Imaging Dopamins rolle i narkotikamisbruk og avhengighet (2009)

Kommentarer: En av de siste og beste anmeldelsene av dopamins rolle i avhengighet. Volkow er en av de fremste ekspertene innen avhengighet, og nåværende leder for NIDA.

Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8.

Publisert på nett 3. juni 2008. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow , * JS Fowler , GJ Wang , R. Baler og F. Telang

Forfatterinformasjon ► Opphavsretts- og lisensinformasjon ►

Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Neuropharmacology

Se andre artikler i PMC som siterer den publiserte artikkelen.

Gå til:

Abstrakt

Dopamin er involvert i stoffforsterkning, men dens rolle i avhengighet er mindre klar. Her beskriver vi PET-bildestudier som undersøker dopamins involvering i narkotikamisbruk i den menneskelige hjerne. Hos mennesker er de forsterkende effektene av legemidler forbundet med store og raske økninger i ekstracellulær dopamin, som etterligner de som er indusert ved fysiologisk dopamincellefire, men er mer intense og langvarige. Siden dopaminceller brann som svar på fremtredende stimuli, oppleves suprafysiologisk aktivering av medisiner som svært fremtredende (kjør oppmerksomhet, arousal, betinget læring og motivasjon) og med gjentatt bruk av stoffet kan øke terskelene som kreves for aktivering og signalering av dopaminceller. Faktisk viser bildestudier at stoffmisbrukere har markert reduksjoner i dopamin D2-reseptorer og i dopaminfrigivelse. Denne nedgangen i dopaminfunksjonen er assosiert med redusert regional aktivitet i orbitofrontal cortex (involvert i salamsattribusjon, dets forstyrrelse resulterer i kompulsiv oppførsel), cingulate gyrus (involvert i hemmerende kontroll, dens forstyrrelse resulterer i impulsivitet) og dorsolateral prefrontal cortex (involvert i utøvende funksjon, dets forstyrrelse resulterer i svekket regulering av forsettlige handlinger). Parallelt fører kondisjonering utløst av medikamenter til økt dopamin signalering når de blir utsatt for betingede signaler, som derved motiverer til å anskaffe stoffet delvis ved aktivering av prefrontale og striatale regioner. Disse funnene impliserer underskudd i dopaminaktivitet-inked med prefrontal og striatal deregulering - i tap av kontroll og kompulsiv legemiddelinntak som resulterer når den avhengige personen tar stoffene eller er utsatt for betingede signaler. Den reduserte dopaminfunksjonen hos avhengige individer reduserer også følsomheten for naturlige forsterkere. Terapeutiske inngrep med sikte på å gjenopprette hjernedopaminergisk tone og aktivitet i kortikale projeksjonsregioner kan forbedre prefrontal funksjon, øke hemmende kontroll og forstyrre impulsivitet og kompulsiv legemiddeladministrasjon samtidig som man bidrar til å motivere den avhengige personen til å engasjere seg i ikke-narkotikarelaterte atferd.

Nøkkelord: Positronemisjonstomografi, Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal cortex, Dopamin D2-reseptorer, Belønning, Predisposisjon, Salience, Rakloprid, Fluorodeoksyglukose

Gå til:

1. Innledning

Narkotika av misbruk gir store økninger i ekstracellulær dopamin (DA) i limbiske regioner (inkludert nucleus accumbens, NAc) (Di Chiara og Imperato, 1988; Koob og Bloom, 1988), som er forbundet med deres forsterkende effekter. Disse effektene etterligner, men overgår DA, øker sekundært til phasic DA-cellfire som spiller en fysiologisk rolle i koding for salighet og belønning (Schultz et al., 2000). Selv om noen dyreforsøk har stilt spørsmål om hvorvidt DA øker i NAc, er det forbundet med belønning (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007), har menneskelige bildestudier vist at medikament-induserte økninger i DA i striatumet (inkludert ventralstriatumet, hvor NAc er lokalisert) er forbundet med subjektive belønninger for belønning (høy eufori) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Likevel er det også tydelig at brennhastigheten til DA-celler koder ikke bare for belønning (Tobler et al., 2007) og forventning om belønning (Volkow et al., 2003b) men også saliency av en gitt hendelse eller stimulus (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). En hendelsees kjærlighet er drevet enten av sin uventede, nyhet, dens betingede forventninger eller dens forsterkende virkninger (positivt og negativt) (Volkow et al., 2003, 2006b). Firing av DA-celler, samtidig med bruk av medikamentet, vil også lette konsolideringen av minnesspor knyttet til stoffet. Disse vil i sin tur føre til at DA-celler skyter med fremtidig eksponering for stimuli forbundet med stoffet (i forventning om belønning) (Waelti et al., 2001). På grunn av DAs rolle i motivasjon øker DA med tilknytning til narkotika-tegn, eller stoffet selv vil også modulere motivasjonen til å skaffe belønningen (McClure et al., 2003).

Økningen i kunnskap om DAs flere roller i forsterkningsprosessene har ført til mer komplekse modeller av narkotikamisbruk. Det er nå antatt at narkotika forsterkes ikke bare fordi de er behagelige, men fordi de ved å øke DA blir behandlet som fremtredende stimuli som iboende vil motivere innkjøp av mer stoff (uavhengig av om stoffet bevisst oppfattes som behagelige eller ikke ).

Hjerneavbildningsteknikker har bidratt sterkt til denne nye forståelsen. De har gjort det mulig for oss å måle nevrokjemiske og metabolske prosesser i den levende menneskehjernen ( Volkow et al., 1997a ), å undersøke arten av endringene i DA indusert av rusmidler og deres atferdsmessige relevans, og å studere de plastiske endringene i hjernens DA-aktivitet og dens funksjonelle konsekvenser hos rusavhengige personer. Denne artikkelen gir en oppdatert gjennomgang av relevante funn.

Gå til:

2. Drug-indusert dopamin øker i den menneskelige hjerne og i forsterkning

Bruken av positronutslippstomografi (PET) og spesifikke D2 DA-receptor-radioligander (f.eks. [11C] rakloprid, [18F]N-metylspiroperidol) har vist seg å være uvurderlig for studiet av forholdet mellom et stoffs evne til å modulere DA og dets forsterkende (dvs. euphorigeniske, høy-inducerende, stofflignende) effekter i den menneskelige hjerne. Tilnærmingen har blitt brukt effektivt til å vurdere effektene av stimulerende legemidler (dvs. metylfenidat, amfetamin, kokain) samt nikotin (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Både intravenøs administrering av metylfenidat (0.5 mg / kg), som kokain, øker DA ved å blokkere DA-transportører (DAT) og amfetamin (0.3 mg / kg), som som metamfetamin, øker DA ved å frigjøre det fra terminal via DAT, øker ekstracellulær DA-konsentrasjon i striatum, og slike økninger er forbundet med selvrapporter om "høy" og "eufori" (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Interessant økte oralt administrert metylfenidat (0.75-1 mg / kg) også DA men er ikke vanligvis oppfattet som forsterkende (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Siden intravenøs administrasjon fører til raske DA-endringer, mens oral administrasjon øker DA sakte, blir det ikke observert "høyt" med oralt metylfenidat- eller amfetamin (Stoops et al., 2007) -Sannsynlig å reflektere den langsommere farmakokinetikken (Parasrampuria et al., 2007). Faktisk er hastigheten som misbrukstiltak inn i hjernen blitt anerkjent som en viktig parameter som påvirker dens forsterkende effekter (Balster og Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Ikke overraskende øker DA i ventral striatum indusert etter røyking, som også har en svært rask hastighet av hjernenopptak, er også forbundet med dets forsterkende effekter (Brody et al., 2004).

Denne koblingen mellom raskt hjerneopptak (som fører til raske DA-endringer) og de forsterkende egenskapene til et gitt legemiddel antyder involvering av fasisk DA-avfyring. De raske utbruddene (>30 Hz) generert av fasisk frigjøring resulterer i brå svingninger i DA-nivåer som bidrar til å fremheve viktigheten av en stimulus ( Grace, 2000 ). En slik mekanisme står i kontrast til tonisk DA-celleavfyring (med lavere frekvenser på rundt 5 Hz), som er ansvarlig for å opprettholde de grunnleggende steady-state DA-nivåene som setter DA-systemets responsivitetsterskel. Derfor har vi foreslått at misbruksmidler klarer å indusere endringer i DA-konsentrasjon som etterligner, men i stor grad overgår, de som produseres av fysiologisk fasisk DA-celleavfyring. På den annen side vil oral administrering av stimulerende legemidler, som er ruten som brukes til terapeutiske formål, sannsynligvis indusere langsomme DA-endringer som ligner de som er assosiert med tonisk DA-celleavfyring ( Volkow og Swanson, 2003 ). Fordi stimulerende legemidler blokkerer DAT-er, som er hovedmekanismen for fjerning av DA ( Williams og Galli, 2006 ), kan de – selv når de gis oralt – øke forsterkningsverdien til andre forsterkere (naturlige eller medikamentelle belønninger) ( Volkow et al., 2001b ). På samme måte forsterker nikotin, som fremmer DA-celleavfyring, også forsterkningsverdien til stimuli det er parret med. I sistnevnte tilfelle blir kombinasjonen av nikotin med den naturlige belønningen uløselig knyttet til dens forsterkende effekter.

Gå til:

3. Dopaminens rolle i langtidseffekter av narkotikamisbruk på DA i menneskets hjerne: involvering i avhengighet

Synaptiske økninger i DA forekommer under ruspåvirkning hos både avhengige og ikke-avhengige personer ( Di Chiara og Imperato, 1988 ; Koob og Bloom, 1988 ). Imidlertid utvikler bare et mindretall av eksponerte personer – den faktiske andelen er en funksjon av typen rusmiddel som brukes – noen gang en tvangsmessig trang til å fortsette å ta rusmiddelet ( Schuh et al., 1996 ). Dette indikerer at den akutte rusmiddelinduserte DA-økningen alene ikke kan forklare den påfølgende utviklingen av avhengighet. Fordi rusavhengighet krever kronisk rusmiddeladministrasjon, er det sannsynlig at den er forankret – hos sårbare individer – i den gjentatte forstyrrelsen av DA-systemet, som utløser nevrotilpasninger i belønning/fremtredende, motivasjon/drivkraft, hemmende kontroll/eksekutiv funksjon og hukommelses-/betingingskretser, som alle moduleres av dopaminerge veier ( Volkow et al., 2003a ).

I samsvar med denne tankegangen finnes det stadig flere bevis for at eksponering for sentralstimulerende midler, nikotin eller opiater produserer vedvarende adaptive endringer i strukturen til dendritter og dendrittiske spines på celler i viktige områder av hjernen med roller i motivasjon, belønning, dømmekraft og hemmende kontroll av atferd ( Robinson og Kolb, 2004 ). For eksempel kan kroniske tilpasninger i DA-reseptorsignalering utløse kompenserende glutamatreseptorresponser med potensial til å påvirke synaptisk plastisitet ( Wolf et al., 2003 ). Det faktum at DA ( Wolf et al., 2003 ; Liu et al., 2005 ), men også glutamat, GABA og andre nevrotransmittere, alle er svært allsidige modulatorer av synaptisk plastisitet, trekker en direkte forbindelse mellom effektene av misbruksmidler og de adaptive endringene, ikke bare i belønningssenteret, men også i mange andre kretsløp, gjennom styrking, dannelse og eliminering av synapser.

Flere radiotracere har blitt brukt til å oppdage og måle denne typen endringer i mål i DA-nettverket i den menneskelige hjernen ( tabell 1 ). Ved bruk av [ 18F ] N -metylspiroperidol eller [ 11C ]rakloprid har vi og andre ( Martinez et al., 2004 , 2005 , 2007 ) vist at personer som er avhengige av et bredt spekter av rusmidler (kokain, heroin, alkohol og metamfetamin) viser signifikante reduksjoner i D2 DA-reseptortilgjengelighet i striatum (inkludert ventral striatum) som vedvarer måneder etter langvarig avgiftning ( Volkow et al., 2007a ). Lignende funn ble også nylig rapportert hos nikotinavhengige personer ( Fehr et al., 2008 ).

Tabell 1

Tabell 1

Sammendrag av PET-funn som sammenligner ulike mål involvert i DA-neurotransmisjon mellom rusmiddelmisbrukere og kontrollpersoner som statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene ble identifisert

Det er også relevant å påpeke i denne sammenhengen at de striatale økningene i DA indusert av intravenøs metylfenidat eller intravenøs amfetamin (vurdert med [ 11C ]rakloprid) hos kokainmisbrukere og alkoholikere er minst 50 % lavere enn hos kontrollpersoner ( Volkow et al., 1997b ; Martinez et al., 2007 ). Siden DA-økninger indusert av metylfenidat er avhengig av DA-frigjøring – en funksjon av DA-celleavfyring – er det rimelig å anta at forskjellen sannsynligvis gjenspeiler redusert DA-celleaktivitet hos disse rusmisbrukerne.

Det er viktig å huske på at resultatene av PET-studier utført med [ 11C ]rakloprid, som er følsomt for konkurranse med endogent DA, kun er en refleksjon av ledige D2 DA-reseptorer som er tilgjengelige for binding til sporstoffet. Dermed kan enhver reduksjon i D2 DA-reseptortilgjengelighet målt med [ 11C ]rakloprid reflektere enten reduksjoner i nivåer av D2 DA-reseptorer og/eller økninger i DA-frigjøring (som konkurrerer om binding med [ 11C ]rakloprid om D2-reseptorene) i striatum (inkludert NAc). Det faktum at kokainmisbrukere, når de ble gitt intravenøs MP, viste reduserte reduksjoner i spesifikk binding (noe som indikerer redusert DA-frigjøring), indikerer imidlertid at det hos kokainmisbrukere er både en reduksjon i nivåene av D2-reseptorer og en reduksjon i DA-frigjøring i striatum. Begge deler vil bidra til redusert følsomhet hos avhengige personer for naturlige forsterkere ( Volkow et al., 2002b ). Fordi legemidler er mye kraftigere til å stimulere DA-regulerte belønningskretser enn naturlige forsterkere, vil legemidler fortsatt være i stand til å aktivere de deprimerte belønningskretsene. Denne reduserte følsomheten ville derimot resultere i redusert interesse for miljøstimuli, noe som muligens ville predisponere forsøkspersoner for å søke stimulering av rusmidler som et middel til å midlertidig aktivere disse belønningskretsene. Etter hvert som tiden går, kan den kroniske naturen til denne atferden forklare overgangen fra å ta rusmidler for å føle seg «høy» til å ta dem bare for å føle seg normal.

Hva er metabolske og funksjonelle korrelater av slike langsiktige legemiddelinducerte perturbasjoner i dopaminerg balanse? Bruk av PET radiotracer [18F] fluor-deoksyglukose (FDG) som måler regional glukosemetabolisme i hjernen, har vi og andre vist redusert aktivitet i orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (CG) og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) hos avhengige personer (alkoholikere, marihuana misbrukere) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Videre, i kokain (Volkow og Fowler, 2000) og metamfetamin (Volkowet al., 2001a) avhengige personer og hos alkoholikere (Volkow et al., 2007d), har vi vist at den reduserte aktiviteten i OFC, CG og DLPFC er assosiert med redusert tilgjengelighet av D2 DA-reseptorer i striatum (se Fig. 1 for kokain og metamfetamin resultater). Siden OFC, CG og DLPFC er involvert med inhibitorisk kontroll (Goldstein og Volkow, 2002) og med emosjonell behandling (Phan et al., 2002), hadde vi postulert at deres unormale regulering av DA i avhengige fag kunne utgjøre deres tap av kontroll over stoffinntak og deres dårlige emosjonelle selvregulering. Faktisk, hos alkoholikere, har reduksjoner i D2 DA-reseptortilgjengelighet i ventralstriatum vist seg å være forbundet med alkoholkrevende alvorlighetsgrad og med større cue-indusert aktivering av medial prefrontal cortex og anterior CG, som vurdert med fMRI (Heinz et al., 2004). I tillegg, fordi skade på OFC resulterer i utholdende oppførsel (Rolls, 2000) Og hos mennesker er nedsatt funksjonsevne i OFC og CG forbundet med obsessiv tvangsmessig atferd (Saxena et al., 2002) -Vi har også postulert at DA-svekkelse av disse områdene kunne ligge under tvangsinntaket som preger avhengighet (Volkow et al., 2005).

Fig. 1

Fig. 1

(A) Normalisert volumfordeling av [ 11C ]raklopridbinding i striatum hos kokain- og metamfetaminmisbrukere og sammenligningspersoner uten rusmiddelmisbruk. (B) Korrelasjon av DA-reseptortilgjengelighet ( Bmax / Kd ) i striatum med målinger av metabolsk …

Foreningen kan imidlertid også tolkes for å indikere at nedsatt aktivitet i prefrontale regioner kan sette personer i fare for narkotikamisbruk, og at kun den gjentatte narkotikabruk kan føre til nedregulering av D2 DA-reseptorer.

DA modulerer også aktiviteten til hippocampus, amygdala og dorsalstriatum, som er regioner involvert i hukommelse, betinging og vanedannelse ( Volkow et al., 2002a ). Dessuten har tilpasninger i disse regionene blitt dokumentert i prekliniske modeller av rusmisbruk ( Kauer og Malenka, 2007 ). Faktisk er det økende erkjennelse av relevansen og sannsynlig involvering av hukommelses- og læringsmekanismer i rusavhengighet ( Vanderschuren og Everitt, 2005 ). Effektene av rusmidler på hukommelsessystemer antyder måter nøytrale stimuli kan tilegne seg forsterkende egenskaper og motiverende fremtredende effekt – det vil si gjennom betinget insentivlæring. I forskning på tilbakefall har det vært svært viktig å forstå hvorfor rusavhengige personer opplever et intenst ønske om stoffet når de utsettes for steder der de har tatt stoffet, for personer som tidligere rusmiddelbruk har forekommet sammen med, og for utstyr som brukes til å administrere stoffet. Dette er klinisk relevant siden eksponering for betingede signaler (stimuli som har blitt sterkt knyttet til rusmiddelopplevelsen) er en viktig bidragsyter til tilbakefall. Siden DA er involvert i prediksjon av belønning ( Schultz, 2002 ), har det blitt spådd at DA ligger til grunn for de betingede responsene som utløser sug. Prekliniske studier støtter denne hypotesen: når nøytrale stimuli pares med et medikament, vil dyr – med gjentatte assosiasjoner – tilegne seg evnen til å øke DA i NAc og dorsal striatum når de utsettes for det nå betingede signalet. Forutsigbart nok har disse nevrokjemiske responsene vist seg å være assosiert med medikamentsøkende atferd ( Vanderschuren og Everitt, 2005 ).

PET-studier med [ 11C ]rakloprid bekreftet nylig denne hypotesen hos mennesker ved å vise at hos kokainmisbrukere økte narkotikasignaler (kokain-video av scener der personer tok kokain) DA i dorsalt striatum betydelig, og at disse økningene også var assosiert med kokaintrang ( Volkow et al., 2006c ; Wong et al., 2006 ) på en signalavhengig måte ( Volkow et al., 2008 ). Fordi dorsalt striatum er involvert i vanelæring, gjenspeiler denne assosiasjonen sannsynligvis styrkingen av vaner etter hvert som avhengigheten utvikler seg. Dette antyder at de DA-utløste betingede responsene som dannes, først vaner og deretter tvangsmessig narkotikaforbruk, kan gjenspeile en grunnleggende nevrobiologisk forstyrrelse i avhengighet. Det er sannsynlig at disse betingede responsene involverer tilpasninger i kortikostriatale glutamaterge veier som regulerer DA-frigjøring ( Vanderschuren og Everitt, 2005 ).

For å vurdere om økninger i DA-nivået som følge av signalet reflekterer en primær eller en sekundær respons på signalet, evaluerte en nylig avbildningsstudie av kokainavhengige personer effektene av å øke DA (oppnådd ved oral administrering av metylfenidat), med og uten signalet, i et forsøk på å avgjøre om økninger i DA i seg selv kunne indusere cravings. Resultatene av studien viste en klar dissosiasjon mellom økninger i DA som følge av oral metylfenidatindusert inntak og signalassosierte cravings ( Volkow et al., 2008 ), noe som tyder på at økninger i DA-nivået som følge av signalet ikke er de primære effektorene, men snarere reflekterer nedstrøms stimulering av DA-celler (kortikostriatale glutamaterge veier som regulerer DA-frigjøring; Kalivas og Volkow, 2005 ). Denne observasjonen belyser ytterligere de subtile effektene av DA-utløsningshastigheten på avhengighetskretser, for at metylfenidatindusert DA-økning ikke klarer å indusere craving i dette paradigmet kan forklares med den langsomme naturen til DA-økningene. På den annen side kan raske DA-endringer utløst av fasisk DA-celleavfyring – som en sekundær respons på aktiveringen av synkende signalveier – ligge til grunn for den vellykkede induksjonen av sug ved eksponering for en signal. Det er verdt å fremheve at Martinez et al. rapporterte en negativ korrelasjon mellom DA-økningene indusert av intravenøs amfetamin hos kokainmisbrukere og deres valg av kokain fremfor penger når de testet på et separat paradigme ( Martinez et al., 2007 ). Det vil si at forsøkspersonene som viste lavere DA-økninger når de fikk amfetamin, var de som var mer sannsynlig å velge kokain fremfor en økonomisk forsterker. Fordi de i studiene deres også rapporterte reduserte DA-økninger hos kokainmisbrukere sammenlignet med kontrollpersoner, kan dette indikere at kokainmisbrukere med de mest alvorlige reduksjonene i dopaminerg aktivitet i hjernen er de som er mer sannsynlig å velge kokain fremfor andre forsterkere.

Gå til:

4. DA og sårbarhet mot narkotikamisbruk

Å forstå hvorfor noen individer er mer sårbare for å bli avhengige av narkotika enn andre er fortsatt et av de mest utfordrende spørsmålene i forskning på narkotikamisbruk. Hos friske kontrollpersoner uten rusmiddelmisbruk viste vi at tilgjengeligheten av D2 DA-reseptorer i striatum modulerte deres subjektive responser på det stimulerende stoffet metylfenidat. Forsøkspersoner som beskrev opplevelsen som behagelig hadde betydelig lavere nivåer av reseptorer sammenlignet med de som beskrev metylfenidat som ubehagelig ( Volkow et al., 1999 , 2002c ). Dette antyder at forholdet mellom DA-nivåer og forsterkende responser følger en omvendt U-formet kurve: for lite er suboptimalt for forsterkning, mens for mye kan bli aversivt. Dermed kan høye D2 DA-reseptornivåer beskytte mot selvadministrasjon av legemidler. Dette støttes av prekliniske studier, som viste at høyere nivåer av D2 DA-reseptorer i NAc signifikant reduserte alkoholinntaket hos dyr som tidligere var trent til å selvadministrere alkohol ( Thanos et al., 2001 ) og tendensen til gruppeholdne cynomolgusmakaker til å selvadministrere kokain ( Morgan et al., 2002 ), og av kliniske studier som viser at personer som til tross for en tett familiehistorie med alkoholisme ikke var alkoholikere, hadde signifikant høyere D2 DA-reseptorer i striatum enn individer uten slik familiehistorie ( Volkow et al., 2006a ). Jo høyere D2 DA-reseptorer hos disse personene er, desto høyere er deres metabolisme i OFC og CG. Dermed kan vi postulere at høye nivåer av D2 DA-reseptorer kan beskytte mot alkoholisme ved å modulere frontale kretser involvert i saliensattribusjon og hemmende kontroll.

I den andre enden av spekteret har vi funnet bevis på redusert dopaminaktivitet i spesifikke hjerneområder hos voksne med ADHD sammenlignet med kontrollgruppen. Mangler ble observert på nivået av både D2 DA-reseptorer og DA-frigjøring i caudatus ( Volkow et al., 2007b ) og i ventral striatum ( Volkow et al., 2007c ). Og, i samsvar med den nåværende modellen, var den deprimerte DA-fenotypen assosiert med høyere skårer på selvrapportering av metylfenidat-liking ( Volkow et al., 2007b ). Interessant nok har personer med ADHD høy risiko for rusmisbruk hvis de ikke behandles ( Elkins et al., 2007 ).

Til slutt har kjønnsforskjeller i avhengighetslidelser blitt observert gjentatte ganger, og det ville være rimelig å spørre om bildediagnostiske studier kan underbygge de prekliniske bevisene som tyder på at slike forskjeller delvis skyldes forskjeller i striatal DA-system og/eller om de skyldes forskjeller i aktivitet i prefrontale regioner ( Koch et al., 2007 ). Faktisk har nyere studier dokumentert seksuelt dimorfe mønstre av amfetaminindusert striatal DA-frigjøring ( Munro et al., 2006 ; Riccardi et al., 2006 ) som kan påvirke sårbarheten for rusmisbruk ulikt hos menn og kvinner; selv om dataene på dette tidspunktet ikke tillater en klar konklusjon om hvorvidt menn eller kvinner viser større DA-responser. Det er også sannsynlig at mønstrene vil være følsomme for eksperimentelle forhold, som kontekst, alder og stadium i menstruasjonssyklusen.

Når de kombineres, gir disse observasjonene et kritisk innblikk i striatal DAs systembidrag til avhengighetsproblemer, til fremveksten av hyppige psykiatriske kombinasjoner av kombinasjoner og til de observerte seksuelt dimorfe mønstrene av rusmisbruk.

Gå til:

5. Behandlingsimplikasjoner

Bildediagnostiske studier har bekreftet DAs rolle i de forsterkende effektene av rusmidler hos mennesker og har utvidet tradisjonelle synspunkter på DAs involvering i rusavhengighet. Disse funnene antyder flertrinnsstrategier for behandling av rusavhengighet som bør forsøke å (a) redusere belønningsverdien av det valgte rusmiddelet og øke belønningsverdien av ikke-rusmiddelforsterkere; (b) svekke betinget rusmiddelatferd og motivasjonsdriven til å ta rusmiddelet; og (c) styrke frontal hemmende og eksekutiv kontroll. I denne gjennomgangen diskuteres ikke den kritiske involveringen av kretser som regulerer følelser og respons på stress ( Koob og Le Moal, 1997 ), samt de som er ansvarlige for interoceptiv persepsjon av behov og ønsker ( Gray og Critchley, 2007 ), som også er potensielle mål for terapeutiske intervensjoner.

Gå til:

Referanser

  1. Balster RL, Schuster CR. Fast intervalltidsplan for kokainforsterkning: effekt av dose og infusjonsvarighet. J. Exp. Anal. Behav. 1973, 20: 119-129. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Den hedoniske responsen på sigarettrøyking er proporsjonal med dopaminfrigivelse i den humane striatum som målt ved positronemissionstomografi og [11C] racloprid. Synapse. 2004, 54: 65-71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. Røyking-indusert ventral striatumdopaminfrigivelse. Er. J. Psykiatri. 2004, 161: 1211-1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Forsterkning og subjektive effekter av metylfenidat hos mennesker. Behav. Pharmacol. 1994, 5: 281-288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Strukturelle og metabolske hjernesvingninger i striatum forbundet med metamfetaminbruk. Avhengighet. 2007; 102 Suppl. 1: 16-32. [PubMed]
  6. Dag JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Associativ læring medierer dynamiske skift i dopamin-signalering i kjernen accumbens. Nat. Neurosci. 2007, 10: 1020-1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Narkotika som misbrukes av mennesker, øker fortrinnsvis synaptiske dopaminkonsentrasjoner i mesolimbic-systemet med fritt bevegelige rotter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Pris JC, et al. Amfetamin-indusert dopaminfrigivelse i human ventral striatum korrelerer med eufori. Biol. Psychiatry. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Prospektive effekter av oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse, adferdsforstyrrelse og kjønn på bruk av ungdomsbruk og misbruk. Arch. Gener. Psykiatri. 2007, 64: 1145-1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Forskjeller i orbitofrontal aktivering under beslutningstaking mellom metadon-vedlikeholdte opiatbrukere, heroinbrukere og friske frivillige. Psykofarmakologi (Berl.) 2006; 188: 364-373. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Forening av lav striatal dopamin D2-reseptor tilgjengelighet med nikotinavhengighet som det som er sett med andre rusmidler. Er. J. Psykiatri. 2008, 165: 507-514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoaminoxidase og sigarettrøyking. Neurotoxicology. 2003, 24: 75-82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Cerebral metabolisme hos opiatependente personer: effekter av metadon vedlikehold. Mt. Sinai J. Med. 2000, 67: 381-387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamisbruk og dets underliggende nevrobiologiske grunnlag: Nevroimagerende bevis for involvering av frontale cortex. Er. J. Psykiatri. 2002, 159: 1642-1652. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  15. Grace AA. Tonisk / fasemodell for dopaminsystemregulering og dens implikasjoner for å forstå alkohol og psykostimulerende trang. Avhengighet. 2000; 95 Suppl. 2: S119-S128. [PubMed]
  16. Grå MA, Critchley HD. nteroceptive grunnlag for trang. Neuron. 2007, 54: 183-186. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J et al. Korrelasjon mellom dopamin D (2) reseptorer i ventral striatum og sentral behandling av alkoholinntrykk og trang. Er. J. Psykiatri. 2004, 161: 1783-1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J et al. Korrelasjon av alkoholbehov med striatal dopaminsyntesekapasitet og D2 / 3-reseptor tilgjengelighet: en kombinert [18F] DOPA og [18F] DMFP PET-studie i avgiftede alkoholholdige pasienter. Er. J. Psykiatri. 2005, 162: 1515-1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Neurobiologisk grunnlag for narkotikaforsterkning. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Striatal D2 dopaminreseptorbindingsegenskaper in vivo hos pasienter med alkoholavhengighet. Psykofarmakologi (Berl.) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mesolimbokortisk og nigrostriatal dopaminrespons til fremtredende ikke-belønningshendelser. Neuroscience. 2000, 96: 651-656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurale grunnlaget for avhengighet: en patologi av motivasjon og valg. Er. J. Psykiatri. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Synaptisk plastisitet og avhengighet. Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8: 844-858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Kjønnsforskjeller i kognitiv kontroll av følelser: En fMRI-studie. Neuropsychologia. 2007, 45: 2744-2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Cellulære og molekylære mekanismer av narkotikaavhengighet. Vitenskap. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Dopingmisbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Vitenskap. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Dopamintransportører øker i menneskelig hjerne etter uttak av alkohol. Mol. Psychiatry. 1999, 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Gjentatt kokaineksponering in vivo tilrettelegger LTP-induksjon i midre-dopaminneuroner. Natur. 2005, 437: 1027-1031. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  29. London ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Kokain-indusert reduksjon av glukoseutnyttelse i menneskers hjerne. En studie ved bruk av positronemissionstomografi og [fluor 18] -fluorodeoksyglukose. Arch. Gener. Psykiatri. 1990, 47: 567-574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Forhøyede striataldopamintransportører under akutt kokainavhold som målt ved [123I] beta-CIT SPECT. Er. J. Psykiatri. 1998, 155: 832-834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Kokainavhengighet og D2-reseptor tilgjengelighet i de funksjonelle delene av striatumet: forholdet til kokain-søkende oppførsel. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1190-1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Alkoholavhengighet er forbundet med sløv dopamintransmisjon i ventralstriatumet. Biol. Psychiatry. 2005, 58: 779-786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Amfetamin-indusert dopaminfrigivelse: markert stampet i kokainavhengighet og forutsigbar valget om å administrere kokain. Er. J. Psykiatri. 2007, 164: 622-629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Et beregningsmessig substrat for incitamentsalience. Trender Neurosci. 2003, 26: 423-428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Effekten av nikotin på striatal dopaminfrigivelse hos mennesker: En [11C] racloprid PET-studie. Synapse. 2007, 61: 637-645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Sosial dominans hos aper: Dopamin D2-reseptorer og kokain selvadministrasjon. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169-174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Kjønnsforskjeller i striatal dopaminutslipp hos friske voksne. Biol. Psychiatry. 2006, 59: 966-974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Vurdering av farmakokinetikk og farmakodynamiske effekter relatert til misbrukspotensial av en unik oral osmotisk kontrollert metylfenidatformulering med forlenget frigivelse hos mennesker. J. Clin. Pharmacol. 2007, 47: 1476-1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funksjonell neuroanatomi av følelser: en meta-analyse av følelsesaktiveringsstudier i PET og fMRI. Neuroimage. 2002, 16: 331-348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Kjønnsforskjeller i amfetamin-indusert forskyvning av [(18) F] fallypride i striatale og ekstrastriatale regioner: en PET-studie. Er. J. Psykiatri. 2006, 163: 1639-1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Strukturell plastisitet forbundet med eksponering for rusmidler. Neuropharmacology. 2004; 47 Suppl. 1: 33-46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Den orbitofrontale cortex og belønning. Cereb Cortex. 2000, 10: 284-294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Responses av striatalneuroner i den oppførende apen. 3. Effekter av iontophoretisk påført dopamin på normal respons. Neuroscience. 1984, 12: 1201-1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Differensielle cerebrale metabolske endringer med paroksetinbehandling av obsessiv-kompulsiv lidelse mot større depresjon. Arch. Gener. Psykiatri. 2002, 59: 250-261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET studie av konkurranse mellom intravenøs kokain og [11C] racloprid hos dopaminreseptorer hos mennesker. Er. J. Psykiatri. 1997, 154: 1209-1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Farmakologiske determinanter av tobakksavhengighet. Er. J. Ther. 1996, 3: 335-341. [PubMed]
  47. Schultz W. Bli formell med dopamin og belønning. Neuron. 2002, 36: 241-263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Belønning behandling i primate orbitofrontale cortex og basal ganglia. Cereb. Cortex. 2000, 10: 272-284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Cerebral glukosemetabolisme og D (2) / D (3) reseptor tilgjengelighet hos unge voksne med cannabisavhengighet målt med positronemisjonstomografi. Psykofarmakologi (Berl.) 2008; 197: 549-556. [PubMed]
  50. Stopper WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Akutt d-amfetaminbehandling behandler ikke stimulerende selvadministrasjon hos mennesker. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007, 87: 20-29. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Forbedret dopaminfrigivelse med nikotin hos sigarettrøykere: en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert pilotstudie. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Overekspresjon av dopamin D2-reseptorer reduserer selvtillit til alkohol. J. Neurochem. 2001, 78: 1094-1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Belønningsverdi koding forskjellig fra risikostilling-relatert usikkerhetskoding i menneskelige belønningssystemer. J. Neurophysiol. 2007, 97: 1621-1632. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Behavioral og neurale mekanismer for tvangsmessig medisinsk søking. Eur. J. Pharmacol. 2005, 526: 77-88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 demper amfetamininducert striatal dopaminfrigivelse som målt ved [(11) C] racloprid kontinuerlig infusjon PET-skanning. Synapse. 1999, 33: 268-273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Avhengighet, en sykdom med tvang og kjøring: involvering av orbitofrontale cortex. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Variabler som påvirker klinisk bruk og misbruk av metylfenidat ved behandling av ADHD. Er. J. Psykiatri. 2003, 160: 1909-1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Redusert tilgjengelighet av dopamin D2-reseptor er assosiert med redusert frontal metabolisme hos kokainmisbrukere. Synapse. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Er metylfenidat som kokain? Studier av farmakokinetikken og fordelingen i den menneskelige hjerne. Arch. Gener. Psykiatri. 1995, 52: 456-463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Forholdet mellom psykostimulerende-indusert "høy" og dopamin transportør belegg. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996a; 93: 10388-10392. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Kokainopptaket er redusert i hjernen av avgiftede kokainmisbrukere. Neuropsychopharmacology. 1996b, 14: 159-168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Reduserer dopaminreseptorer, men ikke i dopamintransportører hos alkoholikere. Alkoholklin. Exp. Res. 1996c, 20: 1594-1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaging den levende menneskelige hjerne: magnetisk resonans imaging og positron utslipp tomografi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997a; 94: 2787-2788. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Redusert striatal dopaminerg responsivitet i avgiftede kokain-avhengige personer. Natur. 1997b, 386: 830-833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Forutsigelse av forsterkende responser på psykostimulerende midler hos mennesker ved hjernens dopamin D2 reseptor nivåer. Er. J. Psykiatri. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Effekter av administrasjonsvei på kokaininducerte dopamintransportblocker i den menneskelige hjerne. Life Sci. 2000, 67: 1507-1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Lavt nivå av hjernedopamin D2-reseptorer hos metamfetaminabstanser: assosiert med metabolisme i orbitofrontale cortex. Er. J. Psykiatri. 2001a, 158: 2015-2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Terapeutiske doser av oralt metylfenidat øker signifikant ekstracellulær dopamin i den menneskelige hjerne. J. Neurosci. 2001b, 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Rolle av dopamin, frontal cortex og minnekretser i narkotikamisbruk: innsikt fra bildestudier. Neurobiol. Lære. Mem. 2002a, 78: 610-624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopaminens rolle i legemiddelforsterkning og avhengighet hos mennesker: resultater fra bildestudier. Behav. Pharmacol. 2002b, 13: 355-366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Brain DA D2 reseptorer forutsier forsterkende effekter av stimulanter i mennesker: replikasjonsstudie. Synapse. 2002c, 46: 79-82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Effekter av alkoholavgiftning på dopamin D2-reseptorer hos alkoholikere: en foreløpig studie. Psykiatri Res. 2002d, 116: 163-172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den avhengige menneskelige hjerne: innsikt fra bildestudier. J. Clin. Investere. 2003a, 111: 1444-1451. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Forventning øker den regionale hjernens metabolske og forsterkende virkninger av stimulanter i kokainmisbrukere. J. Neurosci. 2003b, 23: 11461-11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Aktivering av orbital og medial prefrontal cortex av metylfenidat hos kokainavhengige personer, men ikke i kontroller: relevans for avhengighet. J. Neurosci. 2005, 25: 3932-3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Høye nivåer av dopamin D2-reseptorer i upåvirkede medlemmer av alkoholholdige familier: mulige beskyttelsesfaktorer. Arch. Gener. Psykiatri. 2006a, 63: 999-1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Effekt av forventning på hjernens metabolske responser på metylfenidat og til placebo i ikke-rusmiddelmisbrukende fag. Neuroimage. 2006b, 32: 1782-1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokaininnretninger og dopamin i dorsalstriatum: Kraftsyke i kokainavhengighet. J. Neurosci. 2006c, 26: 6583-6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin i narkotikamisbruk og avhengighet: resultater av bildebehandling og behandlingsimplikasjoner. Arch. Neurol. 2007a, 64: 1575-1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J et al. Deprimert dopaminaktivitet i caudat og foreløpig bevis på limbisk involvering hos voksne med oppmerksomhets- / hyperaktivitetsforstyrrelse. Arch. Gener. Psykiatri. 2007b, 64: 932-940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J et al. Hjerne dopamin transportør nivåer i behandling og narkotika naive voksne med ADHD. Neuroimage. 2007c, 34: 1182-1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dårlige reduksjoner i dopaminfrigivelse i striatum i avgiftede alkoholikere: mulig banefrekvent involvering. J. Neurosci. 2007d, 27: 12700-12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dopamin økning i striatum gir ikke krever i kokainmisbrukere med mindre de er kombinert med kokain-signaler. Neuroimage. 2008, 39: 1266-1273. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminresponser overholder grunnleggende forutsetninger for formell læringsteori. Natur. 2001, 412: 43-48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Dopamin D2 reseptor tilgjengelighet i opiat-avhengige personer før og etter nalokson-utfelt tilbaketrekning. Neuropsychopharmacology. 1997, 16: 174-182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Dopamintransportøren: En våken grensekontroll for psykostimulerende tiltak. Veske. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronale responser i ventral striatum av oppføringsmakaken. Behav. Brain Res. 1993, 55: 243-252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mekanismer hvorved dopaminreseptorer kan påvirke synaptisk plastisitet. Ann. NY Acad. Sci. 2003, 1003: 241-249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Økt besetning av dopaminreseptorer i humant striatum under cue-fremkalt kokainbehov. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2716-2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Reduserende striatal 6-FDOPA opptak med økende varighet av kokainuttak. Neuropsychopharmacology. 1997, 17: 402-409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Redusert tilgjengelighet av dopamintransportører hos mannlige røykere - en SPECT-studie med dobbelt isotop. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2008, 32: 274-279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Menneskelig striatal respons på fremtredende nonrewarding stimuli. J. Neurosci. 2003, 23: 8092-8097. [PubMed]