Dopaminoppturer og nedturer i sårbarhet mot avhengighet: en nerveutviklingsmodell (2014)

Trender Pharmacol Sci. Forfatter manuskript; tilgjengelig i PMC 2015 Jun 1.

Publisert i siste redigert form som:

Trender Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268-276.
Publisert på nettet 2014 Apr 30. gjør jeg: 10.1016 / j.tips.2014.04.002

PMCID: PMC4041845

NIHMSID: NIHMS585222

Marco Leyton , ph.d. ^1,^2,^3,^4,^* og Paul Vezina , ph.d. ^5,⁶

Forfatterinformasjon ► Opphavsretts- og lisensinformasjon ►

Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Trends Pharmacol Sci

Se andre artikler i PMC som siterer den publiserte artikkelen.

Abstrakt

Avhengighet er ofte preget av problemer i barndommen og ungdomsårene. For mange individer begynner dette med tidlig uttrykk for impulsiv risikotaking, sosial gregariousness og opposisjonelle atferd. Vi foreslår at disse tidlige mangfoldige manifestasjonene gjenspeiler en økt evne til følelsesmessig fremtredende stimuli for å aktivere dopaminbaner som fremmer adferdsmessig tilnærming. Hvis stoffbruk er initiert, kan disse risikofylte ungdommene også utvikle økt respons på narkotikaparede tegn. Gjennom konditionering og narkotika-indusert sensibilisering, styrker og akkumulerer disse effektene, noe som fører til responser som overstiger de som fremkalles av andre fordeler. Samtidig blir signaler som ikke er parret med stoffet forbundet med forholdsvis lavere dopaminfrigivelse, og fremhever forskjellen mellom medisin og ikke-medisinbelønning. Sammen styrker disse forbedrende og hemmende prosessene et eksisterende sårbarhet mot en uforholdsmessig bekymring for narkotika og narkotikarelaterte stimuli. Implikasjoner for forebygging og behandling diskuteres.

nøkkelord: Narkotikamisbruk, Alkoholmisbruk, Belønning, Kondisjonering, Sensibilisering, Incentiv Salighet, Eksternalisering, Allostase

En integrert nevroutviklingsmodell av stoffbruksforstyrrelser

Rusavhengighet er den mest utbredte nevropsykiatriske lidelsen som rammer samfunnet i dag. De sosiale, medisinske og økonomiske kostnadene er enorme, og rusmiddelbruk bidrar til 12 % av dødsfallene over hele verden [ 1 ] og koster den amerikanske regjeringen alene anslagsvis 400 milliarder dollar per år [ 2–3 ].

Fordi bare et mindretall av personer som prøver rusmidler utvikler en ruslidelse, har det blitt gjort forsøk på å identifisere predisponerende nevrobiologiske trekk. En lenge vurdert hypotese er at økt mottakelighet gjenspeiler eksisterende forstyrrelser i det mesolimbiske dopaminsystemet [ 4 ]. Det er imidlertid fortsatt debattert om denne forstyrrelsen til slutt uttrykker seg som en reduksjon i dopaminaktivitet, som i motstander-prosess- og belønningsmangelmodeller [ 5–6 ] , eller økt dopaminaktivitet, som i insentivsensibiliseringsmodeller [ 7–8 ] . Den nåværende nevroutviklingsmodellen integrerer hver av disse trekkene. Den anerkjenner en rolle for både hypo- og hyperaktivitet i mesolimbiske dopaminsystemer, og skisserer hvordan hver av dem kan bli spesielt uttalt hos individer i faresonen.

Som oppsummert nedenfor viser konvergerende bevis fra studier hos unge mennesker, unge voksne og laboratoriedyr at ungdommer som viser økt dopaminrespons til følelsesmessig intense stimuli, har økt følsomhet for å engasjere seg i et bredt spekter av impulsive, belønningsøkende atferd. Selv om disse atferdene i utgangspunktet kan målrette mangfoldige ikke-narkotika-stimuli, styrer initieringen av narkotikabruk den økte dopaminreaktiviteten mot narkotikarelaterte tegn, noe som fører til medisinsk behandling og sensibilisering. Disse effektene forbedrer ytterligere hjernedopaminresponser mot narkotika- og medikamentparametrene, og derved øker oppmerksomhetsfokuset hos risikopersoner på disse stimuli og oppnå stoffet. Fordi ikke-medikamentparametre samtidig blir assosiert med forholdsvis lavere dopaminrespons, er det samlede resultatet et smalere atferdsrepertoar som setter scenen for gradvis hyppigere legemiddelbehandling og en SUD.

Denne modellen representerer et avvik fra enkeltfaktorteorier om rusmisbruk ( tabell 1 ). Ved å innlemme både hypo- og hyperdopaminaktivering, og kombinere dette med identifiserbare predisponerende faktorer, gir den nåværende nevroutviklingsmodellen en mer omfattende redegjørelse for avhengighetsprosessen. Vi foreslår også at den er bedre posisjonert til å informere utviklingen av mer effektive terapeutiske strategier.

Sammenligning av belønnings-mangel og incentiv sensibilisering modeller av sårbarhet for den integrerende modellen foreslått her

Økt impulsiv belønningsøkende og dopaminresponsivitet før bruk av narkotika

En nylig serie adopsjons-, tvilling- og longitudinelle oppfølgingsstudier har støttet en slående konsistent konklusjon: mange suspensjonsutfordringer gjenspeiler resultatet av en «eksternaliserende» bane preget av risikabel spenningssøking, sosial selskapelighet og opposisjonelle tendenser i barndommen og ungdomsårene [ 9–19 ] . Kjerneprosessene som ligger til grunn for disse predisposisjonene antas å inkludere over- og underfølsomhet for henholdsvis belønnings- og straffrelaterte signaler [ 20–22 ] . For eksempel tar ungdommer med høye eksternaliserende trekk risikable valg og foretrekker høyfrekvente belønninger selv når tapene er høyere [ 23–25 ].

Markante individuelle forskjeller i rusmiddelbruk ses også hos forsøksdyr, og ikke alle utvikler lett atferd for selvadministrasjon av rusmidler [ 26 ]. En av de best beskrevne prediktorene for mottakelighet for å tilegne seg selvadministrasjon av rusmidler er en større tendens til å utforske nye miljøer [ 26–29 ] . Blant de dyrene som tilegner seg selvadministrasjon av rusmidler, vil bare en undergruppe gå over til tvangsmessig bruk, definert av villighet til å jobbe mer for rusmidlet, utholde ubehagelige hendelser for å få tak i det, og fortsette å søke rusmidler mye lenger enn gjennomsnittet [ 30–31 ] . Disse « tvangsmessige » rusmiddelbrukende rottene kjennetegnes av høy preferanse for nyhet og former for impulsivitet, som for eksempel for tidlig respons på signaler [ 32 ].

Atferdstrekkene som predikerer rusmiddelbruksatferd varierer med tendensen til å engasjere seg i andre givende stimuli og individuelle forskjeller i dopamincelleresponsivitet. Hos rotter predikerer høy dopamincelleavfyring ved baseline og frigjøring som respons på ulike utfordringer større nyhetsutforskning [ 29 , 33 ], større sukkerspredning [ 29 , 34 ], mer insentivlæring [ 35 ] og raskere tilegnelse av selvadministrasjon av rusmidler [ 4 , 29 , 36–38 ]. Bevisene er mer enn bare korrelasjonelle . Dopaminagonister øker premature responser under impulsivitetstester og et bredt spekter av situasjonsavhengig belønningssøkende atferd, inkludert rusmiddelsøking ( boks 1 ).

Box 1

Dopamin og belønning

Dyrestudier indikerer at risikable, belønningssøkende atferder er sterkt påvirket av dopamin. Ulike komponenter av disse atferdene kan dissekeres anatomisk. Den best studerte er villigheten til å tilnærme seg og opprettholde innsats for å oppnå en belønning, atferder som er tett påvirket av dopaminoverføring i ventral striatum, amygdala og fremre cingulate [ 7–8 , 39–44 ] . Dopamin påvirker også tendensen til å reagere for tidlig på belønningssignaler [ 45 ] , noe som reflekterer effekter i striatum [46], villigheten til å tolerere forsinkelse for en større belønning, noe som reflekterer effekter i amygdala og orbitofrontal cortex [42–43, 47 ] , og eksekutiv kontroll engasjement i oppgaven , noe som reflekterer effekter i orbitofrontal cortex [ 47 ]. Vekten av bevis tyder på at dopamin ikke er nært knyttet til nytelse [ 7 , 48 ].

Også hos mennesker kan individuelle forskjeller i eksternaliserende atferd være relatert til forskjeller i dopaminresponsivitet. Hos unge , friske voksne samvarierer større striatal dopaminresponsivitet med nyhetssøking [ 49–50 ] og andre impulsivitetsrelaterte trekk [ 50–52 ]. I fMRI - studier ser man lignende resultater. Jo større striatal respons på økonomisk belønning er , desto større er tendensen til risikabel atferd [ 53–55 ]. Jo større striatal respons på forventning om økonomisk belønning er , desto høyere er de positive affektive responsskårene [ 56 ]. Jo større striatal respons på signaler parret med erotiske bilder er, desto mer sannsynlig er det at disse signalene vil bli valgt to måneder senere [ 57 ] . Og jo større striatal respons på bilder av mat og sex er, desto større er vektøkningen og seksuell aktivitet ved oppfølging seks måneder senere [ 58 ].

Ovennevnte foreninger i mennesker antas å reflektere årsakseffekter siden manipulering av dopamintransmisjon endrer mange av de samme prosessene [59-61]. Senket dopaminoverføring forstyrrer kortikostriatal funksjonell tilkobling [62], top-down regulering av cortex og evnen til å belønne relaterte tegn for å aktivere striatum [63-64]. Disse neurofysiologiske effektene er forbundet med en redusert atferdsmessig tendens til fortrinnsvis å svare på belønninger [65-67], og en redusert vilje til å opprettholde innsats for å oppnå belønninger, inkludert alkohol [68], tobakk [69] og penger [70]. Forhøyet dopaminfunksjon øker i sammenligning økt evnen til belønningsrelaterte tegn som veileder atferdsvalg [65], reduserer muligheten til å skille mellom høy og lav verdi belønninger [71], og fremkaller brattere temporal diskontering, en form for impulsivitet definert av preferanse for umiddelbart tilgjengelige små belønninger over større, mer distale [72]. I kliniske populasjoner har pasienter med schizofreni - betraktet som en hyperdopamin sykdom - svært høye rusproblemer [73] mens de med Parkinsons sykdom utviser, om noe, reduserte mengder rusmisbruk [60]. Faktisk kan administrasjon av Parkinsons pasienter med dopaminagonister forårsake et dysreguleringssyndrom preget av ulike impulskontrollproblemer, inkludert patologisk gambling, hyperseksualitet og rusmisbruk [60].

Hyper- og hypo-dopaminaktivitet etter initiering av narkotikabruk

Når stoffbruken starter, kan noen av effektene bli sensibiliserte; dvs. tidligere ineffektive lave doser kan nå produsere en respons , og tidligere effektive doser fremkaller større responser. Hos forsøksdyr kan gjentatte medisinadministrasjonsregimer føre til progressiv økning i medisinindusert atferdsaktivering, større vilje til å opprettholde innsatsen for å oppnå medisinbelønning og større medisinindusert dopaminfrigjøring [ 7–8 ].

Forholdene som mest sannsynlig vil produsere sensibilisering ligner tidlige stoffbruksmønstre hos mennesker: gjentatte eksponeringer for moderate til høye doser tatt med dagers mellomrom i nærvær av de samme miljøstimuliene. Når disse forholdene har blitt simulert i forskning på mennesker, har det blitt demonstrert medikamentindusert sensibilisering, inkludert større medikamentindusert dopaminfrigjøring og større energigivende effekter [ 74–76 ] . Dette bemerkes at selv under disse forholdene viser ikke alle forsøkspersoner de forsterkede responsene. Hos rotter er det mer sannsynlig at sensibilisering utvikles hos de som viser høy reaktivitet på nye miljøer [ 27 , 33 ] . Hos mennesker var dopaminsensibilisering større hos de med høye nyhetssøkende poengsummer [ 74 ].

Gjentatt medisinadministrasjon kan også føre til betingede effekter; dvs. miljøstimuli parret med stoffet kan fremkalle mange av de samme effektene som selve stoffet, inkludert atferdsaktivering, dopaminfrigjøring og belønningssøking [ 77–81 ] . De optimale forholdene for å produsere disse betingede effektene er de samme som for å fremkalle sensibilisering. Dessuten er individuelle forskjeller også tydelige [ 82 ] . Til slutt engasjerer nyhetsorienterte utforskende rotter seg mer aktivt med kokainsignaler, og er mer utsatt for den signalinduserte gjeninnsettelsen av medisinsøking etter en ekstinksjonsprosedyre [ 83 ].

Også hos mennesker kan signaler parret med rusmiddelbruk fremkalle mange av de samme effektene som rusmidlene, inkludert økt belønningssøking [ 84 ], betingede stedspreferanser [ 85–86 ] , større rusmiddelindusert rusmiddeltrang [ 87 ] og dopaminveiaktivering [ 88–89 ] . Individuelle forskjeller i signalerindusert dopamin [ 88 ] og sugresponser ses [ 21 ], og noe tyder på at dette kan gjenspeile en egenskap [ 21 ].

De signalinduserte effektene ser ut til å være spesielt markerte hos personer med risiko for avhengighet. Hos storkonsumenter med risiko for alkoholbruksforstyrrelser induserer alkoholrelaterte signaler et forhøyet elektroencefalogram (EEG) P300-signal, en indeks for motivasjonsmessig fremtredende [ 90 ]. I fMRI-studier viser ungdommer med høy eksternalisering større respons på varsling om økonomisk belønning enn kontrollpersoner i ventral striatum [ 54 ]. Sammenlignet med friske kontrollpersoner viser personer med familiehistorie med alkoholbruksforstyrrelser større respons på alkoholrelaterte signaler i nucleus accumbens og andre aspekter av den mesokortikolimbiske kretsen [ 91–93 ]. I en stor studie av storkonsumenter (n= 326 ) var det faktisk slik at jo alvorlighetsgraden av alkoholbruksproblemer er, desto større er den alkoholsignalinduserte striatale aktiveringen [ 94–95 ] . Til slutt tyder spennende foreløpige bevis på at en subfarmakologisk smak av øl fører til betydelige striatale dopaminresponser hos deltakere med familiehistorie med alkoholbruksforstyrrelser, men ikke hos lavrisikokonsumenter [ 96 ].

Nåtiden vs. Fravær av narkotikarelaterte tegn og sammenhenger kan endre beredskapen til å reagere på andre hendelser [76,97-99]. Hvis en naturlig belønning blir presentert på et sted som tidligere er parret med stoffet, vil dyret oppvise forverret engasjement med denne naturlige belønningen [82,100]. Hvis, mer typisk, narkotikakanaler blir presentert i forbindelse med muligheten for å motta narkotika, er narkotikasøkende atferd fostret [77,81,101]; hvis stoffet administreres, vil uttrykket av dopamin [101] og atferdssensibilisering er aktivert [102-103]. Omvendt kan tegn som eksplisitt er parret med fraværet av narkotikabelønning, ha potente hemmende effekter, aktivt reduserende dopaminfrigivelse [104], atferdsmessig aktivering [97,102-103,105-106] så vel som narkotikaopptak og reinstatement [107-108].

Effektene av stimuli eksplisitt parret med fravær av belønning for rusmidler er mindre godt studert hos mennesker. Nyere bevis tyder imidlertid på at hemmende prosesser kan være involvert. For eksempel, når ikke-avhengige røykere ble presentert for sigarettsignaler, økte sugspoengene betydelig over baseline; presentasjon av signaler eksplisitt parret med fravær av sigaretter reduserte til sammenligning suget betydelig under baseline [ 109 ]. Bevis på disse reduserte effektene kan også sees i hjernen. Høyrisikopersoner som har begynt å bruke rusmidler viser mindre EEG P300-responser på positive ikke-rusmiddelrelaterte signaler som erotikk enn rusmiddelrelaterte signaler [ 90 ]. fMRI-studier støtter den samme konklusjonen: sammenlignet med friske kontrollpersoner viser risikopersoner mindre striatal-limbiske responser på ulike lave ikke-rusmiddelrelaterte signaler, kanskje spesielt de med lav umiddelbar saliens [ 110–112 ; jf. 55 ].

Tilstedeværelse kontra fravær av rusmiddelrelaterte signaler kan også påvirke dopamincellenes beredskap til å reagere hos mennesker. For eksempel, når ikke-avhengige brukere av stimulerende midler inntok kokain i nærvær av rusmiddelrelaterte signaler (fordypet i det kjente mikromiljøet for tilberedning og inhalering av kokainpulver) [ 113 ], jo større livstidshistorikk med bruk av stimulerende midler var, desto større var den rusmiddelinduserte striatale dopaminresponsen. Til sammenligning var lengre livstidshistorikk med rusmiddelbruk assosiert med mindre rusmiddelinduserte striatale dopaminresponser hos ikke-avhengige brukere av stimulerende midler som ble testet i fravær av rusmiddelrelaterte stimuli [ 114 ] ( figur 1 ). En tolkning av disse resultatene er at fraværet av rusmiddelrelaterte signaler demper dopamincellenes reaktivitet ( figur 2 ).

Figur 1

Tilstedeværelsen eller fraværet av narkotikainnretninger regulerer differensielt legemiddelinducert dopaminfrigivelse som en funksjon av livstidshistorie av narkotikabruk

Figur 2

Modell av dopaminaktivering og adferdseffekter i avhengighet

Samlet sett tyder studiene ovenfor på at lav dopaminoverføring i fravær av medikamentrelaterte signaler kan skyldes to prosesser. Den første er en passiv prosess der dopaminoverføringen er lav sammenlignet med responser sett når medikamentsignaler er til stede. Den andre er en aktiv prosess som reflekterer betinget hemming ( boks 2 ). Dessuten kan ikke bare disse ikke-medikamentrelaterte signalene innlede en periode med lav dopaminaktivitet og motivasjon, men deres mangel på attraktivitet kan heller ikke konkurrere med tiltrekningskraften fra medikamentparede signaler. Disse effektene kan også ha implikasjoner for atferd under abstinenser, og faktisk kan den økte mottakeligheten for å søke og bruke narkotika under abstinenser godt gjenspeile de samme prosessene. Akkurat som deprivasjonstilstander kan øke insentivverdien av naturlige belønningssignaler, som mat [ 116 ], tyder overbevisende bevis på at medikamentsøking observert under abstinenser også kan gjenspeile den økte insentivfremtredende betydningen av medikamentsignaler snarere enn unngåelse av abstinenser [ 117–119 ] . Dermed kan medikamentbruk under abstinenser gjenspeile elementer av positive snarere enn negative forsterkningsprosesser. På disse måtene kan signaler som er uparret med rusmidler være avgjørende for utviklingen av to overordnede trekk ved SUD: den gradvise innsnevringen av interesser mot rusrelaterte signaler og rusmiddelbruk, og en redusert interesse for å forfølge de ikke-rusrelaterte målene som er nødvendige for å trives.

Box 2

Miljøveiledninger og belønning

Tenk deg at du går opp en bratt bakke. Hvis tidligere erfaring har lært deg at en fristende belønning er på topp, vil motivasjonen din til å fortsette være høy, og signaler som indikerer at belønningen er nært forestående vil forsterke og opprettholde drivkraften din. Disse motivasjonstilstandene er nært knyttet til endringer i dopaminoverføring; dvs. belønningsparede kontekster øker dopamincellenes beredskap til å sprenge ild som respons på diskrete belønningsparede signaler [ 44 , 98 , 115 ]. Til sammenligning kan miljøer eksplisitt parret med fravær av belønning tilegne seg egenskapene til en betinget hemmer [ 99 ] og evnen til aktivt å hemme dopaminberedskap og evnen til å reagere på belønninger og belønningsrelaterte signaler [ 76 , 104 ]. Sammen gir denne kombinasjonen av effekter sterke preferanser for medikamentparede miljøer og signaler, noe som styrer individer bort fra ikke-medikamentrelaterte aktiviteter og hendelser.

To svært nylige studier tyder på at personer med høy risiko for suspenderte rusavhengigheter kan være spesielt utsatt for disse effektene ( figur 3 ). For det første ble det observert en utpreget høy dopaminrespons hos impulsive rusmiddelbrukere med forhøyet risiko for avhengighet, sammenlignet med lavrisikobrukere, da de ble testet med rusmiddelsignaler til stede (alkohol inntatt med drikkens syn, lukt, smak og berøring) [ 120 ]. For det andre, og i slående kontrast, ble det observert eksepsjonelt lav dopaminfrigjøring hos impulsive rusmiddelbrukere med forhøyet risiko for avhengighet da de ble testet uten rusmiddelsignaler til stede ( d- amfetamintabletter skjult i intetsigende gelkapsler) [ 114 ]. I begge disse studiene vedvarte gruppeforskjellene etter kontroll for livstidsbruk av rusmidler. Faktisk var dopaminresponsene i fravær av rusmiddelrelaterte signaler hos disse høyrisikobrukerne betydelig lavere enn de som ble sett hos lavrisikopersoner matchet for personlig rusmiddelbrukshistorie [ 114 ]. Slike observasjoner øker muligheten for at betinget kontroll over responsen på belønninger utvikler seg raskere eller mer omfattende i disse høyrisikopopulasjonene. Funnene som er gjennomgått her, tyder på at kombinasjonen av rusindusert sensibilisering, betinging og individuelle forskjeller i mottakelighet for disse effektene kan styre ungdom i faresonen mot gradvis hyppigere rusmiddelbruk, noe som legger grunnlaget for et suspensjonsproblem.

Figur 3

Dopamin og utvikling av stoffbruksforstyrrelser hos høy eksterniserende individer

Virkninger for forebygging og behandling

I motsetning til enkeltfaktorsyn på avhengighet som fokuserer på enten hyper- eller hypo-mesolimbisk dopaminaktivering, kombinerer den integrerende modellen som foreslås her begge funksjonene, og gir dermed et nytt nevrobiologisk utgangspunkt for intervensjonsstrategier, inkludert forebygging ( boks 3 ). Nyere arbeid gir grunn til optimisme. For eksempel viser eksternaliserende ungdommer som får impulskontrolltrening færre rusproblemer ved toårig oppfølging [ 129 ].

Box 3

Dopamin og impulsiv oppførsel

Forholdet mellom impulsiv atferd, økt dopaminfrigjøring og større mottakelighet for rusmisbruk kan forplante seg over generasjoner. I tillegg til forplantning via arvelige egenskaper, viser impulsive gnagere mindre mors omsorg [ 121 ], noe som fører til større impulsivitet, belønningsfølsomhet, dopaminfrigjøring og selvadministrasjon av legemidler hos avkommet [ 122–124 ]. I et naturlig miljø kan disse dyrene også være mer sannsynlig å komme i kontakt med bivirkninger. Disse stressfaktorene induserer også dopaminfrigjøring, og kan føre til langvarig atferdsmessig og dopaminerg kryssensibilisering for rusmidler [ 125–127 ] , noe som ytterligere forverrer de eksisterende tendensene. De samme effektene kan forekomme hos mennesker også. Faktisk har barn som vokser opp i familier preget av eksternaliserende atferd økt risiko for stress, traumer og omsorgssvikt, noe som setter dem i enda høyere risiko for stressdempende handlinger [ 128 ].

Det er fortsatt spekulativt om prosessene beskrevet ovenfor (eksternaliserende trekk, vekslende hyper- og hypodopaminfunksjon) er relevante når en alvorlig avhengighet har utviklet seg. På den ene siden induserer rusrelaterte signaler konsekvent striatale aktiveringer hos personer med nåværende avhengighet, disse aktiveringene er større enn de som sees hos friske kontrollpersoner, og individuelle forskjeller i omfanget av rusmiddelinduserte dopaminresponser korrelerer med sug [ 76 ]. Basert på disse observasjonene foreslår vi at det er for tidlig å avvise forhøyet dopaminoverføring som et mål for behandling.

Samtidig rapporteres det konsekvent at personer med nåværende suspenderte lidelser har redusert striatal dopaminfrigjøring, sammenlignet med friske kontrollpersoner, når de ble utsatt for amfetamin [ 61 ]. To punkter er av interesse her. For det første, i alle unntatt én av disse studiene [ 130 ], ble amfetamin administrert uten at medikamentrelaterte signaler var tilstede ( boks 4 ). For det andre viser ikke alle personer med nåværende suspenderte lidelser redusert amfetaminindusert dopaminfrigjøring når de testes i fravær av medikamentparede signaler. Denne differensielle responsen ser ut til å ha klinisk betydning: de omtrent 50 % av personene som viser en normal dopaminrespons under disse forholdene, responderer også bedre på økonomisk forsterkningsbasert atferdsterapi, noe som reiser den spennende muligheten for at pasienter som kan uttrykke en dopaminrespons i fravær av medikamentrelaterte signaler, også er bedre i stand til å lære ny belønningsrelatert atferd [ 138–139 ] . Det er fortsatt uklart om den lave dopaminfrigjøringen som ble sett hos de andre rusavhengige pasientene gjenspeiler fraværet av rusrelaterte signaler, ulik sårbarhet for nevrotoksiske effekter av omfattende rusmisbruk, en eksisterende egenskap, dopamin D2 pre- og postsynaptisk reseptor-superfølsomhet, eller en kombinasjon av disse faktorene. Uavhengig av dette bemerket Martinez og kolleger [ 138 ] interessant nok at disse individene kan vise en biomarkør som indikerer at de ville ha bedre nytte av atferdsterapier hvis de ble forhåndsbehandlet med midler som øker presynaptisk dopaminfunksjon, som for eksempel L-DOPA [ 140 ].

Box 4

Dopamin og "behavioral avhengighet"

Bevis for forsterkede dopaminresponser i nærvær av avhengighetsrelaterte signaler har blitt sett konsekvent hos personer med «atferdsavhengighet». Sammenlignet med friske kontrollpersoner viser personer med ikke-rusrelatert «atferdsavhengighet» (patologisk spilleavhengighet, overspisingsforstyrrelse) tegn på overdrevne striatale dopaminresponser på mat, pengebelønninger og utilslørte amfetamintabletter [ 131–134 ; jf., 135 ] . Jo større den fremkallede dopaminfrigjøringen er, desto mer alvorlige er de kliniske problemene [ 132 , 134 , 136–137 ] . Lav dopaminfrigjøring har ikke blitt rapportert i disse populasjonene. Imidlertid rapporterer fMRI-litteraturen om patologisk spilleavhengighet både økning og reduksjon i striatale aktiveringer, og disse differensielle responsene ser ut til å gjenspeile i vesentlig grad tilstedeværelsen kontra fraværet av eksplisitte spilleavhengighetsrelaterte signaler [ 76 ].

Andre dopaminbaserte behandlingsstrategier er også under utvikling. Dopamin D1- og D2-reseptorligander har vist liten effekt, men D3-reseptorantagonister har foreløpig vist potensial [ 141 ]. Andre reseptorsubtyper (D4, D5) har ennå ikke blitt undersøkt. Til slutt, siden rusavhengige ser ut til å oppleve dopamintopper som respons på rusmiddelsignaler og fall når signalene er fraværende, kan dopaminmodulatorer gi en ny behandling i samsvar med den nåværende modellen. Antagelsen er at disse forbindelsene vil redusere økningen i dopamin som gjenoppretter rusmiddelsøking uten å negere all dopaminoverføring og produsere et gjennomgripende tap av interesse [ 142 ].

Avsluttende kommentarer

Den nåværende modellen kombinerer et nevroutviklingsperspektiv med bevis på at tilstedeværelse kontra fravær av rusmiddelrelaterte signaler kan regulere dopaminreaktivitet, styre motivasjonsprosesser og legge grunnlaget for gradvis hyppigere rusmiddelbruk og et rusmiddelanfall. Dette integrerte perspektivet viser lovende resultater når det gjelder å veilede forebyggende strategier for tidlig intervensjon, og antyder at en fruktbar retning for nye farmakoterapeutiske tilnærminger kan være å utvikle forbindelser som fremmer evnen til å opprettholde interessen for ikke-rusmiddelrelaterte aktiviteter. Å styrke appellen til disse målene kan hjelpe de med rusmiddelanfall med å styre unna rusmiddelrelaterte signaler og fokusere bedre på de som er nødvendige for en sunn livsstil.

Høydepunkter

Avhengighet er ofte preget av problematferd i barndommen
Følsomhet kan gjenspeile økte dopaminresponser til fremtredende hendelser
Legemidler kapsler dopaminresponser, styrer oppførsel fortrinnsvis mot narkotika
Ikke-narkotiske hendelser blir mindre fremtredende og mindre i stand til å aktivere dopamin
Begrensede interesser utvikles, setter scenen for hyppig narkotikabruk og avhengighet

Takk til

Denne anmeldelsen ble gjort mulig med tilskudd fra de kanadiske instituttene for helseforskning (MOP-36429 og MOP-64426, ML) og National Institutes of Health (DA09397, PV).

Fotnoter

Utgiverens ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et uredigert manuskript som er akseptert for publisering. Som en tjeneste for våre kunder tilbyr vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå korrekturlesing, satsing og korrekturlesing før det publiseres i sin endelige siterbare form. Vær oppmerksom på at det kan oppdages feil under produksjonsprosessen som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for tidsskriftet gjelder.

Referanser

1. WHO Ledelse av misbruk misbruk: den globale byrden. 2013 http://www.who.int/substance_abuse/facts/global_burden/en/

2. Harwood H. Oppdaterer estimater av de økonomiske kostnadene av alkoholmisbruk i USA: Estimater, oppdatering og data. US Department of Health og Human Services, US Public Health Service, National Institutes of Health, Nasjonalt Institutt for Alkoholmisbruk og Alkoholisme; Rockville, MD: 2000. Kontor for narkotikakontrollpolitikk. De økonomiske kostnadene ved narkotikamisbruk i USA, 1992-1998. Presidentens lederkontor; Washington, DC: 2001.

3. USAs Justisdepartementet Den økonomiske virkningen av ulovlig narkotikabruk på amerikansk samfunn. 2011 hentet fra http://www.justice.gov/ndic.

4. Piazza PV, et al. Dopaminerg aktivitet reduseres i prefrontal cortex og økes i kjernen accumbens av rotter disponert for å utvikle amfetamin selvadministrasjon. Brain Res. 1991, 567: 169-174. [PubMed]

5. Koob GF, Le Moal M. Dopingmisbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Vitenskap. 1997, 278: 52-58. [PubMed]

6. Blum K, et al. "Liking" og "wanting" knyttet til belønning av mangelsyndrom (RDS): hypotesisering av differensial responsivitet i hjernekompensasjonskretser. Curr. Pharmaceut. Des. 2012, 18: 113-118. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

7. Robinson TE, Berridge KC. Den insentiv sensibiliseringsteori av avhengighet: noen aktuelle problemer. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008, 363: 3137-3146. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

8. Vezina P. Sensibilisering av dopamin-neuronreaktivitet i midterhjernen og selvadministrasjon av psykomotoriske stimulerende stoffer. Neurosci. Biobehav. Rev, 2004; 27: 827-839. [PubMed]

9. Conrod PJ, et al. Validering av et system for klassifisering av kvinnelige rusmisbrukere på grunnlag av personlighet og motiverende risikofaktorer for rusmisbruk. Psychol. Stoffmisbruker. Behav. 2000, 14: 243-256. [PubMed]

10. Tarter RE, et al. Neurobehavioral disinhibition i barndommen forutsier tidlig alder ved begynnelsen av substansforstyrrelser. Er. J. Psykiatri. 2003, 160: 1078-1085. [PubMed]

11. Kendler KS, et al. Genetiske og familiære miljøpåvirkninger på risikoen for narkotikamisbruk: en svensk svensk adoptivstudie. Arch. Gener. Psykiatri. 2012, 69: 690-697. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

12. Kendler KS, et al. Dimensjoner på bruk av foreldresalcohol / problemer og avkomstemperament, eksternalisering av oppførsel og bruk av alkohol / problemer. Alkohol: Klin. Exp. Res. 2013 [Epub foran utskrift] [PMC gratis artikkel] [PubMed]

13. Moffitt TE, et al. En gradient av barndoms selvkontroll styrer helse, rikdom og offentlig sikkerhet. PNAS USA. 2011, 108: 2693-2698. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

14. Hicks BM, et al. Genetiske og miljømessige innflytelser på den familiære overføringen av eksternaliserende lidelser i adoptive og tvillingavkomster. JAMA Psykiatri. 2013a, 70: 1076-1083. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

15. Hicks BM, et al. Identifisering av barndomsegenskaper som ligger til grund for premorbide risiko for rusmiddelforstyrrelser: sosialisering og dristighet. Dev. Psykopatologi. 2013b, 26: 1-17. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

16. Pingault JB, et al. Barndomsbaner av uoppmerksomhet, hyperaktivitet og opposisjonell oppførsel og prediksjon av rusmisbruk / avhengighet: en 15-årig longitudinell populasjonsbasert studie. Mol. Psychiatry. 2013, 18: 806-812. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

17. Dick DM, et al. Ungdomsbruksbruk er spådd av barndoms temperamentfaktorer før alder 5, med mekling gjennom personlighet og jevnaldrende. Alc: Clin. Exp. Res. 2013, 37: 2108-2117. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

18. Leyton M. Er vanedannende sykdommer eller valg? J. Psykiatri Neurosci. 2013, 38: 219-221. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

19. Rutter M. Utviklingspsykopatologi: et paradigmeskifte eller bare en relabeling? Dev Psychopathology. 2013, 25: 1201-1213. [PubMed]

20. Newman JP, Lorenz AR. Response modulasjon og følelsesbehandling: Implikasjoner for psykopati og annen dysregulerende psykopatologi. I: Davidson RJ, Scherer K, Goldsmith HH, redaktører. Handbook of affective sciences. Oxford University Press; Oxford: 2002. pp. 1043-1067.

21. Mahler SV, de Wit H. Cue-reaktorer: individuelle forskjeller i cue-indusert trang etter mat eller røykholdig avholdenhet. Plasser en. 2010, 5: e15475. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

22. Bohbot VD, et al. Caudate-kjerneavhengige navigasjonsstrategier er forbundet med økt bruk av vanedannende stoffer. Hippocampus. 2013, 23: 973-984. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

23. Lane SD, Cherek DR. Risiko for å ta opp ungdommer med maladaptiv adferdshistorie. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001, 9: 74-82. [PubMed]

24. Séguin JR, et al. Response-utholdenhet hos unge gutter med stabile og ustabile historier om fysisk aggresjon: rollen til underliggende prosesser. J. Child. Psychol. Psychiatry. 2002, 43: 481-494. [PubMed]

25. Fairchild G. Utviklingspsykopatologien av motivasjon i ungdomsårene. Dev. Cog. Neurosci. 2011, 1: 414-429. [PubMed]

26. Piazza PV, et al. Faktorer som forutsier individuell sårbarhet for amfetamin selvadministrasjon. Vitenskap. 1989, 245: 1511-1513. [PubMed]

27. Pierre PJ, Vezina P. Predisposisjon til selvbetjente amfetamin: bidraget til respons på nyhet og tidligere eksponering for stoffet. Psykofarmakologi. 1997, 129: 277-284. [PubMed]

28. Suto N, et al. Lokomotorisk respons på nyheten forutser en rotters tilbøyelighet til selvadministrerende nikotin. Psykofarmakologi. 2001, 158: 175-180. [PubMed]

29. Marinelli M. De mange fasene av lokomotorisk respons på en ny miljøtest: teoretisk kommentar på Mitchell, Cunningham og Mark (2005) Behav. Neurosci. 2005, 1194: 1144-1151. [PubMed]

30. Deroche-Gamonet V, et al. Bevis for avhengighetslignende oppførsel i rotte. Vitenskap. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]

31. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Narkotikasøk blir tvangsmessig etter langvarig kokain selvadministrasjon. Vitenskap. 2004, 305: 1017-1019. [PubMed]

32. Belin D, Deroche-Gamonet V. Respons på nyhet og sårbarhet mot kokainavhengighet: bidrag fra en multimigmatisk dyremodell. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012, 2: a011940. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

33. Kroker MS, et al. Sensibilisering og individuelle forskjeller i IP-amfetamin, kokain eller koffein etter gjentatte intrakraniale amfetamininfusjoner. Ann. NY Acad. Sci. 1992, 654: 444-447. [PubMed]

34. Sills TL, Crawley JN. Individuelle forskjeller i sukkerforbruk forutser amfetamininducert dopaminoverløp i nukleobatterier. Eur. J. Pharmacol. 1996, 303: 177-181. [PubMed]

35. Flagel SB, et al. En selektiv rolle for dopamin i stimulus-belønning læring. Natur. 2011, 469: 53-59. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

36. Sills TL, Vaccarino FJ. Individuelle forskjeller i sukkerinntak forutser lokomotorisk respons på akutt og gjentatt amfetaminadministrasjon. Psykofarmakologi. 1994, 116: 1-8. [PubMed]

37. Zocchi A, et al. Parallell belastningsavhengig effekt av amfetamin på lokomotorisk aktivitet og dopaminfrigivelse i kjernen accumbens: en in vivo studie i mus. Neuroscience. 1998, 82: 521-528. [PubMed]

38. Marinelli M, White FJ. Forbedret sårbarhet for kokain selvadministrasjon er assosiert med forhøyet impulsaktivitet av dopaminneuroner i midterhjernen. J. Neurosci. 2000, 20: 8876-8885. [PubMed]

39. Taylor JR, Horger BA. Forbedret respons på betinget belønning ved intraaccumbens amfetamin forsterkes etter kokain sensibilisering. Psykofarmakologi. 1999, 142: 31-40. [PubMed]

40. Schweimer J et al. Involvering av katekolamin-neurotransmisjon i rotte-anterior cingulat i innsatsrelatert beslutningstaking. Behavioral Neuroscience. 2005, 119: 1687-1692. [PubMed]

41. Salamone JD, et al. Dopamin, atferdsøkonomi og innsats. Grenser i Behavioral Neuroscience. 2009, 3: 1-12. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

42. Winstanley CA, et al. Kontrasterende roller av basolateral amygdala og orbitofrontisk cortex i impulsivt valg. J. Neurovitenskap. 2004, 24: 4718-4722. [PubMed]

43. Floresco SB, Ghods-Sharifi S. Amygdala-prefrontale kortikale kretser regulerer innsatsbasert beslutningstaking. Cereb. Cortex. 2007, 17: 251-260. [PubMed]

44. Howe MW, et al. Langvarig dopamin signalering i striatum signaler nærhet og verdi av fjerne belønninger. Natur. 2013, 500: 575-579. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

45. van Gaalen MM, et al. Behavioral disinhibition krever aktivering av dopaminreceptor. Psykofarmakologi. 2006, 187: 73-85. [PubMed]

46. Pattij T, et al. Involvering av dopamin D1- og D2-reseptorer i kjernen accumbens kjerne og skall i hemmende responskontroll. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 587-598. [PubMed]

47. Winstanley CA, et al. Dopaminerg modulering av den orbitofrontale cortex påvirker oppmerksomhet, motivasjon og impulsiv respons på rotter som utfører femvalgs serielle reaksjonstidsoppgave. Behav. Brain Res. 2010, 210: 263-272. [PubMed]

48. Leyton M. Nevrobiologien av lyst: dopamin og regulering av humør og motivasjonstilstander hos mennesker. I ML Kringelbach & KC Berridge (red.), Pleasures of the Brain. New York: Oxford University Press, Ch. 2009; 13

49. Leyton M, et al. Amfetamin-induserte økninger i ekstracellulær dopamin, stoffmisbruk og nyhetssøking: en PET / [11C] racloprid-studie hos friske menn. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 1027-1035. [PubMed]

50. Buckholtz JW, et al. Dopaminerge nettverksforskjeller i menneskelig impulsivitet. Vitenskap. 2010a, 329: 532. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

51. Buckholtz JW, et al. Mesolimbic dopamin belønningssystem overfølsomhet hos personer med psykopatiske egenskaper. Nat. Neurosci. 2010b, 13: 419-421. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

52. Cherkasova MV, et al. Amfetamin-indusert dopaminfrigivelse hos behandlingsnaive voksne med ADHD: en PET / [11C] rakloprid-studie. Neuropsychopharmacology. 2013 [Epub foran utskrift]

53. Galvan A, et al. Risikoopptak og ungdomshjerne: Hvem er i fare? Dev. Vitenskap. 2007, 10: F8-F14. [PubMed]

54. Bjork JM, et al. Incentiv-fremkalt mesolimbisk aktivering og eksterniserende symptomatologi hos ungdom. J. Barnepsykologi Psykiatri. 2010, 51: 827-837. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

55. Bjork JM, et al. Psykososiale problemer og rekruttering av stimulerende neurokredsløft: å undersøke individuelle forskjeller i helsepersonell. Dev. Cog. Neurosci. 2011, 1: 570-577. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

56. Wu CC, et al. Affektive trekk kobler til relaible markører av incentiv forventning. NeuroImage. 2014, 84: 279-289. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

57. Chumbley JR, et al. Fatal attraksjon: ventral striatum forutsier kostbare valgfeil hos mennesker. NeuroImage. 2013 [Epub foran utskrift] [PubMed]

58. Demos KE, et al. Individuelle forskjeller i kjernen accumbens aktivitet til mat og seksuelle bilder forutsetter vektøkning og seksuell oppførsel. J. Neurosci. 2012, 32: 5549-5552. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

59. Leyton M. Tilstøtede og sensibiliserte responser på stimulerende legemidler hos mennesker. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2007, 31: 1601-1613. [PubMed]

60. Dagher A, Robbins TW. Personlighet, avhengighet, dopamin: innsikt fra Parkinsons sykdom. Neuron. 2009, 61: 502-510. [PubMed]

61. Trifilieff P, Martinez D. Imaging avhengighet: D2 reseptorer og dopamin signalering i striatum som biomarkører for impulsivitet. Neuropharmacology. 2013 [Epub foran utskrift] [PMC gratis artikkel] [PubMed]

62. Nagano-Saito A, et al. Dopamin tilrettelegger funksjonell tilkobling til front-striatal under en set-shifting-oppgave. J. Neurosci. 2008, 28: 3697-3706. [PubMed]

63. Nagano-Saito A, et al. Fra forventning til handling, dopaminens rolle i perceptuell beslutningsprosess: En fMRI-tyrosinutarmingsstudie. J. Neurophysiol. 2012, 108: 501-512. [PubMed]

64. Bjork JM, et al. Dieter tyrosin / fenylalanin depletion effekter på atferdsmessige og hjernen signaturer av menneskelig motiverende behandling. Neuropsychopharmacology. 2013 doi: 10.1038 / npp.2013.232. [Epub foran utskrift] [PMC gratis artikkel] [PubMed]

65. Frank MJ, et al. Ved gulrot eller ved pinne: Kognitiv forsterkning læring i Parkinsonisme. Vitenskap. 2004, 306: 1940-1943. [PubMed]

66. Leyton M, et al. Kokain-trang, eufori og selvadministrasjon: En foreløpig studie av effekten av katecholamin forløperutmattelse. Behav. Neuroscience. 2005, 119: 1619-1627. [PubMed]

67. Leyton M, et al. Mood-elevating effekter av d-amfetamin og incentive salience: Effekten av akutt dopamin forløperdepletion. J. Psykiatri Neurosci. 2007, 32: 129-136. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

68. Barrett SP, et al. Dopaminens rolle i alkohol selvadministrasjon hos mennesker: Individuelle forskjeller. Eur. Neuropsychopharmacology. 2008, 18: 439-447. [PubMed]

69. Venugopalan VV, et al. Akutt fenylalanin / tyrosinutslipp reduserer motivasjonen for å røyke sigaretter på tvers av stadier av avhengighet. Neuropsychopharmacology. 2011, 36: 2469-2476. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

70. Cawley EI, et al. Dopamin og lys: Dissekererende effekter på humør og motivasjonstilstander hos kvinner med sub-syndromal sesongaffektiv lidelse. J. Psykiatri og nevrovitenskap. 2013; 38: 388–397. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

71. Simioni AC, et al. Disseksjon av effekten av sykdom og behandling på impulsivitet i Parkinsons sykdom. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2012, 18: 942-951. [PubMed]

72. Pine A, et al. Dopamin, tid og impulsivitet hos mennesker. J. Neurosci. 2010, 30: 8888-8896. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

73. Regier DA, et al. Komorbiditet av psykiske lidelser med alkohol og annet stoffmisbruk. Resultat fra Epidemiologisk fangstområde (ECA) Study. JAMA. 1990, 264: 2511-2518. [PubMed]

74. Boileau I, et al. Modelleringssensibilisering til stimulanter i mennesker: En [11C] racloprid / PET-studie hos friske frivillige. Arch. Gener. Psykiatri. 2006, 63: 1386-1395. [PubMed]

75. O'Daly OG, et al. Undersøkelse av amfetamin sensibiliseringsmodellen av schizofreni hos friske mannlige frivillige. Arch. Gener. Psykiatri. 2011, 68: 545-554. [PubMed]

76. Leyton M, Vezina P. Striatal oppturer og nedturer: deres roller i sårbarhet mot avhengighet hos mennesker. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013; 37: 1999-2014. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

77. Stewart J, Eikelboom R. Kondisjonerte narkotikaeffekter. I: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, redaktører. Håndbok for psykofarmakologi. Plenum Press; New York: 1987. pp. 1-57.

78. Aragona BJ, et al. Regional spesifisitet i sanntidsutvikling av fasiske dopaminoverføringsmønstre ved oppkjøp av en cue-kokainforening i rotter. Eur. J. Neurosci. 2009, 30: 1889-1899. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

79. Di Ciano P et al. Kondisjonerte endringer i dopaminoksydasjonsstrømmer i kjernen accumbens av rotter ved stimuli parret med selvadministrasjon eller yoked-administrasjon av d-amfetamin. Eur. J. Neurosci. 1998, 10: 1121-1127. [PubMed]

80. Ito R, et al. Dissociation i kondisjonert dopaminfrigivelse i kjernen accumbens kjernen og skallet som svar på kokain cues og under kokain-søkende oppførsel hos rotter. J. Neurosci. 2000, 20: 7489-7495. [PubMed]

81. Weiss F et al. Kontroll av kokainsøkende oppførsel ved hjelp av narkotikarelaterte stimuli hos rotter: effekter på gjenvinning av slokkede operantreaktive og ekstracellulære dopaminnivåer i amygdala og nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, 97: 4321-4326. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

82. Robinson TE, et al. På motivasjonsegenskapene til belønningstegn: individuelle forskjeller. Neuropharmacology. 2014, 76: 450-459. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

83. Flagel SB, et al. En dyremodell av genetisk sårbarhet for atferdsmessig disinhibition og responsivitet til belønningsrelaterte tegn: implikasjoner for avhengighet. Neuropsychopharmacology. 2010, 35: 388-400. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

84. Panlilio LV, et al. Menneskelig kokain-søkende oppførsel og dens kontroll av stoffrelaterte stimuli i laboratoriet. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 433-443. [PubMed]

85. Childs E, de Wit H. Amfetamin-indusert stedpreferanse hos mennesker. Biol. Psychiatry. 2009, 65: 900-904. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

86. Mayo LM, et al. Kondisjonert preferanse til en metamfetamin-tilknyttet kontekstuell cue hos mennesker. Neuropsychopharmacology. 2013, 38: 921-929. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

87. Childs E, de Wit H. Kontekstlig kondisjonering forbedrer de psykostimulerende og incitamentegenskapene til d-amfetamin hos mennesker. Avhengighetsbiologi. 2013, 18: 985-992. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

88. Boileau I, et al. Kondensert dopaminfrigivelse hos mennesker: En PET [11C] raklopridstudie med amfetamin. J. Neurovitenskap. 2007, 27: 3998-4003. [PubMed]

89. Tang DW, et al. Mat og narkotika-signaler aktiverer lignende hjerneområder: en meta-analyse av funksjonelle MR-studier. Fysiologi Behavior. 2012, 106: 317-324. [PubMed]

90. Bartholow BD, et al. Spesifikitet av P3-hendelsesrelatert potensialreaktivitet til alkoholindikasjoner hos personer med lav alkoholfølsomhet. Psych. Vanedannende oppførsel. 2010, 24: 220-228. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

91. Kareken DA, et al. Alkoholrelaterte olfaktoriske signaler aktiverer nucleus accumbens og ventral tegmental-området i høyrisikokjørere: foreløpige funn. Alkohol: Klin. Exp. Res. 2004, 28: 550-557. [PubMed]

92. Kareken DA, et al. Familiehistorie av alkoholisme medierer frontalresponsen mot alkoholholdige drikker og alkohol i risikofylte drivere. NeuroImage. 2010, 50: 267-276. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

93. Dager AD, et al. Innflytelse av alkoholbruk og familiehistorie av alkoholisme på nevrale respons på alkoholinntak i college drinkers. Alkohol: Klin. Exp. Res. 2013; 37 (Suppl 1): E161-171. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

94. Claus ED, et al. Identifisering av neurobiologiske fenotyper assosiert med alkoholmisbruk alvorlighetsgrad. Neuropsychopharmacology. 2011, 36: 2086-2096. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

95. Filbey FM, et al. Eksponering for smaken av alkohol utløser aktivering av mesocorticolimbic nevrokredsløpet. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 1391-1401. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

96. Oberlin BG, et al. Ølsmaken fremkaller striatal dopaminfrigivelse i mannlige drikkere: mekling etter familiehistorie av alkoholisme. Neuropsychopharmacology. 2013, 38: 1617-1624. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

97. Holland PC. Anledning innstilling i Pavlovian condition. I: Medin DL, redaktør. Psykologien til læring og motivasjon. Akademisk presse; San Diego, CA: 1992. pp. 69-125.

98. Grace AA, et al. Regulering av avfyring av dopaminerge neuroner og kontroll av målrettet adferd. Bokser. 2007, 30: 220-227. [PubMed]

99. Vezina P, Leyton M. Kondisjonerte tegn og uttrykk for stimulerende sensibilisering hos dyr og mennesker. Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 160-168. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

100. Mitchell JB, Stewart J. Tilrettelegging av seksuell atferd hos hannrotten i nærvær av stimuli tidligere parret med systemiske injeksjoner av morfin. PBB. 1990, 35: 367-372. [PubMed]

101. Duvauchelle CL, et al. Kondisjonerte økninger i atferdsaktivitet og accompens dopaminnivåer produsert av intravenøs kokain. Behav. Neurosci. 2000, 114: 1156-1166. [PubMed]

102. Stewart J, Vezina P. Konditionering og atferdssensibilisering. I: Kalivas PW, Barnes CD, redaktører. Sensibilisering i nervesystemet. Telford press; Caldwell, New Jersey: 1988. pp. 207-224.

103. Anagnostaras SG, Robinson TE. Sensibilisering til de psykomotoriske stimulerende effektene av amfetamin: Modulasjon ved assosiativ læring. Behav. Neurosci. 1996, 110: 1397-1414. [PubMed]

104. Guillory AM, et al. Effekter av kondisjonert inhibering på nevrotransmitteroverløp i nucleus accumbens. Soc. Neurosci. 2006 Abstr. 32, 483.3.

105. Stewart J, Vezina P. Utryddelsesprosedyrer avskaffer betinget stimuluskontroll, men reseptfølsom reagerer på amfetamin. Behav. Farmakologi. 1991, 2: 65-71. [PubMed]

106. Anagnostaras SG, et al. Minneprosesser som styrer amfetamin-indusert psykomotorisk sensibilisering. Neuropsychopharmacology. 2002, 26: 703-715. [PubMed]

107. Cortright JJ, et al. Tidligere eksponering for nikotin øker de incitament motiverende effektene av amfetamin via nikotin-relaterte kontekstuelle stimuli. Neuropsychopharmacology. 2012, 37: 2277-2284. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

108. Neugebauer NM, et al. Eksponering for nikotin øker dets påfølgende selvadministrasjon: bidrag av nikotin-assosiert kontekstuelle stimuli. Behav. Brain Res. 2014, 260: 155-161. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

109. Wray JM, et al. Størrelsen og påliteligheten av cue-spesifikk trang hos uavhengige røykere. Drug Alcohol Depend. 2013 [Epub foran utskrift] [PubMed]

110. Andrews MM, et al. Personers familiehistorie som er positiv for alkoholisme, viser funksjonelle resonansbildeforskjeller i belønningsfølsomhet som er relatert til impulsivitetsfaktorer. Biol. Psychiatry. 2011, 69: 675-683. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

111. Schneider S et al. Risikostyring og ungdomsbelønningssystemet: En potensiell felles forbindelse til rusmisbruk. Er. J. Psykiatri. 2012, 169: 39-46. [PubMed]

112. Yau W-YW, et al. Nucleus accumbens respons på stimulerende tilskudd til barn hos alkoholikere: forhold til forløpende atferdsrisiko og livstidsbruk av alkohol. J. Neurovitenskap. 2012, 32: 2544-2551. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

113. Cox SM, et al. Striatal dopaminresponser til intranasal kokain selvadministrasjon hos mennesker. Biol. Psychiatry. 2009, 15: 846-850. [PubMed]

114. Casey KF, et al. Redusert dopaminrespons på amfetamin hos personer med høy risiko for avhengighet. Biol. Psychiatry. 2013 Oct 16; 2013. [Epub foran utskrift] [PubMed]

115. Schultz W. Oppdatering av dopaminbelønningssignaler. Curr. Opin. Neurobiol. 2013, 23: 229-238. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

116. Toates F. Motivational Systems. Cambridge University Press; Cambridge, Storbritannia: 1986.

117. Stewart J, Wise RA. Gjenopprettelse av heroin selvadministrasjonsvaner: morfinprompter og naltrexon motvirker fornyet respons etter utryddelse. Psykofarmakologi. 1992, 108: 79-84. [PubMed]

118. Hutcheson DM, et al. Tilbaketrekkingsrollen i heroinavhengighet: øker belønningen eller fremmer unngått? Nat. Neurosci. 2001, 4: 943-947. [PubMed]

119. Minhas M, Leri F. Effekten av heroinavhengighet av gjenopptakelse av heroin selvadministrasjon hos rotter. Narkotika Alc. Avhenge. 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.01.007. [PubMed]

120. Setiawan E, et al. Differensielle striatal dopaminrespons etter oral alkohol hos individer med varierende risiko for avhengighet. Alkohol: Klin. Exp. Res. 2013 Epub foran utskriften. [PubMed]

121. Lovic V, et al. Impulsive rotter er mindre mødre. Dev. Psychobiol. 2011, 53: 13-22. [PubMed]

122. Kosten TA, et al. Forbedret oppkjøp av kokain selvadministrasjon hos voksne rotter med nyfødt isolasjonsstressopplevelse. Brain Research. 2000, 875: 44-50. [PubMed]

123. Meaney MJ, et al. Miljøregulering av utviklingen av mesolimbiske dopaminsystemer: En nevrologisk mekanisme for sårbarhet mot narkotikamisbruk? Psychoneuroendocrinology. 2002, 27: 127-138. [PubMed]

124. Lomanowska AM, et al. Utilstrekkelig tidlig sosial opplevelse øker insentivsaligheten av belønningsrelaterte tegn i voksen alder. Behav. Brain Res. 2011, 220: 91-99. [PubMed]

125. Antelman SM, et al. Utveksling av stress og amfetamin i sensibilisering. Vitenskap. 1980, 207: 329-331. [PubMed]

126. Leyton M, Stewart J. Foreksponering mot gjentatt fotshock sensibiliserer den lokomotoriske aktiviteten fra systemisk morfin og intra-nucleus accumbens amfetamin. PBB. 1990, 37: 303-310. [PubMed]

127. Kalivas PW, Stewart J. Dopamin-overføring i initiering og ekspresjon av medikament- og stress-indusert sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res. Rev. 1991; 16: 223-244. [PubMed]

128. Nelson EC, et al. Barns seksuelt misbruk og risiko for lovlige og ulovlige rusmiddelrelaterte utfall: En tvillingstudie. Psychol. Med. 2006, 36: 1473-1483. [PubMed]

129. Conrod PJ, et al. Effektivitet av et selektivt, personlighetsmålrettet forebyggingsprogram for ungdomsalkoholbruk og misbruk: En klyngesammenhengende kontrollert studie. JAMA Psykiatri. 2013, 70: 334-342. [PubMed]

130. Volkow ND, et al. Dopamin økning i striatum gir ikke krever i kokainmisbrukere med mindre de er kombinert med kokain-signaler. NeuroImage. 2008, 39: 1266-1273. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

131. Steeves TDL, et al. Økt striatal dopaminfrigivelse hos Parkinson-pasienter med patologisk gambling: en [11C] racloprid PET-studie. Hjerne. 2009, 132: 1376-1385. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

132. Joutsa J, et al. Mesolimbisk dopaminfrigivelse er knyttet til symptomsvarsomhet ved patologisk gambling. NeuroImage. 2012, 60: 1992-1999. [PubMed]

133. Wang GJ, et al. Forbedret striatal dopaminfrigivelse under matstimulering i binge spiseforstyrrelse. Fedme. 2011, 19: 1601-1608. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

134. Boileau I, et al. In vivo bevis for større amfetamin-indusert dopaminfrigivelse i patologisk gambling: en positronemissionstomografistudie med [¹¹C] - (+) - PHNO. Mol. Psychiatry. 2013 doi: 10.1038 / mp.2013.163. [PubMed]

135. Broft A, et al. Striatal dopamin i bulimia nervosa: en PET-bildebehandling. Int. J. Eat. Disord. 2012, 45: 648-656. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

136. Linnet J et al. Dopaminfrigivelse i ventral striatum av patologiske spillere som mister penger. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2010, 122: 326-333. [PubMed]

137. Linnet J et al. Inverse forening mellom dopaminerg nevrotransmission og Iowa Gambling Task ytelse hos patologiske spillere og sunne kontroller. Scand. J. Psykologi. 2011, 52: 28-34. [PubMed]

138. Martinez D, et al. Imaging av dopaminoverføring i kokainavhengighet: kobling mellom nevrokemi og respons på behandling. Er. J. Psykiatri. 2011, 168: 634-641. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

139. Wang GJ, et al. Redusert dopaminaktivitet spår tilbakefall i metamfetaminmisbrukere. Mol. Psychiatry. 2012, 17: 918-925. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

140. Schmitz JM, et al. Beredskapsstyring og levodopa-karbidopa for kokainbehandling: En sammenligning av tre atferdsmål. Exp. Clin. Psykofarmakologi. 2010, 18: 238-244. [PMC gratis artikkel] [PubMed]

141. Le Foll B, Boileau I. Repurposing buspiron for narkotikamisbruk. Int. J Neuropsychopharmacol. 2013, 16: 251-253. [PubMed]

142. Steensland P, et al. Monoaminstabilisatoren (-) - OSU6162 demper frivillig etanolinntak og etanol-indusert dopaminutgang i nukleobatterier. Biol. Psychiatry. 2012, 72: 823-831. [PubMed]