Tap av phasic dopamin signaling: en ny avhengighetsmerker (2014)

Abstrakt

Hvilken rolle spiller dopamin i avhengighet? Dette spørsmålet har vært i forkant av avhengighetsforskningen de siste fire tiårene. I løpet av denne perioden har en rekke studier implisert mesolimbisk og nigrostriatal dopaminoverføring i de givende effektene av psykostimulerende legemidler og betingede legemiddeleffekter. Parallelt har det dukket opp flere fremtredende dopaminergisk-sentrerte avhengighetsteorier, som argumenterer for at dopaminoverføring i ventral og/eller dorsal striatum er kritisk for psykostimulerende avhengighet ^{1–5 . Disse} teoriene ble primært hentet fra studier som bruker lesjons-, reseptorfarmakologi- og mikrodialyseteknikker som ikke har den tidsmessige oppløsningen til å vurdere rollen til rask fasisk dopaminoverføring, som er kritisk for belønningslæring ⁵ , i dyremodeller av psykostimulerende avhengighet. Utviklingen av hurtigskanning in vivo voltammetri for å måle subsekundær fasisk dopaminfrigjøring og den påfølgende utviklingen av kroniske implanterbare mikrosensorer ⁶ for å bestemme svingninger i nevrotransmitterfrigjøring hos gnagere med oppførsel over tid har tillatt Willuhn et al. ⁷ å ta opp dette spørsmålet.

I en tidligere studie8 ^brukte forskergruppen den kroniske implanterbare mikrosensormetoden for å teste en spesifikk prediksjon av den dopaminbaserte teorien om avvikende vanelæringsavhengighet5 ^, som argumenterer for at dopaminkontroll av kokainavhengighet skifter fra ventral til dorsal striatum over tid. De fant at i det ventrale striatumet hos rotter trent til å selvadministrere kokain i 1 time per dag (begrenset tilgangstilstand) var det fasiske dopaminsignalet umiddelbart etter spaktrykket for kokaininjeksjon høyere i uke 1 enn i uke 2 og 3. I motsetning til dette ble ikke fasisk dopaminsignal observert i det dorsale striatumet i uke 1, men det dukket opp i løpet av uke 2–3. Disse dataene støtter den dopaminbaserte teorien om avvikende vanelæringsavhengighet.

I den foreliggende studien testet Willuhn et al. ⁷ denne innflytelsesrike teorien videre ved å bruke en avhengighetsrelevant selvadministrasjonsprosedyre der rotter som får utvidet kokaintilgang (6 timer eller mer daglig) øker eller eskalerer kokaininntaket over tid. Denne prosedyren antas å modellere overgangen fra periodisk, begrenset narkotikabruk til overdreven narkotikabruk hos mennesker ^9. En enkel prediksjon ville være at i prosedyren for utvidet tilgangsopptrapping vil det fasiske dopaminsignalet overføres «tidligere» fra ventral til dorsal striatum. Resultatene av studien deres stred imidlertid mot denne prediksjonen.

Forfatterne implanterte voltametriske elektroder i det ventrale striatumet (kjerneregionen til nucleus accumbens) og dorsalstriatumet (dorsolaterale regionen) hos rotter. Deretter trente de dem i én uke til å bruke nose-poke (en operant respons) på intravenøs kokain under korte daglige økter på én time. Kocaininfusjoner ble paret med et 20-sekunders tone-light-signal. I løpet av de påfølgende tre ukene fikk rottene utvidet, 6-timers daglig tilgang til kokain. I løpet av disse tre ukene målte forfatterne fasisk dopaminsignalering umiddelbart etter hver nose-poke-respons. Det fasiske dopaminsignalet antas å gjenspeile den betingede dopaminresponsen på de medikamentassosierte signalene^.

I uke 1 observerte forfatterne et fasisk dopaminsignal i ventral striatum umiddelbart etter det forsterkede nesestikket; dette signalet avtok gradvis i løpet av uke 2 og 3. Dataene bekrefter og utvider deres tidligere funn for rotter gitt kort tilgang til kokain8 ^. I motsetning til deres tidligere funn for fasisk dopaminsignalering i dorsalt striatum under kort tilgang til kokain, dukket det fasiske dopaminsignalet svakt opp i løpet av den andre uken under utvidet tilgang og forsvant fullstendig i løpet av den tredje uken ( figur 1 ). Disse dataene antyder at tap av fasisk dopaminsignalering i ventral, men ikke dorsalt striatum, predikerer eskalering av kokain-selvadministrering.

  

Figur 1

Sammenligning av observasjoner in vivo av fasisk dopaminendring av Willuhn et al.7 med prediksjonene av tre fremtredende avhengighetsteorier for fasisk dopamin-nevrotransmisjon under opptrapping av selvadministrasjon av kokain.

Forfatterne støttet videre denne konklusjonen med post-hoc -analyser av data fra både den nåværende studien med utvidet tilgang ⁷ og den forrige studien med kort tilgang ⁸ , som viser at tapet av fasisk dopaminsignalering i ventral, men ikke dorsal striatum er assosiert med eskalering av kokain-selvaginasjon, uavhengig av de daglige tilgangsbetingelsene. Med andre ord var det ikke noe tap av fasisk dopaminsignal over tid hos rotter fra begge tilgangsbetingelsene som opprettholdt stabil kokain-selvaginasjon i løpet av 3-ukersperioden. Ytterligere støtte til forfatternes konklusjon er den provoserende observasjonen om at systemiske eller ventrale striatuminjeksjoner av L-DOPA, en forløper for dopamin, reduserer eskalert kokain-selvaginasjon til "før-eskalerte" nivåer, og bemerkelsesverdig nok gjenopprettet L-DOPA også fasisk dopaminsignal i ventral striatum. Samlet sett tyder resultatene på at eskalert kokain-selvaginasjon skyldes kompromittert ventral striatal dopaminfunksjon, noe som gjenspeiles i tapet av fasisk dopaminsignalering i denne hjerneregionen. De uventede resultatene til Willuhn et al. ⁷ kan ha implikasjoner for både avhengighetsteorier og behandling av kokainavhengighet.

Når det gjelder avhengighetsteorier, la oss vurdere i hvilken grad de nåværende dataene passer med tre innflytelsesrike klasser av avhengighetsteorier: insentivsensibilisering ³ , avvikende vanelæring ⁵ og motstanderprosess ¹⁰ ( figur 1 ). Incentivsensibiliseringsteorien forutsier at eskalering av kokain-selvadministrering vil være assosiert med økte ventrale striatale dopaminerge responser på medikamentassosierte signaler, en predikasjon som er direkte motsatt av Willuhn et al. dataene. Som nevnt ovenfor, forutsier den dopaminbaserte avvikende vanelæringsteorien ⁵ at eskalering av kokain-selvadministrering vil være assosiert med økt dopaminerg respons i dorsal striatum på medikamentassosierte signaler, men denne forutsigelsen ble heller ikke bekreftet. I motsetning til dette forutsier motstanderprosessteorier at utvidet tilgang til kokain og eskalering av medikamentinntak vil være assosiert med redusert fasisk dopaminsignalering på grunn av en medikamentindusert hypodopaminerg tilstand, noe som fører til en dysforisk abstinens som driver kokain til å søke å gjenopprette dopaminsignalering til normale, medikamentnaive nivåer ^{10 , 11} . Det er imidlertid for tidlig å forkaste noen av disse teoriene basert på resultatene fra Willuhn et al.: studien deres vurderte bare én fasett av presynaptisk dopaminoverføring, og alle vurderinger var begrenset til daglige selvadministrasjonsøkter.

Resultatene fra denne studien reiser spørsmål for fremtidig forskning. Ett spørsmål er om fasisk dopaminsignalering i ventral og/eller dorsal striatum vil dukke opp igjen i perioder med avholdenhet når responsen på kokainsignaler gradvis øker over tid. Et annet spørsmål er om tap av fasisk dopaminsignal i ventral striatum vil forutsi eskalering av selvadministrasjon av opiater (f.eks. heroin). Ettersom bevis tyder på at dopamin i ventral striatum ikke spiller en kritisk rolle i selvadministrasjon av heroin ¹² , spår vi at dette kanskje ikke er tilfelle.

Til slutt kan de provoserende resultatene av kronisk administrering av L-DOPA demonstrert av Willuhn et al. ⁷ ha implikasjoner for utviklingen av medisiner mot kokainavhengighet. Det finnes foreløpig ingen FDA-godkjente medisiner mot kokainavhengighet. Imidlertid har flere kliniske studier antydet at agonistbasert substitusjonsbehandling (f.eks. reseptbelagt oral amfetamin) reduserer ulovlig kokainbruk ^13. Dataene fra Willuhn et al. ⁷ gir ytterligere preklinisk bevis for nytten av denne agonistbaserte behandlingsmetoden.

Figur 1 Sammenligning av in vivo-observasjoner av fasiske dopaminendringer av Willuhn et al. ⁷ med prediksjonene fra tre fremtredende avhengighetsteorier for fasisk dopamin-nevrotransmisjon under eskalering av kokain-selvadministrering. Prediksjoner for insentiv-sensibilisering (blå skyggelegging), avvikende læringsteorier (oransje skyggelegging) og motstander-prosessteorier (rød skyggelegging), samt de observerte fasiske dopaminendringene av Willuhn et al. (turkis skyggelegging, fete spor) for ventromediale striatum (VMS, blått hjerneområde og spor) og dorsolaterale striatum (DLS, rødt hjerneområde og spor). Fasisk dopaminsignal er justert (tid 0) på rotters forsterkede nese-stikk-responser, noe som resulterer i levering av en kokaininfusjon parret med et tone-lys-signal. Alle spor assosiert med teoriprediksjoner er hypotetiske, og empiriske spor er representative for funnene til Willuhn et al. Øverst: uke 1 med utvidet 6-timers tilgang til kokain-selvadministrering. Midten: uke 2. Nederst: uke 3. De observerte dopaminforandringene i VMS samsvarer best med prediksjonene i opponent-prosess-teorier. CC, corpus callosum. I insentiv-sensibiliseringsteorier øker vanedannende legemidler dopamin-nevrotransmisjonen i det mesolimbiske dopaminsystemet, som tilskriver insentiv ^- saliens til kontekster og signaler. Langvarige legemiddelinduserte tilpasninger i det dopaminerge systemet gjør det overfølsomt for legemidler og legemiddelassosierte signaler ^{2–4 .} I avvikende læringsteorier øker gjentatt eksponering for legemidler pavlovsk og instrumentell responsivitet på legemiddelassosierte signaler gjennom handlinger i ventral striatum ⁴ , dorsal striatum ¹⁴ eller begge deler ^{5 , 15.} Den økte responsiviteten er ufølsom for devaluering av utfall, noe som fører til fortsatt legemiddelbruk til tross for negative konsekvenser, en prosess mediert av et progressivt dopaminavhengig ventral-til-dorsal striatal skifte i kontroll over legemiddelsøking og -inntak ⁵ . I motpart-prosess- teorier kontrolleres initial rusmiddelbruk primært av stoffets givende effekter, men kronisk rusmiddelbruk er assosiert med redusert funksjon av det mesolimbiske dopaminbelønningssystemet, noe som fører til en dysforisk abstinenstilstand som driver kokain til å søke å gjenopprette dopaminfunksjonen til normale, rusmiddelnaive nivåer ^{10 , 11.} Merk: Vi indikerer ikke dopaminsignalprediksjoner i dorsalt striatum for insentiv-sensibiliseringsteorier, fordi disse teoriene bare ga spesifikke prediksjoner angående dopamin i ventral striatum.

Fotnoter

Referanser