Stol på vaner på bekostning av målrettet kontroll etter dopamin forløperdepletion (2012)

KOMMENTARER: Nedbryting av dopamin førte til større avhengighet av vanemessig atferd, og større vanskeligheter med å holde fast ved målrettet atferd. Høres ut som det som skjer ved avhengighet.

Psykofarmakologi (Berl). 2012 jan;219(2):621-31 . doi: 10.1007/s00213-011-2563-2.

de Wit S 1 , Standing HR , Devito EE , Robinson OJ , Ridderinkhof KR , Robbins TW , Sahakian BJ.

Abstrakt

BEGRUNNELSE:

Dopamin er velkjent for å spille en viktig rolle i læring og motivasjon. Nyere dyrestudier har implisert dopamin i forsterkning av stimulus-responsvaner, samt i fleksibel, målrettet handling. Imidlertid er dopamins rolle i menneskelig handlingskontroll fortsatt ikke godt forstått.

MÅL:

Vi presenterer den første undersøkelsen av effekten av redusert dopaminfunksjon hos friske frivillige på balansen mellom vanemessig og målrettet handlingskontroll.

METODER:

Kostholdsintervensjonen akutt fenylalanin- og tyrosinuttømming (APTD) ble brukt for å studere effektene av redusert global dopaminfunksjon på handlingskontroll. Deltakerne ble tilfeldig tildelt enten APTD- eller placebogruppen (ns = 14) for å muliggjøre en sammenligning av ytelse mellom forsøkspersonene i et nytt tretrinns eksperimentelt paradigme. I den innledende læringsfasen lærte deltakerne å reagere på forskjellige stimuli for å oppnå givende resultater. Deretter ble en utfallsdevalueringstest og en slips-of-action-test utført for å vurdere om deltakerne var i stand til å fleksibelt justere atferden sin til endringer i ønsketheten av resultatene.

RESULTATER:

APTD forhindret ikke stimulus-respons-læring, og vi fant heller ikke bevis for svekket respons-utfall-læring i den påfølgende utfallsdevalueringstesten. Men da målrettede og vanemessige systemer konkurrerte om kontroll i slips-of-action-testen, tippet APTD vektskålen mot vanemessig kontroll. Disse funnene var begrenset til kvinnelige frivillige.

KONKLUSJON:

Vi gir direkte bevis for at balansen mellom målrettet og vanemessig kontroll hos mennesker er dopaminavhengig. Resultatene diskuteres i lys av kjønnsforskjeller i dopaminfunksjon og psykopatologier.

Elektronisk tilleggsmateriale

Den elektroniske versjonen av denne artikkelen (doi: 10.1007 / s00213-011-2563-2) inneholder tilleggsmateriale, som er tilgjengelig for autoriserte brukere.

nøkkelord: Dopamin, Tyrosinmangel, Vane, Målrettet handling, Kjønnsforskjeller, Læring

Introduksjon

Evnen til å utøve målrettet kontroll over atferd lar friske individer fleksibelt justere sine handlinger i samsvar med gjeldende behov og ønsker. Imidlertid avslører sporadiske «handlingsglipper» at målrettet kontroll konkurrerer med stimulus-respons (SR)-vaner. I følge dual-system-teorier bestemmer balansen mellom de to til slutt atferdsutbytte (de Wit og Dickinson 2009 ; Dickinson 1985 ). Denne forestillingen kan illustreres med eksemplet med å sykle inn til byen på en søndag ettermiddag for å spise lunsj. Hvis man blir distrahert og midlertidig mister fokuset på dette målet, kan man i stedet finne seg selv i å sykle vanemessig mot kontoret. Slike handlingsglipper utløses av miljøstimuli via SR-assosiasjoner, som for eksempel synet av et veikryss som utløser responsen om å svinge til venstre mot kontoret. Mens målrettet handling har fordelen av fleksibilitet, krever vanemessig respons mindre kognitiv innsats. Undersøkelse av balansen mellom de underliggende nevrale systemene kan fremme vår forståelse av både funksjonell og dysfunksjonell atferd og er derfor av stor samfunnsmessig betydning, da den er relevant for mental helse og psykopatologi.

Tidligere dyreforskning har implisert dopamin (DA) i både vanemessig og målrettet atferd. DA-forsterkende legemidler har vist seg å akselerere overgangen fra målrettet til vanemessig kontroll med øvelse (Nelson og Killcross 2006 ), mens lesjoner i den nigrostriatale DAergiske banen forhindrer vanedannelse (Faure et al. 2005 ). På den annen side kan målrettet handling og utfallsprediksjon støttes av en DAergisk krets som inkluderer ventromedial prefrontal cortex og nucleus accumbens ( Cheer et al. 2007 ; Goto og Grace 2005 ; Hitchcott et al. 2007 ).

Så langt mangler det fortsatt direkte bevis for en rolle DA i målrettet og vanemessig kontroll hos mennesker, men det har vært mange påstander om at baseline DA-nivåer spiller en rolle i maladaptiv atferd. For eksempel antas DA å spille en rolle i vanemessig og til slutt tvangsmessig narkotikasøking (Belin og Everitt 2008 ; Everitt et al. 2001 ; Everitt og Robbins 2005 ; Vanderschuren et al. 2005 ). På samme måte kan DA være involvert i impulsiv og tvangsmessig matsøking ved fedme (Wang et al. 2001 ). Avvikende vanedannelse antas også å spille en sentral rolle ved obsessiv-kompulsiv lidelse og Tourettes syndrom (Gillan et al. 2011 ; Graybiel og Rauch 2000 ), som kan behandles med DA-reseptorantagonister (McDougle et al. 1994 ), og ved anorexia nervosa (Steinglass og Walsh 2006 ), en tilstand som har vært assosiert med økt DA-reseptoraktivitet (Frank et al. 2005 ).

I denne studien undersøkte vi rollen til DA i balansen mellom SR-læring og målrettet handling ved å redusere global DA-syntese og -overføring gjennom akutt fenylalanin- og tyrosin-uttømming (APTD) (Harmer et al. 2001 ; Montgomery et al. 2003 ; Robinson et al. 2010 ; Vrshek-Schallhorn et al. 2006 ) før vi testet friske frivillige på et nytt instrumentelt paradigme (de Wit et al. 2009a , 2007 ). I den innledende instrumentelle læringsfasen av dette paradigmet lærte deltakerne ved prøving og feiling at visse responser førte til givende utfall i nærvær av forskjellige stimuli. I en påfølgende utfallsdevalueringstest ble noen av disse utfallene devaluert slik at deltakerne måtte bruke sin kunnskap om respons-utfall (RO)-forholdene til å styre valgene sine mot fortsatt verdifulle utfall. Til slutt, i en «slips of action»-test, ble deltakerne vist stimuli fra det opprinnelige læringsstadiet og bedt om å respondere selektivt på stimuli som signaliserte tilgjengeligheten av fortsatt verdifulle utfall (Gillan et al. 2011 ). Dominant målrettet kontroll bør gjenspeiles i god selektiv respons. Motsatt, hvis deltakerne var sterkt avhengige av SR-assosiasjoner, bør de begå «slips of action», noe som gjenspeiles i en manglende evne til å holde tilbake responser på stimuli som signaliserte nå devaluerte utfall.

Vi har nylig brukt dette paradigmet for å vise at OCD-pasienter er relativt sårbare for handlingsforstyrrelser (Gillan et al. 2011 ). Videre fant vi bevis for et målrettet underskudd hos pasienter med Parkinsons sykdom som oppsto med økende sykdomsgrad (de Wit et al. 2011 ). Det siste funnet kan være relatert til progressiv DA-uttømming i den ventrale kortikostriatale kretsen, men vi bør behandle disse funnene med forsiktighet ettersom Parkinsons sykdom er assosiert med forstyrrelser i ytterligere nevrotransmittersystemer (Agid et al. 1993 ; Dubois et al. 1990 ), og medisineffekter kan også ha bidratt til disse funnene.

Målet med denne studien var å undersøke hypotesen om at svekkede globale DA-nivåer forårsaker en ubalanse mellom målrettet og vanemessig handlingskontroll hos friske mannlige og kvinnelige frivillige, uten de forstyrrende effektene av sykdom og uten restriksjoner på reseptorsubtyper. For dette formålet tok vi i bruk kostholdsintervensjonen APTD og vurderte effekten av redusert DA-funksjon på ytelse på det instrumentelle læringsparadigmet.

Materialer og metoder

Prosedyrene ble godkjent av Hertfordshire Research Ethics Committee (08/H0311/25) og var i samsvar med Helsingfors-erklæringen fra 1975. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke før studien startet. Testingen fant sted ved Wellcome Trust Clinical Research Facility på Addenbrooke's Hospital i Cambridge.

Deltakere

Deltakerne ble rekruttert gjennom lokal post og plakater. Alle deltakerne hadde blitt forhåndsscreenet via telefonintervju for å sikre at de oppfylte studiekriteriene. Eksklusjonskriteriene var som følger: sigarettrøyking, historie med psykiatrisk lidelse eller nevrologisk lidelse, historie med alvorlig sykdom, rusmisbruk, overdrevent alkoholinntak og hodeskade som resulterte i bevisstløshet. Deltakere med en førstegradsslektning med en historie med psykiatrisk lidelse på akse 1, eller som for tiden tok psykoaktive medisiner, ble også ekskludert. En andre screening ved deres første besøk på sykehuset besto av en fysisk undersøkelse av en klinikerlærling på helseavdelingen og av sykepleiepersonell på forskningsavdelingen.

Én deltaker trakk seg på grunn av uvelhet etter aminosyredrikken. Totalt 28 deltakere fullførte denne studien (14 menn), i alderen 19 til 49 år. Kvinnene var i gjennomsnitt 26 år gamle (SEM = 1.9), og menn var i gjennomsnitt 29 år (SEM = 1.9). Vi hadde som mål å teste alle kvinnelige deltakere utenom menstruasjon, men på grunn av tidsbegrensninger ble 3 av de 14 kvinnene testet enten under eller i uken før menstruasjon. Videre tok fem kvinner p-piller på testtidspunktet. Fullstendige demografiske detaljer (samt trekkegenskaper) er rapportert i en tidligere publikasjon (Robinson et al. 2010).

Akutt fenylalanin/tyrosin-uttømmingsprosedyre (APTD)

Dagen før besøket på det kliniske forskningssenteret ble deltakerne bedt om å følge et proteinfattig kosthold (mindre enn 20 g protein) og deretter faste fra klokken 7 og utover. Alle deltakerne ankom testdagen omtrent klokken 9.15. Det ble tatt en blodprøve ved baseline, hvoretter aminosyredrikken ble gitt. For menn inneholdt TYR-drikken 15 g isoleucin, 22.5 g leucin, 17.5 g lysin, 5 g metionin, 17.5 g valin, 10 g treonin og 2.5 g tryptofan. BAL-drikken inneholdt det samme, men med tilsetning av 12.5 g tyrosin og 12.5 g fenylalanin. Kvinnelige forsøkspersoner fikk 20 % mindre av hver aminosyre for å forklare en lavere gjennomsnittlig kroppsvekt. Aminosyrene ble løst opp i omtrent 300 ml vann, og sitronsmak ble tilsatt for å gjøre drikken mer spiselig. Fjorten forsøkspersoner (syv menn) fikk TYR-drikken, mens de andre 14 deltakerne (syv menn) fikk BAL-drikken. Både deltakeren og forskeren var blinde for hvilken drikk som ble administrert, og den ble tilfeldig tildelt. Etter å ha konsumert drikken fikk deltakerne fritid, men ble bedt om å bli værende på forskningsanlegget. De hadde ubegrenset tilgang til vann, og klokken 12 fikk de et eple for å unngå hypoglykemi. Omtrent 4.5 timer etter å ha konsumert BAL/TYR-drikken ble det tatt en ny blodprøve, og atferdstesting ble deretter utført. Når testingen var fullført, fikk deltakerne et måltid og fikk dra hjem.

Atferdstesting

Vi sammenlignet resultatene til BAL- og TYR-gruppene på et instrumentelt læringsparadigme (de Wit et al. 2007 ) og en digit span-test (Wechsler 1981 ). I tillegg mottok deltakerne en rekke oppgaver og humørmålinger i et crossover-design. Disse har blitt rapportert andre steder (Robinson et al. 2010 ).

Beskrivelse av instrumentelt paradigme

Det instrumentelle læringsparadigmet ble programmert i Visual Basic 6.0 og ble presentert på en Advantech Paceblade-datamaskin. Paradigmet ble delt inn i tre stadier: instrumentell læring, utfallsdevalueringstest og slips-of-action-test. For detaljerte beskrivelser henviser vi leseren til tidligere publikasjoner: læringsstadium og utfallsdevalueringstest (de Wit et al. 2007 ) og slips-of-action-test (Gillan et al. 2011 ). I de følgende avsnittene beskriver vi de grunnleggende funksjonene i disse oppgavene (se figur 1 for en skjematisk fremstilling).

Fig. 1   

Gråtoneillustrasjon av det tretrinns instrumentelle paradigmet. a Illustrasjon av de tre diskrimineringstypene: standard, kongruent og inkongruent. b Instrumentell læring. I dette eksemplet fra standarddiskriminering presenteres deltakerne ...

Instrumental læring

Deltakerne ble bedt om å tjene så mange poeng som mulig ved å samle matvarer fra innsiden av en boks som ble vist på skjermen. I begynnelsen av hvert forsøk ble det vist en lukket boks på skjermen, med et bilde av en matvare på forsiden . Denne matvaren fungerte som en diskriminerende stimulus, som signaliserte hvilken av to instrumentelle responser, enten et høyre- eller venstretasttrykk, som ville bli belønnet med en annen matvare og poeng (se figur 1b ). Deltakerne måtte ved prøving og feiling finne ut hvilken tast de skulle trykke på for seks forskjellige matbilder på utsiden av boksen. Mens riktige svar åpnet boksen for å avsløre en matbelønning inni og poeng, var boksen tom etter feil svar, og ingen poeng ble tjent. For å prestere bra i denne fasen måtte deltakerne derfor lære hvilken tast som var riktig å trykke på for hver stimulus på utsiden av boksen. De ble imidlertid også bedt om å være oppmerksomme på hva som var inni boksen, da dette ville bli viktig på et senere tidspunkt i spillet. Til slutt ga raskere riktige svar flere poeng (i området fra 1 til 5). Treningen besto av seks blokker. I hver blokk ble hver av de seks stimuliene presentert to ganger i tilfeldig rekkefølge.

Deltakerne ble trent samtidig på tre bibetingede diskrimineringsmetoder: kongruent, standard og inkongruent (se fig. 1a ). For hver diskriminering ville ett matbilde på forsiden av esken signalisere at venstreresponsen var riktig, mens et annet bilde ville signalisere at høyreresponsen var riktig. I forsøk med kritisk, standard diskriminering fungerte fire forskjellige matbilder som stimuli og som utfall. I tillegg inkluderte vi en kongruent diskriminering som ikke krevde læring av utfall fordi hver matvare på utsiden av esken (stimulusen) var identisk med matvaren inni esken (utfallet). Motsatt, i forsøk med inkongruent diskriminering fungerte hver matvare som stimulus og utfall for motsatte responser. For eksempel signaliserte en oransje stimulus at den riktige responsen ville bli belønnet med et ananasutfall, mens ananasen i andre forsøk ville fungere som en diskriminerende stimulus som signaliserte at venstreresponsen ville bli belønnet med et oransje utfall. I dette tilfellet blir målrettet læring om det inkongruente utfallet ufordelaktig fordi det forstyrrer aktiveringen av den riktige responsen gjennom de passende SR-assosiasjonene. I dette eksemplet ville det å assosiere det oransje utfallet med venstreresponsen (OR) som ga det, forstyrre den diskriminerende kontrollen fra den oransje stimulusen over høyreresponsen (SR). Derfor bør ytelse på inkongruente forsøk utelukkende avhenge av habituell kontroll via SR-assosiasjoner. Vi bør derfor forvente å observere, i tråd med tidligere studier (de Wit et al. 2007 , 2009 ; Dickinson og de Wit 2003 ), at en «kongruenseffekt» i den ytelsen bør være bedre på standard og kongruente diskrimineringer i forhold til inkongruente fordi bare de to førstnevnte kan dra nytte av målrettet støtte (dette bør også gjenspeiles i ytelsen på utfallsdevalueringstesten beskrevet i følgende avsnitt). Den inkongruente diskrimineringen gir oss derfor et grunnlinjemål for SR-vanelæring.

Resultat-devalueringstest

Etter læringsfasen ble den instruerte utfallsdevalueringstesten gjennomført for å vurdere RO-kunnskap (se figur 1c ). I denne fasen ble deltakerne presentert for to åpne esker, som inneholdt matvarer som tidligere hadde blitt samlet inn. Én matvare ble tidligere opptjent ved å trykke på venstre knapp og den andre ved å trykke på høyre knapp. Imidlertid hadde en av matvarene et rødt kryss oppå seg, som indikerte at den ikke lenger var verdt noen poeng. Deltakerne ble bedt om å trykke på tasten som ville tillate dem å samle den fortsatt verdifulle maten. Utfallsdevalueringsfasen besto av 12 forsøk, med 4 forsøk for hver av de tre diskrimineringene, presentert i tilfeldig rekkefølge. I løpet av testfasene ble det ikke lenger gitt tilbakemeldinger på svar.

Slip-of-action-test

Denne siste testfasen ble utformet for å direkte vurdere balansen mellom vanemessig og målrettet kontroll (se fig. 1d ). Ved starten av hver av de seks blokkene ble alle seks matutfallene i boksene vist på skjermen, men et rødt kryss ble lagt oppå to av disse for å indikere at disse nå ville føre til fratrekk av poeng. Deretter ble en serie lukkede bokser med matstimuliene på forsiden vist i rask rekkefølge. Deltakerne ble bedt om å tjene poeng ved å trykke på de riktige tastene for å åpne bokser som fortsatt inneholdt verdifulle utfall (de fire utfallene vist uten et kryss i starten av hver blokk), men å avstå fra å svare hvis en boks inneholdt en nå devaluert matvare (de to utfallene vist med et kryss lagt oppå starten av hver blokk). Hver av de seks stimuliene ble vist fire ganger per blokk, og på tvers av blokkene ble hvert av utfallene devaluert to ganger.

Denne testen ble brukt til å direkte vurdere relativ vanemessig og målrettet kontroll. Sterk responsaktivering via direkte SR-assosiasjoner bør føre til kommisjonsfeil i forsøk med devaluerte utfall. Motsatt bør vellykket selektiv hemming basert på utfallsverdi være indikativ for dominant målrettet kontroll som medieres av forventning og evaluering av det resulterende utfallet.

Sifferspenntest

I den baklengsgående versjonen av digit span-testen (Wechsler 1981 ) ble tilfeldige tallsekvenser lest opp av forsøkslederen, og deltakerne ble bedt om å gjenta disse i omvendt rekkefølge. Listen var i utgangspunktet veldig kort (bare to tall), men økte i trinn på ett tall i hvert trinn. To forsøk per trinn ble administrert. Testingen ble stoppet etter at deltakerne ikke besto begge forsøkene i et gitt trinn, eller når det siste trinnet (trinn 7; 8 tall langt) var fullført, avhengig av hva som kom først.

Statistisk analyse

Alle data ble analysert ved hjelp av SPSS versjon 15.0. Vi utførte variansanalyser (ANOVA), som alltid inkluderte faktorene kjønn og APTD (refererer til gruppene som fikk enten BAL- eller TYR-drikken) mellom forsøkspersonene. Bonferroni-korreksjoner ble brukt for parvise sammenligninger. Alle p-verdiene er basert på Greenhouse-Geisser-sfærisitetskorrigeringer, og alle signifikante (p < .05) høyere ordens interaksjoner med APTD og kjønn er rapportert.

Vi fokuserte analysene våre av APTDs effekter på handlingskontroll på standardforsøk, som mangler den stimulus-utfall-forvirringen som er iboende i kongruente og inkongruente forsøk. Vi rapporterer imidlertid også tilleggsanalyser for å vurdere relativ ytelse på standard-, kongruente og inkongruente forsøk. På kongruente forsøk ble aktiv utfallsinnhenting unødvendig, mens det på inkongruente forsøk faktisk var ufordelaktig. For gjennomsnittsverdiene for ytelsen til de to sistnevnte henviser vi til tilleggstabellen (Online Ressurs 1 ). Videre er komplementære RT-analyser også inkludert i tilleggsmaterialet (Online Ressurs 2 ).

Resultater

Biokjemiske effekter av APTD-behandling

Blodprøver var ikke tilgjengelige for én kvinnelig deltaker i BAL og én i TYR-tilstanden. For de resterende 26 deltakerne beregnet vi forholdet mellom TYR- og PHE-plasmakonsentrasjoner kombinert, i forhold til andre store nøytrale aminosyrer (LNAA-er), ved baseline og omtrent 4.5 timer etter inntak. Disse TYR/PHE:∑LNAA-forholdene gir en indeks for TYR-tilgjengelighet i hjernen. A priori statistisk analyse ga en signifikant APTD*Tid-interaksjon (F(1,22) = 15.98, MSE = .009, p = .001). Som det kan sees i fig. 2, TYR-tilgjengeligheten i hjernen var upåvirket av BAL-drikken (F(1,11) = 1.53, MSE = .013), mens TYR-drikken førte til en betydelig reduksjon (F(1,11) = 86.26, MSE = .005, p < Derfor slo vi fast at APTD-behandlingen var vellykket i å redusere DA-forløperen.

Fig. 2   

Biokjemiske effekter av APTD-behandling: gjennomsnittlige TYR/PHE:∑LNAAs-forhold (og SEM-er) vises separat for mannlige og kvinnelige deltakere (venstre versus høyre graf) i BAL- og TYR-gruppene (tom versus fylte prikker), både før og etter drikking (T0) ...

Effekter av APTD på instrumentell læring

Figur 3 viser prosentandeler av riktige svar på standardforsøk i løpet av de seks treningsblokkene, hvor 50 % indikerer ytelse på sjansenivå. A priori-analyse av standardforsøk ga bare en signifikant effekt av blokk (F(5,12)) = 14.38, MSE = 281.0, p < .0005. Det var ingen signifikante effekter involvert i faktorene APTD eller kjønn (Fs < 1). Instrumentell læring ble derfor ikke påvirket av APTD.

Fig. 3   

Instrumentell læring: gjennomsnittlige prosentandeler av riktige svar (og SEM-er) på standardforsøk i løpet av de seks blokkene med instrumentell trening vises separat for mannlige og kvinnelige deltakere (venstre og høyre panel) og for BAL- og TYR-gruppene ( ...

Som forventet basert på tidligere studier (de Wit et al. 2007, 2009a), bekreftet vår a priori overordnede analyse at deltakerne tilegnet seg kongruente og standard diskrimineringer raskere enn de inkongruente (F(2,48) = 25.86, MSE = 311.1, p < .0005). A priori gruppeanalyser bekreftet at denne «kongruenseffekten» var signifikant i både BAL-gruppen (F(2,24) = 24.87, MSE = 403.0, p < .0005) og i TYR-gruppen (F(2,24) = 8.88, MSE = 403.0, p < .05). For spesifikt å bestemme effekten av APTD på SR-læring, utførte vi en separat a priori-analyse av inkongruente forsøk. Denne analysen ga ikke noen effekt av APTD (F < 1), noe som gir bevis for at SR-læring ikke var svekket.

Effekter av APTD på resultatdevalueringstest av RO-læring

APTD påvirket ikke RO-læring. A priori-analyse av ytelse på standardforsøk ga ikke en signifikant effekt av APTD (F < 1), og heller ikke en APTD*Kjønnsinteraksjon (F < 1). Gjennomsnittlig prosentandel av riktige svar var 91 % i BAL-gruppen og 88 % i TYR-gruppen.

En ytterligere a priori-analyse som også inkluderte kongruente og inkongruente diskrimineringer, avdekket en signifikant treveis APTD*Diskriminering*Kjønnsinteraksjon (F(2,48) = 10.53, MSE = 450.2, p < .0005). En fordeling av denne interaksjonen viste at det var en signifikant APTD*Diskrimineringsinteraksjon for kvinner (F(2,24) = 10.78, MSE = 377.0, p = .001), men ikke for menn (F(2,24) = 2.25, MSE = 523.3). Post-hoc uavhengig utvalg t-tester viste at kvinnelige deltakere som hadde fått TYR-drikken presterte betydelig dårligere på inkongruent diskriminering enn de i BAL-gruppen (t = 4.89, p = .001), mens ytelsen på standarden (t = .28) og kongruente diskrimineringer (t = 1.55) var statistisk umulig å skille fra hverandre. Videre var inkongruent ytelse enda betydelig under tilfeldighetsnivået for kvinnelige forsøkspersoner i TYR-gruppen (t = 4.89, p = .001), noe som tyder på avhengighet av SR-vaner i motsetning til målrettet handlingskontroll. Avslutningsvis tyder resultatene av utfallsdevalueringstesten på at APTD ikke svekket RO-læring, men snarere styrket vanekontrollen hos kvinner.

Effekter av APTD på balansen mellom målrettet og vanemessig kontroll i slips-of-action-testen

For å undersøke effekten av APTD på forekomsten av handlingsslip, beregnet vi prosentandelen av responser (antall responser/antall forsøk * 100) separat for forsøk der verdifulle utfall ble signalisert å være tilgjengelige kontra forsøk der devaluerte utfall ble signalisert å være tilgjengelige. Perfekt ytelse ville være 100 % respons mot verdifulle utfall og 0 % mot devaluerte utfall.

Som det fremgår av fig. 4, standard ytelse på slips-of-action-testen ble alvorlig forstyrret av APTD kun hos kvinner. I tråd med denne observasjonen ga a priori statistisk analyse en signifikant APTD*Devaluering*Kjønnsinteraksjon (F(1,24) = 5.67, MSE = 544.2, p < .05). Separate analyser av menns og kvinners prestasjoner bekreftet at det var en signifikant APTD*Devaluering-interaksjon hos kvinner (F(1,12) = 13.07, MSE = 378.0, p < .005), men ikke hos menn (F < 1). Post-hoc-analyser av kvinnelige deltakere viste at responsen mot verdifulle utfall ikke påvirket (F(1,12) = 1.24, MSE = 248.1, p < .05), men APTD forstyrret evnen til å holde tilbake responser mot devaluerte utfall (F(1,12) = 12.11, MSE = 553.4, p < .005).

Fig. 4   

Slips-of-action-test: gjennomsnittlige prosentandeler av responser (og SEM-er) mot verdifulle utfall kontra devaluerte utfall vises separat for mannlige og kvinnelige deltakere, i venstre og høyre graferHhv

En ytterligere a priori-analyse med diskrimineringstypen innen subjektet ga en signifikant interaksjon mellom diskriminering og devaluering (F(2,48) = 15.61, MSE = 305.5, p < .0005). Mens separate post-hoc-analyser av de kongruente forsøkene bare avdekket en signifikant hovedeffekt av devaluering (F(1,24) = 216.2, MSE = 263.9, p < .0005), inkongruent ytelse viste den samme treveis Devaluering*APTD*Kjønnsinteraksjonen som vi rapporterte for standard ytelse (F(1,24) = 7.54, MSE = 889.0, p = .01). APTD påvirket inkongruent ytelse negativt bare hos kvinnelige deltakere (F(1,12) = 9.90, MSE = 550.4, p < .01). Derfor skyldtes den skadelige effekten av APTD på handlingsforandringer hos kvinnelige deltakere spesifikt forstyrret ytelse på standard og inkongruente forsøk, der vellykket ytelse krevde evnen til å fremkalle det tilgjengelige utfallet og dets nåværende verdi. I motsetning til dette var ytelsen intakt på kongruente forsøk, der beslutningen om å svare eller ikke kunne baseres på verdien av stimuliene som ble direkte presentert på forsiden av boksene. Derfor avskaffet ikke APTD kvinners evne til selektivt å holde tilbake responser generelt, men påvirket i stedet spesifikt responshemming basert på forventet utfallsverdi.

Kontroll av menstruasjonsstatus og prevensjon hos kvinner

Rollen til gonodale hormoner i den kvinnespesifikke effekten av APTD gjenstår å bli belyst i fremtidig forskning. Vi har imidlertid gjort et første forsøk på å kontrollere menstruasjonsstatusen til våre kvinnelige deltakere på testtidspunktet ved å utføre post-hoc-analyser av ytelsen på slips-of-action-testen med mellomsubjektfaktoren menstruasjonsstatus (med 3 av 14 kvinner som ble testet i løpet av eller i uken før menstruasjon). Hormonregulering påvirkes også av bruk av p-piller, så ytterligere analyser ble utført for å kontrollere denne faktoren (med 5 av 14 kvinner som brukte p-piller på testtidspunktet). I disse tilleggsanalysene ble effekten av APTD på ytelsen på standardforsøkene av slips-of-action-testen (Fs (1,10) = 12.05 og 8.66, MSE-er = 409.5 og 406.0, ps < .01) og inkongruente forsøk (Fs (1,10) = 5.37 og 8.66, MSE-er = 541.9 og 603.8, ps < .05) viste seg å være robust og interagerte ikke med menstruasjonsstatus eller med bruk av piller (Fs < 1).

Korrelasjonsanalyser av DA-tilgjengelighet og handlingsslipp

Vi utførte en a priori Spearman korrelasjonsanalyse for å undersøke om ytelsen på standardforsøk av slips-of-action-testen (som reflektert i en differanseskåre for å respondere mot verdifulle minus devaluerte utfall) var direkte relatert til DA-tilgjengelighet etter drikking (som vurdert i form av TYRPHE/LNAAs-forhold). Mens DA-tilgjengelighet ikke klarte å forutsi slips of action hos mannlige deltakere (Rho = −.11, p = .7), DA-tilgjengelighet hos kvinnelige deltakere korrelerte positivt og signifikant med evnen til å basere instrumentell respons på gjeldende utfallsverdi i slips-of-action-testen (Rho = .58, p < .05). Disse resultatene gir ytterligere støtte for en rolle DA spiller i å bestemme balansen mellom målrettet og vanemessig kontroll, der akutt APTD tipper balansen mot vanemessig respons.

Arbeidshukommelse og alder

For å utelukke muligheten for at APTDs skadelige effekter på målrettet handling var mediert av en svekket arbeidshukommelse, analyserte vi bakoverskårer på digit span-oppgaven. A priori statistisk analyse bekreftet at TYR- og BAL-gruppene presterte like bra på denne oppgaven (F < 1), med en lik gjennomsnittsscore på 9.1 (SEM-er = henholdsvis 0.6 og 0.8). Videre presterte mannlige og kvinnelige deltakere like bra totalt sett (F < 1), med gjennomsnittspoeng på 8.7 og 9.5 (SEM-er = henholdsvis 0.6 og 0.8). Til slutt var det ingen APTD*kjønnsinteraksjon (F(1,24) = 1.47, MSE = 7.000). Derfor ser det ikke ut til at overdreven avhengighet av vaner på bekostning av målrettet handling under APTD er mediert av en skadelig effekt på arbeidshukommelsen.

Deltakerne våre varierte i alder, så vi utførte lignende analyser for å utelukke at aldersforskjeller sto for effekten av APTD. Vi slo fast at mannlige og kvinnelige deltakere ikke skilte seg signifikant i alder (F < 1), og det var heller ingen hovedeffekt av APTD (F < 1). Til slutt var det ingen signifikant kjønn*APTD-interaksjon (F < 1).

Sammendrag av hovedresultatene

Senking av DA-nivåer gjennom APTD påvirket ikke prestasjonene til mannlige deltakere, men favoriserte habituell kontroll i forhold til målrettet kontroll hos kvinnelige deltakere. Selv om APTD ikke svekket deres evne til å assosiere stimuli med passende responser, og heller ikke læring om respons-utfall-forholdene, forstyrret APTD prestasjonene deres på slips-of-action-testen. Mer spesifikt, når kvinner ble pålagt å basere responsen på den nåværende verdien av et signalisert utfall, klarte de ikke å holde tilbake responser mot devaluerte utfall på standard og inkongruente forsøk av slips-of-action-testen. DA-tilgjengelighet korrelerte positivt med relativ målrettet handlingskontroll på denne testen.

Diskusjon

Denne studien viser at antatt DA-uttømming gjennom APTD forskyver balansen fra målrettet til vanemessig handlingskontroll. Denne effekten forekom kun hos kvinner og var direkte relatert til DA-tilgjengelighet. Kort oppsummert, påvirket ikke APTD i den innledende læringsfasen deres evne til å bruke diskriminerende stimuli for å veilede instrumentelle valg. Derfor ble ikke SR-læring svekket. RO-læring var også intakt, noe som gjenspeiles i vellykket ytelse på standardforsøk i den påfølgende utfallsdevalueringstesten. APTD hadde imidlertid en signifikant negativ effekt på inkongruent testytelse. Ytelse under sjansenivået på denne delmengden av forsøk antyder at APTD gjorde ytelsen deres sterkere avhengig av SR-assosiasjoner. Disse funnene antyder at APTD, om noe, førte til sterkere vanemessig kontroll. Da målrettet handling og SR-vaner ble brakt i direkte konkurranse i «slips-of-action»-testen, fant vi faktisk at kvinner ikke klarte å selektivt hemme responser som førte til devaluerte utfall. Derfor foreslår vi at APTD førte til avhengighet av SR-vaner på bekostning av målrettet handling.

Dopamins rolle i målrettede handlinger og vaner

Vår konklusjon om at senking av DA-nivåer gjennom APTD forskyver balansen mot vanemessig respons, ser ut til å være i konflikt med en tidligere studie (Faure et al. 2005 ), som viste at 6-hydroksydopamin-lesjoner i den nigrostriatale banen hos rotter forstyrrer vanedannelsen med omfattende trening. I denne studien undersøkte vi imidlertid ikke effekten av omfattende trening. I stedet tok vi i bruk et paradigme som tillot oss å studere relativ målrettet og vanemessig kontroll innenfor det relativt korte tidsvinduet som APTD er effektivt innenfor. Fremtidig forskning er nødvendig for å undersøke om lave DA-nivåer hos mennesker, som hos dyr, forhindrer utviklingen av atferdsmessig autonomi som en konsekvens av overtrening (Wickens et al. 2007 ).

Vi bør også merke oss at Faure og kolleger spesifikt rettet seg mot den nigrostriatale banen. Denne banen har tidligere blitt implisert i vanedannelse, mens målrettet handling ser ut til å være underlagt en parallell bane som inkluderer ventral striatum og ventromedial prefrontal cortex. Bevis for denne to-system nevrale arkitekturen, fra både dyre- og menneskeforskning, peker på viktigheten av den spesifikke banen der DA påvirkes (Balleine og O'Doherty 2010 ). DA-funksjon i den ventrale kortikostriatale kretsen har faktisk blitt implisert i målrettet handling og utfallsprediksjon (Cheer et al. 2007 ; Day og Carelli 2007 ; Hitchcott et al. 2007 ; Hollerman et al. 2000 ; Pessiglione et al. 2006 ; Schultz 1998 ; Taylor et al. 2007 ; Waelti et al. 2001 ). Det er derfor mulig at effekten av APTD i den aktuelle studien ble mediert av DA-uttømming i denne ventrale kortikostriatale kretsen (McLean et al. 2004 ), og vårt funn om at APTD fører til overavhengighet av SR-læring er derfor ikke nødvendigvis i konflikt med tidligere forskning på dyreforsøg på DA-funksjon ved lesjoner. Fremtidig forskning kan ta i bruk PET-teknikken for å bestemme den relative effekten av APTD i å redusere DA-nevrotransmisjon i disse kortikostriatale banene (Leyton et al. 2004 ; Montgomery et al. 2003 ).

Til slutt førte APTD sannsynligvis til betydelig mindre DA-uttømming hos mennesker enn 6-OHDA-lesjonene i Faure et al.s studie ( 2005 ), hvor det var en nesten fullstendig uttømming hos rotter av nigrostriatal DA. Derfor er det mulig at en tilsvarende dyp uttømming hos mennesker ville ha lignende effekter som Faure og kolleger. Imidlertid klarte vi ikke å finne bevis for et underskudd i SR-vaneinnlæring ved bruk av vårt instrumentelle paradigme (de Wit et al. 2011 ).

Mulige begrensninger i den foreliggende studien

Selv om APTDs effektivitet i ulike hjerneområder for øyeblikket ikke er fullt ut forstått, ser det ut til at det hovedsakelig påvirker DA-nivåene. Selv om tyrosin også er en forløper for noradrenalin, indikerer tidligere forskning på dyr og mennesker at APTD påvirker DA selektivt (McTavish et al. 1999a , b ; Sheehan et al. 1996 ).

Ved første øyekast kan det virke som om den svekkede ytelsen på slips-of-action-testen kan ha skyldtes et generelt hemmende underskudd. Tidligere forskning på responshemming impliserer imidlertid hovedsakelig serotonerge og noradrenerge systemer i motsetning til DA (Eagle et al. 2008 ). Videre ble ytelsen på kongruente testforsøk, der deltakerne kunne holde tilbake responser bare på grunnlag av stimulusidentitet, ikke svekket. I stedet interfererte APTD spesifikt med ytelsen på standard og inkongruente forsøk, der selektiv hemming kritisk var avhengig av evnen til nøyaktig å forutsi utfallet som ble signalisert å være tilgjengelig av stimuliene. Til slutt så ikke svekket ytelse ut til å være mediert av et generelt arbeidshukommelsesunderskudd. I tråd med tidligere forskning påvirket ikke APTD arbeidshukommelsen vurdert med digit span-testen (Mehta et al. 2005 ). Derfor ser det ut til at APTD i den foreliggende studien spesifikt kompromitterte evnen til å prestere på en målrettet måte, med større kontroll over atferd gitt til SR-vanesystemet.

Mulig grunnlag for den observerte kjønnsforskjellen

Kvinner var mer følsomme for de forstyrrende effektene av APTD enn menn. Tidligere publikasjoner har også pekt på kjønnsforskjeller i kognitiv ytelse etter APTD-behandling (f.eks. Munafo et al. 2007 ; Robinson et al. 2010 ). I denne studien virker det usannsynlig at dette skyldtes ulik effektivitet av APTD-behandlingen, ettersom aminosyredosene ble justert for å senke kvinnens kroppsvekt. Grunnlaget for denne kjønnsforskjellen kan imidlertid være at kvinner har betydelig høyere striatal DA-syntesekapasitet enn menn (Laakso et al. 2002 ; Haaxma et al. 2007 ).

Vi bør påpeke at menstruasjonssyklus og bruk av p-piller er viktige faktorer å vurdere i regulering av DA og kognitiv ytelse hos kvinner. Selv om denne studien ikke var utformet for å adressere dette problemet, påvirket ikke inkluderingen av disse variablene i analysene våre funnet vårt om et kvinnespesifikt prestasjonsunderskudd som en konsekvens av APTD. Etter å ha etablert denne kjønnsforskjellen, bør fremtidig forskning undersøke den altfor ofte neglisjerte rollen til gonadale hormoner på effekten av dopaminreduksjon på handlingskontroll.

Dopamins rolle i psykopatologier

Det er også mulig at kvinners følsomhet for de forstyrrende effektene av APTD er relatert til ulik sårbarhet for psykopatologier som involverer endringer i DA-overføring (Cahill 2006 ; Seeman 1997 ; Wetherington 2007 ). Flere kjønnsforskjeller har blitt observert i psykopatologier som involverer impulsiv og tvangsmessig atferd, selv om bidraget fra DA gjenstår å avklare. For eksempel tyder nyere epidemiologisk forskning på at kvinner etter første gangs kokainbruk er mer sannsynlig å utvikle avhengighet av stoffet enn menn (O'Brien og Anthony 2005 ), og dyreforsøk peker også på større sårbarhet hos kvinner (Lynch 2006 ; Roth og Carroll 2004 ). DA-uttømming ved Parkinsons sykdom kan også påvirke balansen mellom målrettet og vanemessig atferd (de Wit et al. 2011 ). Større sårbarhet for denne sykdommen hos menn enn hos kvinner har blitt antatt å være relatert til høyere striatale DA-nivåer hos kvinner (Haaxma et al. 2007 ). En ytterligere kjønnsskjevhet har også blitt observert i sårbarheten for impulskontrollforstyrrelser hos medisinerte Parkinsons sykdomspasienter (Giladi et al. 2007 ). Til slutt kan kvinners sårbarhet for depressive tenkemåter og grublende tendenser (Strauss et al. 1997 ) gjenspeile en større mottakelighet for automatikk i tanke så vel som ytre handlinger. Avslutningsvis berettiger DA-avhengighets bidraget til kjønnsforskjeller i mottakelighet for DA-avhengige psykopatologier tydeligvis videre undersøkelse.

Konklusjon

Vi presenterer den første undersøkelsen av rollen til global DA i balansen mellom vanemessig og målrettet atferdskontroll hos mennesker, ved bruk av den trygge, ernæringsmessige intervensjonen APTD. Vi gir bevis for at APTD ikke forstyrrer SR- eller RO-læring. APTD ser imidlertid ut til å forskyve balansen mot avhengighet av vanemessig respons på bekostning av fleksibel, målrettet handling. Denne skadelige effekten av APTD var begrenset til kvinnelige frivillige. Fremtidig forskning er nødvendig for å forbedre vår forståelse av denne kjønnsforskjellen i dopaminerg regulering av vanemessig og målrettet atferd.

Elektronisk tilleggsmateriale

ESM 1(44K, doc)   

(DOC 43 kb)

ESM 2(30K, doc)   

(DOC 29 kb)

Takk til

Dette arbeidet ble støttet av Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, University of Cambridge, og ble finansiert av en felles tildeling fra Medical Research Council og Wellcome Trust. Ytterligere finansiering til denne studien kom fra Wellcome Trust Programme Grant 076274/Z/04/Z tildelt TW Robbins, BJ Everitt, AC Roberts og BJ Sahakian. OJS de Wit ble støttet av Netherlands Organization for Scientific Research, NWO, og av Cognitive Science Center Amsterdam—Brain & Cognition-programmet. OJ Robinson ble støttet av et MRC PhD-stipend, og EE DeVito ble støttet av et Pinsent Darwin PhD-stipend, T32 AA015496 (Petrakis, PI) fra NIAAA og K12 DA031050 (Mazure, PI) fra NIDA (Ansvarsfraskrivelse: innholdet er utelukkende forfatternes ansvar og representerer ikke nødvendigvis de offisielle synspunktene til NIDA eller NIH). Vi vil gjerne takke sykepleierne og det administrative personalet ved Wellcome Trust Clinical Research Facility (Addenbrooke's Hospital, Cambridge, Storbritannia) og Mike Franklin for aminosyreanalyse og alle deltakerne. Til slutt takker vi Tarik Barri for støtte til programmeringen.

Åpen tilgang Denne artikkelen distribueres under vilkårene i Creative Commons Attribution Noncommercial License, som tillater all ikke-kommersiell bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt at den/de opprinnelige forfatteren(e) og kilden krediteres.

Referanser

  • Agid Y, Ruberg M, Javoy-Agid F, Hirsch E, Raisman-Vozari R, Vyas S, et al. Er dopaminerge nevroner selektivt sårbare for Parkinsons sykdom? Adv Neurol. 1993;60:148–164.PubMed]
  • Balleine BW, O'Doherty JP. Homologier mellom mennesker og gnagere i handlingskontroll: kortikostriatale determinanter for målrettet og vanemessig handling. Neuropsychopharmacology. 2010;35(1):48–69. doi: 10.1038/npp.2009.131.PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Belin D, Everitt BJ. Kokainsøkningsvaner er avhengige av dopaminavhengig seriell konnektivitet som forbinder ventralstriatum med dorsalstriatum. Neuron. 2008;57(3):432–441. doi: 10.1016/j.neuron.2007.12.019.PubMed] [Kors Ref]
  • Cahill L. Hvorfor sex er viktig for nevrovitenskapen. Nat Rev Neurosci. 2006;7(6):477–484. doi: 10.1038/nrn1909. [PubMed] [Kors Ref]
  • Cheer JF, Aragona BJ, Heien ML, Seipel AT, Carelli RM, Wightman RM. Koordinert akkumulert dopaminfrigjøring og nevral aktivitet driver målrettet atferd. Neuron. 2007;54(2):237–244. doi: 10.1016/j.neuron.2007.03.021. []PubMed] [Kors Ref]
  • Day JJ, Carelli RM. Nucleus accumbens og pavlovsk belønningslæring. Neuroscientist. 2007;13(2):148–159. doi: 10.1177/1073858406295854.PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Wit S, Dickinson A. Assosiative teorier om målrettet atferd: et argument for dyr-menneskelige translasjonsmodeller. Psychol Res. 2009;73(4):463–476. doi: 10.1007/s00426-009-0230-6.PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Wit S, Niry D, Wariyar R, Aitken MRF, Dickinson A. Stimulus-utfall-interaksjoner under betinget diskrimineringslæring hos rotter og mennesker. J Exp Psychol Anim Behav Process. 2007;33(1):1–11. doi: 10.1037/0097-7403.33.1.1. [PubMed] [Kors Ref]
  • Wit S, Corlett PR, Aitken MR, Dickinson A, Fletcher PC. Differensiell aktivitasjon av den ventromediale prefrontale cortex ved målrettet og vanemessig atferd mot matbilder hos mennesker. J Neurosci. 2009;29(36):11330–11338. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1639-09.2009.PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Wit S, Barker RA, Dickinson T, Cools R. Vanemessig versus målrettet handlingskontroll ved Parkinsons sykdom. J Cogn Neurosci. 2011;23(5):1218–1229. doi: 10.1162/jocn.2010.21514. [PubMed] [Kors Ref]
  • Dickinson A. Handlinger og vaner: utvikling av atferdsmessig autonomi. Philos Trans R Soc B-Biol Sci. 1985;308:67–78. doi: 10.1098/rstb.1985.0010.Kors Ref]
  • Dickinson A, Wit S. Samspillet mellom diskriminerende stimuli og utfall under instrumentell læring. QJ Exp Psychol. 2003;56B(1):127–139.PubMed]
  • Dubois B, Pilon B, Lhermitte F, Agid Y. Kolinerg defekt og frontal dysfunksjon ved Parkinsons sykdom. Ann Neurol. 1990;28(2):117–121. doi: 10.1002/ana.410280202.PubMed] [Kors Ref]
  • Eagle DM, Bari A, Robbins TW. Nevropsykofarmakologien til handlingshemming: kryssartsoversettelse av stoppsignalet og gå/ikke gå-oppgavene. Psychopharmacology (Berl) 2008;199(3):439–456. doi: 10.1007/s00213-008-1127-6. [PubMed] [Kors Ref]
  • Everitt BJ, Robbins TW. Nevrale forsterkningssystemer for rusavhengighet: fra handlinger til vaner til tvang. Nat Neurosci. 2005;8(11):1481–1489. doi: 10.1038/nn1579. [PubMed] [Kors Ref]
  • Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Det nevropsykologiske grunnlaget for avhengighetsatferd. Brain Res Rev. 2001;36(2–3):129–138. doi: 10.1016/S0165-0173(01)00088-1. [PubMed] [Kors Ref]
  • Faure A, Haberland U, Conde F, El Massioui N. Lesjon i det nigrostriatale dopaminsystemet forstyrrer dannelsen av stimulus-respons-vaner. J Neurosci. 2005;25(11):2771–2780. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3894-04.2005.PubMed] [Kors Ref]
  • Frank GK, Bailer UF, Henry SE, Drevets W, Meltzer CC, Price JC, et al. Økt dopamin D2/D3-reseptorbinding etter bedring fra anorexia nervosa målt med positronemisjonstomografi og [11c]rakloprid. Biol Psychiatry. 2005;58(11):908–912. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.05.003.PubMed] [Kors Ref]
  • Giladi N, Weitzman N, Schreiber S, Shabtai H, Peretz C. Nyutviklet økt interesse eller trang til gambling, shopping, spising eller seksuell aktivitet hos pasienter med Parkinsons sykdom: rollen til dopaminagonistbehandling og alder ved debut av motoriske symptomer. J Psychopharmacol. 2007;21(5):501–506. doi: 10.1177/0269881106073109.PubMed] [Kors Ref]
  • Gillan CM, Papmeyer M, Morein-Zamir S, Sahakian BJ, Fineberg NA, Robbins TW, et al. Forstyrrelse i balansen mellom målrettet atferd og vaneinnlæring ved obsessiv-kompulsiv lidelse. Am J Psychiatry. 2011;168(7):718–726. doi: 10.1176/appi.ajp.2011.10071062. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Goto Y, Grace AA. Dopaminerg modulering av limbisk og kortikal drift i nucleus accumbens i målrettet atferd. Nat Neurosci. 2005;8(6):805–812. doi: 10.1038/nn1471. [PubMed] [Kors Ref]
  • Graybiel AM, Rauch SL. Mot en nevrobiologi for obsessiv-kompulsiv lidelse. Neuron. 2000;28(2):343–347. doi: 10.1016/S0896-6273(00)00113-6. [PubMed] [Kors Ref]
  • Haaxma CA, Bloem BR, Borm GF, Oyen WJ, Leenders KL, Eshuis S, et al. Kjønnsforskjeller ved Parkinsons sykdom. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(8):819–824. doi: 10.1136/jnnp.2006.103788. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Harmer CJ, McTavish SF, Clark L, Goodwin GM, Cowen PJ. Tyrosinmangel svekker dopaminfunksjonen hos friske frivillige. Psychopharmacology (Berl) 2001;154(1):105–111. doi: 10.1007/s002130000613.PubMed] [Kors Ref]
  • Hitchcott PK, Quinn JJ, Taylor JR. Toveis modulering av målrettede handlinger av prefrontal kortikal dopamin. Cereb Cortex. 2007;17(12):2820–2827. doi: 10.1093/cercor/bhm010. []PubMed] [Kors Ref]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Involvering av basalganglier og orbitofrontal cortex i målrettet atferd. Prog Brain Res. 2000;126:193–215. doi: 10.1016/S0079-6123(00)26015-9. [PubMed] [Kors Ref]
  • Laakso A, Vilkman H, Bergman J, Haaparanta M, Solin O, Syvalahti E, Salokangas RK, Hietala J (2002) Kjønnsforskjeller i striatal presynaptisk dopaminsyntesekapasitet hos friske personer. Biol Psychiatry 52:759–63 [PubMed]
  • Leyton M, Dagher A, Boileau I, Casey K, Baker GB, Diksic M, et al. Reduserende amfetaminindusert dopaminfrigjøring ved akutt fenylalanin/tyrosin-uttømming: en PET/[11C]rakloprid-studie hos friske menn. Neuropsychopharmacology. 2004;29(2):427–432.PubMed]
  • Lynch WJ. Kjønnsforskjeller i sårbarhet for selvadministrasjon av legemidler. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1):34–41. doi: 10.1037/1064-1297.14.1.34.PubMed] [Kors Ref]
  • McDougle CJ, Goodman WK, Price LH. Dopaminantagonister ved tics-relatert og psykotisk spektrum obsessiv-kompulsiv lidelse. J Clin Psychiatry. 1994;55(Suppl):24–31.PubMed]
  • McLean A, Rubinsztein JS, Robbins TW, Sahakian BJ. Effektene av tyrosinmangel hos normale, friske frivillige: implikasjoner for unipolar depresjon. Psychopharmacology (Berl) 2004;171(3):286–297. doi: 10.1007/s00213-003-1586-8. [PubMed] [Kors Ref]
  • Mehta MA, Gumaste D, Montgomery AJ, McTavish SF, Grasby PM. Effektene av akutt tyrosin- og fenylalaninmangel på romlig arbeidshukommelse og planlegging hos friske frivillige er predikert av endringer i striatale dopaminnivåer. Psychopharmacology (Berl) 2005;180(4):654–663. doi: 10.1007/s00213-004-2128-8.PubMed] [Kors Ref]
  • McTavish SF, Callado L, Cowen PJ, Sharp T (1999a) Sammenligning av effektene av alfa-metyl-p-tyrosin og en tyrosinfri aminosyrebelastning på ekstracellulær noradrenalin i rottehippocampus in vivo. J Psychopharmacol 13:379–84 [PubMed]
  • McTavish SF, Cowen PJ, Sharp T (1999b) Effekt av en tyrosinfri aminosyreblanding på regional hjernekatekolaminsyntese og -frigjøring. Psychopharmacology (Berl) 141:182–188 [PubMed]
  • Montgomery AJ, McTavish SF, Cowen PJ, Grasby PM. Reduksjon av dopaminkonsentrasjon i hjernen med tyrosin pluss fenylalanin-uttømming i kosten: en [11C]rakloprid PET-studie. Am J Psychiatry. 2003;160(10):1887–1889. doi: 10.1176/appi.ajp.160.10.1887. [PubMed] [Kors Ref]
  • Munafo MR, Mannie ZN, Cowen PJ, Harmer CJ, McTavish SB. Effekter av akutt tyrosinmangel på subjektivt sug og selektiv prosessering av røykerelaterte signaler hos avholdende sigarettrøykere. J Psychopharmacol. 2007;21(8):805–814. doi: 10.1177/0269881107077216. [PubMed] [Kors Ref]
  • Nelson A, Killcross S. Eksponering for amfetamin forsterker vanedannelse. J Neurosci. 2006;26(14):3805–3812. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4305-05.2006.PubMed] [Kors Ref]
  • O'Brien MS, Anthony JC. Risiko for å bli kokainavhengig: epidemiologiske estimater for USA, 2000–2001. Neuropsychopharmacology. 2005;30(5):1006–1018. doi: 10.1038/sj.npp.1300681. [PubMed] [Kors Ref]
  • Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. Dopaminavhengige prediksjonsfeil ligger til grunn for belønningssøkende atferd hos mennesker. Nature. 2006;442(7106):1042–1045. doi: 10.1038/nature05051.PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Robinson OJ, Standing HR, DeVito EE, Cools R, Sahakian BJ. Dopaminforløperutarming forbedrer straffprediksjon under reverseringslæring hos friske kvinner, men ikke menn. Psychopharmacology (Berl) 2010;211(2):187–195. doi: 10.1007/s00213-010-1880-1. [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Roth ME, Carroll ME. Kjønnsforskjeller i tilegnelse av intravenøs metamfetamin-selvadministrering og påfølgende vedlikehold under en progressiv ratio-plan hos rotter. Psychopharmacology (Berl) 2004;172(4):443–449. doi: 10.1007/s00213-003-1670-0.PubMed] [Kors Ref]
  • Schultz W. Prediktivt belønningssignal fra dopaminneuroner. J Neurophysiol. 1998;80(1):1–27. [PubMed]
  • Seeman MV. Psykopatologi hos kvinner og menn: fokus på kvinnelige hormoner. Am J Psychiatry. 1997;154(12):1641–1647.PubMed]
  • Sheehan BD, Tharyan P, McTavish SFB, Campling GM, Cowen PJ (1996) Journal of Psychopharmacology 10(3):231–234. doi:10.1177/026988119601000309 [PubMed]
  • Steinglass J, Walsh BT. Vanelæring og anorexia nervosa: en kognitiv nevrovitenskapelig hypotese. Int J Eat Disord. 2006;39(4):267–275. doi: 10.1002/eat.20244. [PubMed] [Kors Ref]
  • Strauss J, Muday T, McNall K, Wong M. Teori om responsstiler revurdert: kjønnsforskjeller og stereotypier i grubling og distraksjon. Sex Roles. 1997;36(11–12):771–792. doi: 10.1023/A:1025679223514.Kors Ref]
  • Taylor PC, Nobre AC, Rushworth MF. Subsekundære endringer i ovenfra-og-ned-kontroll utøvd av menneskelig medial frontal cortex under konflikt og handlingsvalg: en kombinert transkraniell magnetisk stimulerings-elektroencefalografistudie. J Neurosci. 2007;27(42):11343–11353. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2877-07.2007.PubMed] [Kors Ref]
  • Vanderschuren LJ, Ciano P, Everitt BJ. Involvering av dorsalstriatum i signalstyrt kokainsøking. J Neurosci. 2005;25(38):8665–8670. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0925-05.2005.PubMed] [Kors Ref]
  • Vrshek-Schallhorn S, Wahlstrom D, Benolkin K, White T, Luciana M. Affektiv skjevhet og responsmodulering etter tyrosinmangel hos friske voksne. Neuropsychopharmacology. 2006;31(11):2523–2536. doi: 10.1038/sj.npp.1301172. [PubMed] [Kors Ref]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminresponser er i samsvar med grunnleggende antagelser i formell læringsteori. Nature. 2001;412(6842):43–48. doi: 10.1038/35083500. [PubMed] [Kors Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Hjernedopamin og fedme. Lancet. 2001;357(9253):354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Kors Ref]
  • Wechsler D. Manual for Wechsler Adult Intelligence Scale – revidert. New York: Psychological Corporation; 1981.
  • Wetherington CL. Kjønnsforskjeller i rusmisbruk: en endring i bevisbyrden? Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5):411–417. doi: 10.1037/1064-1297.15.5.411. [PubMed] [Kors Ref]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminerge mekanismer i handlinger og vaner. J Neurosci. 2007;27(31):8181–8183. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1671-07.2007. [PubMed] [Kors Ref]