskjellig 42: 641-651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Evaluering av genetisk variabilitet i dopaminreseptoren D2 i forhold til adferdshemming og impulsivitet / sensasjonssøk: En undersøkende studie med d-amfetamin hos friske deltakere. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374-383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. Unge SN
    4. Pihl RO

    (1995) Vurdering av impulsivitetsmålinger hos friske mannlige frivillige. Personlig person forskjellig 19: 927-935.

  17. ↵
    1.  
    2. Honey GD
    3. Suckling J
    4. Zelaya F
    5. Lang C
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Brown J
    12. Bullmore ET

    (2003) Dopaminerge legemiddeleffekter på fysiologisk tilkobling i et humant cortico-striato-thalaminsystem. Brain 126: 1767-1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Dopaminbelønningskretser: To projeksjonssystemer fra ventral midtvei til kjernen accumbens-olfactory tubercle kompleks. Brain Res Rev 56: 27-78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Behavioral endofenotyper av narkotikamisbruk: etiologiske innsikter fra neuroimaging studier. neuropharmacology 76, Del B: 487-497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) Forholdet mellom D2-reseptbelegg og plasma nivåer på lav dose oral haloperidol: en PET-studie. Psykofarmakologi (Berl) 131: 148-152.

  21. ↵
    1.  
    2. Kong KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Samme forekomst av seksuell risikoadferd og stoffbruk over fremvoksende voksenliv: Bevis for statlige og egenskapsforeninger. Avhengighet 107: 1288-1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) En multivariativ genetisk analyse av sensasjonssøk. Behav Genet 25: 349-356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Effekter av antipsykotiske legemidler på ekstracellulære dopaminnivåer i rotte medial prefrontal cortex og nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 288: 774-781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Forskjeller i store fem personlighetstrekk mellom alkohol- og polydrugmisbrukere: implikasjoner for behandling i terapeutisk samfunn. Int J ment Health Addict 11: 682-692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Grå FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Psykomotoriske og kognitive effekter av en enkelt oral dose av talnetant (SB223412) hos friske frivillige sammenliknet med placebo eller haloperidol. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73-82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Fysiologiske, subjektive og atferdsmessige effekter av amfetamin, metamfetamin, ephedrin, fenmetrazin og metylfenidat hos mennesker. Clin Pharmacol Ther 12: 245-258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Intersubject variasjon i farmakokinetikken til haloperidol og redusert haloperidol. J Clin Psychopharmacol 9: 98-104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Impulsivitetsforanstaltninger i sigarettrøykere og ikke-røykere. Psykofarmakologi (Berl) 146: 455-464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Dopamin modulerer risikotaking som en funksjon av baseline sensasjonssøkende egenskaper. J Neurosci 33: 12982-12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Tidsforløp av D2-dopaminreseptorbelegget undersøkt av PET etter enkelte orale doser av haloperidol. Psykofarmakologi (Berl) 106: 433-438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009) Operant sensation søker engasjerer lignende neurale substrater til operant drug seeking i C57 mus. Neuropsychopharmacology 34: 1685-1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Les AJ
    10. Piccini P

    (2011) Cue-indusert striatal dopaminfrigivelse i Parkinsons sykdomsassosierte impulsiv-kompulsive oppførsel. Brain 134: 969-978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Nyhetssøkende oppførsel og eskalering av alkoholdrikk etter avholdenhet hos mus styres av metabotrop glutamatreseptor 5 på nevroner som uttrykker dopamin D1-reseptorer. Biolpsykiatri 73: 263-270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Instrumental kondisjonering. I: Dyrelæring og kognisjon: en introduksjon. 2nd utgave. Hove, East Sussex: Psykologi Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Joseph JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Prefrontal cortex og stoffmisbruk sårbarhet: Oversettelse til forebygging og behandling intervensjoner. Brain Res Rev 65: 124-149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Sammenligning av korrelerte, men ikke overlappende korrelasjoner. Psykolmetoder 1: 178-183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Psykomotoriske, kognitive, ekstrapyramidale og affektive funksjoner hos friske frivillige under behandling med et atypisk (amisulprid) og et klassisk (haloperidol) antipsykotisk middel. J Clin Psychopharmacol 19: 209-221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Kjønnsforskjeller i amfetamininducert forskyvning av [18F] Fallypride i striatal- og ekstrastriatalregioner: en PET-studie. Am J Psykiatri 163: 1639-1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Binding av antipsykotiske stoffer til humane hjerne-reseptorer: fokus på nyere generasjonsforbindelser. Life Sci 68: 29-39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) En rolle for mesencefalisk dopamin i aktivering: kommentar på Berridge (2006). Psykofarmakologi (Berl) 191: 433-437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) En gjennomgang av atferdsmessige og biologiske korrelater av sensasjonssøk. J Res Personlig 38: 256-279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Amfetaminadministrasjon i ventralstriatum muliggjør atferdsinteraksjon med ubetingede visuelle signaler hos rotter. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) En skala for vurdering av hedonisk tone Snaith-Hamilton Pleasure Scale. Br J Psykiatri 167: 99-103.

  44. ↵
    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Statsegenskapen angst inventar: test manual for form X. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Skal personlighetstrekk bli vurdert når man raffinerer stoffmisbrukbehandlingsprogrammer? Drug Alcohol Rev 26: 17-23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Test for å sammenligne elementer i en korrelasjonsmatrise. Psychol Bull 87: 245-251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Genetisk analyse av sensasjonssøk med en utvidet tvillingdesign. Behav Genet 36: 229-237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) Meta-analyse av genom-brede assosiasjonsstudier identifiserer vanlige varianter i CTNNA2 assosiert med spenningsøkende. Transl Psychiatry 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) Lettersubstitusjonstest. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998-1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Femfaktormodellen og impulsiviteten: Bruk en strukturell modell av personlighet for å forstå impulsivitet. Personlig person forskjellig 30: 669-689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Bruken av rottemodeller av impulsivitet ved utvikling av farmakoterapier for impulskontrollforstyrrelser. Br J Pharmacol 164: 1301-1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Approach-unngåingsprosesser bidrar til dissocierbare virkninger av risiko og tap etter valg. J Neurosci 32: 7009-7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) En D2-antagonist forbedrer de givende og primingeffektene av en gambling-episode hos patologiske spillere. Neuropsychopharmacology 32: 1678-1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) Psykofysiologi av sensasjonssøk. J Pers 58: 313-345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Oppførselstrykk og biososiale baser av sensasjonssøk. Cambridge University Press.

Se Abstrakt