Dopamin Signalering i belønningsrelatert atferd (2013)

COCAINE-INDUCED BEHAVIOR SENSITIZATION

Eksponering for et psykostimulerende middel som kokain induserer en progressiv og varig forsterkning av den lokomotoriske stimulerende effekten av påfølgende administrering, et fenomen kjent som sensibilisering ( Robinson og Berridge, 1993 ; Vanderschuren og Kalivas, 2000 ; Kalivas og Volkow, 2005 ; Steketee og Kalivas, 2011 ). Prosessen med atferdssensitivering inkluderer to distinkte faser; initiering og uttrykk. Initieringsfasen refererer til perioden der den økte atferdsresponsen etter daglig kokainadministrasjon er assosiert med en økning i ekstracellulær DA-konsentrasjon. Atferdssensitivering fortsetter å øke etter at kokainadministrasjonen er avsluttet, og denne prosedyren produserer langvarig sensitivering, kjent som uttrykk av sensitivering ( Vanderschuren og Kalivas, 2000 ; Thomas et al., 2001 ; Steketee og Kalivas, 2011 ). Ekspresjonsfasen er karakterisert av en vedvarende medikament-hyperresponsivitet etter at medikamentet er avsluttet, som er assosiert med en kaskade av nevroadaptasjon ( Kalivas og Duffy, 1990 ; Robinson og Berridge, 1993 ). Selv om dette fenomenet hovedsakelig har blitt studert på forsøksdyr, antas den neuronale plastisiteten som ligger til grunn for atferdssensitivisering å gjenspeile nevroadaptasjonene som bidrar til tvangsmessig medikamentsug hos mennesker ( Robinson og Berridge, 1993 ; Kalivas et al., 1998 ). Det har blitt foreslått at det mesolimbiske DA-systemet fra VTA til nucleus accumbens (NAc) og prefrontal cortex er en viktig mediator av disse plastiske endringene, i forbindelse med de glutamaterge kretsene ( Robinson og Berridge, 1993 ; Kalivas et al., 1998 ; Vanderschuren og Kalivas, 2000 ).

Dyr som er atferdssensitivert for kokain, amfetamin, nikotin eller morfin ( Kalivas og Duffy, 1990 ; Parsons og Justice, 1993 ) viser økt DA-frigjøring i NAc som respons på medikamenteksponering. I tillegg til endringer i nevrotransmitterfrigjøring, spiller DA-binding til reseptorene en nøkkelrolle i atferdssensitivering ( Steketee og Kalivas, 2011 ). For eksempel er den økte eksitabiliteten til VTA DA-nevroner som oppstår ved gjentatt kokaineksponering assosiert med redusert D2-autoreseptorfølsomhet ( White og Wang, 1984 ; Henry et al., 1989 ). I tillegg forsterket gjentatte intra-VTA-injeksjoner av lave doser av D2-antagonisten etikloprid, som antagelig er autoreseptorselektiv, påfølgende responser på amfetamin ( Tanabe et al., 2004 ).

En rekke studier har vist at D1- og D2-DA-reseptorer er ulikt involvert i kokaininduserte endringer i lokomotorisk aktivitet. For eksempel har innledende studier som benytter farmakologiske tilnærminger vist at mus eller rotter forhåndsbehandlet med D1-reseptorantagonisten SCH 23390 viste en svekket lokomotorisk respons på akutt kokainutfordring, mens D2-reseptorantagonistene haloperidol og racloprid ikke hadde noen slik effekt ( Cabib et al., 1991 ; Ushijima et al., 1995 ; Hummel og Unterwald, 2002 ). Disse resultatene antyder ulike roller for DA-reseptorsubtyper i moduleringen av kokainets stimulerende effekter på bevegelse. Når det gjelder atferdssensitivisering indusert av repeterende injeksjoner av kokain, har det imidlertid blitt rapportert at systemisk administrering av D1-reseptorantagonisten SCH23390, eller av D2-reseptorantagonistene sulpirid, YM-09151-2 eller etikloprid, ikke påvirker induksjonen av kokainsensitivisering ( Kuribara og Uchihashi, 1993 ; Mattingly et al., 1994 ; Steketee, 1998 ; White et al., 1998 ; Vanderschuren og Kalivas, 2000 ).

Effektene av direkte intra-accumbens-administrering av SCH23390 på kokainindusert bevegelse, sniffing og betinget stedspreferanse (CPP) ble undersøkt hos rotter, og disse studiene viste at stimulering av D1-lignende reseptorer i NAc er nødvendig for kokainindusert bevegelse ( Baker et al., 1998 ; Neisewander et al., 1998 ). Direkte intra-accumbens-infusjon av D2/D3-reseptorantagonisten sulpirid hos rotter viste at blokade av D2-reseptorer reverserer den akutte kokaininduserte bevegelsen ( Neisewander et al., 1995 ; Baker et al., 1996 ), men disse studiene undersøkte ikke effekten på kokainindusert atferdssensitivisering. Interessant nok har det blitt rapportert at injeksjon av D2-reseptoragonisten kinpirol i den intramediale prefrontale cortex blokkerte initieringen og dempet uttrykket av kokainindusert atferdssensitivering ( Beyer og Steketee, 2002 ).

D1-reseptor-nullmus har blitt undersøkt i sammenheng med avhengighetsskapende atferd, og innledende studier viste at D1-reseptormutante mus ikke viste den psykomotorisk stimulerende effekten kokain har på motorisk og stereotyp atferd sammenlignet med sine ville kullsøsken ( Xu et al., 1994 ; Drago et al., 1996 ). Det ser imidlertid ut til at D1-reseptor KO opphever den akutte lokomotoriske responsen på kokain, men ikke fullstendig forhindrer lokomotorisk sensibilisering for kokain i alle doser ( Karlsson et al., 2008 ), noe som viser at genetisk KO av D1-reseptorer ikke er tilstrekkelig til å fullstendig blokkere kokainsensibilisering under alle forhold.

Hos D2-reseptor KO-mus, med redusert generell lokomotorisk aktivitet, er det kokaininduserte motoriske aktivitetsnivået lavt sammenlignet med WT-mus, men disse dyrene var like når det gjaldt evnen til å indusere kokainmediert atferdssensitivisering, eller kokainsøkende atferd med en liten reduksjon i sensitivitet ( Chausmer et al., 2002 ; Welter et al., 2007 ; Sim et al., 2013 ). Nedbryting av D2-reseptorer i NAc ved infusjon av en lentiviral vektor med et shRNA mot D2-reseptoren påvirket ikke basal lokomotorisk aktivitet, og heller ikke kokainindusert atferdssensitivisering, men ga stressindusert hemming av uttrykket av kokainindusert atferdssensitivisering ( Sim et al., 2013 ). Disse funnene, sammen med tidligere rapporter, tyder sterkt på at blokade av D2-reseptorer i NAc ikke forhindrer kokainmediert atferdssensitivisering, og at D2-reseptoren i NAc spiller en tydelig rolle i reguleringen av synaptisk modifikasjon utløst av stress og rusavhengighet.

Nyere studier med genetisk modifiserte mus som uttrykker Cre-rekombinase på en celletypespesifikk måte, avslørte en viss rolle for D1- eller D2-reseptor-uttrykkende MSN-er i kokainavhengighetsatferd. For eksempel resulterte tap av DARPP-32 i D2-reseptor-uttrykkende celler i en forbedret akutt lokomotorisk respons på kokain ( Bateup, 2010 ). Hikida og medarbeidere brukte AAV-vektorer for å uttrykke tetracyklin-repressiv transkripsjonsfaktor (tTa) ved bruk av substans P (for D1-uttrykkende MSN-er) eller enkefalin (for D2-uttrykkende MSN-er) promotorer ( Hikida et al., 2010 ). Disse vektorene ble injisert i NAc hos mus, der tetanustoksin lettkjede (TN) ble kontrollert av det tetracyklin-responsive elementet, for selektivt å avskaffe synaptisk overføring i hver MSN-subtype. Reversibel inaktivering av D1/D2-reseptor-uttrykkende MSN-er med tetanustoksin ( Hikida et al., 2010 ) avslørte de dominerende rollene til D1-reseptor-uttrykkende celler i belønningslæring og kokainsensibilisering, men det var ingen endring i sensibilisering forårsaket av inaktivering av D2-reseptor-uttrykkende celler. Ved å bruke DREADD-strategier (designerreseptorer utelukkende aktivert av designermedisiner), med virusmediert uttrykk av en konstruert GPCR (G _i/o -koblet human muskarinisk M4DREADD _- reseptor, hM4D ₎ som aktiveres av en ellers farmakologisk inert ligand, viste Ferguson et al. (2011) at aktivering av striatale D2-reseptor-uttrykkende nevroner fremmet utviklingen av amfetaminindusert sensibilisering. Imidlertid induserte den optogenetiske aktiveringen av D2-reseptor-uttrykkende celler i NAc ingen endring i kokainindusert atferdssensibilisering ( Lobo, 2010 ).

Optogenetisk inaktivering av D1-reseptor-uttrykkende MSN-er ved bruk av den lysaktiverte kloridpumpen, halorhodopsin eNpHR3.0 (forbedret Natronomonas pharaonis halorhodopsin 3.0), under kokaineksponering resulterte i en demping av kokainindusert lokomotorisk sensibilisering ( Chandra et al., 2013 ). Videre resulterte den betingede rekonstruksjonen av funksjonell D1-reseptorsignalering i subregioner av NAc hos D1-reseptor KO-mus i D1-reseptoruttrykk i kjerneregionen av NAc, men ikke i skallet, mediert D1-reseptoravhengig kokainsensibilisering ( Gore og Zweifel, 2013 ). Disse funnene tyder på at DA-mekanismer kritisk medierer kokainindusert atferdssensitivering, med distinkte roller for D1- og D2-reseptorer, selv om det nøyaktige bidraget fra D1- og D2-reseptorer og deres nedstrøms signalveier gjenstår å bestemme.

KONTROLLERT STED PREFERENCE

CPP-paradigmet er en vanlig brukt preklinisk atferdstest med en klassisk (pavlovsk) betingingsmodell. I løpet av treningsfasen av CPP er én distinkt kontekst paret med medikamentinjeksjoner, mens en annen kontekst er paret med vehikkelinjeksjoner ( Thomas et al., 2008 ). Under en påfølgende medikamentfri CPP-test velger dyret mellom medikament- og vehikkelparkontekstene. En økt preferanse for medikamentkonteksten fungerer som et mål på stoffets pavlovske forsterkende effekter ( Thomas et al., 2008 ).

Selv om det tidligere har blitt rapportert at både systemisk og intra-accumbens-administrering av D1-reseptorantagonisten SCH23390 forhindret kokain-CPP ( Cervo og Samanin, 1995 ; Baker et al., 1998 ), har D1-reseptormutante mus blitt rapportert å vise normale responser på de givende effektene av kokain i CPP-paradigmet ( Miner et al., 1995 ; Karasinska et al., 2005 ). Når det gjelder rollen til D2-reseptorer i CPP, er det betydelig enighet i litteraturen om at D2-lignende antagonister ikke klarer å påvirke stedspreferanse indusert av kokain ( Spyraki et al., 1982 ; Shippenberg og Heidbreder, 1995 ; Cervo og Samanin, 1995 ; Nazarian et al., 2004 ). I samsvar med disse farmakologiske studiene viste D2-reseptor KO-mus en sammenlignbar CPP-score som WT-mus ( Welter et al., 2007 ; Sim et al., 2013 ). Videre utviklet D2L-/- mus en CPP mot kokain, i likhet med WT-mus ( Smith et al., 2002 ).

Nylig har effekten av en betinget presynaptisk KO av D2-reseptorer på avhengighetsatferd blitt rapportert, og denne studien viste at mus som manglet D2-autoreseptorer viste kokainoverfølsomhet, økt stedspreferanse for kokain, samt forbedret motivasjon for matbelønning, kanskje på grunn av fravær av presynaptisk hemming av autoreseptorer som ytterligere forhøyer ekstracellulær DA og maksimerer stimuleringen av postsynaptiske DA-reseptorer ( Bello et al., 2011 ).

Resultater fra en annen undersøkelseslinje viste at når D1-uttrykkende MSN-er aktiveres selektivt av optogenetikk, viste D1-Cre-mus som uttrykte DIO-AAV-ChR2-EYFP i NAc en signifikant økning i preferanse for kokain/blått lys sammenlignet med kontrollgruppen ( Lobo, 2010 ). I motsetning til dette viste D2-Cre-mus som uttrykte DIO-AAV-ChR2-EYFP en signifikant demping av preferanse for kokain/blått lys i forhold til kontrollgruppen ( Lobo, 2010 ), noe som impliserer en rolle for aktivering av D1-uttrykkende MSN-er i å forsterke de givende effektene av kokain, der aktivering av D2-uttrykkende MSN-er motvirker kokainbelønningseffekten. Hemming av D1-uttrykkende MSN-er med tetanustoksin ( Hikida et al., 2010 ) resulterte i en redusert kokain-CPP, mens ingen endringer i kokain-CPP etter at synaptisk overføring i D2-uttrykkende MSN-er ble observert ( Hikida et al., 2010 ). Derfor impliserer disse dataene ved bruk av optogenetikk og celletypespesifikk inaktivering av nevroner motstridende roller for D1- og D2-uttrykkende MSN-er i CPP, med D1-reseptoruttrykkende MSN-er involvert i å fremme både belønningsresponser på psykostimulanter, og D2-reseptoruttrykkende MSN-er som demper disse atferdene ( Lobo og Nestler, 2011 ).

COCAINE SELF-ADMINISTRATION OG COCAINE-SØKENDE HENDELSER

Selvadministrasjon av kokain er en operant modell der forsøksdyr bruker en spak (eller stikker i nesen) for å injisere medikamenter. Atferdsparadigmet for "selvadministrering" fungerer som en dyreatferdsmodell for den menneskelige patologien til avhengighet ( Thomas et al., 2008 ). Det har blitt rapportert at selektiv lesjon av DA-terminaler med 6-hydroksy-DA (6-OHDA), eller med nevrotoksinet kainsyre i NAc, betydelig demper selvadministrasjon av kokain, noe som støtter hypotesen om at de forsterkende effektene av kokain er avhengige av mesolimbisk DA ( Pettit et al., 1984 ; Zito et al., 1985 ; Caine og Koob, 1994 ). I samsvar med disse funnene viser in vivo- mikrodialysestudier at akkumbale ekstrasynaptiske DA-nivåer økes under selvadministrasjon av kokain hos både rotter ( Hurd et al., 1989 ; Pettit og Justice, 1989 ) og aper ( Czoty et al., 2000 ). Samlet sett tyder disse funnene på at forbedret DA-overføring i NAc spiller en avgjørende rolle i selvadministrasjonsatferd av kokain.

DA-reseptorantagonister og -agonister modulerer selvadministrasjon av kokain, noe som viser en doseavhengig bifasisk effekt. For eksempel øker selektive antagonister for både D1- ( Woolverton, 1986 ; Britton et al., 1991 ; Hubner og Moreton, 1991 ; Vanover et al., 1991 ; Caine og Koob, 1994 ) og D2- ( Woolverton, 1986 ; Britton et al., 1991 ; Hubner og Moreton, 1991 ; Caine og Koob, 1994 ) reseptorer selvadministrasjon av kokain som respons på lavere doser antagonist, men reduserer selvadministrasjon som respons på høyere doser. Denne moduleringen ser ut til å være spesifikk når den injiseres i NAc, men ikke i nucleus caudatus, noe som indikerer en tydelig rolle for NAc DA-reseptorer i selvadministrasjonsatferd av kokain.

Senere ble involveringen av disse reseptorene i selvadministrasjon av kokain undersøkt ved bruk av D1- og D2-reseptor-nullmus. Interessant nok, til tross for observasjon av normal kokain-CPP hos D1-reseptor-KO-mus, ble selvadministrasjon av kokain eliminert hos disse musene ( Caine et al., 2007 ). Hos D2-reseptor-KO-mus var imidlertid selvadministrasjon av lave til moderate doser kokain upåvirket, mens selvadministrasjon av moderate til høye doser kokain faktisk økte ( Caine et al., 2002 ). Nylig rapporterte Alvarez og medarbeidere at synaptisk styrking av D2-uttrykkende MSN-er i NAc forekommer hos mus med en historie med intravenøs selvadministrasjon av kokain ( Bock et al., 2013 ). Hemming av D2-MSN-er ved bruk av en kjemikogenetisk tilnærming økte motivasjonen til å skaffe seg kokain, mens optogenetisk aktivering av D2-MSN-er undertrykte selvadministrasjon av kokain, noe som tyder på at rekruttering av D2-MSN-er i NAc fungerer ved å begrense selvadministrasjon av kokain ( Bock et al., 2013 ).

Studier som undersøker gjenopprettelsen av kokain-søkende adferd viste at administrasjonen av D2-reseptoragonister gjenoppretter kokain-søkeradferd (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999, 2002; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000; Fuchs et al., 2002). I samsvar med disse funnene demper D2-reseptorantagonister kokain-priming-indusert medikamentsøkende oppførsel (Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000), mens forbehandling med en D2-lignende agonist før en priminginjeksjon av kokain økte oppførselen (Self et al., 1996; Fuchs et al., 2002). Det ser imidlertid ut til at D1-lignende reseptoragonister ikke gjenoppretter kokainsøkende adferd (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000). Faktisk reduserer systemisk administrerte D1-lignende agonister og antagonister den medikamentsøkende oppførsel indusert av en priming kokaininjeksjon (Self et al., 1996; Norman et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000, 2003), som viser en differensiell involvering av D1- og D2-reseptorer i priming-indusert gjenopprettelse av kokainsøk.

Resultater fra vårt laboratorium indikerer at kokainindusert gjeninnsettelse ikke ble påvirket i fravær av D2-reseptorer ( Sim et al., 2013 ). Det antydes at gjeninnsettelsen av narkotikasøkende atferd også kan utløses av re-eksponering for kokain-assosierte stimuli eller stressfaktorer ( Shaham et al., 2003 ). Da denne muligheten ble testet, fant resultater fra vårt laboratorium at mens stress forsterker den kokaininduserte gjeninnsettelsen hos WT-mus, undertrykte stress den kokaininduserte gjeninnsettelsen hos D2-reseptormutantdyrene, noe som tyder på en uutforsket rolle for D2-reseptorer i reguleringen av synaptisk modifikasjon utløst av stress og rusavhengighet ( Sim et al., 2013 ).

D2 RECEPTOR EXPRESSION IN FOOD REWARD

Økende bevis tyder på at variasjoner i DA-reseptorer og DA-frigjøring spiller en rolle i overspising og fedme, spesielt i forbindelse med striatal D2-reseptorfunksjon og -uttrykk ( Stice et al., 2011 ; Salamone og Correa, 2013 ). I dyrestudier har det blitt vist at mating øker den ekstracellulære DA-konsentrasjonen i NAc ( Bassareo og Di Chiara, 1997 ), på en lignende måte som rusmidler. I motsetning til effekten på atferd relatert til rusavhengighet, endrer imidlertid ikke NAc DA-uttømming alene matatferd ( Salamone et al., 1993 ). Det ser ut til at den farmakologiske blokaden av D1- og D2-reseptorer i NAc påvirker motorisk atferd, mengde og varighet av mating, men den reduserer ikke mengden mat som konsumeres ( Baldo et al., 2002 ). Interessant nok viste nyere data at overspising ble bedret ved akutt administrering av ensidig NAc-skall dyp hjernestimulering, og denne effekten ble delvis mediert av aktivering av D2-reseptoren, mens dyp hjernestimulering av dorsalstriatum ikke hadde noen innflytelse på denne atferden ( Halpern et al., 2013 ) hos mus. Det har imidlertid blitt rapportert at når de eksponeres for det samme fettrike kostholdet, viser mus med en lavere tetthet av D2-reseptorer i putamen mer vektøkning enn mus med en høyere tetthet av D2-reseptorer i samme region ( Huang et al., 2006 ). Denne studien sammenlignet DAT- og D2-reseptortettheter hos kronisk, fettrik-diett-induserte overvektige, overvekt-resistente og lavfettmatede kontrollmus, og fant at D2-reseptortettheten var betydelig lavere i den rostrale delen av putamen caudatus hos kronisk fettrik-diett-induserte overvektige mus sammenlignet med overvekt-resistente og lavfettmatede kontrollmus ( Huang et al., 2006 ). Dette lave nivået av D2-reseptor kan være assosiert med endret DA-frigjøring, og det har også blitt rapportert at inntak av et fettrikt og sukkerrikt kosthold fører til nedregulering av D2-reseptorer ( Small et al., 2003 ) og redusert DA-omsetning ( Davis et al., 2008 ).

I studier på mennesker har både overvektige og rusavhengige en tendens til å vise redusert uttrykk av D2-reseptorer i striatale områder, og bildediagnostiske studier har vist at lignende hjerneområder aktiveres av mat- og rusrelaterte signaler ( Wang et al., 2009 ). Positronemisjonstomografi (PET)-studier tyder på at tilgjengeligheten av D2-reseptorer var redusert hos overvektige individer i forhold til deres kroppsmasseindeks ( Wang et al., 2001 ), noe som tyder på at DA-mangel hos overvektige individer kan opprettholde patologisk spising som et middel for å kompensere for den reduserte aktiveringen av DA-medierte belønningskretser. Volkow og medarbeidere rapporterte også at overvektige kontra slanke voksne viser mindre striatal D2-reseptorbinding, og at dette var positivt korrelert med metabolisme i dorsolateral prefrontal, medial orbitofrontal, anterior cingulate gyrus og somatosensoriske cortex ( Volkow et al., 2008 ). Denne observasjonen førte til en diskusjon om hvorvidt reduksjoner i striatale D2-reseptorer kunne bidra til overspising via modulering av striatale prefrontale baner som deltar i hemmende kontroll og saliensattribusjon, og om sammenhengen mellom striatale D2-reseptorer og metabolisme i de somatosensoriske korteksene (regioner som behandler smakbarhet) kunne ligge til grunn for en av mekanismene som DA regulerer matens forsterkende egenskaper gjennom ( Volkow et al., 2008 ).

Stice og medarbeidere brukte funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) for å vise at individer kan overspise for å kompensere for et hypofungerende dorsalt striatum, spesielt de med genetiske polymorfismer av et A1-allel av TaqIA i D2-reseptorgenet ( DRD2/ANKK1) , som er assosiert med lavere striatal D2-reseptortetthet og svekket striatal DA-signalering ( Stice et al., 2008a , b ). Disse observasjonene indikerer at individer som viser redusert striatal aktivering under matinntak har risiko for fedme, spesielt de som også har genetisk risiko for kompromittert DA-signalering i hjerneområder involvert i matbelønning ( Stice et al., 2008a , 2011 ). Nyere data viste imidlertid at overvektige voksne med eller uten overspisingslidelse hadde en distinkt genetisk polymorfisme av TaqIA D2-reseptorgenet ( DRD2/ANKK1 ) ( Davis et al., 2012 ); Derfor er det sannsynlig at lignende DA-systemer i hjernen er forstyrret i både matmotivasjon og rusavhengighet, selv om det ennå ikke er klart hva disse DA-reseptordataene representerer fra det funksjonelle perspektivet til DA-nevrotransmisjon i hjernen.

Som hos overvektige personer er lav tilgjengelighet av D2-reseptorer assosiert med kronisk kokainmisbruk hos mennesker ( Volkow et al., 1993 ; Martinez et al., 2004 ). I motsetning til dette reduserer overekspresjon av D2-reseptorer selvadministrasjon av alkohol hos rotter ( Thanos et al., 2001 ). Hos mennesker ble det rapportert om en høyere enn normal D2-reseptortilgjengelighet hos ikke-alkoholholdige medlemmer av alkoholholdige familier ( Volkow et al., 2006 ; Gorwood et al., 2012 ), noe som støtter hypotesen om at lave nivåer av D2-reseptorer kan være assosiert med økt risiko for avhengighetslidelser. Derfor er det mulig at det i hjernen til både overvektige individer og kroniske rusmisbrukere er lave basale DA-konsentrasjoner og periodisk overdrevet DA-frigjøring assosiert med enten mat- eller rusmiddelinntak, sammen med lavt uttrykk eller dysfunksjonelle D2-reseptorer.

Dopaminreseptorekspresjonsnivåer i andre områder av hjernen kan også være viktige. For eksempel observerte Fetissov et al. (2002) at overvektige Zucker-rotter, som viser et spisemønster bestående av store måltider og få måltider, har et relativt lavt nivå av D2-reseptorekspresjon i den ventromediale hypothalamus (VMH). Interessant nok, i studien deres, da en selektiv D2-reseptorantagonist, sulpirid, ble injisert i VMH hos overvektige og slanke rotter, ble det kun fremkalt en hyperfagisk respons hos de overvektige rottene, noe som tyder på at det var mulig å øke matinntaket ved å forverre det allerede lave nivået av D2-reseptorer. Denne lave D2-reseptorekspresjonen kan forårsake en overdrevet DA-frigjøring hos overvektige rotter under matinntak og en redusert metthetsfølelseseffekt av DA, noe som ville legge til rette for DA-frigjøring i hjerneområdene som "strenger" seg etter DA ( Fetissov et al., 2002 ).

Nylig, i en elegant studie utført av Johnson og Kenny (2010) , ble det observert at dyr som fikk en "kafeteriadiett" bestående av et utvalg av svært velsmakende energitett mat, la på seg i vekt, noe som demonstrerte tvangsmessig spiseatferd. I tillegg til overdreven fedme og tvangslignende spising, hadde rotter med kafeteriadiett også redusert D2-reseptoruttrykk i striatum. Overraskende nok akselererte lentivirusmediert nedregulering av striatale D2-reseptorer raskt utviklingen av avhengighetslignende belønningsunderskudd og starten på tvangslignende matsøkende atferd hos rotter med utvidet tilgang til velsmakende fettrik mat ( Johnson og Kenny, 2010 ), noe som igjen indikerer at vanlige hedoniske mekanismer derfor kan ligge til grunn for fedme og rusavhengighet. Imidlertid fant vårt eget laboratorium noe uventede resultater som viste at D2 KO-mus har en slank fenotype med forbedret hypothalamisk leptinsignalering sammenlignet med WT-mus ( Kim et al., 2010 ). Derfor kan vi ikke utelukke at D2-reseptoren spiller en rolle i den homeostatiske reguleringen av metabolismen i forbindelse med en regulator av energihomeostase, som leptin, i tillegg til dens rolle i matmotivasjonsatferd. En dyremodell med en genetisk manipulert betinget restriksjon av D2-reseptoren i for eksempel leptinreseptor-uttrykkende celler, eller andre belønningsrelaterte nevrale celler, sammen med nevrale integrative verktøy, kan potensielt belyse DA-systemets rolle via D2-reseptorer i matbelønning og den homeostatiske reguleringen av matinntak.

DOPAMINERGISK REWARD SIGNALING LINKED TO HOMEOSTATIC FEEDING CIRCUIT

Økende bevis tyder på at homeostatiske regulatorer av matinntak, som leptin, insulin og ghrelin, kontrollerer og samhandler med belønningskretsen for matinntak, og dermed regulerer atferdsmessige aspekter ved matinntak og betinging til matstimuli ( Abizaid et al., 2006 ; Fulton et al., 2006 ; Hommel et al., 2006 ; Baicy et al., 2007 ; Farooqi et al., 2007 ; Palmiter, 2007 ; Konner et al., 2011 ; Volkow et al., 2011 ). Nyere funn viser at hormoner involvert i regulering av energihomeostase også påvirker DA-nevroner direkte; for eksempel hemmer leptin og insulin DA-nevroner direkte, mens ghrelin aktiverer dem ( Palmiter, 2007 ; Kenny, 2011 ).

Hommel og medarbeidere demonstrerte at VTA DA-nevroner uttrykker leptinreseptor mRNA, og reagerer på leptin med aktivering av en intracellulær JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription)-signalvei, som er den viktigste signalveien involvert i leptinreseptor-nedstrømssignalering, samt en reduksjon i avfyringshastigheten til DA-nevroner ( Hommel et al., 2006 ). Denne studien viste at direkte administrering av leptin til VTA forårsaket redusert matinntak, mens langvarig RNAi-mediert nedregulering av leptinreseptorer i VTA førte til økt matinntak, lokomotorisk aktivitet og følsomhet for svært velsmakende mat. Disse dataene støtter en kritisk rolle for VTA-leptinreseptorer i regulering av spiseatferd, og gir funksjonelle bevis for den direkte virkningen av et perifert metabolsk signal på VTA DA-nevroner. Disse resultatene er i samsvar med ideen om at leptinsignalering i VTA normalt undertrykker DA-signalering, og følgelig reduserer både matinntak og lokomotorisk aktivitet. Dette antyder en fysiologisk rolle for leptinsignalering i VTA, selv om forfatterne ikke demonstrerte at effekten av virusinjeksjonen på matinntak var direkte korrelert med økt DA-signalering ( Hommel et al., 2006 ).

Fulton og medarbeidere undersøkte også den funksjonelle betydningen av leptins virkning i VTA DA-nevroner for å utvide forståelsen av leptins multiple virkninger i DA-belønningskretsen ( Fulton et al., 2006 ). Ved å bruke dobbeltmerket immunhistokjemi observerte de økt STAT3-fosforylering i VTA etter perifer leptinadministrasjon. Disse pSTAT3-positive nevronene kolokaliserte med DA-nevroner, og i mindre grad med markører for GABA-nevroner. Retrograd nevronal sporing fra NAc avdekket kolokalisering av sporstoffet med pSTAT3, noe som indikerer at en delmengde av VTA DA-nevroner som uttrykker leptinreseptorer projiserer til NAc. Da de vurderte leptinfunksjonen i VTA, fant de at ob/ob- mus hadde en redusert lokomotorisk respons på amfetamin, og manglet lokomotorisk sensibilisering for gjentatte amfetamininjeksjoner, hvor begge defektene ble reversert ved leptininfusjon, noe som indikerer at mesoaccumbens DA-signalvei, som er kritisk for å integrere motivert atferd, også responderer på dette fettavledede signalet ( Fulton et al., 2006 ). Disse bevislinjene antydet viktigst leptins virkning i DA-belønningssystemet. Gitt at det fysiologiske nivået av leptinreseptoruttrykk ser ut til å være svært lavt i mellomhjernen, ser det imidlertid ut til at normale sirkulerende leptinnivåer har liten effekt på leptinreseptorsignalering i VTA. Dermed er det fortsatt tvilsomt om in vivo leptin kan utøve en signifikant effekt for å hemme DA-nevronaktivitet gjennom reseptorene deres i VTA ( Palmiter, 2007 ).

Det finnes også studier på mennesker som viser at leptin faktisk kan kontrollere belønningsresponser. Farooqi og medarbeidere rapporterte at pasienter med medfødt leptinmangel viste aktivering av DA-mesolimbiske mål ( Farooqi et al., 2007 ). I leptinmangelfull tilstand fremkaller bilder av velkjent mat en større ønskerespons, selv når personen nettopp har blitt matet, mens bilder av velkjent mat etter leptinbehandling kun fremkaller denne responsen i fastende tilstand, en effekt som er i samsvar med responsen hos kontrollpersoner. Leptin reduserer aktivering i NAc-caudatus og mesolimbisk aktivering ( Farooqi et al., 2007 ). Denne studien antyder dermed at leptin reduserte de belønningsresponsene på mat, og virker på DA-systemet ( Farooqi et al., 2007 ; Volkow et al., 2011 ). En annen fMRI-studie av Baicy et al., også utført med pasienter med medfødt leptinmangel, viste at leptinerstatning reduserte nevral aktivering i hjerneområder knyttet til sult (insula, parietal og temporal cortex) under visning av matrelaterte stimuli, samtidig som den økte aktiveringen i regioner knyttet til inhibisjon og metthetsfølelse (prefrontal cortex; Baicy et al., 2007 ). Det ser derfor ut til at leptin virker på nevrale kretser involvert i sult og metthetsfølelse med hemmende kontroll.

Et annet peptidhormon, ghrelin, som produseres i magesekken og bukspyttkjertelen, er kjent for å øke appetitten og matinntaket ( Abizaid et al., 2006 ). Ghrelinreseptoren veksthormonsekretagog 1-reseptor (GHSR) er tilstede i hypothalamiske sentre så vel som i VTA. Abizaid og medarbeidere viste at hos mus og rotter bandt ghrelin seg til nevroner i VTA, hvor det utløste økt DA-nevronal aktivitet, synapsedannelse og DA-omsetning i NAc, på en GHSR-avhengig måte. I tillegg demonstrerte de at direkte VTA-administrering av ghrelin også utløste spiseatferd, mens intra-VTA-tilførsel av en selektiv GHSR-antagonist blokkerte den oreksigeniske effekten av sirkulerende ghrelin og dempet rebound-mating etter faste, noe som tyder på at DA-belønningskretsene er målrettet av ghrelin for å påvirke motivasjonen for mat ( Abizaid et al., 2006 ).

Insulin, som er et av nøkkelhormonene involvert i reguleringen av glukosemetabolismen, og hemmer matinntak, har vist seg også å regulere DA-systemet i hjernen. Insulinreseptorer uttrykkes i hjerneområder som er rike på DA-nevroner, som striatum og mellomhjernen ( Zahniser et al., 1984 ; Figlewicz et al., 2003 ), noe som tyder på en funksjonell interaksjon mellom insulin- og DA-systemene. Det har faktisk blitt vist at insulin virker på DA-nevroner, og infusjon av insulin i VTA reduserer matinntaket hos rotter ( Figlewicz et al., 2008 ; Bruijnzeel et al., 2011 ). Nyere studier på selektiv sletting av insulinreseptorer i DA-nevroner i mellomhjernen hos mus viste at denne manipulasjonen resulterer i økt kroppsvekt, økt fettmasse og hyperfagi ( Konner et al., 2011 ). Mens insulin akutt stimulerte avfyringsfrekvensen hos 50 % av dopaminerge VTA/SN-nevroner, ble denne responsen opphevet hos de musene med insulinreseptoren selektivt slettet i DA-nevroner. Interessant nok var D2-reseptorekspresjonen i VTA redusert hos disse musene sammenlignet med kontrollmus. Dessuten viste disse musene en endret respons på kokain under matbegrensede forhold ( Konner et al., 2011 ). En annen nylig rapport indikerer at insulin kan indusere langvarig depresjon (LTD) av eksitatoriske synapser hos mus på VTA DA-nevroner ( Labouèbe et al., 2013 ). Videre, etter et søtet fettrikt måltid, som øker endogene insulinnivåer, okkluderes insulinindusert LTD. Til slutt reduserer insulin i VTA matforventningsatferd hos mus og CPP for mat hos rotter. Denne studien reiser et interessant spørsmål om hvordan insulin kan modulere belønningskretser, og antyder en ny type insulinindusert synaptisk plastisitet på VTA DA-nevroner ( Labouèbe et al., 2013 ).

Dette arbeidet ble støttet av National Research Foundation of Korea (NRF) tilskudd finansiert av Koreas regjering (MSIP; nr. 2011-0015678, nr. 2012-0005303), MSIP: Departementet for vitenskap, IKT og fremtidig planlegging og av et tilskudd av Korean Health Technology R&D Project (A111776) fra Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea.

• Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. (2006). Ghrelin modulerer aktiviteten og synaptisk inngangsorganisasjonen for midbrain dopaminneuroner mens du fremmer appetitt. J. Clin. Investere. 116 3229-3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Baicy K., London ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., et al. (2007). Leptinutskifting endrer hjernens respons på matvarene i genetisk leptin-mangelfulle voksne. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 18276-18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., et al. (1995). Parkinson-lignende lokomotorisk svekkelse hos mus som mangler dopamin D2-reseptorer. Natur 377 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Kors Ref]
• Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). Effekter av intraaccumbensadministrasjon av SCH-23390 på kokaininducert lokomotiv og betinget stedpreferanse. Synapse 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Kors Ref]
• Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Differensielle effekter av intraaccumbenssulpiride på kokaininducert lokomotiv og betinget stedpreferanse. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 392-401. [PubMed]
• Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Effekter av selektiv dopamin D1 eller D2 reseptor blokkering i kjernen accumbens subregions på inntatt adferd og tilhørende motor aktivitet. Behav. Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Kors Ref]
• Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Differensiell påvirkning av assosiative og ikke-assosiative læringsmekanismer på responsen til prefrontal og akkumulert dopamintransmisjon til matstimulus hos rotter matet ad libitum. J. Neurosci. 17 851-861. [PubMed]
• Bateup HS (2010). Distinkte underklasser av middels spiny nevroner regulerer differalt differensialt striatal motorisk adferd. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 14845-14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., et al. (2008). Celltypespesifikk regulering av DARPP-32 fosforylering av psykostimulerende og antipsykotiske legemidler. Nat. Neurosci. 11 932-939. doi: 10.1038 / nn.2153. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fysiologi, signalering og farmakologi av dopaminreseptorer. Pharmacol. Rev. 63 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Kors Ref]
• Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, et al. (2011). Kokain overfølsomhet og økt motivasjon for belønning hos mus som mangler dopamin D (2) autoreceptorer. Nat. Neurosci. 14 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Beom S., Cheong D., Torres G., Caron MG, Kim KM (2004). Sammenligningsstudier av molekylære mekanismer av dopamin D2 og D3-reseptorer for aktivering av ekstracellulær signalregulert kinase. J. Biol. Chem. 279 28304-28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Kors Ref]
• Berridge KC, Robinson TE (1998). Hva er rollen som dopamin i belønning: hedonisk påvirkning, belønning læring eller incitament salience? Brain Res. Brain Res. Rev. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Kors Ref]
• Beyer CE, Steketee JD (2002). Kokain sensibilisering: Modulasjon av dopamin D2 reseptorer. Cereb. cortex 12 526-535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Kors Ref]
• Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF, et al. (2013). Strenghtening den akkumulale indirekte banen bidrar til motstand mot kompulsiv kokainbruk. Nat. Neurosci. 16 632-638. doi: 10.1038 / nn.3369. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Bevis for involvering av både D1 og D2 reseptorer for å opprettholde kokain selvadministrasjon. Pharmacol. Biochem. Behav. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Kors Ref]
• Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Effekter av insulin og leptin i det ventrale tegmentale området og bueformet hypotalamuskjerne på matinntak og hjernebelønning virker hos hunrotter. Behav. Brain Res. 219 254-264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., et al. (1988). Kloning og ekspresjon av en D2-dopaminreceptor-cDNA fra rotter. Natur 336783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Kors Ref]
• Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). D1- og D2-reseptorantagonister påvirker på annen måte kokaininducert lokomotorisk hyperaktivitet i musen. Psykofarmakologi (Berl.) 105 335-339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Kors Ref]
• Caine SB, Koob GF (1994). Effekter av dopamin D-1 og D-2 antagonister på kokain selvadministrasjon under forskjellige skjemaer av forsterkning i rotte. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 209-218. [PubMed]
• Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., et al. (2002). Rolle av dopamin D2-lignende reseptorer i kokain selvadministrasjon: studier med D2-reseptormutante mus og nye D2-reseptorantagonister. J. Neurosci. 22 2977-2988. [PubMed]
• Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. (2007). Mangel på selvadministrasjon av kokain i dopamin D1-reseptor-knock-out-mus. J. Neurosci. 27 13140-13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Cass WA, Zahniser NR (1991). Kaliumkanalblokkere hemmer D2 dopamin, men ikke A1-adenosin, reseptormediert inhibering av striatal dopaminfrigivelse. J. Neurochem. 57 147-152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Cervo L., Samanin R. (1995). Effekter av dopaminerge og glutamatergiske reseptorantagonister på oppkjøpet og ekspresjonen av kokainkonditioneringsplasspreferanse. Brain Res. 673 242-250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Kors Ref]
• Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH, et al. (2013). Optogenetisk inhibering av D1R-inneholdende nukleonaccumbens-neuroner endrer kokain-mediert regulering av Tiam1. Front. Mol. Neurosci. 24: 6-13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Chang L., Karin M. (2001). Mammalian MAP kinase signaleringskaskader. Natur 410 37-40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Kors Ref]
• Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Kokain-indusert lokomotorisk aktivitet og kokain diskriminering i dopamin D2 reseptor mutant mus. Psykofarmakologi (Berl.) 163 54-61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Kors Ref]
• Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). D1 dopaminreseptor medierer dopamininducert cytotoksisitet via ERK-signalkaskaden. J. Biol. Chem. 279 39317-39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Kors Ref]
• Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Membranegenskaper av identifiserte mesencefaliske dopaminneuroner i primær dissociert cellekultur. Synapse 11 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Kors Ref]
• Choi EY, Jeong D., Park KW, Baik JH (1999). G-protein-mediert mitogen-aktivert proteinkinaseaktivering ved to dopamin D2-reseptorer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 33-40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Kors Ref]
• Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). D2-reseptorer hemmer sekretorisk prosess nedstrøms for kalsiumstrømning i dopaminerge neuroner: implikasjon av K + -kanaler. J. Neurophysiol. 87 1046-1056. [PubMed]
• Czoty PW, Justice JB, Jr., Howell LL (2000). Kokain-induserte endringer i ekstracellulær dopamin bestemt ved mikrodialyse i våken ekornesap. Psykofarmakologi (Berl.) 148 299-306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Kors Ref]
• Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., et al. (1989). Dopamin D2-reseptoren: to molekylære former generert ved alternativ spleising. EMBO J. 8 4025-4034. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Binge eating disorder og dopamin D2 reseptoren: genotyper og subfenotyper. Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. psykiatri 38 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Kors Ref]
• Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. (2008). Eksponering for forhøyede nivåer av diettfett nedsetter psykostimulantbelønning og mesolimbisk dopaminomsetning i rotte. Behav. Neurosci. 122 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, et al. (1990). Molekylær kloning og ekspresjon av genet for en human D1 dopaminreseptor. Natur 347 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Kors Ref]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). Tilbakefall til kokain- og heroinøkende adferd mediert av dopamin D2-reseptorer er tidsavhengig og forbundet med atferdssensibilisering. Neuropsychopharmacology 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Kors Ref]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Dopaminergiske mekanismer som mediterer incitamentet til å søke kokain og heroin etter langvarig tilbaketrekning av IV-selvbehandling. Psykofarmakologi (Berl.) 143 254-260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Kors Ref]
• Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994). Endret striatal funksjon i en mutant mus uten D1A dopamin reseptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 12564-12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). D1 dopaminreseptor-mangelfull mus: kokain-indusert regulering av umiddelbar tidlig gen og substans P-uttrykk i striatumet. Neuroscience 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Kors Ref]
• Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). Leptin regulerer striatal regioner og menneskelig spiseoppførsel. Vitenskap 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. [PubMed] [Kors Ref]
• Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H., et al. (2009). Ras-guanin nukleotid-frigjørende faktor 1 (Ras-GRF1) styrer aktivering av ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) signalering i striatum og langsiktige atferdsresponser mot kokain. Biol. psykiatri 66 758-768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., et al. (2011). Transient neuronal inhibering avslører motsatte roller av indirekte og direkte veier i sensibilisering. Nat. Neurosci. 14 22-24. doi: 10.1038 / nn.2703. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Fetissov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Ekspresjon av dopaminerge reseptorer i hypothalamus av magert og obese Zucker-priser og matinntak. Er. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283 905-910. [PubMed]
• Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). Insulinbehandler på forskjellige CNS-steder for å redusere akutt sukroseinntak og sukrose selvadministrasjon hos rotter. Er. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 R388-R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Ekspresjon av reseptorer for insulin og leptin i det ventrale tegmentale området / substantia nigra (VTA / SN) av rotta. Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Kors Ref]
• Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Khroyan TV, Neisewander JL (2002). Effekter av 7-OH-DPAT på kokain-søkende oppførsel og om gjenopprettelse av kokain selvadministrasjon. Pharmacol. Biochem. Behav. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Kors Ref]
• Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. (2006). Leptin regulering av mesoaccumbens dopaminveien. Neuron 51 811-822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Kors Ref]
• Girault JA (2012). Integrering av nevrotransmisjon i striatal medium spiny nevroner. Adv. Exp. Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Kors Ref]
• Gore BB, Zweifel LS (2013). Rekonstruksjon av dopamin D1-reseptor signalering i kjernen accumbens letter naturlige og narkotika belønning svar. J. Neurosci. 33 8640-8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Genetikk av dopaminreseptorer og narkotikamisbruk. Nynne. Genet. 131 803-822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Kors Ref]
• Goto Y., Grace AA (2005). Dopaminerg modulering av limbisk og kortikal kjøring av kjernen accumbens i målrettet oppførsel. Nat. Neurosci. 8 805-812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Kors Ref]
• Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Yin og yang av dopaminfrigivelse: et nytt perspektiv. neuropharmacology 53 583-587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Regulering av avfyring av dopaminerge neuroner og kontroll av målrettet adferd. Trender Neurosci. 30 220-227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Kors Ref]
• Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., et al. (1991). Flere humane D5 dopaminreseptorgener: en funksjonell reseptor og to pseudogener. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Undergrupper av dopaminerge neuroner i aper er preget av forskjellige nivåer av mRNA for dopamintransportøren: sammenligning med mRNA for D2-reseptoren, tyrosinhydroksylase og calbindinimmunoreaktivitet. J. Comp. Neurol. 362 400-410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Kors Ref]
• Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). Forbedring av binge eating av kjernen accumbens skall dyp hjerne stimulering i mus involverer D2 reseptor modulering. J. Neurosci. 33 7122-7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Hemmings HC, Jr., Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, et dopamineregulert nevonalt fosfoprotein, er en sterk inhibitor av proteinfosfatase-1. Natur 310 503-505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Kors Ref]
• Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, et dopamin- og adenosin 30: 50-monofosfatregulert nevonalt fosfoprotein. II. Sammenligning av fosforyleringskinetikken av DARPP-32 og fosfataseinhibitor 1. J. Biol. Chem. 259 14491-14497. [PubMed]
• Henry DJ, Greene MA, White FJ (1989). Elektrofysiologiske effekter av kokain i mesoaccumbens dopamin-systemet: gjentatt administrasjon. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 833-839. [PubMed]
• Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Spesifikke roller for synaptisk overføring i direkte og indirekte striatalveier for å belønne og aversive oppførsel. Neuron 66 896-907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Kors Ref]
• Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. (2006). Leptin-reseptorsignalisering i dopaminneuroner i midterbrønn regulerer fôring. Neuron 51 801-810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Kors Ref]
• Hornykiewicz O. (1966). Dopamin (3-hydroksytyramin) og hjernefunksjon. Pharmacol Rev. 18 925-964. [PubMed]
• Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., et al. (2006). Dopamin transporter og D2 reseptor bindende tettheter hos mus utsatt eller resistent mot kronisk høy fett diett inkudert fedme. Behav. Brain Res. 175 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Kors Ref]
• Hubner CB, Moreton JE (1991). Effekter av selektive D1 og D2 dopaminantagonister på kokain selvadministrasjon i rotte. Psykofarmakologi (Berl.) 105 151-156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Kors Ref]
• Hummel M., Unterwald EM (2002). D1 dopaminreseptor: en antatt nevrokemisk og atferdsmessig kobling til kokainhandling. J. Cell. Physiol. 191 17-27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Kors Ref]
• Hurd YL, Weiss F., Koob GF, og NE, Ungerstedt U. (1989). Kokainforsterkning og ekstracellulær dopaminoverløp i rottekjernen accumbens: en in vivo mikrodialysestudie. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Kors Ref]
• Johnson PM, Kenny PJ (2010). Dopamin D2-reseptorer i avhengige belønningsdysfunksjon og tvangsmessig spising i overvektige rotter. Nat. Neurosci. 13 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Kalivas PW, Duffy P. (1990). Effekt av akutt og daglig kokainbehandling på ekstracellulær dopamin i nucleus accumbens. Synapse 5 48-58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Kors Ref]
• Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). En rolle for sensibilisering i trang og tilbakefall i kokainavhengighet. J. Psychopharmacol. 12 49-53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Kors Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Den neurale grunnlaget for avhengighet: en patologi av motivasjon og valg. Er. J. Psykiatri 162 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Kors Ref]
• Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). Sletting av dopamin D1 og D3 reseptorer påvirker differensielt spontan oppførsel og kokaininducert lokomotorisk aktivitet, belønning og CREB fosforylering. Eur. J. Neurosci. 22 1741-1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Sammenligning av dopamin D1 og D5 reseptor knockout mus for kokain lokomotorisk sensibilisering. Psykofarmakologi (Berl.) 200 117-127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Kebabian JW, Calne DB (1979). Flere reseptorer for dopamin. Natur 277 93-96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Kors Ref]
• Kebabian JW, Greengard P. (1971). Dopamin-sensitiv adenylsyklase: mulig rolle i synaptisk overføring. Vitenskap 174 1346-1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. [PubMed] [Kors Ref]
• Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Dynamisk observasjon av dopamin autoreceptor effekter i rotte striatal skiver. J. Neurochem. 59 449-455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Kenny PJ (2011). Vanlige cellulære og molekylære mekanismer i fedme og narkotikamisbruk. Nat. Rev. Neurosci. 12 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Kors Ref]
• Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamin D1- og D2-lignende reseptormekanismer i tilbakefall til kokain-søkeradferd: effekter av selektive antagonister og agonister. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 680-687. [PubMed]
• Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Demping av tilbakefall til kokain som søker av dopamin D1 reseptoragonister og antagonister i ikke-humane primater. Psykofarmakologi (Berl.) 168 124-131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Kors Ref]
• Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.YY, Shin SW, et al. (2010). Forbedret hypothalamus leptin signalering hos mus som mangler dopamin D2 reseptorer. J. Biol. Chem. 285 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Distinkt regulering av internalisering og mitogenaktivert proteinkinaseaktivering ved to isoformer av dopamin D2-reseptoren. Mol. Endocrinol. 18 640-652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Kors Ref]
• Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, et al. (2006). Dopamin D2-reseptoren regulerer utviklingen av dopaminerge neuroner via ekstracellulær signalregulert kinase og Nurr1-aktivering. J. Neurosci. 26 4567-4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Kors Ref]
• Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., et al. (2008). Striatal-anriket proteintyrosinfosfatase regulerer dopaminerge neuronal utvikling via ekstracellulær signalregulert kinasignalering. Exp. Neurol. 214 69-77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Kors Ref]
• Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., et al. (2011). Rolle for insulinsignalering i katekolaminerge neuroner i kontroll av energihemostase. Cell Metab. 13 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Kors Ref]
• Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Dopaminantagonister kan hemme metamfetamin sensibilisering, men ikke kokain sensibilisering, når det vurderes ved ambulatorisk aktivitet hos mus. J. Pharm. Pharmacol. 45 1042-1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S., et al. (2013). Insulin induserer langsiktig depresjon av dopaminneuronene i ventral tegmental area via endokannabinoider Nat. Neurosci. 16 300-308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Kors Ref]
• Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1987). Dopamin virker på D2-reseptorer for å øke kaliumkonduktansen i nevroner av rotte substantia nigra zona compacta. J. Physiol. (Lond.) 392 397-416. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1988). På kaliumkonduktansøkningen aktivert av GABAB og dopamin D2-reseptorer i rotte substantia nigra-neuroner. J. Physiol. (Lond.) 401 437-453. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
• Lobo MK (2010). Celltypespesifikt tap av BDNF-signalering etterligner optogenetisk kontroll av kokainbelønning. Vitenskap 330 385-390. doi: 10.1126 / science.1188472. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ (2011). Den striatalavbalansehandlingen i narkotikamisbruk: forskjellige roller av direkte og indirekte baneformede spiny nevroner. Front. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). D2 dopaminreseptorer stimulerer mitogenese gjennom pertussis toksin-sensitive G-proteiner og Ras-involverte ERK- og SAP / JNK-veier i rotte C6-D2L-gliomceller. J. Neurochem. 71 980-990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Lüscher C., Malenka RC (2011). Drug-fremkalt synaptisk plastisitet i avhengighet: fra molekylære endringer til kretsomforming. Neuron 69 650-663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Kors Ref]
• Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., et al. (2004). Kokainavhengighet og d2-reseptortilgjengelighet i de funksjonelle delene av striatumet: forhold til kokain-søkende oppførsel. Neuropsychopharmacology 29 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Kors Ref]
• Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). Selektiv antagonisme av dopamin D, - og D, -receptorer blokkerer ikke utviklingen av atferdssensibilisering mot kokain. Psykofarmakologi 114 239-242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Kors Ref]
• Miner LL, Drago J., Chamberlain PM, Donovan D., Uhl GR (1995). Beholdet kokainkondisjonert stedpreferanse iD1-reseptor mangelmus. NeuroReport 6 2314-2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Kors Ref]
• Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Dopaminreseptorer: fra struktur til funksjon. Physiol. Rev. 78 189-225. [PubMed]
• Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. (1991). Differensial ekspresjon av mus D2 dopaminreseptor isoformer. FEBS Lett. 278 239-243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Kors Ref]
• Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, et al. (2011). Intronic polymorfismer som påvirker alternativ spleising av human dopamin D2-reseptor er assosiert med kokainmissbruk. Neuropsychopharmacology 36 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). D1- og D2-reseptorens rolle i kokainkvalifisert plassering av mannlige og kvinnelige rotter. Brain Res. Okse. 63 295-299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Kors Ref]
• Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). Effekter av SCH-23390 på dopamin D1-reseptorbelegg og lokomotiv fremstilt ved intraaccumbens kokaininfusjon. Synapse 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Kors Ref]
• Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Lokalisering av dopaminreseptor-subtyper okkupert av intraaccumbens-antagonister som reverserer kokaininducert lokomotiv. Brain Res. 671 201-212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Kors Ref]
• Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). Den mesolimbiske dopaminbelønningskretsen i depresjon. Biol. psykiatri 59 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Kors Ref]
• Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). Toveisregulering av DARPP-32 fosforylering av dopamin. J. Neurosci. 17 8147-8155. [PubMed]
• Norman AB, Norman MK, Hall JF, Tsibulsky VL (1999). Priming terskel: et nytt kvantitativt mål for gjenopprettelsen av kokain selvadministrasjon. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Kors Ref]
• Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Bevis for at adenosin A2 og dopamin-autoreceptorer antagonistisk regulerer tyrosinhydroksylaseaktivitet i rottestriatal synaptosomer. Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Kors Ref]
• Overton PG, Clark D. (1997). Burst avfyring i dopaminerge nevroner i midten. Brain Res. Rev. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Kors Ref]
• Palmiter RD (2007). Er dopamin en fysiologisk relevant mediator av fôringsadferd? Trender Neurosci. 30 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Kors Ref]
• Parsons LH, Justice JB, Jr (1993). Serotonin- og dopamin-sensibilisering i kjernen accumbens, ventral tegmental-området og dorsal raphe-kjernen etter gjentatt kokainadministrasjon. J. Neurochem. 61 1611-1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Pascoli V., Besnard A., Herve D., Sider C., Heck N., Girault JA, et al. (2011). Syklisk adenosinmonofosfat-uavhengig tyrosinfosforylering av NR2B medierer kokaininducert ekstracellulær signalregulert kinaseaktivering. Biol. psykiatri 69 218-227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Kors Ref]
• Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). NMDA-mediert aktivering av tyrosinfosfatasen STEP regulerer varigheten av ERK-signalering. Nat. Neurosci. 6 34-42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Kors Ref]
• Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Destruksjon av dopamin i kjernen accumbens demper selektivt kokain, men ikke heroin selvadministrasjon hos rotter. Psykofarmakologi (Berl.) 84 167-173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Kors Ref]
• Pettit H. O, Justice JBJ (1989). Dopamin i kjernen accumbens under kokain selvadministrasjon som studert ved in vivo mikrodialyse. Pharmacol. Biochem. Behav. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Kors Ref]
• Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Presynaptisk registrering av quanta fra midbrain dopaminneuroner og modulering av quantal-størrelsen. J. Neurosci. 18 4106-4118. [PubMed]
• Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P., et al. (2003). Motsatt regulering av typiske og atypiske antipsykotika av ERK1 / 2, CREB og Elk-1 fosforylering i mus dorsalstriatum. J. Neurochem. 86 451-459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Det neurale grunnlaget for narkotikabasert trening: En insentiv-sensibiliseringsteori om avhengighet. Brain Res. Brain Res. Rev. 18 247-291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Kors Ref]
• Salamone JD, Correa M. (2013). Dopamin og matavhengighet: leksikon dårlig trengte. Biol. psykiatri 73 e15-e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Kors Ref]
• Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Ventrolaterale striatal dopaminutslipp forringer fôring og matbehandling i rotter. Pharmacol. Biochem. Behav. 44 605-610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Kors Ref]
• Schmidt HD, Pierce RC (2010). Kokaininducerte nevroadaptasjoner i glutamatoverføring: potensielle terapeutiske mål for trang og avhengighet. Ann. NY Acad. Sci. 1187 35-75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Schultz W. (2007). Behavioral dopamin signaler. Trender Neurosci. 30 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Kors Ref]
• Schultz W. (2012). Oppdaterer dopaminbelønningssignaler. Curr. Opin. Neurobiol. 23 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Kors Ref]
• Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Motsatt modulering av kokain-søkende oppførsel av D1- og D2-lignende dopaminreseptoragonister. Vitenskap 271 1586-1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. [PubMed] [Kors Ref]
• Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Ultrastrukturell lokalisering av D2-reseptor-lignende immunoreaktivitet i midterdynamin-neuroner og deres striatale mål. J. Neurosci. 14 88-106. [PubMed]
• Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). Tilbakestillingsmodellen av tilbakefall av medisiner: historie, metodikk og store funn. Psykofarmakologi (Berl.) 168 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Kors Ref]
• Shiflett MW, Balleine BW (2011). Bidrag fra ERK signalering i striatum til instrumental læring og ytelse. Behav. Brain Res. 218 240-247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Sensibilisering til de kalkulerte, givende effektene av kokain: farmakologiske og tidsmessige egenskaper. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 808-815. [PubMed]
• Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, et al. (2013). Rolle av dopamin D2 reseptorer i plastikk av stress-indusert vanedannende oppførsel. Nat. Commun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Kors Ref]
• Små DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). Feeding-indusert dopaminfrigivelse i dorsalstriatum korrelerer med måltidsverdighetsgrader hos friske humane frivillige. Neuroimage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Kors Ref]
• Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Dopamin D2L-reseptor-knockout-mus viser defekter i positive og negative forsterkende egenskaper av morfin og i unngåelse læring. Neuroscience 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Kors Ref]
• Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Molekylær kloning og karakterisering av en ny dopaminreseptor (D3) som mål for neuroleptika. Natur 347 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Kors Ref]
• Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Farmakologiske og miljømessige determinanter av tilbakefall til kokain-søkende oppførsel. Pharmacol. Biochem. Behav. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Kors Ref]
• Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Kokain-indusert stedpreferansekonditionering: mangel på effekter av neuroleptika og 6-hydroksydopaminslesjoner. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Kors Ref]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Small DM (2008a). Forholdet mellom fedme og sløv striatal respons på mat modereres av TaqIA A1 allel. Vitenskap 322 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM (2008b). Forholdet mellom belønning fra matinntak og forventet inntak til fedme: En funksjonell magnetisk resonans imaging studie. J. Abnorm. Psychol. 117 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Dopaminbasert belønningskretsresponsivitet, genetikk og overspising. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 6 81-93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Kors Ref]
• Steketee JD (1998). Injeksjon av SCH 23390 i det ventrale tegmentale området blokkerer utviklingen av nevrokemisk, men ikke atferdsrelatert sensibilisering mot kokain. Behav. Pharmacol. 9 69-76. [PubMed]
• Steketee JD, Kalivas PW (2011). Narkotika som ønsker: Atferdssensibilisering og tilbakefall til narkotikasøkende oppførsel. Pharmacol. Rev. 63 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., et al. (1991). Kloning av genet for en human dopamin D5-reseptor med høyere affinitet for dopamin enn D1. Natur 350 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Kors Ref]
• Sweatt JD (2004). Mitogenaktiverte proteinkinaser i synaptisk plastisitet og minne. Curr. Opin. Neurobiol. 14 311-317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Kors Ref]
• Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). Blokkering av D2 dopaminreseptorer i VTA induserer en langvarig forbedring av de lokomotoriske aktiverende virkningene av amfetamin. Behav. Pharmacol. 15 387-395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Kors Ref]
• Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., et al. (2001). Overekspresjon av dopaminreseptorer reduserer selvtillit til alkohol. J. Neurochem. 78 1094-1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Thomas GM, Huganir RL (2004). MAPK-kaskade-signalering og synaptisk plastisitet. Nat. Rev. Neurosci. 5 173-183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Kors Ref]
• Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Langsiktig depresjon i kjernen accumbens: en nevral korrelat av atferdssensibilisering til kokain. Nat. Neurosci. 4 1217-1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Kors Ref]
• Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplasticitet i mesolimbic dopaminsystemet og kokainavhengighet. Br. J. Pharmacol. 154 327-342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Dopaminerg modulering av synaptisk overføring i cortex og striatum. Neuron 76 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Kors Ref]
• Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). Innblanding av D1 og D2 dopaminsystemer i adferdseffekter av kokain hos rotter. Pharmacol. Biochem. Behav. 52 737-741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Kors Ref]
• Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000). Spesifikke funksjoner av de to isoformene av dopamin D2-reseptorer. Natur 408 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Kors Ref]
• Valjent E., Corvol JC, Sider C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Involvering av den ekstracellulære signalregulerte kinasekaskade for cainainwardwarding egenskaper. J. Neurosci. 20 8701-8709. [PubMed]
• Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC, et al. (2005). Regulering av en proteinfosfatasekaskade tillater konvergerende dopamin og glutamatsignaler for å aktivere ERK i striatumet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 491-496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Endringer i dopaminerg og glutamatergisk overføring ved induksjon og uttrykk for atferdssensibilisering: En kritisk gjennomgang av prekliniske studier. Psykofarmakologi (Berl.) 151 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Kors Ref]
• Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Blokkering av diskriminerende stimulusvirkninger av kokain i rhesusaber med D (1) dopaminantagonister SCH-39166 og A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151-159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Kors Ref]
• Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, et al. (1991). Kloning av genet for en human dopamin D4-reseptor med høy affinitet for antipsykotisk clozapin. Natur 350 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Kors Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993) Redusert tilgjengelighet av dopamin D2-reseptor er assosiert med redusert frontal metabolisme hos kokainmisbrukere. Synapse 14 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Kors Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Belønning, dopamin og kontroll av matinntak: implikasjoner for fedme. Trender Cogn. Sci. 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., et al. (2006). Høye nivåer av dopamin D2-reseptorer i upåvirkede medlemmer av alkoholholdige familier: mulige beskyttelsesfaktorer. Arch. Gener. Psykiatri 63 999-1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Kors Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., et al. (2008). Lav dopamin striatal D2 reseptorer er forbundet med prefrontal metabolisme hos overvektige personer: mulige bidragende faktorer. Neuroimage 42 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Dopamin D2-reseptorstimulering av mitogenaktiverte proteinkinaser mediert av celletype-avhengig transaktivisering av reseptortyrosinkinaser. J. Neurochem. 93 899-909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., et al. (2001). Hjernedopin og fedme. Lancet 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Kors Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Imaging av hjernedopaminveier: implikasjoner for forståelse av fedme. J. Addict. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Welsh GI, Hall DA, Advarer A., ​​Strange PG, Stolt CG (1998). Aktivering av mikrotubuleassosiert proteinkinase (Erk) og p70, S6 kinase med D2 dopaminreceptorer. J. Neurochem. 70 2139-2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). Fravær av dopamin D2 reseptorer unmasker en hemmende kontroll over hjernekretsene aktivert av kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 6840-6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Hvit FJ, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Dopaminreseptorantagonister unnlater å forhindre induksjon av kokain sensibilisering. Neuropsychopharmacology 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Kors Ref]
• Hvit FJ, Wang RY (1984). Elektrofysiologisk bevis for A10 dopamin autoreceptor subensitivitet etter kronisk D-amfetaminbehandling. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Kors Ref]
• Vis RA (2004). Dopamin, læring og motivasjon. Nat. Rev. Neurosci. 5 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Kors Ref]
• Woolverton WL (1986). Effekter av en D1 og en D2 dopaminantagonist på selvadministrasjon av kokain og piribedil av rhesusaber. Pharmacol. Biochem. Behav. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Kors Ref]
• Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Eliminering av kokaininducert hyperaktivitet og dopaminmedierte nevrofysiologiske effekter i dopamin D1-reseptor-mutante mus. Cell 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Kors Ref]
• Yoon S., Baik JH (2013). Dopamin D2 reseptormediert epidermal vekstfaktorreceptor-transaktivering gjennom en disintegrin og metalloprotease regulerer dopaminerg neuronutvikling via ekstracellulær signalrelatert kinaseaktivering. J. Biol. Chem. [Epub foran utskrift] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Wnt5a-dopamin D2-reseptorinteraksjoner regulerer utvikling av dopaminneuron via ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) aktivering. J. Biol. Chem. 286 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Karakterisering og regulering av insulinreseptorer i rottehjerne. J. Neurochem. 42 1354-1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Kors Ref]
• Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., et al. (1990). Kloning og ekspresjon av humane og rotte D1 dopaminreceptorer. Natur 347 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Kors Ref]
• Zhou QY, Palmiter RD (1995). Dopamin-mangelmus er svært hypoaktive, adipsiske og aphagiske. Cell 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Kors Ref]
• Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Forstyrrelse av kokain og heroin selvadministrasjon etter kaininsyre lesjoner av kjernen accumbens. Pharmacol. Biochem. Behav. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Kors Ref]