Det dopaminerge grunnlaget for menneskelig atferd: en gjennomgang av molekylære bildestudier (2009)

Alice Egerton,^*,a,b,c Mitul A Mehta,^a,b,c Andrew J Montgomery,^a,b Julia M Lappin,^a,c Oliver D Howes,^a,c Suzanne J Reeves,^a,c Vincent J Cunningham,^d og Paul M Grasby^a,b

Forfatterinformasjon ► Opphavsrett og lisensinformasjon ►

Denne systematiske oversikten beskriver molekylære avbildningsstudier på mennesker som har undersøkt endringer i ekstracellulære DA-nivåer under utførelse av atferdsoppgaver. Selv om heterogenitet i eksperimentelle metoder begrenser metaanalyse, beskriver vi fordelene og begrensningene ved ulike metodologiske tilnærminger. Tolkning av eksperimentelle resultater kan være begrenset av endringer i regional cerebral blodstrøm (rCBF), hodebevegelse og valg av kontrollbetingelser. Vi gjennomgår vår opprinnelige studie av striatal DA-frigjøring under videospilling ( Koepp et al., 1998 ) for å illustrere de potensielt forvirrende påvirkningene av hodebevegelse og endringer i rCBF. Endringer i [ ^11C ]raklopridbinding kan oppdages i ekstrastriatale så vel som striatale hjerneområder – men vi gjennomgår bevis som tyder på at ekstrastriatale endringer kanskje ikke tolkes tydelig i form av DA-frigjøring. Selv om flere undersøkelser har oppdaget økninger i striatale ekstracellulære DA-konsentrasjoner under oppgavekomponenter som motorisk læring og utførelse, belønningsrelaterte prosesser, stress og kognitiv ytelse, bør tilstedeværelsen av potensielt skjevhetsfaktorer vurderes nøye (og, der det er mulig, tas hensyn til) når man utformer og tolker fremtidige studier.

nøkkelord: Dopamin, PET, SPET, striatum, D2 / 3-reseptor, [¹¹C] racloprid, kognisjon, belønning, stress, motor

Forholdet mellom ekstracellulære dopaminnivåer og D2 radiotracer-binding

Et noe kontraintuitivt funn fra PET-studier av oppgaveindusert DA-frigjøring er at omfanget av endringen som oppdages i mange studier er lik den som observeres etter administrering av psykostimulerende midler som amfetamin. Mikrodialysestudier på rotter har vist at ikke-farmakologiske stimuli, som overføring til et nytt miljø, øker DA-nivåene i ventralstriatum (nucleus accumbens), med en størrelsesorden på omtrent 20 % ( Neigh et al., 2001 ), mens amfetaminadministrasjon kan øke ekstracellulære DA-nivåer med rundt ~1500 % (f.eks. ( Schiffer et al., 2006 ). Dobbel mikrodialyse og PET-studier har vist at forholdet mellom størrelsen på endringen i ekstracellulær DA og størrelsen på endringen i [ ^11C ]raklopridbinding varierer avhengig av stimulusen som påføres ( Breier et al., 1997 ; Schiffer et al., 2006 ; Tsukada et al., 1999 ). D2 _- antagonist-radiotracerforskyvning overstiger vanligvis ikke omtrent 40–50 % ( Kortekaas et al., 2004 ; Laruelle 2000a ). På et grunnleggende nivå er denne takeffekten relatert til det faktum at det er en begrenset antall D2 _- reseptorer i striatum.

In vitro studier av D₂ reseptorer avslører eksistensen av intraconvertable høye (D_2high) og lavt (D_2low) affinitetstilstander for agonistbinding; D_2high tilstand betraktes som den funksjonelle tilstand på grunn av G-proteinkobling (Sibley et al., 1982). Selv om antagonister har lik affinitet i begge reseptortilstandene, har agonister større affinitet for D_2high (1-10 nM) enn D_2low tilstand (0.7-1.5 μM) (Freedman et al., 1994; Richfield et al., 1989; Seeman et al., 2003; Sibley et al., 1982; Sokoloff et al., 1990; Sokoloff et al., 1992). Basert på dette vitro data og in vivo estimater av baseline D₂ occupancy av DA og andelen reseptorer i høyaffinitetstilstanden, er det foreslått modeller som forsøker å forklare takvirkningen i D₂ PET-data (Laruelle 2000a; Narendran et al., 2004). Disse modellene anslår at andelen D₂ antagonist radiotracer-binding som er mottagelig for konkurranse av DA er ~ 38%.

Nylig har D2 _/3 -agonist-radiotracere blitt utviklet i håp om at de kan være mer følsomme enn D2 _/3- antagonist-radiotracere når det gjelder å oppdage fluktuasjoner i DA, ettersom en større grad av konkurranse vil oppstå på samme sted ( Cumming et al., 2002 ; Hwang et al., 2000 ; Mukherjee et al., 2000 ; Mukherjee et al., 2004 ; Shi et al., 2004 ; Wilson et al., 2005 ; Zijlstra et al., 1993 ). Økt følsomhet av D2 _/3 -agonist-radiotracere for endringer i ekstracellulær DA har ennå ikke blitt bekreftet hos mennesker; En innledende studie som undersøkte følsomheten til D2 _/3- agonist-radiotraceren [ ^11C ]PHNO for amfetamininduserte endringer i DA, viste en følsomhet som var lik eller, maksimalt, bare marginalt større enn den som tidligere ble observert med [ ^11C ]rakloprid ( Willeit et al., 2008 ).

Forholdet mellom binding av D2 _/3- radiotracere og nivåer av ekstracellulære DA kan også gjenspeile agonistavhengig reseptorinternalisering ( Goggi et al., 2007 ; Laruelle 2000a ; Sun et al., 2003 ) og/eller D2 _- monomer-dimer-likevekt ( Logan et al., 2001a ). Som det vil bli diskutert mer detaljert nedenfor, kan kinetikken til endringer i ekstracellulær DA i forhold til D2 _/3 -radiotracerkinetikken også være viktig for å bestemme graden av endring i radiotracerbindingspotensial ( Morris et al., 2007 ; Yoder et al., 2004 ). Selv om endringer i blodtrykket til D2 _/3 -radiotracere som [ ^11C ]rakloprid tydelig viser et doseavhengig forhold til nivåene av ekstracellulære DA, er forholdet komplekst, og lineariteten kan variere avhengig av typen stimulus som brukes.

Konkurranse kan være overveiende ekstrasynaptisk

Gjennom D_2/3 PET-litteratur antas det ofte at de fleste D_2/3 reseptorer er synaptiske og D_2/3 radiotracer PET måler derfor synaptisk DA-overføring. Imidlertid må denne tolkingen vurderes på nytt, da flere studier viser at plasseringen av D_2/3 reseptorer, og også DAT, er hovedsakelig ekstrasynaptisk (Ciliax et al., 1995; Cragg et al., 2004; Hersch et al., 1995; Sesack et al., 1994; Yung et al., 1995; Zoli et al., 1998). Dette er i samsvar med den godt aksepterte oppfatningen at DA virker via volumtransmisjon i striatumet (Fuxe et al., 2007; Zoli et al., 1998). Etter fasisk utgivelse kan DA diffundere flere mikron fra utløsningsstedet (Gonon et al., 2000; Peters et al., 2000; Venton et al., 2003); en avstand som er langt større enn bredden på det synaptiske spaltet (ca. 0.5 μm) (Groves et al., 1994; Pickel et al., 1981). DA-konsentrasjoner innenfor det synaptiske spaltet kan forbigående forbli til 1.6 mM (Garris et al., 1994), og registrerte ekstrasynaptiske DA-konsentrasjoner som oppstår fra naturlige DA-transienter eller følge elektriske stimuluspulser hos gnagere varierer fra ~ 0.2-1 μM (Garris et al., 1994; Gonon 1997; Robinson et al., 2001; Robinson et al., 2002; Venton et al., 2003).

Nyere modeller av DA striatal transmisjon forutsier at aktivering av D2high _- reseptorer etter frigjøring av en enkelt DA-vesikkel kan forekomme ved en maksimal effektiv diffusjonsradius på opptil 7 μm, mens konsentrasjoner på 1 μM, som er i stand til å binde reseptorer med lav affinitet, er assosiert med en maksimal effektiv radius på <2 μm; begge verdiene overstiger langt dimensjonene til den synaptiske kløften ( Cragg et al., 2004 ; Rice et al., 2008 ). Videre analyse viser at for D2high _- reseptorer kan DA frigjort fra én synapse påvirke reseptorer (enten intra- eller ekstrasynaptiske) i nærheten av 20–100 DA-synapser innenfor denne radiusen ( Cragg et al., 2004 ; Rice et al., 2008 ). Disse kinetiske analysene har resultert i forslaget om en ny modell av striatale DA-synapser ( Rice et al., 2008 ), som tar hensyn til betydelig overflyt av DA til det ekstrasynaptiske rommet og den dominerende aktiveringen av ekstrasynaptiske fremfor intrasynaptiske D2- _reseptorer . Selv om denne modellen krever ytterligere evaluering, ser det ut til at ekstrasynaptiske reseptorer spiller en betydelig, om ikke dominerende, rolle i binding og fortrengning av D2 _/3- radiotracere i striatum.

Konkurranse kan forekomme innenfor anatomisk distale striatalavdelinger

Striatum deles vanligvis inn i tre anatomiske underavdelinger: nucleus caudatus, putamen og ventral striatum. Mens dorsalt striatum (neostriatum) omfatter hoveddelen av nucleus caudatus og putamen, består ventral striatum av nucleus accumbens, en del av den olfaktoriske tuberkelen og de mest ventromediale delene av caudatus og putamen. Dorsalt striatum mottar primært DA-fibre fra substantia nigra, mens opprinnelsen til DA-input til ventral striatum hovedsakelig ligger i det ventrale tegmentale området (VTA). DA-nevroner innerveres av glutamaterge afferenter fra kortikale områder, som modulerer DA-frigjøring på cellekropps- og terminalnivå ( Cheramy et al., 1986 ; Karreman et al., 1996 ; Leviel et al., 1990 ; Murase et al., 1993 ; Taber et al., 1993 ; Taber et al., 1995 ). Kortikale input til striatum er topografisk organisert og danner parallelle kortikostriatal-thalamo-kortikale løkker ( Alexander et al., 1986 ). Disse løkkene er organisert langs en dorsolateral til ventromedial gradient, som funksjonelt kan relateres til motoriske, kognitive og belønningsprosesser ( Haber et al., 2000 ). Generelt sett viser anatomiske studier av ikke-menneskelige primater at motor- og premotorkorteksene projiserer til putamen ( Flaherty et al., 1994 ), mens hodet på caudatus mottar input fra prefrontal cortex ( Selemon et al., 1985 ) og ventral striatum mottar projeksjoner fra orbital og medial frontal cortex ( Kunishio et al., 1994 ).

Disse anatomiske delavdelingene har også blitt konseptualisert som "funksjonelle underoppdelinger" (sensorimotorisk, associativ og limbisk) for PET-bildeanalyse (Martinez et al., 2003). Denne modellen skal betraktes som probabilistisk snarere enn eksklusiv på grunn av betydelig overlapping (Martinez et al., 2003) og som avgrensning kan også begrenses av skanneroppløsning og delvise volumeffekter (Drevets et al., 2001; Mawlawi et al., 2001). Det mest overbevisende bevis på at PET kan oppdage endringer i DA-frigivelse i funksjonelt diskrete områder av striatum, er gitt i de gjentatte transkraniale magnetiske stimuleringsstudiene (StraTella) fra Strafella og kollegaer (Strafella et al., 2001; Strafella et al., 2003; Strafella et al., 2005). Stimulering av mid-dorsolaterale PFC forårsaket en selektiv reduksjon i [¹¹C] racloprid-binding i hodet av caudatkjernen (Strafella et al., 2001). Det motsatte mønsteret ble observert når motorcortexen ble stimulert; fall i [¹¹C] racloprid-binding ble observert i putamen, men ikke andre striatalområder (Strafella et al., 2003; Strafella et al., 2005). Disse funnene er i samsvar med anatomiske studier av cortico-striatalprognoser i primater (Flaherty et al., 1994; Kunishio et al., 1994; Selemon et al., 1985) og foreslår at romlig distinkte områder av økt DA-frigivelse som avbildet med PET, kan være funksjonelt relatert til den diskrete atferdsprosessen under undersøkelse.

Valg av radioligand

For tiden D_2/3 reseptorbinding i striatum kvantifiseres normalt ved bruk av enten PET-radioliganden [¹¹C] racloprid, eller single photon emission tomography (SPET) radioligands [¹²³Jeg] IBZM og [¹²³I] epidepride. Disse D₂ antagonistradiotracere er lett forflyttbare ved økninger eller reduksjoner i endogen DA (Endres et al., 1998; Laruelle 2000a). Annet D₂ antagonistradiotracere som spiperon og D1 radiotracere er ikke lett sårbare for endringer i ekstracellulær DA på grunn av faktorer som reseptorinternalisering (Laruelle 2000a), monomer-dimer dannelse (Logan et al., 2001b) eller sporkinetikk (Morris et al., 2007) som nevnt ovenfor. Nylige bilder hentet med den nyutviklede D_2/3 agonist radiotracer [¹¹C] PHNO viser høyere binding i den ventrale delen av striatum og globus pallidus sammenlignet med [¹¹C] rakloprid (Willeit et al., 2006), som kan tilskrives en høyere affinitet av [¹¹C] PHNO for D₃ over D₂ reseptorer (Narendran et al., 2006). Selv om det ennå ikke er bekreftet hos mennesker frivillige, [¹¹C] PHNO kan derfor gi noen spesiell fordel ved å vurdere endringer i DA-frigivelse i ventral-aspektet av striatumet, da DA også har høyere affinitet for D₃ over D₂ reseptorsubtype (Sokoloff et al., 1990). Som beskrevet i detalj nedenfor, for å måle ekstrastriatal D₂ reseptor tilgjengelighet og muligens ekstrastriatal DA-frigivelse, høyraffinitets-antagonist-radiotracere som [¹¹C] FLB457 og [¹⁸F] fallypride kreves (Aalto et al., 2005; Montgomery et al., 2007; Riccardi et al., 2006a; Riccardi et al., 2006b; Slifstein et al., 2004).

  

Endringer i cerebral blodstrøm

I utviklingen av disse metodene har en viktig faktor vært påvirkningen som oppgaveinduserte endringer i blodstrømmen kan ha på estimeringen av D2 _/3- radiotracerbindingspotensial. Ved bruk av hyperventilering for å redusere regional cerebral blodstrøm (rCBF) via vasokonstriksjon, viste en [ ^11C ]rakloprid-skanning hos en enkelt person en tydelig reduksjon i både distribusjonsvolumet og transporten av radiotraceren til hjernen (K1 ₎ ( Logan et al., 1994 ), noe som tyder på at radiotracer-levering kan endres av endringer i rCBF. SRTM returnerer en lignende parameter, R1 _- leveringen av radiotraceren til striatum i forhold til lillehjernen ( Lammertsma et al., 1996b ). Derfor, ved bruk av både Logan grafisk analyse og SRTM-metoder, er rCBF-effekter teoretisk sett skilles fra endringer i nevrotransmitterfrigjøring – disse målene rapporteres imidlertid ofte ikke. Disse R1- _eller K1 _- målingene er begrensede ved at forbigående endringer i blodstrømmen i løpet av skanneperioden, som også kan gi artefaktiske resultater, ikke estimeres ( Laruelle 2000b ).

I den opprinnelige [ ^11C ]rakloprid PET-studien av videospilling ble det observert reduksjoner i R1 _under aktiveringstilstanden, i tillegg til de observerte reduksjonene i blodtrykk ( Koepp et al., 1998 ). Disse endringene i R1 _korrelerte ikke med endringer i blodtrykk _{og nakke} , og det ble konkludert med at den observerte reduksjonen i R1 _kan ha skyldtes relativt større økninger i rCBF i lillehjernen sammenlignet med striatum under spilling. Dette ble senere bekreftet da cerebral blodstrøm under oppgaven ble målt ved hjelp av H2-150 ^PET ₍ Koepp _^et al., 2000 ).

Figur 1A viser rCBF-verdiene målt i dorsalt og ventrale striatum og lillehjernen i hvile- og oppgaveperiodene. I løpet av oppgaveperioden skjedde de største økningene (gjennomsnitt 29 %) i rCBF i lillehjernen. Mindre økninger i rCBF forekom i striatale regioner i løpet av oppgaveperioden (dorsalt striatum 16 %; ventral striatum 10 %; caudatus 9 %). Ved å dele rCBF-verdiene i dorsalt og striatal ROI med det som ble oppnådd i lillehjernen, får man et mål som tilsvarer R1 ₍ CBF _(ROI/CB) ). Som vist i figur 1B , ble CBF _(ROI/CB) redusert med ~10 % i dorsalt striatum, og ~15 % i ventral striatum under oppgaven i forhold til grunnlinjetilstanden. Disse tallene er derfor konsistente med endringene i R1 _som ble oppdaget i den opprinnelige [ ^11C ]rakloprid PET-undersøkelsen, hvor R1 _sank med gjennomsnittlig 13 % i dorsalt striatum og 14 % i ventralt striatum ( Koepp et al., 1998 ). Spørsmålet var derfor i hvilken grad disse endringene i strømning kunne bidra til de tilsynelatende reduksjonene i estimatene av striatal [ ^11C ]rakloprid BP _ND.

Simuleringer utført av Dagher et al. (1998) av metoden _med enkelt dynamisk skanningforskyvning har vist at hvis k2 (efflukshastighetskonstanten) økes mer enn K1 _, kan de resulterende endringene i radiotracerbinding ikke skilles fra endringer som ville være et resultat av økt frigjøring av DA, noe som potensielt kan føre til falskt positive resultater. Imidlertid kan det vises, under antagelsene om Renkin-Crone-modellen med passiv transport av et løst stoff mellom kapillærplasma og vev, at endringer i enten blodstrømningshastigheten eller permeabilitetsoverflateproduktet (PS-produktet) for det løste stoffet ville påvirke både K1 _{og k2} likt , slik at en tilsynelatende endring i den estimerte BP _ND er usannsynlig under stabile forhold. Simuleringer utført for validering av forskyvningsmetodene har vist at når K1 _og k2 økes likt, oppdages ingen signifikante effekter på radiotracerbinding ( Pappata et al. 2002 _; Alpert et al. 2003 ). Imidlertid vil økninger i rCBF i løpet av utvaskingsperioden når radiotracerkonsentrasjonen i blodet er minimal, primært påvirke effluks og ikke influx, og det er sannsynlig at en økning i rCBF enten i striatum eller i referanseregionen, ved oppstart av oppgaven i løpet av utvaskingsperioden, vil føre til skjeve estimater av BP _ND.

For å gå tilbake til videospilleksemplet, konkluderte Koepp et al. (2000) med at siden gjennomsnittsverdiene for CBF i hver av regionene var relativt konstante i hvile- og aktiveringsperioder, var det usannsynlig at bruk av SRTM ville indusere en skjevhet i de estimerte blodtrykkene. Denne konklusjonen støttes av simuleringer av videospilleksperimentene som tar hensyn til de faktiske fluktuasjonene for blodstrøm og deres variasjon under hvile og aktiverte forhold, som rapportert i figur 1A . Kort fortalt ble en arteriell plasma-foreldrinputfunksjon for en bolus [ ^11C ]rakloprid-skanning hentet fra studien til Lammertsma et al. (1996) sammen med gjennomsnittsverdiene for hastighetskonstantene (K1 _, k2 ) _som beskriver tilpasningen av lillehjernen til en vevskompartmentmodell med en plasmainputfunksjon, som rapportert av Farde et al. (1989) . Ekvivalente gjennomsnittlige PS-produkter ble beregnet for lillehjernen fra gjennomsnittsverdiene for blodstrøm under hvile og aktiverte forhold gitt i tabell 1A , i henhold til Renkin-Crone-modellen;

PS = −F.log(1 − K1 _/ F), hvor F er plasmastrømningshastigheten forutsatt en hematokrit på 0.4.

Det ble antatt at det totale distribusjonsvolumet for [ ^11C ]rakloprid i lillehjernen ikke endret seg mellom hvile- og arbeidsforhold. Verdier for PS-produktene og ekvivalente hastighetskonstanter for dorsal og ventral striatum ble deretter utledet fra gjennomsnittlig blodstrøm under hvileforhold ( figur 1A ), sammen med estimater av R1 _og BT i forhold til lillehjernen rapportert av Koepp et al. (1998) under hvileforhold. Det var deretter mulig å konstruere individuelle tidsaktivitetskurver (TAC-er) for lillehjernen under baseline- og testforhold og for striatale regioner under baselineforhold, idet man tok hensyn til de individuelle svingningene i blodstrømmen over skanneperiodene. Det ble også antatt at PS-produktene varierte i proporsjon med strømmen for å overdrive de mulige effektene av de små svingningene i blodstrømmen under skanningene. Striatale TAC-er ble simulert under testforhold enten under antagelse av en reduksjon i BT som rapportert av Koepp et al., 1998 eller uten endring i BT. Estimater av blodtrykk ble deretter estimert ved hjelp av STRM, som i Koepp et al. (1998) , som ikke tar hensyn til skjevhet indusert av svingninger i blodstrømmen. Disse simuleringene viste at under de ovennevnte antagelsene var det ingen forvirrende effekt på grunn av svingninger i blodstrømmen; den gjennomsnittlige tilsynelatende blodtrykks- _ND for ventral striatum ville ha endret seg fra en baseline-verdi på 2.231 til 2.238 på grunn av endringer i blodstrømmen alene, i motsetning til 1.918 gitt en oppgaveindusert endring i den sanne blodtrykks- _ND . De tilsvarende verdiene for dorsal striatum var 2.407, 2.412 og 2.213.

I dette tilfellet var det derfor usannsynlig at blodstrømmen ville påvirke de tilsynelatende endringene i blodtrykk og blodvolum _(ND) på grunn av at oppgaven ble startet før skanningsstart og at blodstrømmen var relativ konstant innenfor hver skanning. Variasjoner i blodstrømmen under en enkelt skanning ville imidlertid resultere i en undervurdering av blodtrykk og blodvolum _(ND) dersom oppgaven hadde blitt startet innenfor utvaskingsperioden etter en enkelt bolusinjeksjon, og vi anser denne faktoren som betydelig bekymringsfull i fortrengningsmetoder for å kvantifisere endringer i DA-frigjøring. Metoden som er minst påvirket av lokale eller globale endringer i rCBF er bolusinfusjonsmetoden (BI). Når sekulær likevekt er etablert, unngår de konstante nivåene av radiotraceren i plasmaet eventuelle forstyrrende effekter av blodstrømmen på spesifikke bindingsverdier ( Carson et al., 1993 ; Carson et al., 1997 ; Carson 2000 ; Endres et al., 1997 ; Endres et al., 1998 ). Vi anser derfor administrering av BI-radiotracer som det optimale valget av tilgjengelig metodikk når påvirkningen av samtidige endringer i rCBF i løpet av skanneperioden er bekymringsverdig.

Hodet bevegelse

Hodebevegelse kan være spesielt problematisk i atferdsstudier der frivillige må gi en verbal eller motorisk respons ( Montgomery et al., 2006a ). Bevegelse under skanningen kan redusere den effektive skanneroppløsningen markant ( Green et al., 1994 ) og kan føre til unøyaktig måling av blodtrykk. Selv om ukorrigert hodebevegelse vil påvirke blodtrykksmålinger oppnådd ved bruk av alle analysemetoder, kan dette være av spesiell betydning i forskyvningsstudier, da det er tenkelig at hodebevegelse kan forekomme konsekvent ved starten av aktiveringsoppgaven og føre til falskt positive endringer i blodtrykk ( Dagher et al., 1998 ). Vokselbaserte analysemetoder (se nedenfor) kan også være spesielt følsomme for hodebevegelseseffekter, ettersom bindingen av [ ^11C ]rakloprid er mye høyere i striatale regioner sammenlignet med de tilstøtende ekstrastriatale områdene ( Zald et al., 2004 ).

Hodet bevegelse kan reduseres under skanningen ved hjelp av begrensninger som termoplastiske ansiktsmasker, som brukt av Ouchi et al., (2002) under en motoroppgave og de la Fuente-Fernandez et al., (2001; 2002) ved undersøkelse av placebo-effekten. Termoplastiske ansiktsmasker kan imidlertid være ubehagelige for frivillige, og tidligere sammenlignende studier har vist at, selv om hodebevegelsen kan bli betydelig redusert, blir den ikke eliminert (Green et al., 1994; Ruttimann et al., 1995). En alternativ eller komplementær tilnærming er å korrigere effekter av hodebevegelse post hoc, bruk av ramme-for-ramme (FBF) justering. Typiske FBF-justeringsteknikker justerer alle rammer til enten en innledende eller senere ramme valgt på grunnlag av et høyt signal-til-støyforhold (Mawlawi et al., 2001; Woods et al., 1992; Woods et al., 1993). FBF-justeringsteknikken er begrenset av dårlig statistisk kvalitet på data som er oppnådd i senere rammer, og en manglende evne til å korrigere for bevegelse i rammen (som kan være opptil 10 minutter lang) (Montgomery et al., 2006b). I tillegg antar disse metodene at radiotracer-distribusjonen er lik i tidlig og sen ramme; dette er ikke tilfelle etter bolus radiotracer-administrasjon, noe som kan føre til falske positive resultater (Dagher et al., 1998). For å redusere innflytelsen av radiotracer-omfordeling som gir feilaktige tilpasninger, kan det ikke-dempende korrigerte bildet brukes i stedet; disse bildene har et høyere hodebunnssignal som gir mer informasjon for omstillingsprogrammet til å jobbe med (Montgomery et al., 2006a). I tillegg kan denoising ved hjelp av bølger brukes for å redusere feil innført ved dårlig signal til støyforhold (Mawlawi et al., 2001; Turkheimer et al., 1999). Nylig [¹¹C] racloprid bolus studier av oppgave-indusert DA utgivelse publisert av Dagher og kollegaer (Hakyemez et al., 2008; Soliman et al., 2008; Zald et al., 2004) bruk en ny omstillingsprosess (Perruchot et al., 2004). Her er hjernegrupper, som følger automatisert segmentering fra individuelle MR-bilder, tilordnet generiske tidsaktivitetskurver på grunnlag av tidligere data. Rammer som er oppnådd under eksperimentelle skanninger, justeres automatisk til målvolumer ved hjelp av en justeringsalgoritme. Nye metoder, som for eksempel bruk av bevegelsesporingsprogramvare og bevegelseskorreksjon under gjenvinning av listemodusdata, er under utvikling og viser overlegen test-retest-pålitelighet (Montgomery et al., 2006b). Denne tilnærmingen har bare blitt brukt i en studie av oppgavelatert DA-utgivelse til dags dato (Sawamoto et al., 2008) og kan være av særlig verdi i denne sammenheng, siden forbedret dataansikkerhet vil øke muligheten til å oppdage små endringer i DA-utgivelsen.

For å illustrere viktigheten av passende korrigering av hodebevegelser, ser vi igjen på våre opprinnelige [ ^11C ]raklopridbolus-videospilldata ( Koepp et al., 1998 ). I den opprinnelige analysen ble det ikke korrigert for hodebevegelse, selv om den ble minimert ved bruk av en ortopedisk krage og hodestøtte. Videre ble striatal ROI terskeldefinert ved bruk av en fast terskel på 40 % av bildets maksimale verdi. Dette kan også produsere artefakter; hvis systematiske økninger i regionalt volum (på grunn av hodebevegelse) oppstår under aktivering sammenlignet med hviletilstand, vil den målte aktiviteten avta, noe som kan føre til falskt positive resultater. For å illustrere skjevheten som introduseres av disse tilnærmingene, sammenlignet vi de opprinnelige dataene med de som ble oppnådd gjennom reanalyse med anatomisk definert ROI og FBF-justering.

For å oppnå anatomisk definerte striatale og cerebellare ROI-er brukte vi kriteriene beskrevet av Mawlawi et al. (2001) for å definere dorsale og ventrale striata på en magnetisk resonansskanning plassert i Montreal Neurological Institute (MNI)-rom. En [ ^11C ]raklopridmal ble konstruert i MNI-rom ( Meyer et al., 1999 ) ved bruk av et gjennomsnittsbilde av 8 skanninger innhentet fra friske kontrollpersoner. Denne malen ble deretter romlig transformert til individuelt PET-rom, og de resulterende transformasjonsparametrene ble brukt til å transformere det striatale ROI-et til individuelt rom. Vi kombinerte deretter analyse i redefinerte ROI-er med hodebevegelseskorreksjon ved bruk av FBF-rejustering. Ikke-dempingskorrigerte dynamiske bilder ble støyfjerning ved bruk av en nivå 2, orden 64 Battle Lemarie-wavelet ( Battle 1987 ; Turkheimer et al., 1999 ). Rammebildene ble justert til en enkelt ramme med et høyt signal-til-støy-forhold ved hjelp av en gjensidig informasjonsalgoritme ( Studholme et al., 1996 ), og transformasjonsparametrene ble deretter brukt på de tilsvarende dempningskorrigerte dynamiske bildene. Denne prosedyren ble brukt på alle rammene for å generere et FBF-korrigert dynamisk bilde.

Tabell 2 presenterer regionale BP-verdier oppnådd i den opprinnelige analysen (Koepp et al., 1998) og de som er oppnådd etter ROI-omdefinisjon med etterfølgende FBF-justering. I den opprinnelige studien viste gjentatte tiltak ANOVA en signifikant effekt av å spille videospillet (F₍₁₎= 7.72; p <0.01), som var spesielt markert i ventral striatum (se Tabell 2). Etter ROI-omdefinering viste ANOVA bare en trendnivå-effekt av å spille videospillet (F₍₁₎ = 3.64; p= 0.10) og en signifikant effekt av regionen (F₍₃₎= 90.98; p<0.01). Felles med våre tidligere resultater, men av mindre størrelse, avslørte post hoc t-tester en signifikant reduksjon i BP i høyre ventrale striatum under videospilltilstanden (t₍₇₎= 4.94; p= 0.01; gjennomsnittlig -7.3%), selv om denne effekten bare nådde trendnivåbetegnelse i venstre ventralstriatum (t₍₇₎= 2.10; p= 0.07; betyr -4.7%). Mens i vår opprinnelige data BP på alle områder korrelert med oppgaveprestasjon (Koepp et al., 1998), da ROI ble omdefinert var det ingen sammenheng mellom ytelse og endring i BP. Etter ROI-definisjon og FBF-justering viste ANOVA en signifikant total effekt av tilstanden (F₍₁₎ = 7.44; p= 0.03) og region (F₍₃₎ = 22.23; p= 0.01). Men størrelsen på endringen var mye mindre (se Tabell 2) og t-tester viste ikke noen signifikante endringer i individuelle dorsale eller ventrale striatalregioner.

Selv om vi ikke observerte signifikante endringer i ROI-størrelse, eller korrelasjoner mellom ROI-størrelse og ytelse under skanningen, tyder de reduserte eksperimentelle effektene som ble observert når ikke-terskel-ROI ble brukt i reanalysen på at hodebevegelse kan ha påvirket våre publiserte resultater. Denne konklusjonen styrkes ytterligere av observasjonen om at når FBF-reanalyse ble brukt, ble betydningen av størrelsen på detekterte endringene ytterligere redusert. Vi kan derfor ikke overvurdere viktigheten av passende metoder for korrigering av hodebevegelser for analyse av oppgaveindusert DA-frigjøring ved bruk av [ ^11C ]rakloprid PET. Korrigering av hodebevegelser er også av spesiell betydning i studier av farmakologisk fremkalt DA-frigjøring når den farmakologiske utfordringen kan være assosiert med atferdsaktivering (f.eks. amfetamin).

Dopamin kinetikk og timing

En viktigere faktor kan være formen og timingen til DA-frigjøringskurven sammenlignet med radiotracerens tid-aktivitetskurve. Grafisk analyse etter bolusadministrasjon av [18F]-N-metylspiroperidol viste at endringen i opptakshastighet er maksimal for store DA-topper og langsom DA-clearance ( Logan et al., 1991 ). Lignende resultater er oppnådd for den doble tilstanden, enkeltskanning BI-tilnærmingen; endringer i spesifikk binding etter amfetaminutfordring korrelerer med både høyden på DA-pulsen (nM) og DA-clearancehastigheten (min ⁻¹ ), og de tetteste korrelasjonene oppnås når endringen i spesifikk binding korreleres mot integralet av DA-pulsen (μM·min) ( Endres et al., 1997 ). Det er for øyeblikket uklart om DA-kurver oppnådd under alle fysiologiske stimuli vil være tilstrekkelige til å produsere betydelig radiotracerforskyvning ved bruk av denne teknikken.

Simuleringer utført av Morris og kolleger (1995) for den parede bolustilnærmingen antyder at endringer i blodtrykket kan maksimeres når aktiveringsoppgaven utføres over en lang periode, og starter samtidig med eller før administrering av radiotracer. Lignende resultater ble oppnådd av Logan et al. (1991) , hvor den største endringen i [18F]-N-metylspiroperidolopptakshastighet skjedde da oppgaven startet samtidig med radiotracerinjeksjon, et funn som også gjentas i [ ^11C ]raklopridsimuleringer av Endres et al. (1998) . Yoder et al. (2004) har videre vist at endringen i blodtrykk kan bli markant påvirket av tidspunktet for DA-respons i forhold til tidspunktet for [ ^11C ]raklopridkonsentrasjon etter bolusadministrering, en interaksjon kalt 'Effektiv vektet tilgjengelighet' (EWA). Her ble større endringer i blodtrykk oppdaget hvis starten på DA-responsen skjedde rett før [ ^11C ]raklopridadministrering ( Yoder et al., 2004 ). Videre reflekterte størrelsen på endringen i blodtrykk ikke bare størrelsen på DA-frigjøring (arealet under kurven), men også forskjeller i DA-tidskinetikken (dvs. gradienten til DA-frigjøringskurven), med butte kurver som produserer større endringer i blodtrykk for en gitt mengde frigjort DA ( Yoder et al., 2004 ). Når man bruker den parede bolusmetoden, anbefales det derfor at oppgavene starter rett før administrering av radiotracer og fortsetter over en betydelig varighet av skanningen.

Farmakologisk forbedring av dopaminfrigivelse

En interessant strategi for å øke deteksjonen av oppgaveinduserte endringer i DA-frigjøring er bruken av DA-reopptakshemmere som metylfenidat (MP), som har blitt brukt med en viss suksess ( Volkow et al., 2002b ; Volkow et al., 2004 ). Ettersom MP hemmer reopptaket av frigjort DA til den presynaptiske terminalen gjennom dopamintransportører, akkumuleres frigjort DA, og dermed produserer det en større endring i [ ^11C ]raklopridbinding ( Volkow et al., 2002a ). Imidlertid kreves det små, men signifikante forskjeller mellom fire kombinasjoner av betingelser (placebo eller MP pluss kontroll eller aktivering) for at klare additive effekter skal kunne observeres, noe som betyr at denne tilnærmingen har vært vanskelig å validere. Ideelt sett kreves dose-responsstudier av reopptakshemming. I tillegg vil variabel absorpsjon av oral MP introdusere noe støy i disse målingene. Forsiktighet er også nødvendig, da DA-reopptakshemmere også kan gi ytterligere effekter på regional blodstrøm, eller på DA-frigjøring via virkning på andre nevrotransmittersystemer. Ikke desto mindre kan DA-gjenopptakshemming teoretisk sett være en nyttig 'farmakologisk forbedringsmanøver' for avbildningsindusert DA-frigjøring.

Voxel-basert analyse

Forskjeller i blodtrykk mellom kontroll- og aktiveringsbetingelser kan også bestemmes ved hjelp av parametrisk analyse. Standard vokselvis analyse kan utføres ved hjelp av statistisk parametrisk kartlegging (SPM) programvare ( Friston et al., 1995 ); ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ). En annen tilnærming er den vokselvise statistiske metoden til Aston et al., (2000) , som for tiden er tilgjengelig for data innhentet ved hjelp av parede bolusskanninger. I motsetning til den vanlige SPM-tilnærmingen bruker metoden til Aston et al., (2000) , residualer av minste kvadraters tilpasning av den kinetiske modellen for å estimere standardavviket for blodtrykksmålinger ved hver voksel fra støyen i dynamiske data. Disse standardavvikene brukes deretter til å estimere t-statistikken ved hver voksel, og i forhold til antall tidsrammer i de dynamiske dataene økes dermed frihetsgradene (df) kraftig. Simuleringer viste at den statistiske følsomheten for å oppdage endringer i blodtrykk ble kraftig forbedret; Endringer kunne faktisk oppdages hos enkeltpersoner på tvers av eksperimentelle forhold i simulerte data ( Aston et al., 2000 ). Når man vurderer hva som er kjent om striatums nevroanatomi (se ovenfor), synes det klokt å presentere vokselbaserte tilnærminger sammen med ROI-baserte analyser.

  

  

  

  

Motorytelse og sekvensiell motorlæring

Flere studier har vist at D_2/3 radiotracer BP i dorsalstriatumet reduseres når pasienter utfører repeterende lembebevegelser under skanningen; paradigmer inkluderer en håndskriftsoppgave, fotforlengelse / -fleksjon og enkle fingerbevegelser (Badgaiyan et al., 2003; Goerendt et al., 2003; Lappin et al., 2008; Lappin et al., 2009; Larisch et al., 1999; Ouchi et al., 2002; Schommartz et al., 2000). Disse reduksjonene i BP har blitt rapportert etter [¹²³Jeg] IBZM SPET (Larisch et al., 1999; Schommartz et al., 2000), parret bolus [¹¹C] racloprid PET (Goerendt et al., 2003; Lappin et al., 2009; Ouchi et al., 2002) eller [¹¹C] racloprid-bolus-forskyvning (Badgaiyan et al., 2003) metodikker. Den eneste studien som rapporterer negative resultater administrert [¹¹C] racloprid etter ferdigstillelse av en motoroppgave (tredemølle kjøring) (Wang et al., 2000), noe som tyder på at det kan være behov for pågående DA-frigivelse i nærvær av radiotraceren for at signifikante effekter skal observeres. Den positive studien av Schommartz et al., (2000) var den første studien av oppgave-indusert DA-utgivelse for å benytte en ikke-hvilende kontrolltilstand; [¹²³Jeg] IBZM-binding i en håndskriftoppgave ble sammenlignet med det i en leseoppgave, tenkt å involvere en tilsvarende kognitiv belastning, men uten motorens krav. Som beskrevet i Tabell 3, denne tilnærmingen har siden blitt vedtatt i en rekke studier.

Noe bevis tyder på at DA-frigjøring også kan mediere motorisk læring. Utbredte reduksjoner i striatal [ ^11C ]raklopridbinding har nylig blitt rapportert under en fingersekvenslæringsoppgave ved bruk av et enkelt bolus pluss konstant infusjonsparadigme ( Garraux et al., 2007 ), selv om kontrollbetingelsen ikke var matchet for motorisk ytelse, kunne ikke DA-frigjøring assosiert med motorisk læring dissosieres fra den som er assosiert med motorisk ytelse. Bruk av motoriske kontrollbetingelser for å undersøke endringer i DA som spesifikt kan være relatert til motorisk læring har blitt brukt i to studier av Badgaiyan og kolleger ( Badgaiyan et al., 2007 ; Badgaiyan et al., 2008 ). Her økte både implisitt og eksplisitt læring av komplekse motoriske sekvenser, i forhold til en motorisk kontrollbetingelse, [ ^11C ]raklopridforskyvning i caudatus og putamen ( Badgaiyan et al., 2007 ; Badgaiyan et al., 2008 ). Ettersom disse studiene brukte et [ ^11C ]rakloprid-enkeltbolusforskyvningsparadigme, kan ikke forstyrrende effekter av endringer i blodstrømmen utelukkes (se ovenfor). Vi har nylig sammenlignet DA-frigjøring under læring av motorsekvenser og utførelse av motorsekvenser hos forsøkspersoner ved bruk av parede bolus-[ ^11C ]rakloprid-skanninger ( Lappin et al., 2009 ), og fant ingen signifikante forskjeller i [ ^11C ]rakloprid mellom sekvenslæring og utførelse, selv om begge forholdene reduserte [11C]raklopridbindingen i det sensorimotoriske og assosiative striatum betydelig ^sammenlignet med hvilende baseline-verdier. Dette resultatet stiller derfor spørsmål ved i hvilken grad motoriske og kognitive oppgavekomponenter kan skilles når det gjelder DA-frigjøring i striatale underavdelinger.

Belønningsrelaterte prosesser

11C-rakloprid PET-studier har undersøkt rollen til striatal DA i flere aspekter ved belønning hos mennesker. Med hensyn til belønningsforbruk har Small et al., 2003 vist at reduksjoner i [ ^11C ]rakloprid BP forekommer i dorsal caudatus og dorsal putamen, etter inntak av et «favorittmåltid» rett før skanning ( Small et al., 2003 ). I denne studien var de matinduserte reduksjonene i [ ^11C ]rakloprid BP, som ble observert hos tidligere matberøvede personer, korrelert med subjektive vurderinger av velvære, sult og metthetsfølelse.

Studier på forsøksdyr viser at forholdet mellom belønning og striatale DA-nivåer er komplekst. Selv om mikrodialysestudier viser at spakpressing for naturlige forsterkere, som mat, øker striatal DA-frigjøring (f.eks. Hernandez et al., 1988 ), indikerer videre forskning at det er kravet om operant respons (spakpressing), snarere enn tilstedeværelsen av selve belønningen, som er assosiert med økt DA ( Salamone et al., 1994 ; Sokolowski et al., 1998 ). Dette gjenspeiles i menneskelige studier av DA-frigjøring; redusert striatal 11C-rakloprid BP observeres under en aktiv ( Zald et al., 2004 ), men ikke en passiv (Hakyemez et al., 2007) belønningsoppgave. Reduksjoner i [ ^11C ]rakloprid BP i ventral og dorsal striatum har også nylig blitt oppdaget hos Parkinson-pasienter under en spilleoppgave som krever aktive responser ( Steeves et al., 2009 ). Interessant nok var endringen i [11C]rakloprid-BP større i ventral striatum ^hos pasienter med patologisk spillelidelse enn hos kontrollpasienter, mens baseline-tilgjengeligheten av D2/3-reseptorer var lavere ( Steeves et al., 2009 ). Dette er i samsvar med dyreforsøk som tyder på at lav D2/3-reseptortilgjengelighet kan mediere sårbarhet for avhengighet (Dalley et al., 2007), og at aspekter ved avhengighet kan medieres gjennom sensibilisert DA-frigjøring (Robinson og Berridge, 2000; Volkow et al., 2006 ).

I dyr, som en cue blir parret med en belønning under Pavlovian conditioning, øker i DA neuron firing rate bli mer innstilt til belønning-spådommer cue enn til selve belønningen (Schultz 1998), slik at økning i striatal DA-frigivelse oppstår ved cue-presentasjon (Kiyatkin et al., 1996; Phillips et al., 2003). Nylig har Cue-indusert DA-utgivelse blitt undersøkt ved hjelp av en forsinket monetær insentivoppgave (Schott et al., 2008). I forhold til en nøytral kontrolltilstand (konstruert for å minimere sensorimotoriske og kognitive forskjeller mellom forholdene), faller det i [¹¹C] racloprid BP ble observert i venstre ventral striatum (nucleus accumbens). Volkow et al., (Volkow et al., 2002b; Volkow et al., 2006) har undersøkt cue-indusert DA-frigjøring hos matberøvede eller kokainavhengige frivillige. Hos matrelaterte personer påvirket matrelaterte signaler ikke signifikant [¹¹C] racloprid BP i striatum, unntatt når det kombineres med metylfenidat (Volkow et al., 2002b). Men i kokainavhengige frivillige, medikamentrelaterte signaler levert via en video av det simulerte kjøpet, fremstilt og forberedte røyking av crack-kokain signifikante reduksjoner i dorsal striatal [¹¹C] rakloprid BP. TDisse endringene er korrelert med selvrapporter av begjær og kan forholde seg til vanlige aspekter ved tvangsmessig bruk (Volkow et al., 2006). Sammen er disse resultatene konsistente med hypotesen om at belønning av forventning og forsterkningsinlæring kan forholde seg til DA-responser i ventralstriatumet, men at DA-prosessen knyttet til vanlig oppførsel i avhengighet er mediert av flere dorsale striatalregioner (Porrino et al., 2004).

Det er noen bevis for at i kliniske lidelser kan narkotika-placebos også fungere som belønningsspecifikke tegn, fordi placeboadministrasjon kan føre til forventning om kliniske fordeler, som smertelindring, som fungerer som belønninger (de la Fuente-Fernandez et al., 2004). Placebo-indusert DA-frigjøring over striatum har blitt observert hos Parkinsons sykdomspasienter etter administrering av saltoppløsning i stedet for apomorfin (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; de la Fuente-Fernandez et al., 2002) og under sham rTMS (Strafella et al., 2006). I apomorfinstudien ble endringen i [¹¹C] raclopridbinding i dorsalstriatum korrelert med mengden klinisk fordel rapportert etter placebo-administrasjon (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; de la Fuente-Fernandez et al., 2002; de la Fuente-Fernandez et al., 2004) og en lignende, men ikke-signifikant trend ble observert etter rTMS (Strafella et al., 2006). Selv om det bare er observert ved hjelp av voxel-vis og ikke ROI-analyse, har et lignende resultat i ventralstriatum nylig blitt foreslått etter administrering av en placebo for glukose hos faste menn (Haltia et al., 2008). Disse studiene, utført av forskjellige grupper, benyttet både parret bolus-skanning. Økt ekstracellulær DA i striatum som respons på placeboadministrasjon har også blitt observert i analgesi-studier ved bruk av BI-metodikk; [¹¹C] racloprid BP redusert i placebo tilstand både under forventning om smerte (Scott et al., 2007a), og under leveransen av den smertefulle stimulansen (Scott et al., 2008). Her syntes DA-frigjøringen i ventralstriatumet å være spesielt forbundet med placebo-responsen (Scott et al., 2007a; Scott et al., 2008). Redusert [¹¹C] racloprid BP kan også være spesielt tydelig i ventralstriatumet når placebo-tabletter blir administrert i stedet for psykostimulerende legemidler; når placebo-tabletter, identiske med de tidligere administrerte amfetamintablettene, ble gitt i en miljømessig innstilling tidligere sammenstilt med amfetaminadministrasjon, markerte reduksjoner i [¹¹C] raklopridbinding i ventralstriatumet ble påvist (23%) (Boileau et al., 2007).

I romanen [¹¹C] rakloprid-forskyvningsmetode av Pappata et al., (2002,) betydelige [¹¹C] raclopridforskyvning i ventralstriatum oppstod i en uventet pengevinsttilstand (Pappata et al., 2002). Ved hjelp av en nøye utformet studie med en passende sensorimotorisk kontrolltilstand og en etablert [¹¹C] rakloprid-modelleringsteknikk, har det blitt påvist at uforutsigbare monetære belønninger øker DA-nivåene i den mediale venstre caudatekjernen (Zald et al., 2004). Som nevnt ovenfor, i samsvar med mikrodialysestudier av operantrespons hos dyr (Salamone et al., 1994), forekommer denne økningen i DA avhengig av kravet til at fagpersoner skal utføre et adferdsrespons, da ingen økning i DA ble observert under en passiv belønningsoppgave (Hakyemez et al., 2008). Interessant, under både aktive og passive belønningsoppgaver, øker i [¹¹C] raclopridbinding ble påvist i putamen, hvilket indikerer reduksjoner i DA-frigjøring, muligens på grunn av tilbakeholdenhet av forventede belønninger (Hakyemez et al., 2008; Zald et al., 2004). På samme måte, når alkohol forutsigende signaler ble presentert mens fagpersoner var i skanneren, men alkohol ble ikke gitt før etter at skanningen var ferdig, økte i [¹¹C] racloprid binding ble observert i høyre ventralstriatum (Yoder et al., 2009). Øker i [¹¹C] raclopridbinding er også observert i dorsalstriatum hos faste menn administrert placebo for glukose (Haltia et al., 2008). Selv om det er uklart i dag, kan disse resultatene relateres til nedgang i DA-neuronal fyring som har blitt observert hos dyr når forventede belønninger utelates ("negativ forutsigelsesfeil") (Schultz, 1997; Schultz, 1998) og en endret balanse mellom de potensielt motsatte virkningene (Grace, 1991) av phasic DA-frigivelse og nivået av tonisk (populasjons) dopaminerg aktivitet på [¹¹C] raklopridbinding (Hakyemez et al., 2008). Mens interessant, betydelig arbeid i eksperimentelle dyr undersøker endringer i striatal [¹¹C] racloprid binding i forhold til tonisk og phasic DA neuron firing, og under ulike belønning paradigmer i våken dyr (Patel et al., 2008), er nødvendig før disse effektene kan tolkes tydelig.

Dyrelitteraturen om DA-frigjøring i belønning og forsterkning presenterer et komplekst bilde, og den nøyaktige rollen til DA i ulike deler av striatum i belønnings- og forsterkningslæring er fortsatt under debatt ( Salamone 2007 ). Selv om disse PET-studiene gir overbevisende bevis for DA-frigjøring i det menneskelige striatum på tvers av flere belønningsparadigmer, avhenger retningen, størrelsen og den regionale selektiviteten til disse responsene sannsynligvis av faktorer som belønnings-/forsterkningskontingenter og forutsigbarhet, betinging og vanedannelse, slik tilfellet er i dyrelitteraturen.

Psykologisk og smerte stress

I dyr øker kortikal og striatal DA-frigivelse etter eksponering for stressorer som kronisk fastholdenhet, fot eller hale-sjokk (Abercrombie et al., 1989; Imperato et al., 1991; Sorg et al., 1991). Stress antas å være en viktig faktor i utviklingen av lidelser som skizofreni og depresjon, og denne foreningen kan formidles av molekylære endringer i DA-systemer (Butzlaff et al., 1998; Howes et al., 2004; Thompson et al., 2004; Walker et al., 1997). Den striatal DA respons på stress ved bruk av [¹¹C] racloprid PET har blitt undersøkt ved hjelp av aritmetiske oppgaver som psykologiske stressorer (Montgomery et al., 2006a; Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008), og smerte stress (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b). Den eksperimentelle utformingen som ble benyttet i to studier av samme gruppe (Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) brukte en aritmetisk oppgave som ble utført foran en undersøkelsesforsker, som regelmessig ga negativ muntlig tilbakemelding. Denne utformingen antas å spesielt fremkalle psykososial stress. I stresstilstanden faller i [¹¹C] raclopridbinding var tydelig, og disse var spesielt bemerkelsesverdige i ventralstriatumet. Interessant, fallene i [¹¹C] racloprid binding var bare tydelig hos sårbare individer (de som rapporterer lav mødreomsorg eller scorer høyt på en negativ skizotypisk skala). Under en annen aritmetisk oppgave, men i forhold til en matchet kontrolltilstand og ved bruk av dual condition BI [¹¹C] rakloprid-administrasjon, kunne vi ikke oppdage noen stress-indusert DA-frigivelse (Montgomery et al., 2006a). Denne forskjellen kan skyldes at oppgaven kanskje ikke har lastet så høyt på psykososial stress, eller kan relatere til det faktum at bare en liten andel av disse frivillige rapporterte lav mødreomsorg. I likhet med dette, er bolusstudien av Volkow et al., (2004), utført hos personer som ikke ble valgt på grunnlag av stressssårbarhet, viste ingen forskjell i [¹¹C] raklopridbinding under en aritmetisk oppgave, bortsett fra i nærvær av metylfenidat. Derfor kan sårbarheten til fagene, og i hvilken grad oppgavene legger på psykososial stress (i tillegg til den kognitive utfordringen til den aritmetiske oppgaven) være viktig for å utløse DA-utgivelse.

Bruk av smertefulle stimuli som stressfaktorer kan forårsake en stor DA-respons. Ved bruk av BI-metodikk forekom store reduksjoner i [ ^11C ]rakloprid BP over striatum ved administrering av hypertonisk saltvann til massetermuskelen ( Scott et al., 2006 ; Scott et al., 2007b ). Interessant nok, mens endringer i dorsale striatale områder var spesielt assosiert med smertevurderinger, korrelerte de i ventral striatum med en negativ affektiv tilstand og fryktvurderinger ( Scott et al., 2006 ). Disse dataene indikerer at striatal DA-frigjøring i den menneskelige hjernen kan forekomme som respons på aversive ( Scott et al., 2006 ; Scott et al., 2007b ) så vel som givende ( Hakyemez et al., 2008 ; Small et al., 2003 ; Volkow et al., 2006 ; Zald et al., 2004 ) stimuli.

Kognitive oppgaver og stater

Funksjonell MR- og rCBF-studier avslører striatalaktivering under utførelse av flere kognitive oppgaver, inkludert romlig planlegging, romlig arbeidsminne og set-shifting (Dagher et al., 1999; Mehta et al., 2003; Monchi et al., 2001; Monchi et al., 2006b; Owen et al., 1996; Owen 2004; Rogers et al., 2000). Selv om mindre arbeid har blitt utført på dette området, har dopaminerge bidrag til enkelte aspekter av kognitiv funksjon blitt undersøkt ved hjelp av PET. Spesielt reduseres i [¹¹C] racloprid BP ble observert ved planlegging av et settskifte (Monchi et al., 2006a), og under fysisk planlegging (Lappin et al., 2009) og romlige arbeidsminneoppgaver (Sawamoto et al., 2008). Mens nedgangen i [¹¹C] racloprid BP ble detektert i forhold til ikke-hvilende kontrollbetingelser i undersøkelsene av Monchi et al., 2006a og Sawamoto et al., 2008; i den fysiske planleggingen av Lappin et al., (2009) de kognitive komponentene i oppgaven kunne ikke klart skilles fra motorkomponenter. Interessant, resultatene fra alle disse studiene tyder på at effekter kan være størst i caudatet, noe som vil være i samsvar med spådommer fra striatalanatomi (Alexander et al., 1986; Haber et al., 2000) og den funksjonelle inndelingsmodellen (Martinez et al., 2003) som tyder på at DA i kaudatet (associative striatum) kan spesielt modulere kognitive funksjoner.

Til slutt tyder noe bevis på at [ ^11C ]rakloprid-blodtrykksverdier også kan variere i henhold til individets interne kognitive tilstand når ingen atferdsmessig effekt er nødvendig. Yoga-Nidra-mediering er assosiert med reduksjoner i blodtrykk i ventral striatum ( Kjaer et al., 2002 ), og en liten studie antydet at frivilliges usikkerhet rundt den eksperimentelle prosedyren (om alkohol ville bli infundert eller ikke) også endrer baseline-blodtrykket ( Yoder et al., 2008 ). Selv om ytterligere bekreftelse er nødvendig, kan denne sistnevnte studien, sammen med de av psykologisk stress hos sårbare individer ( Pruessner et al., 2004 ; Soliman et al., 2008 ), illustrere viktigheten av nøye kontrollerte eksperimentelle forhold under PET-undersøkelser av DA-frigjøring.

Forfatterne vil gjerne takke prof. Alain Dagher (Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, Canada) og Dr. Stephanie Cragg (University of Oxford, Storbritannia) for deres verdifulle innspill til dette manuskriptet.

1. Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Frontal og tidsmessig dopaminfrigivelse under arbeidsminne og oppmerksomhetsoppgaver hos friske mennesker: En positron-utslippstomografistudie ved bruk av høy-affinitet dopamin D2-reseptorligand [11C] FLB 457. J.Neurosci. 2005, 25: 2471-2477. [PubMed]
2. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differensiell effekt av stress på in vivo dopaminfrigivelse i striatum, nucleus accumbens og medial frontal cortex. J. Neurochem. 1989, 52: 1655-1658. [PubMed]
3. Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J, Baldwin RM, Seibyl JP, Bowers M, van Dyck CH, Charney DS, Innis RB, Laruelle M. Økt striatal dopaminoverføring i skizofreni: bekreftelse i en andre kohort. Am.J.Psychiatry. 1998, 155: 761-767. [PubMed]
4. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallell organisering av funksjonelt segregerte kretser som forbinder basal ganglia og cortex. Annu.Rev.Neurosci. 1986, 9: 357-381. [PubMed]
5. Alpert NM, Badgaiyan RD, Livni E, Fischman AJ. En ny metode for ikke-invasiv deteksjon av neuromodulatoriske endringer i spesifikke neurotransmittersystemer. Neuroimage. 2003, 19: 1049-1060. [PubMed]
6. Anstrom KK, Woodward DJ. Begrensning øker dopaminerge burstfire i våte rotter. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 1832-1840. [PubMed]
7. Aston JA, Gunn RN, Worsley KJ, Ma Y, Evans AC, Dagher A. En statistisk metode for analyse av positron-utslippstomografi-neuroreceptorliganddata. Neuroimage. 2000, 12: 245-256. [PubMed]
8. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Striatal dopaminfrigivelse under unrewarded motoroppgave hos mennesker frivillige. NeuroReport. 2003, 14: 1421-1424. [PubMed]
9. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Striatal dopaminfrigivelse i sekvensiell læring. Neuroimage. 2007, 38: 549-556. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
10. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Eksplisitt motorminne aktiverer striataldopamin-systemet. NeuroReport. 2008, 19: 409-412. [PubMed]
11. Baldi E, Mariottini C, Bucherelli C. Substantia nigra rolle i fryktkonsolidering. Neurobiol.Learn.Mem. 2007, 87: 133-139. [PubMed]
12. Kamp G. En blokkspinnkonstruksjon av ondeletter 1. Lemarie funksjoner. Kommunikasjon i matematisk fysikk. 1987, 7: 601-615.
13. Bayer HM, Glimcher PW. Midbrain dopaminneuroner koder et kvantitativt belønningsforutsigelsesfeil signal. Neuron. 2005, 47: 129-141. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
14. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Tilstandsdyktig dopaminfrigivelse hos mennesker: En positronutslippstomografi [11C] raclopridstudie med amfetamin. J.Neurosci. 2007, 27: 3998-4003. [PubMed]
15. Breier A, Adler CM, Weisenfeld N, Su TP, Elman I, Picken L, Malhotra AK, Pickar D. Effekter av NMDA-antagonisme på striatal dopaminfrigivelse hos friske personer: Anvendelse av en ny PET-tilnærming. Synapse. 1998, 29: 142-147. [PubMed]
16. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, BA, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D. Schizofreni er assosiert med forhøyede amfetamininducerte synaptiske dopaminkonsentrasjoner: bevis fra en roman positron utslipp tomografi metode. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94: 2569-2574. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
17. Brody AL, Olmstead RE, London ED, Farahi J, Meyer JH, Grossman P, Lee GS, Huang J, Hahn EL, Mandelkern MA. Røyking-indusert ventral striatumdopaminfrigivelse. Am.J.Psychiatry. 2004, 161: 1211-1218. [PubMed]
18. Butzlaff RL, Hooley JM. Uttrykt følelse og psykiatrisk tilbakefall: en meta-analyse. Arch.Gen.Psychiatry. 1998, 55: 547-552. [PubMed]
19. Camps M, Cortes R, Gueye B, Probst A, Palacios JM. Dopaminreseptorer i menneskelig hjerne: autoradiografisk fordeling av D2-steder. Neuroscience. 1989, 28: 275-290. [PubMed]
20. Carelli RM, Deadwyler SA. En sammenligning av kjernen accumbens neuronal firing mønstre under kokain selvadministrasjon og vannforsterkning i rotter. J.Neurosci. 1994, 14: 7735-7746. [PubMed]
21. Carson RE. PET fysiologiske målinger ved hjelp av konstant infusjon. Nucl.Med.Biol. 2000, 27: 657-660. [PubMed]
22. Carson RE, Breier A, BA, Saunders RC, Su TP, Schmall B, Der MG, Pickar D, Eckelman WC. Kvantifisering av amfetamininducerte endringer i [11C] racloprid-binding med kontinuerlig infusjon. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1997, 17: 437-447. [PubMed]
23. Carson RE, Channing MA, Blasberg RG, Dunn BB, Cohen RM, Rice KC, Herscovitch P. Sammenligning av bolus- og infusjonsmetoder for reseptorkvantifisering: anvendelse på [18F] cyklofoksy- og positronutslippstomografi. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1993, 13: 24-42. [PubMed]
24. Cervenka S, Backman L, Cselenyi Z, Halldin C, Farde L. Foreninger mellom dopamin D2-reseptorbinding og kognitiv ytelse indikerer funksjonell compartmentalisering av den humane striatum. Neuroimage. 2008, 40: 1287-1295. [PubMed]
25. Cheramy A, Romo R, Glowinski J. De relative roller av nevronaktivitet og direkte presynaptiske mekanismer ved kontroll av frigjøring av dopamin fra kattens caudatekjerne. Ann.NYAcad.Sci. 1986, 473: 80-91. [PubMed]
26. Christian BT, Lehrer DS, Shi B, Narayanan TK, Strohmeyer PS, Buchsbaum MS, Mantil JC. Måling av dopamin-neuromodulering i thalamus: bruk av [F-18] fallypride PET for å studere dopaminfrigivelse under en romlig oppgaveoppgave. Neuroimage. 2006, 31: 139-152. [PubMed]
27. Ciliax BJ, Heilman C, Demchyshyn LL, Pristupa ZB, Ince E, Hersch SM, Niznik HB, Levey AI. Dopamintransportøren: immunokjemisk karakterisering og lokalisering i hjernen. J.Neurosci. 1995, 15: 1714-1723. [PubMed]
28. Cragg SJ, ris ME. DAncing forbi DAT på en DA synapse. Trender Neurosci. 2004, 27: 270-277. [PubMed]
29. Cropley VL, Innis RB, Nathan PJ, Brown AK, Sangare JL, Lerner A, Ryu YH, Sprague KE, Pike VW, Fujita M. Liten effekt av dopaminutslipp og ingen effekt av dopaminutarmning på [18F] fallypride binding hos friske mennesker . Synapse. 2008, 62: 399-408. [PubMed]
30. Cumming P, Wong DF, Gillings N, Hilton J, Scheffel U, Gjedde A. Spesifikk binding av [(11) C] rakloprid og N - [(3) H] propyl-norapomorfin til dopaminreseptorer i levende musstriatum: endogent dopamin og guanosintrifosfatfritt G-protein. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2002, 22: 596-604. [PubMed]
31. Dagher A, Gunn RN, Lockwood G, Cunningham VJ, Grasby PM, Brooks DJ. Måle Neurotransmitter Release med PET: Metodiske problemer. 1998: 449-454.
32. Dagher A, Owen AM, Boecker H, Brooks DJ. Kartlegging av nettverket for planlegging: En korrelasjons PET-aktiveringsstudie med Tower of London-oppgaven. Hjerne. 1999; 122 (Pt 10): 1973-1987. [PubMed]
33. Dayan P, Balleine BW. Belønning, motivasjon og forsterkning læring. Neuron. 2002, 36: 285-298. [PubMed]
34. de la Fuente-Fernandez, Phillips AG, Zamburlini M, Sossi V, Calne DB, Ruth TJ, Stoessl AJ. Dopaminfrigivelse i human ventral striatum og forventning om belønning. Behav.Brain Res. 2002, 136: 359-363. [PubMed]
35. de la Fuente-Fernandez, Ruth TJ, Sossi V, Schulzer M, Calne DB, Stoessl AJ. Forventning og dopaminfrigivelse: mekanisme for placebo-effekten i Parkinsons sykdom. Vitenskap. 2001, 293: 1164-1166. [PubMed]
36. de la Fuente-Fernandez, Schulzer M, Stoessl AJ. Placebo mekanismer og belønning kretser: spor av Parkinsons sykdom. Biol.Psychiatry. 2004, 56: 67-71. [PubMed]
37. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamin D2-reseptormekanismer i uttrykket av betinget frykt. Pharmacol.Biochem.Behav. 2006, 84: 102-111. [PubMed]
38. Dewey SL, Brodie JD, Fowler JS, MacGregor RR, Schlyer DJ, King PT, Alexoff DL, Volkow ND, Shiue CY, Wolf AP. Positronutslippstomografi (PET) studier av dopaminerg / kolinerge interaksjoner i bavianhjernen. Synapse. 1990, 6: 321-327. [PubMed]
39. Dewey SL, Logan J, Wolf AP, Brodie JD, Angrist B, Fowler JS, Volkow ND. Amfetamininducerte reduksjoner i (18F) -N-metylspiroperidolbinding i bavianhjernen ved bruk av positronemissionstomografi (PET) Synapse. 1991, 7: 324-327. [PubMed]
40. Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Simkowitz P, MacGregor RR, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP. Effekter av sentral kolinerg blokade på striatal frigjøring av dopamin målt med positronemisjonstomografi hos normale mennesker. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993; 90: 11816 – 11820. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
41. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Amfetaminindusert frigjøring av dopamin i ventral striatum hos mennesker korrelerer med eufori. Biol.Psychiatry. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
42. Dugast C, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Kontinuerlig in vivo overvåking av fremkalt dopaminfrigjøring i rottekjernen accumbens ved amperometri. Neuroscience. 1994, 62: 647-654. [PubMed]
43. Endres CJ, Carson RE. Vurdering av dynamiske nevrotransmitterendringer med bolus- eller infusjonslevering av nevreseptorligander. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1998, 18: 1196-1210. [PubMed]
44. Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T, Weinberger D, Breier A, Eckelman WC, Carson RE. Kinetisk modellering av [11C] raclopride: kombinerte PET-mikrodialysestudier. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1997, 17: 932-942. [PubMed]
45. Farde L, Eriksson L, Blomquist G, Halldin C. Kinetisk analyse av sentral [11C] raclopridbinding til D2-dopaminreseptorer studert av PET - en sammenligning med likevektsanalysen. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1989; 9: 696-708. [PubMed]
46. Farde L, Halldin C, Stone-Elander S, Sedvall G. PET-analyse av humane dopaminreseptorundertyper ved bruk av 11C-SCH 23390 og 11C-raclopride. Psykofarmakologi (Berl) 1987; 92: 278 – 284. [PubMed]
47. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron-emosjonstomografisk analyse av sentral D1 og D2 dopaminreseptorinnflytting hos pasienter behandlet med klassiske nevroleptika og clozapin. Forhold til ekstrapyramidale bivirkninger. Arch.Gen.Psychiatry. 1992, 49: 538-544. [PubMed]
48. Farde L, Pauli S, Hall H, Eriksson L, Halldin C, Hogberg T, Nilsson L, Sjogren I, Stone-Elander S. Stereoselektiv binding av 11C-racloprid i levende menneskelig hjerne - et søk etter ekstrastriatal sentrale D2-dopaminreseptorer av KJÆLEDYR. Psykofarmakologi (Berl) 1988; 94: 471–478. [PubMed]
49. Fischer RE, Morris ED, Alpert NM, Fischman AJ. In vivo avbildning av nevromodulatorisk synaptisk overføring ved bruk av PET: En gjennomgang av relevant nevrofysiologi. Menneskelig hjernekartlegging. 1995, 3: 24-34.
50. Flaherty AW, Graybiel AM. Input-output organisering av sensorimotor striatum i ekorn-apen. J.Neurosci. 1994, 14: 599-610. [PubMed]
51. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Afferent modulering av dopamin-nevronfyring regulerer differensielt tonisk og fasisk dopaminoverføring. Nat.Neurosci. 2003, 6: 968-973. [PubMed]
52. Freedman SB, Patel S, Marwood R, Emms F, Seabrook GR, Knowles MR, McAllister G. Uttrykk og farmakologisk karakterisering av den humane D3-dopaminreseptoren. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1994, 268: 417-426. [PubMed]
53. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ. Statistiske parametriske kart i funksjonell avbildning: en generell lineær tilnærming. Menneskelig hjernekartlegging. 1995, 2: 189-210.
54. Fujishiro H, Umegaki H, Suzuki Y, Oohara-Kurotani S, Yamaguchi Y, Iguchi A. Dopamine D2-reseptor spiller en rolle i minnefunksjonen: implikasjoner av dopamin-acetylkolin-interaksjon i den ventrale hippocampus. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 182: 253 – 261. [PubMed]
55. Fuxe K, Dahlstrom A, Hoistad M, Marcellino D, Jansson A, Rivera A, az-Cabiale Z, Jacobsen K, Tinner-Staines B, Hagman B, Leo G, Staines W, Guidolin D, Kehr J, Genedani S, Belluardo N, Agnati LF. Fra kartleggingen av Golgi-Cajal til den transmitterbaserte karakteriseringen av nevronale nettverk som fører til to former for hjernekommunikasjon: ledninger og volumoverføring. Brain Res.Rev. 2007, 55: 17-54. [PubMed]
56. Garraux G, Peigneux P, Carson RE, Hallett M. Oppgave-relatert interaksjon mellom basalganglier og kortikalt dopaminfrigjøring. J.Neurosci. 2007, 27: 14434-14441. [PubMed]
57. Garris PA, Ciolkowski EL, Pastore P, Wightman RM. Innstrømning av dopamin fra synaptisk spalte i kjernen accumbens i rottehjernen. J.Neurosci. 1994, 14: 6084-6093. [PubMed]
58. Gibbs AA, Naudts KH, Spencer EP, David AS. Dopamins rolle i oppmerksomhets- og minneforskjeller for emosjonell informasjon. Am.J.Psychiatry. 2007, 164: 1603-1609. [PubMed]
59. Goerendt IK, Messa C, Lawrence AD, Grasby PM, Piccini P, Brooks DJ. Dopaminfrigjøring under sekvensielle fingerbevegelser i helse og Parkinsons sykdom: en PET-studie. Hjerne. 2003, 126: 312-325. [PubMed]
60. Goggi JL, Sardini A, Egerton A, Strange PG, Grasby PM. Agonist-avhengig internalisering av D2-reseptorer: Imaging kvantifisering ved konfokal mikroskopi. Synapse. 2007, 61: 231-241. [PubMed]
61. Gonon F. Langvarig og ekstrasynaptisk eksiterende virkning av dopamin mediert av D1 reseptorer i rotte striatum in vivo. J.Neurosci. 1997, 17: 5972-5978. [PubMed]
62. Gonon F, Burie JB, Jaber M, oit-Marand M, Dumartin B, Bloch B. Geometri og kinetikk av dopaminerg overføring i rotte-striatum og hos mus som mangler dopamintransportøren. Prog.Brain Res. 2000, 125: 291-302. [PubMed]
63. Nåde AA. Fasisk versus tonisk dopaminfrigjøring og modulering av dopaminsystemansvar: en hypotese for etiologien til schizofreni. Neuroscience. 1991, 41: 1-24. [PubMed]
64. Nåde AA. Fysiologi av normal og dopamin-utarmet basalganglier: innsikt i farmakoterapi med levodopa. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S560 – S569. [PubMed]
65. Grace AA, Bunney BS. Kontrollen av avfyringsmønsteret i nigrale dopamin-nevroner: brannskyting. J.Neurosci. 1984a, 4: 2877-2890. [PubMed]
66. Grace AA, Bunney BS. Kontrollen av avfyringsmønsteret i nigrale dopamin-nevroner: avfyring av en pigge. J.Neurosci. 1984b, 4: 2866-2876. [PubMed]
67. Green MV, Seidel J, Stein SD, Tedder TE, Kempner KM, Kertzman C, Zeffiro TA. Hovedbevegelse hos normale forsøkspersoner under simulert PET-hjerneavbildning med og uten hodestøtte. J.Nucl.Med. 1994, 35: 1538-1546. [PubMed]
68. Groves PM, Linder JC, Young SJ. 5-hydroksydopamin-merkede dopaminergiske aksoner: tredimensjonale rekonstruksjoner av aksoner, synapser og postsynaptiske mål i rotte neostriatum. Neuroscience. 1994, 58: 593-604. [PubMed]
69. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Parametrisk avbildning av ligand-reseptorbinding i PET ved bruk av en forenklet referanse-regionmodell. Neuroimage. 1997, 6: 279-287. [PubMed]
70. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatal traséer i primater danner en stigende spiral fra skallet til det dorsolaterale striatum. J.Neurosci. 2000, 20: 2369-2382. [PubMed]
71. Hakyemez HS, Dagher A, Smith SD, Zald DH. Striatal dopamintransmisjon hos raske mennesker under en passiv monetær belønningsoppgave. Neuroimage. 2008, 39: 2058-2065. [PubMed]
72. Hall H, Farde L, Sedvall G. Human dopaminreseptorundertyper - in vitro bindingsanalyse ved bruk av 3H-SCH 23390 og 3H-racloprid. J.Neural Transm. 1988; 73: 7–21. [PubMed]
73. Hall H, Sedvall G, Magnusson O, Kopp J, Halldin C, Farde L. Distribusjon av D1- og D2-dopaminreseptorer, og dopamin og dets metabolitter i den menneskelige hjerne. Neuropsychopharmacology. 1994, 11: 245-256. [PubMed]
74. Haltia LT, Rinne JO, Helin S, Parkkola R, Nagren K, Kaasinen V. Effekter av intravenøs placebo med forventet glukose på humant basal ganglia dopaminerg funksjon. Synapse. 2008, 62: 682-688. [PubMed]
75. Hammers A, Allom R, Koepp MJ, Free SL, Myers R, Lemieux L, Mitchell TN, Brooks DJ, Duncan JS. Tredimensjonalt maksimal sannsynlighetsatlas av den menneskelige hjerne, med særlig henvisning til den temporale loben. Hum Brain Mapp. 2003, 19: 224-247. [PubMed]
76. Hernandez L, Hoebel BG. Matbelønning og kokain øker ekstracellulær dopamin i kjernen accumbens målt ved mikrodialyse. Life Sci. 1988, 42: 1705-1712. [PubMed]
77. Hersch SM, Ciliax BJ, Gutekunst CA, Rees HD, Heilman CJ, Yung KK, Bolam JP, Ince E, Yi H, Levey AI. Elektronmikroskopisk analyse av D1 og D2 dopaminreseptorproteiner i ryggstriatumet og deres synaptiske forhold til motoriske kortikostriatale afferenter. J.Neurosci. 1995, 15: 5222-5237. [PubMed]
78. Hirvonen J, Aalto S, Lumme V, Nagren K, Kajander J, Vilkman H, Hagelberg N, Oikonen V, Hietala J. Måling av striatal og thalamic dopamin D2 reseptorbinding med 11C-raclopride. Nucl.Med.Commun. 2003, 24: 1207-1214. [PubMed]
79. Houston GC, Hume SP, Hirani E, Goggi JL, Grasby PM. Midlertidig karakterisering av amfetaminindusert dopaminfrigjøring vurdert med [11C] racloprid i bedøvede gnagere. Synapse. 2004, 51: 206-212. [PubMed]
80. Howes OD, McDonald C, Cannon M, Arseneault L, Boydell J, Murray RM. Veier til schizofreni: virkningen av miljøfaktorer. Int.J.Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (Suppl 1): S7 – S13. [PubMed]
81. Hume SP, Myers R, Bloomfield PM, Opacka-Juffry J, Cremer JE, Ahier RG, Luthra SK, Brooks DJ, Lammertsma AA. Kvantifisering av karbon-11-merket racloprid i rottestriatum ved bruk av positronemisjonstomografi. Synapse. 1992, 12: 47-54. [PubMed]
82. Hwang DR, Kegeles LS, Laruelle M. (-) - N - [(11) C] propyl-norapomorfin: en positron-merket dopaminagonist for PET-avbildning av D (2) reseptorer. Nucl.Med.Biol. 2000, 27: 533-539. [PubMed]
83. Hyland BI, Reynolds JN, Hay J, Perk CG, Miller R. Avfyring av dopaminceller i mellomhjernen i den fritt bevegelige rotten. Neuroscience. 2002, 114: 475-492. [PubMed]
84. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Angelucci L. Endringer i frigjøring av hjernedopamin og acetylkolin under og etter stress er uavhengige av hypofyse-adrenokortikale aksen. Brain Res. 1991, 538: 111-117. [PubMed]
85. Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, Holden J, Houle S, Huang SC, Ichise M, Iida H, Ito H, Kimura Y, Koeppe RA, Knudsen GM, Knuuti J, Lammertsma AA , Laruelle M, Logan J, Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R, Price JC, Slifstein M, Sossi V, Suhara T, Votaw JR, Wong DF, Carson RE. Konsensusnomenklatur for in vivo-avbildning av reversibelt bindende radioligander. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007, 27: 1533-1539. [PubMed]
86. Ito H, Hietala J, Blomqvist G, Halldin C, Farde L. Sammenligning av forbigående likevekt og kontinuerlig infusjonsmetode for kvantitativ PET-analyse av [11C] raclopridbinding. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1998, 18: 941-950. [PubMed]
87. Ito H, Takahashi H, Arakawa R, Takano H, Suhara T. Normal database over dopaminerg neurotransmissionssystem i menneskets hjerne målt ved positronemisjonstomografi. Neuroimage. 2008, 39: 555-565. [PubMed]
88. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Forventning av koffein induserer dopaminerge responser hos mennesker. Eur.J.Neurosci. 2004, 19: 2352-2356. [PubMed]
89. Karreman M, Moghaddam B. Den prefrontale cortex regulerer basal frigjøring av dopamin i det limbiske striatum: en effekt formidlet av ventral tegmentalt område. J. Neurochem. 1996, 66: 589-598. [PubMed]
90. Kiyatkin EA, Stein EA. Kondisjonerte forandringer i nucleus accumbens dopamin signal etablert av intravenøs kokain hos rotter. Neurosci.Lett. 1996, 211: 73-76. [PubMed]
91. Kjaer TW, Bertelsen C, Piccini P, Brooks D, Alving J, Lou HC. Økt dopamin tone under meditasjon indusert bevissthetsendring. Brain Res.Cogn Brain Res. 2002, 13: 255-259. [PubMed]
92. Ko JH, Ptito A, Monchi O, Cho SS, Van Eimeren T, Pellecchia G, Ballanger B, Rusjan P, Houle S, Strafella AP. Økt frigjøring av dopamin i høyre fremre kongulert cortex under utførelsen av en sorteringsoppgave: En [11C] FLB 457 PET-studie. Neuroimage. 2009, 46: 516-521. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
93. Koepp MJ, Gunn RN, Grasby PM, Bloomfield PM, Cunningham VJ. Endringer i cerebral blodstrøm under et videospill: en kvantitativ H2 15-O PET-studie. Neuroimage. 2000, 11: S7.
94. Koepp MJ, Gunn RN, Lawrence AD, Cunningham VJ, Dagher A, Jones T, Brooks DJ, Bench CJ, Grasby PM. Bevis for striatal dopaminutgivelse under et videospill. Natur. 1998, 393: 266-268. [PubMed]
95. Kortekaas R, Maguire RP, Cremers TI, Dijkstra D, van WA, Leenders KL. In vivo-bindende atferd hos dopaminreseptoragonist (+) - PD 128907 og implikasjoner for “takeffekten” i endogene konkurransestudier med [(11) C] racloprid - en positron-emisjonstomografistudie i Macaca mulatta. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2004, 24: 531-535. [PubMed]
96. Kunishio K, Haber SN. Primat cingulostriatal projeksjon: limbisk striatal versus sensorimotorisk streatal inngang. J.Comp Neurol. 1994, 350: 337-356. [PubMed]
97. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Unike egenskaper ved mesoprefrontale nevroner i et dobbelt mesocorticolimbic dopaminsystem. Neuron. 2008, 57: 760-773. [PubMed]
98. Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, Osman S, Gunn K, Brooks DJ, Frackowiak RS. Sammenligning av metoder for analyse av kliniske [11C] racloprid studier. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996a, 16: 42-52. [PubMed]
99. Lammertsma AA, Hume SP. Forenklet referansevevsmodell for PET-reseptorstudier. Neuroimage. 1996b, 4: 153-158. [PubMed]
100. Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Egerton A, Coulson M, Grasby PM. Dopaminfrigjøring i det menneskelige striatum: motoriske og kognitive oppgaver på nytt. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2008 [PubMed]
101. Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Egerton A, Coulson M, Grasby PM. Dopaminfrigjøring i det menneskelige striatum: motoriske og kognitive oppgaver på nytt. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2009, 29: 554-564. [PubMed]
102. Larisch R, Schommartz B, Vosberg H, Muller-Gartner HW. Påvirkning av motorisk aktivitet på frigjøring av striatal dopamin: En studie som bruker jodobenzamid og SPECT. Neuroimage. 1999, 10: 261-268. [PubMed]
103. Laruelle M. Imaging synaptisk nevrotransmisjon med in vivo bindende konkurranseteknikker: en kritisk gjennomgang. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2000a, 20: 423-451. [PubMed]
104. Laruelle M. Rollen av modellbaserte metoder i utviklingen av enkelt skanneteknikker. Nucl.Med.Biol. 2000b, 27: 637-642. [PubMed]
105. Laruelle M, bi-Dargham A, Gil R, Kegeles L, Innis R. Økt dopaminoverføring ved schizofreni: forhold til sykdomsfaser. Biol.Psychiatry. 1999, 46: 56-72. [PubMed]
106. Laruelle M, bi-Dargham A, van Dyck CH, Gil R, D'Souza CD, Erdos J, McCance E, Rosenblatt W, Fingado C, Zoghbi SS, Baldwin RM, Seibyl JP, Krystal JH, Charney DS, Innis RB. Enkeltfotonutslipp datastyrt tomografibilder av amfetaminindusert dopaminfrigjøring hos medikamentfrie schizofrene personer. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996; 93: 9235 – 9240. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
107. Leviel V, Gobert A, Guibert B. Den glutamatformidlet frigjøring av dopamin i rottestriatum: ytterligere karakterisering av den doble eksitatorisk-inhiberende funksjonen. Neuroscience. 1990, 39: 305-312. [PubMed]
108. Logan J, Dewey SL, Wolf AP, Fowler JS, Brodie JD, Angrist B, Volkow ND, Gatley SJ. Effekter av endogen dopamin på måling av [18F] N-metylspiroperidolbinding i basalganglier: sammenligning av simuleringer og eksperimentelle resultater fra PET-studier på bavianer. Synapse. 1991, 9: 195-207. [PubMed]
109. Logan J, Fowler JS, Dewey SL, Volkow ND, Gatley SJ. En betraktning av dopamin D2 reseptor monomer-dimer likevekt og de anomale bindingsegenskapene til dopamin D2 reseptor ligand, N-metyl spiperon. J.Neural Transm. 2001a, 108: 279-286. [PubMed]
110. Logan J, Fowler JS, Dewey SL, Volkow ND, Gatley SJ. En betraktning av dopamin D2 reseptor monomer-dimer likevekt og de anomale bindingsegenskapene til dopamin D2 reseptor ligand, N-metyl spiperon. J.Neural Transm. 2001b, 108: 279-286. [PubMed]
111. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Distribusjonsvolumforhold uten blodprøvetaking fra grafisk analyse av PET-data. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996, 16: 834-840. [PubMed]
112. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ. Grafisk analyse av reversibel radioligandbinding fra tidsaktivitetsmålinger anvendt på [N-11C-metyl] - (-) - kokain PET-studier hos mennesker. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1990, 10: 740-747. [PubMed]
113. Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P. Effekter av blodstrøm på [11C] raclopridbinding i hjernen: modellsimuleringer og kinetisk analyse av PET-data. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1994, 14: 995-1010. [PubMed]
114. Marenco S, Carson RE, Berman KF, Herscovitch P, Weinberger DR. Nikotinindusert dopaminfrigjøring i primater målt med [11C] racloprid PET. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 259-268. [PubMed]
115. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y, Cooper T, Kegeles L, Zarahn E, bi-Dargham A, Haber SN, Laruelle M. Imaging human mesolimbic dopamine transmission with positron emission tomography. Del II: amfetaminindusert dopaminfrigjøring i de funksjonelle underavdelingene til striatum. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2003, 23: 285-300. [PubMed]
116. Mawlawi O, Martinez D, Slifstein M, Broft A, Chatterjee R, Hwang DR, Huang Y, Simpson N, Ngo K, Van HR, Laruelle M. Imaging human mesolimbic dopamine transmission with positron emission tomography: I. Nøyaktighet og presisjon av D (2) måling av reseptorparametere i ventral striatum. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2001, 21: 1034-1057. [PubMed]
117. Mehta MA, Hinton EC, Montgomery AJ, Bantick RA, Grasby PM. Sulpiride og mnemonic funksjon: effekter av en dopamin D2 reseptorantagonist på arbeidsminne, følelsesminne og langtidsminne hos friske frivillige. J.Psychopharmacol. 2005, 19: 29-38. [PubMed]
118. Mehta MA, McGowan SW, Lawrence AD, Aitken MR, Montgomery AJ, Grasby PM. Systemisk sulpirid modulerer striatal blodstrøm: forhold til romlig arbeidsminne og planlegging. Neuroimage. 2003, 20: 1982-1994. [PubMed]
119. Mehta MA, Montgomery AJ, Kitamura Y, Grasby PM. Dopamin D2 reseptor okkupasjonsnivå av akutte sulpiridutfordringer som gir arbeidsminne og funksjonshemming hos friske frivillige. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 196: 157 – 165. [PubMed]
120. Meyer JH, Gunn RN, Myers R, Grasby PM. Vurdering av romlig normalisering av PET-ligandbilder ved hjelp av ligandspesifikke maler. Neuroimage. 1999, 9: 545-553. [PubMed]
121. Mintun MA, Raichle ME, Kilbourn MR, Wooten GF, Welch MJ. En kvantitativ modell for in vivo-vurdering av medikamentbindingssteder med positronemisjonstomografi Ann.Neurol. 1984, 15: 217-227. [PubMed]
122. Monchi O, Ko JH, Strafella AP. Striatal frigjøring av dopamin under utførelse av utøvende funksjoner: En [(11) C] raclopride PET-studie. Neuroimage. 2006a, 33: 907-912. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
123. Monchi O, Petrides M, Petre V, Worsley K, Dagher A. Wisconsin-kort Sortering revidert: distinkte nevrale kretsløp som deltar i forskjellige stadier av oppgaven identifisert ved hendelsesrelatert funksjonell magnetisk resonansavbildning. J.Neurosci. 2001, 21: 7733-7741. [PubMed]
124. Monchi O, Petrides M, Strafella AP, Worsley KJ, Doyon J. Funksjonell rolle for basalgangliene i planlegging og utførelse av handlinger. Ann.Neurol. 2006b, 59: 257-264. [PubMed]
125. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. Et rammeverk for mesencefaliske dopaminsystemer basert på prediktiv hebbisk læring. J.Neurosci. 1996, 16: 1936-1947. [PubMed]
126. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. Beregningsroller for dopamin i adferdskontroll. Natur. 2004, 431: 760-767. [PubMed]
127. Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Måling av metylfenidatindusert endring i ekstrastriatal dopaminkonsentrasjon ved bruk av [11C] FLB 457 PET. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007, 27: 369-377. [PubMed]
128. Montgomery AJ, Mehta MA, Grasby PM. Er psykisk stress hos mennesker assosiert med økt striatal dopaminnivå ?: En [11C] raclopride PET-studie. Synapse. 2006a, 60: 124-131. [PubMed]
129. Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Korreksjon av hodebevegelse på PET-studier: sammenligning av metoder. J.Nucl.Med. 2006b, 47: 1936-1944. [PubMed]
130. Morris ED, Fischer RE, Alpert NM, Rauch SL, Fischman AJ. In vivo avbildning av nevromodulasjon ved bruk av positronemisjonstomografi; Optimale ligandkarakteristikker og oppgavelengde for påvisning av aktivering. Menneskelig hjernekartlegging. 1995, 3: 35-55.
131. Morris ED, Yoder KK. Følsomhet for fortrengning av positronemisjonstomografi: forutsi endring av bindingspotensial for positronemisjonstomografisporere basert på deres kinetiske egenskaper. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007, 27: 606-617. [PubMed]
132. Mukherjee J, Narayanan TK, Christian BT, Shi B, Dunigan KA, Mantil J. In vitro og in vivo evaluering av bindingen av dopamin D2 reseptoragonist (11) C- (R, S) -5-hydroxy-2- (di-n-propylamino) tetralin i gnagere og ikke-menneskelig primat. Synapse. 2000, 37: 64-70. [PubMed]
133. Mukherjee J, Narayanan TK, Christian BT, Shi B, Yang ZY. Bindende kjennetegn på dopamin med høy affinitet D2 / D3 reseptoragonister, 11C-PPHT og 11C-ZYY-339 i gnagere og avbildning i ikke-humane primater av PET. Synapse. 2004, 54: 83-91. [PubMed]
134. Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Foreløpig vurdering av ekstrastriatal dopamin D-2 reseptorbinding i gnageren og ikke-menneskelige primathjerner ved bruk av høye affinitetsradioligand, 18F-fallypride. Nucl.Med.Biol. 1999, 26: 519-527. [PubMed]
135. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontal cortex regulerer avfyring av fryser og frigjøring av sender i mesolimbiske dopamin-neuroner hos rotte studert in vivo. Neurosci.Lett. 1993, 157: 53-56. [PubMed]
136. Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, Vora S, Litschge M, Kendro S, Cooper TB, Mathis CA, Laruelle M. Positron emisjonstomografi avbildning av amfetamin-indusert dopaminfrigjøring i humant cortex : En sammenlignende evaluering av høye affinitetsdopamin D (2 / 3) radiotracere [(11) C] FLB 457 og [(11) C] fallypride. Synapse. 2009, 63: 447-461. [PubMed]
137. Narendran R, Hwang DR, Slifstein M, Talbot PS, Erritzoe D, Huang Y, Cooper TB, Martinez D, Kegeles LS, bi-Dargham A, Laruelle M. In vivo sårbarhet for konkurranse av endogen dopamin: sammenligning av D2 reseptoragonist radiotracer (-) - N- [11C] propyl-norapomorfin ([11C] NPA) med D2 reseptor antagonist radiotracer [11C] -rakloprid. Synapse. 2004, 52: 188-208. [PubMed]
138. Narendran R, Slifstein M, Guillin O, Hwang Y, Hwang DR, Scher E, Reeder S, Rabiner E, Laruelle M. Dopamine (D2 / 3) reseptor agonist positron emission tomography radiotracer [11C] - (+) - PHNO is a D3 reseptor foretrekker agonist in vivo. Synapse. 2006, 60: 485-495. [PubMed]
139. Neigh GN, Arnold HM, Sarter M, Bruno JP. Ulikheter mellom virkningene av intra-accumbens administrering av amfetamin og eksponering for et nytt miljø på accumbens dopamin og kortikale acetylkolinfrigjøring. Brain Res. 2001, 894: 354-358. [PubMed]
140. Niv Y. Kostnad, nytte, tonic, fasisk: hva forteller svarprosentene oss om dopamin og motivasjon? Ann.NYAcad.Sci. 2007, 1104: 357-376. [PubMed]
141. Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kvantifisering av [11C] FLB 457-binding til ekstrastriatale dopaminreseptorer i den menneskelige hjerne. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1999, 19: 1164-1173. [PubMed]
142. Ouchi Y, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Okada H, Torizuka T, Sakamoto M. Effekt av enkel motorisk ytelse på regional dopaminfrigjøring i striatum hos pasienter med Parkinsonsykdom og friske personer: en positronemisjonstomografistudie. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2002, 22: 746-752. [PubMed]
143. Owen AM. Kognitiv dysfunksjon ved Parkinsons sykdom: rollen som frontostriatal kretsløp. Hjerneforsker. 2004, 10: 525-537. [PubMed]
144. Owen AM, Doyon J, Petrides M, Evans AC. Planlegging og romlig arbeidsminne: en positronemisjonstomografistudie hos mennesker. Eur.J.Neurosci. 1996, 8: 353-364. [PubMed]
145. Pappata S, Dehaene S, Poline JB, Gregoire MC, Jobert A, Delforge J, Frouin V, Bottlaender M, Dolle F, Di GL, Syrota A. In vivo påvisning av striatal dopaminfrigjøring under belønning: en PET-studie med [(11 ) C] raclopride og en enkelt dynamisk skanning. Neuroimage. 2002, 16: 1015-1027. [PubMed]
146. Patel VD, Lee DE, Alexoff DL, Dewey SL, Schiffer WK. Imaging frigjøring av dopamin med positronemisjonstomografi (PET) og 11C-raclopride hos fritt bevegelige dyr. Neuroimage. 2008, 41: 1051-1066. [PubMed]
147. Perruchot F, Reilhac A, Grova C, Evans AC, Dagher A. Bevegelseskorreksjon av multi-frame PET-data. IEEE Trans Nucl Sci konferansepost. 2004, 5: 3186-3190.
148. Peters JL, Michael AC. Endringer i kinetikken ved frigjøring og opptak av dopamin har forskjellig effekt på den romlige fordelingen av ekstracellulær dopaminkonsentrasjon i rottestriatum. J. Neurochem. 2000, 74: 1563-1573. [PubMed]
149. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic pathways in fear conditioning. Prog.Neurobiol. 2004, 74: 301-320. [PubMed]
150. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Underdosering av dopamin fremmer kokain-søking. Natur. 2003, 422: 614-618. [PubMed]
151. Piccini P, Pavese N, Brooks DJ. Endogen frigjøring av dopamin etter farmakologiske utfordringer ved Parkinsons sykdom. Ann.Neurol. 2003, 53: 647-653. [PubMed]
152. Pickel VM, Beckley SC, Joh TH, Reis DJ. Ultrastrukturell immunocytokjemisk lokalisering av tyrosinhydroksylase i neostriatum. Brain Res. 1981, 225: 373-385. [PubMed]
153. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA. Selvadministrasjon av kokain produserer et progressivt engasjement av limbiske, assosierende og sensorimotoriske streatal domener. J.Neurosci. 2004, 24: 3554-3562. [PubMed]
154. Pretorius L, Kitamura Y, Mehta MA, Montgomery AJ, Asselin MC. Kan endringer i ekstrastriatal binding til D2 / 3 reseptorer ved å oppdages ved bruk av PET / [11C] raclopride? Neuroimage. 2004, 22: T89-T90.
155. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Dopamine frigjøring som respons på et psykologisk stress hos mennesker og dets forhold til morsomsorg i tidlig liv: en positronemisjonstomografistudie som bruker [11C] raclopride. J.Neurosci. 2004, 24: 2825-2831. [PubMed]
156. Pycock CJ, Kerwin RW, Carter CJ. Effekt av lesjon av kortikale dopaminterminaler på subkortikale dopaminreseptorer hos rotter. Natur. 1980, 286: 74-76. [PubMed]
157. Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetaminindusert forskyvning av [18F] fallypride in striatum og ekstrastriatale regioner hos mennesker. Neuropsychopharmacology. 2006a, 31: 1016-1026. [PubMed]
158. Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Kjønnsforskjeller i amfetaminindusert fortrengning av [(18) F] fallypride i striatal og ekstrastriatale regioner: en PET-studie. Am.J.Psychiatry. 2006b, 163: 1639-1641. [PubMed]
159. Rice ME, Cragg SJ. Dopaminutslipp etter kvanteløsning: Tenk overføring av dopamin i nigrostriatal trasé. Brain Res.Rev. 2008 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
160. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Anatomiske og affinitetstilstandssammenligninger mellom dopamin D1 og D2-reseptorer i rotte sentralnervesystemet. Neuroscience. 1989, 30: 767-777. [PubMed]
161. Roberts AC, De Salvia MA, Wilkinson LS, Collins P, Muir JL, Everitt BJ, Robbins TW. 6-Hydroxydopamin-lesjoner av den prefrontale cortex hos aper øker ytelsen på en analog av Wisconsin Card Sort Test: mulige interaksjoner med subkortikalt dopamin. J.Neurosci. 1994, 14: 2531-2544. [PubMed]
162. Robinson DL, Heien ML, Wightman RM. Frekvensen av dopaminkonsentrasjonsoverganger øker i rygg og ventral striatum hos hannrotter under introduksjon av konspesifikasjoner. J.Neurosci. 2002, 22: 10477-10486. [PubMed]
163. Robinson DL, Phillips PE, Budygin EA, Trafton BJ, Garris PA, Wightman RM. Forandringer i under sekundet i akkumulert dopamin under seksuell atferd hos hannrotter. NeuroReport. 2001, 12: 2549-2552. [PubMed]
164. Roesch-Ely D, Scheffel H, Weiland S, Schwaninger M, Hundemer HP, Kolter T, Weisbrod M. Differensiell dopaminerg modulasjon av utøvende kontroll i friske fag. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 178: 420 – 430. [PubMed]
165. Rogers RD, Andrews TC, Grasby PM, Brooks DJ, Robbins TW. Kontrasterende kortikale og subkortikale aktiveringer produsert av oppmerksomhetsinnstilt forskyvnings- og reverseringslæring hos mennesker. J.Cogn Neurosci. 2000, 12: 142-162. [PubMed]
166. Rosa NP, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Metylfenidat fremkalte potensiering av ekstracellulær dopamin i hjernen til ungdommer med for tidlig fødsel: korrelasjon med oppmerksomhetsunderskudd. Ann.NYAcad.Sci. 2002, 965: 434-439. [PubMed]
167. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopaminmediert modulasjon av luktfremkalte amygdala-potensialer under pavlovsk kondisjonering. Natur. 2002, 417: 282-287. [PubMed]
168. Ross SB, Jackson DM. Kinetiske egenskaper ved akkumulering av 3H-racloprid i musehjernen in vivo. Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 1989a, 340: 6-12. [PubMed]
169. Ross SB, Jackson DM. Kinetiske egenskaper ved in vivo-akkumulering av 3H - (-) - Nn-propylnorapomorfin i musens hjerne. Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 1989b, 340: 13-20. [PubMed]
170. Ruttimann UE, Andreason PJ, Rio D. Hovedbevegelse under positronemisjonstomografi: er det betydelig? Psykiatri Res. 1995, 61: 43-51. [PubMed]
171. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Frigjøring av dopamin fra Nucleus-accumbens øker under instrumentell spakpressing for mat, men ikke gratis matforbruk. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994, 49: 25-31. [PubMed]
172. Salamone JD. Funksjoner av mesolimbisk dopamin: endring av konsepter og skiftende paradigmer. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 389. [PubMed]
173. Sawaguchi T, Goldman-Rakic ​​PS. D1 dopaminreseptorer i prefrontal cortex: involvering i arbeidsminnet. Vitenskap. 1991, 251: 947-950. [PubMed]
174. Sawamoto N, Piccini P, Hotton G, Pavese N, Thielemans K, Brooks DJ. Kognitive mangler og striato-frontal dopamin frigjøring ved Parkinsons sykdom. Hjerne. 2008, 131: 1294-1302. [PubMed]
175. Schiffer WK, Volkow ND, Fowler JS, Alexoff DL, Logan J, Dewey SL. Terapeutiske doser av amfetamin eller metylfenidat øker differensielt synaptisk og ekstracellulært dopamin. Synapse. 2006, 59: 243-251. [PubMed]
176. Schommartz B, Larisch R, Vosberg H, Muller-Gartner HM. Striatal frigjøring av dopamin i lesing og skriving målt med [123I] jodbenzamid og enkeltfotonemisjon computertomografi i høyrehendte mennesker. Neurosci.Lett. 2000, 292: 37-40. [PubMed]
177. Schott BH, Minuzzi L, Krebs RM, Elmenhorst D, Lang M, Winz OH, Seidenbecher CI, Coenen HH, Heinze HJ, Zilles K, Duzel E, Bauer A. Mesolimbisk funksjonell magnetisk resonans avbildning aktiveringer under belønning forventning korrelerer med belønning-relaterte ventral striatal frigjøring av dopamin. J.Neurosci. 2008, 28: 14311-14319. [PubMed]
178. Schultz W. Dopamine nevroner og deres rolle i belønningsmekanismer. Curr.Opin.Neurobiol. 1997, 7: 191-197. [PubMed]
179. Schultz W. Prediktivt belønningssignal for dopaminuroner. J.Neurophysiol. 1998, 80: 1-27. [PubMed]
180. Schultz W, Romo R. Neuronal aktivitet i ape striatum under igangsetting av bevegelser. Exp.Brain Res. 1988, 71: 431-436. [PubMed]
181. Scott DJ, Heitzeg MM, Koeppe RA, Stohler CS, Zubieta JK. Variasjoner i menneskelig smerte stress opplever formidlet av ventral og dorsal basale ganglia dopamin aktivitet. J.Neurosci. 2006, 26: 10789-10795. [PubMed]
182. Scott DJ, Stohler CS, Egnatuk CM, Wang H, Koeppe RA, Zubieta JK. Individuelle forskjeller i belønningsrespons forklarer placebo-induserte forventninger og effekter. Neuron. 2007a, 55: 325-336. [PubMed]
183. Scott DJ, Stohler CS, Egnatuk CM, Wang H, Koeppe RA, Zubieta JK. Placebo- og nocebo-effekter er definert av motsatte opioid- og dopaminerge responser. Arch.Gen.Psychiatry. 2008, 65: 220-231. [PubMed]
184. Scott DJ, Stohler CS, Koeppe RA, Zubieta JK. Tidsforløp for endring i [11C] carfentanil og [11C] raclopridbindingspotensial etter en ikke-farmakologisk utfordring. Synapse. 2007b, 61: 707-714. [PubMed]
185. Seeman P, Guan HC, Niznik HB. Endogen dopamin senker dopamin D2 reseptortetthet målt ved [3H] raclopride: implikasjoner for positronemisjonstomografi av den menneskelige hjerne. Synapse. 1989, 3: 96-97. [PubMed]
186. Seeman P, Tallerico T, Ko F. Dopamine fortrenger [3H] domperidon fra steder med høy affinitet til dopamin D2-reseptoren, men ikke [3H] raclopride eller [3H] spiperon i isotonisk medium: Implikasjoner for humant positronemisjonstomografi. Synapse. 2003, 49: 209-215. [PubMed]
187. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Longitudinell topografi og interdigitering av kortikostriatale fremspring i rhesus-apen. J.Neurosci. 1985, 5: 776-794. [PubMed]
188. Sesack SR, Aoki C, Pickel VM. Ultrastrukturell lokalisering av D2 reseptorlignende immunreaktivitet i dopamin-neuroner i mellomhinnen og deres streatal mål. J.Neurosci. 1994, 14: 88-106. [PubMed]
189. Shi B, Narayanan TK, Christian BT, Chattopadhyay S, Mukherjee J. Syntese og biologisk evaluering av bindingen av dopamin D2 / D3 reseptoragonist, (R, S) -5-hydroxy-2- (N-propyl-N- (N-propyl-N-) 5 ′ - (18) F-fluoropentyl) aminotetralin ((18) F-5-OH-FPPAT) i gnagere og ikke-menneskelige primater. Nucl.Med.Biol. 2004; 31: 303 – 311. [PubMed]
190. Sibley DR, De LA, Creese I. Anterior hypofyse dopaminreseptorer. Demonstrasjon av interkonvertible tilstander med høy og lav affinitet til D-2-dopaminreseptoren. J. Biol. 1982, 257: 6351-6361. [PubMed]
191. Sanger HS, Szymanski S, Giuliano J, Yokoi F, Dogan AS, Brasic JR, Zhou Y, Grace AA, Wong DF. Forhøyet intrasynaptisk dopaminfrigjøring i Tourettes syndrom målt med PET. Am.J.Psychiatry. 2002, 159: 1329-1336. [PubMed]
192. Slifstein M, Laruelle M. Effekter av statistisk støy på grafisk analyse av PET-neuroreseptorstudier. J.Nucl.Med. 2000, 41: 2083-2088. [PubMed]
193. Slifstein M, Laruelle M. Modeller og metoder for avledning av in vivo nevreseptorparametere med PET og SPECT reversible radiotracere. Nucl.Med.Biol. 2001, 28: 595-608. [PubMed]
194. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, Sudo Y, Talbot PS, Huang Y, Laruelle M. Effekt av amfetamin på [(18) F] fallypride in vivo binding til D (2) reseptorer i striatal og ekstrastriatal regioner i primat hjernen : Enkel bolus og bolus pluss konstante infusjonsstudier. Synapse. 2004, 54: 46-63. [PubMed]
195. Små DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Feeding-indusert dopaminfrigivelse i dorsalstriatum korrelerer med måltidsverdighetsverdier hos friske humane frivillige. Neuroimage. 2003, 19: 1709-1715. [PubMed]
196. Sokoloff P, Andrieux M, Besancon R, Pilon C, Martres MP, Giros B, Schwartz JC. Farmakologi av human dopamin D3 reseptor uttrykt i en pattedyrcellelinje: sammenligning med D2 reseptor. Eur. 1992, 225: 331-337. [PubMed]
197. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC. Molekylær kloning og karakterisering av en ny dopaminreseptor (D3) som et mål for nevroleptika. Natur. 1990, 347: 146-151. [PubMed]
198. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD. En mikrodialysestudie av nucleus accumbens kjerne og skalldopamin under operant som reagerte hos rotta. Neuroscience. 1998, 86: 1001-1009. [PubMed]
199. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D, Dagher A. Stressindusert Dopamin-frigjøring hos mennesker i fare for psykose: en [(11) C] Raclopride PET-studie. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 2033-2041. [PubMed]
200. Sorg BA, Kalivas PW. Effekter av kokain og fotskokkpåvirkning på ekstracellulære dopaminnivåer i det ventrale striatum. Brain Res. 1991, 559: 29-36. [PubMed]
201. Steinfels GF, Heym J, Strecker RE, Jacobs BL. Atferdskorrelasjoner av dopaminerg enhetsaktivitet hos fritt bevegelige katter. Brain Res. 1983, 258: 217-228. [PubMed]
202. Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pelleccia G, Rusjan P, Houle S, Strafella AP. Økt frigjøring av striatal dopamin hos parkinsonpasienter med patologisk pengespill: en [11C] raclopride PET-studie. Hjerne. 2009 doi: 10.1093 / hjerne / awp054. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
203. Strafella AP, Ko JH, Grant J, Fraraccio M, Monchi O. Corticostriatal funksjonelle interaksjoner ved Parkinsons sykdom: en rTMS / [11C] racloprid PET-studie. Eur.J.Neurosci. 2005, 22: 2946-2952. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
204. Strafella AP, Ko JH, Monchi O. Terapeutisk anvendelse av transkraniell magnetisk stimulering ved Parkinsons sykdom: forventningens bidrag. Neuroimage. 2006, 31: 1666-1672. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
205. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. Gjentatt transkraniell magnetisk stimulering av den humane prefrontale cortex induserer frigjøring av dopamin i kaudatkjernen. J.Neurosci. 2001, 21: RC157. [PubMed]
206. Strafella AP, Paus T, Fraraccio M, Dagher A. Striatal frigjøring av dopamin indusert av repeterende transkranial magnetisk stimulering av den menneskelige motoriske cortex. Hjerne. 2003, 126: 2609-2615. [PubMed]
207. Studholme C, Hill DL, Hawkes DJ. Automatisert 3-D-registrering av MR- og CT-bilder av hodet. Med.Image Anal. 1996, 1: 163-175. [PubMed]
208. Sun W, Ginovart N, Ko F, Seeman P, Kapur S. In vivo bevis for dopamin-mediert internalisering av D2-reseptorer etter amfetamin: Differensielle funn med [3H] racloprid mot [3H] spiperon. Mol.Pharmacol. 2003, 63: 456-462. [PubMed]
209. Taber MT, Fibiger HC. Elektrisk stimulering av den mediale prefrontale cortex øker frigjøringen av dopamin i striatum. Neuropsychopharmacology. 1993, 9: 271-275. [PubMed]
210. Taber MT, Fibiger HC. Elektrisk stimulering av den prefrontale cortex øker frigjøringen av dopamin i rotenes kjernehus: modulasjon av metabotrope glutamatreseptorer. J.Neurosci. 1995, 15: 3896-3904. [PubMed]
211. Thompson JL, Pogue-Geile MF, Grace AA. Utviklingspatologi, dopamin og stress: en modell for begynnelsen av symptomer på schizofreni. Schizophr.Bull. 2004, 30: 875-900. [PubMed]
212. Tsukada H, Nishiyama S, Kakiuchi T, Ohba H, Sato K, Harada N. Er synaptisk dopaminkonsentrasjon den eksklusive faktoren som endrer in vivo-binding av [11C] raclopride ?: PET-studier kombinert med mikrodialyse i bevisste aper. Brain Res. 1999, 841: 160-169. [PubMed]
213. Turkheimer FE, Brett M, Visvikis D, Cunningham VJ. Multiresolusjonsanalyse av emisjonstomografibilder i wavelet-domenet. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1999, 19: 1189-1208. [PubMed]
214. Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, Iguchi A, Ingram DK. Involvering av dopamin D (2) reseptorer i kompleks labyrintelæring og acetylkolinfrigjøring i ventral hippocampus hos rotter. Neuroscience. 2001, 103: 27-33. [PubMed]
215. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Avkoding av dopaminkonsentrasjon i sanntid endres i caudat-putamen under tonic og fasisk avfyring. J. Neurochem. 2003, 87: 1284-1295. [PubMed]
216. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Franceschi D, Maynard L, Ding YS, Gatley SJ, Gifford A, Zhu W, Swanson JM. Forholdet mellom blokade av dopamintransportører med oral metylfenidat og økningen i ekstracellulær dopamin: terapeutiske implikasjoner. Synapse. 2002a, 43: 181-187. [PubMed]
217. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Reduserte striatal dopaminerg respons hos avgiftede kokainavhengige personer. Natur. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
218. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N. “Nonhedonic” matmotivasjon hos mennesker involverer dopamin i ryggstriatum og metylfenidat forsterker dette effekt. Synapse. 2002b, 44: 175-180. [PubMed]
219. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Imaging endogen dopamin konkurranse med [11C] raclopride i den menneskelige hjerne. Synapse. 1994, 16: 255-262. [PubMed]
220. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F, Maynard L, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Wong C, Vaska P, Zhu W, Swanson JM. Bevis for at metylfenidat forbedrer salatiteten av en matematisk oppgave ved å øke dopamin i den menneskelige hjernen. Am.J.Psychiatry. 2004, 161: 1173-1180. [PubMed]
221. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, Telang F, Solanto MV, Fowler JS, Logan J, Ma Y, Schulz K, Pradhan K, Wong C, Swanson JM. Deprimert dopaminaktivitet i caudat og foreløpig bevis for limbisk involvering hos voksne med oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse. Arch.Gen.Psychiatry. 2007, 64: 932-940. [PubMed]
222. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainstikk og dopamin i ryggstriatum: mekanisme for sug i kokainavhengighet. J.Neurosci. 2006, 26: 6583-6588. [PubMed]
223. Vollenweider FX, Vontobel P, Hell D, Leenders KL. 5-HT-modulering av dopaminfrigjøring i basalganglier i psilocybin-indusert psykose hos mennesker - en PET-studie med [11C] racloprid. Nevropsykofarmakologi. 1999; 20: 424-433. [PubMed]
224. Walker EF, Diforio D. Schizofreni: en neural diatese-stress-modell. Psychol.Rev. 1997, 104: 667-685. [PubMed]
225. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Franceschi D, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Netusil N. PET-studier av effekten av aerob trening på menneskelig striatal dopaminfrigjøring. J.Nucl.Med. 2000, 41: 1352-1356. [PubMed]
226. Watabe H, Endres CJ, Breier A, Schmall B, Eckelman WC, Carson RE. Måling av frigjøring av dopamin med kontinuerlig infusjon av [11C] raclopride: optimalisering og signal-til-støyhensyn. J.Nucl.Med. 2000, 41: 522-530. [PubMed]
227. Wightman RM. Deteksjonsteknologier. Probing cellulær kjemi i biologiske systemer med mikroelektroder. Vitenskap. 2006, 311: 1570-1574. [PubMed]
228. Willeit M, Ginovart N, Graff A, Rusjan P, Vitcu I, Houle S, Seeman P, Wilson AA, Kapur S. Første menneskelige bevis på d-amfetamin indusert fortrengning av en D2 / 3 agonistradioligand: A [11C] - ( +) - PHNO positron emission tomography study. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 279-289. [PubMed]
229. Willeit M, Ginovart N, Kapur S, Houle S, Hussey D, Seeman P, Wilson AA. Høykaffinitetstilstander av humant dopamin D2 / 3 reseptorer avbildet av agonisten [11C] - (+) - PHNO. Biol.Psychiatry. 2006, 59: 389-394. [PubMed]
230. Wilson AA, McCormick P, Kapur S, Willeit M, Garcia A, Hussey D, Houle S, Seeman P, Ginovart N. Radiosynthesis og evaluering av [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H -naphtho [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol som en potensiell radiotracer for in vivo avbildning av dopamin D2 høyaffinitetstilstand med positronemisjonstomografi. Chem. 2005, 48: 4153-4160. [PubMed]
231. Woods RP, Cherry SR, Mazziotta JC. Rask automatisert algoritme for å justere og reslicere PET-bilder. J.Comput.Assist.Tomogr. 1992, 16: 620-633. [PubMed]
232. Woods RP, Mazziotta JC, Cherry SR. MR-PET-registrering med automatisert algoritme. J.Comput.Assist.Tomogr. 1993, 17: 536-546. [PubMed]
233. Yoder KK, Kareken DA, Morris ED. Hva tenkte de? Kognitive tilstander kan påvirke [11C] raclopridbindingspotensialet i striatum. Neurosci.Lett. 2008, 430: 38-42. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
234. Yoder KK, Morris ED, Constantinescu CC, Cheng TE, Normandin MD, O'Connor SJ, Kareken DA. Når det du ser ikke er det du får: alkohol signaler, alkoholadministrasjon, prediksjonsfeil og menneskelig striatal dopamin. Alkohol Clin.Exp.Res. 2009, 33: 139-149. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
235. Yoder KK, Wang C, Morris ED. Endring i bindingspotensial som en kvantitativ indeks for frigjøring av nevrotransmitter er svært følsom for relativ timing og kinetikk av sporen og den endogene liganden. J.Nucl.Med. 2004, 45: 903-911. [PubMed]
236. Yung KK, Bolam JP, Smith AD, Hersch SM, Ciliax BJ, Levey AI. Immunocytochemical lokalisering av D1 og D2 dopamin reseptorer i basalgangliene i rotta: lys og elektronmikroskopi. Neuroscience. 1995, 65: 709-730. [PubMed]
237. Zald DH, Boileau I, El-Dearedy W, Gunn R, McGlone F, Dichter GS, Dagher A. Dopamine-overføring i menneskets striatum under økonomiske belønningsoppgaver. J.Neurosci. 2004, 24: 4105-4112. [PubMed]
238. Zijlstra S, van der WH, Wiegman T, Visser GM, Korf J, Vaalburg W. Syntese og in vivo distribusjon i rotten av en dopaminagonist: N - ([11C] metyl) norapomorfin. Nucl.Med.Biol. 1993, 20: 7-12. [PubMed]
239. Zoli M, Torri C, Ferrari R, Jansson A, Zini I, Fuxe K, Agnati LF. Fremveksten av volumoverføringskonseptet. Brain Res.Brain Res.Rev. 1998, 26: 136-147. [PubMed]