KOMMENTARER: forskningsrevisjon om tonisk (baseline) versus phasic (spikes) dopamin.
Neuropharmacology. 2007 Okt; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Gå til Y, Otani S, Grace AA.
kilde
Institutt for psykiatri, McGill University, Research and Training Building, 1033 Pine Avenue vest, Montreal, Quebec H3A 1A1, Canada. [e-postbeskyttet]
Abstrakt
Dopamin har gjennomgått omfattende undersøkelser på grunn av sitt kjente engasjement i en rekke nevrologiske og psykiatriske lidelser. Spesielt har studier i patologiske forhold fokusert på rollene med høy amplitude, fasisk fremkalt dopaminfrigivelse i områder som prefrontal cortex og striatum. Imidlertid har forskning vist at dopaminfrigivelse kan være mer kompleks enn bare fasisk frigjøring; Det er således også en tonisk, bakgrunnsdopaminfrigivelse, med endringer i tonisk dopaminfrigivelse som sannsynligvis har unike og viktige funksjonelle roller. Dessverre har imidlertid tonisk dopaminfrigjøring relativt lite oppmerksomhet. I denne vurderingen oppsummerer vi våre nyere studier og diskuterer hvordan modulering av dopaminsystemet både i form av fasisk aktivering og demping av tonisk dopamin er viktig for funksjonene i hjerneområder som mottar denne dopamininnerveringen, og at ubalanser i disse dopaminfrigjøringsmekanismer kan spille en viktig rolle i psykiatriske forstyrrelser som schizofreni.
Nøkkelord: Limbic System, Prefrontal Cortex, Nucleus Accumbens, Kognitive Funksjoner, Animal Model, Schizophrenia
1. Innledning
Siden sin beskrivelse i hjernen av Carlsson i 1957 (Carlsson et al., 1957) har rollene til dopamin (DA) blitt grundig studert på grunn av det demonstrerte involvering av dette transmittersystemet i flerdimensjonale hjernefunksjoner som læring og minne (Grecksch og Matties, 1981), motivasjon (Everitt og Robbins, 2005) og emosjonelle atferd (Nader og LeDoux, 1999). Videre har forstyrrelser av DA-systemer vært involvert i store nevrologiske og psykiatriske lidelser, inkludert Parkinsons sykdom og schizofreni (Hornykiewicz, 1966). I våre nyere studier gir vi et unikt perspektiv på den funksjonelle relevansen av DA systemregulering, der vi foreslår at en "reduksjon" av DA-utgivelse kan være like viktig som en "økning" av DA-frigjøring i modulerende atferd.
2. Dopaminpiggfire og dopaminfrigivelse
DA neuroner utviser to forskjellige måter å spike avfyring: tonic single spike aktivitet og burst spike firing (Grace og Bunney, 1984a; Grace og Bunney, 1984b). Tonic firing refererer til spontant forekommende baseline spike aktivitet og drives av pacemaker-lignende membran strømmer av DA neurons (Grace og Bunney, 1984b; Grace og Onn, 1989). Imidlertid er disse DA-neuronene påvirket av en svært kraftig GABAergisk inhibering, noe som forhindrer at noen DA-neuroner brenner spontant i basal tilstand (Grace and Bunney, 1979). Tonisk avfyring av DA-neuroner har vist seg å ligge under grunnlinjen tonisk nivå av DA-konsentrasjon innenfor striatumet (f.eks. 10-20 nM i striatalområdet (Keef et al., 1993)). Studier tyder på at dette er formidlet av en flukt fra DA fra synaps til ekstrasyanptisk rom (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Derfor er konsentrasjonen av tonisk ekstracellulær DA avhengig av antall DA-neuroner som demonstrerer spontan tonisk spikeaktivitet (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
I kontrakt er fasisk aktivering av DA-systemet som er representert ved det bristende spike-brannmønsteret avhengig av glutamatergisk excitatorisk synaptisk kjøring på DA-neuroner fra en rekke områder, inkludert pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al. ., 1995) og subthalamuskjernen (Smith og Grace, 1992). Burst spike firing utløser en høy amplitude (f.eks. Hundrevis av μM til mM nivåer), forbigående phasic DA-frigjøring intrasynaptisk innenfor de målrettede områdene (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Denne høy amplitude DA-frigivelsen foreslås likevel å være gjenstand for kraftig, umiddelbar gjenopptakelse i presynaptiske terminaler via DA-transportører (Chergui et al., 1994, Suaud-Chagny et al., 1995), og derfor ville phasic DA-frigivelse virke forbigående i det synaptiske spaltet og i umiddelbar nærhet til synapset (Floresco et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).
En rekke elektrofysiologiske studier av Schultz (Schultz et al., 1993, Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) har vist atferdskorrelater av tonisk og bystspising av DA neuroner. Dermed utviser DA nevroner en sprengningsfire som utløses ved presentasjon av uventede belønninger eller sensoriske signaler som forutsier slike belønninger (Schultz et al., 1993). I kontrakt har studier også avslørt at en forbigående undertrykkelse av tonisk spikefire i DA-neuroner oppstår som følge av utelatelse av forventede fordeler (Tobler et al., 2003) eller aversive stimuli (Grace and Bunney, 1979, Ungless et al. 2004). Schultz antyder at disse mønstrene av DA spike firing kunne brukes som læringssignaler i målrettede hjernestrukturer (Waelti et al., 2001). Ikke desto mindre var den uklare tydelige funksjonelle virkningen av DA-frigjøring som oppstår som følge av bristespikefire mot undertrykkelse av tonisk spikeaktivitet av DA-neuroner i målområdet.
3. Dopaminmodulering av afferent-inngang i kjernen accumbens
For å illustrere den funksjonelle relevansen av DA-systemoverføring i form av meldingene som er formidlet av burstfire mot undertrykkelse av tonisk avfyring av DA-neuroner i de målrettede områdene, undersøkte vi påvirkningen av tonisk og phasic DA-frigjøring på moduleringen av afferente innganger i kjernen accumbens (NAcc), hvor en tett DA innervering fra ventral tegmental området (VTA) er tilstede (Voorn et al., 1986). NAcc antas å regulere målrettet adferd (Mogenson et al., 1980) da den mottar konvergerende synaptiske innganger fra limbiske strukturer og PFC (Finch, 1966, Fransk og Totterdell, 2002). Dermed er NAcc lokalisert der kontekstuell og emosjonell informasjon behandlet i limbiske strukturer og motorplanlegging behandlet i PFC kunne integreres (Grace, 2000).
Ved å bruke in vivo elektrofysiologi kombinert med farmakologiske manipulasjoner av DA-systemet i NAcc, fant vi at selektiv modulering av limbiske og PFC-innganger er formidlet av henholdsvis DA D1 og D2-reseptorer (Goto and Grace, 2005). Dermed aktiverte aktivering av D1-reseptorer limbiske innganger i NAcc uten å påvirke PFC-innganger, selv om blokkering av D1-reseptorer med en D1-antagonist ikke ga betydelige effekter på enten limbiske eller PFC-innganger. I motsetning fant vi at aktivering og inaktivering av D2-reseptorer dempet og lettet, henholdsvis, responser mediert av PFC-innganger uten å påvirke limbiske innganger. Dette antyder at, i motsetning til D1-reseptorstimulering, er striatal D2-reseptorer under påvirkning av DA i grunnlinjen, og kan moduleres opp eller ned fra denne tilstanden. Videre manipulerte vi også phasic og tonic DA-frigjøring i NAcc med aktivering og inaktivering av de basale ganglia-kjernene som regulerer disse forskjellige aktivitetsmønstrene som vi nylig rapporterte (Floresco et al., 2003). Selektiv tilpasning av limbiske innganger ble observert når fasisk DA-frigjøring (mediert av DA neuron burst firing) økes, mens økninger og reduksjoner i tonisk DA-frigivelse selektivt dempes og tilrettelegges, henholdsvis PFC-inngangene. Samlet sett tyder disse observasjonene på at phasic DA-frigivelse aktiverer D1-reseptorer for å lette limbiske innganger, mens tonic DA-frigjøring har toveis-effekt på PFC-innganger via D2-reseptorer, med økende tonisk D2-stimulering dempende PFC-avferente innganger og reduksjoner i tonisk D2-stimulering tilrettelegging PFC-innganger.
I tillegg til de fysiologiske konsekvensene av tonisk og fasisk DA-systemmodulasjon, ble disse tydelige DA-aktivitetstilstandene også funnet å vise atferdsselektive effekter. Ved hjelp av en oppførselstiltak for diskriminering fant vi derfor at tilrettelegging av limbiske innganger i NAcc av phasic DA-frigivelsesaktiverende D1-reseptorer er nødvendig for å lære av en responsstrategi i forsterkningsinlæring, mens en reduksjon av tonisk DA-stimulering av D2-reseptorer er avgjørende for å tillate bytte til en ny responsstrategi når kriteriene for å oppnå målene er endret (Goto and Grace, 2005). Derfor kan undertrykkelse av tonisk spikefire av DA-neuroner ved utelatelse av forventede belønninger, som burde resultere i en reduksjon av tonisk DA-frigjøring i NAcc, brukes til å selektivt lette behandling av cortico-striatal informasjon som medierer atferds fleksibilitet (Meck and Benson, 2002).
4. Påvirkning av stress på dopamin-avhengig synaptisk plastisitet
PFC er en annen region som mottar DA innervering fra VTA (Thierry et al., 1973). I motsetning til striatum er denne mesokortiske DA innerveringen i PFC relativt liten; På grunn av det lavere antallet opptakssider og den høye DA-omsetningen i denne regionen utøver DA fremdeles fremtredende elektrofysiologiske og atferdsvirkninger i denne hjernegionen. DA-utgivelsen i PFC har vist seg å være kritisk for kognitive funksjoner som arbeidsminne (Goldman-Rakic, 1995). Videre rapporteres endringer i DA-frigivelse i PFC å forekomme ved eksponering for stress. Dermed har studier vist at DA-frigivelse i PFC økes ved akutt stresseksponering (Gresch et al., 1994, Morrow et al., 2000), mens når stress blir kronisk (f.eks. Over 2 uker stressende tilstand) av baseline DA frigjøring i PFC er observert (Gresch et al., 1994). Virkningen av slike økninger og reduksjoner i DA-frigjøring på induksjonen av synaptisk plastisitet i PFC-nettverk ble undersøkt som synaptisk plastisitet, slik som langvarig potensiering (LTP) og depresjon (LTD) i PFC: en prosess kjent som DA-avhengig (Otani et al., 2003). Vi fant at LTP-induksjon i hippocampale afferenter inn i PFC, som avhenger av D1-aktivering (Gurden et al., 2000), ble lettet med en kort periode med akutt stresseksponering, mens når eksponeringen for stress er forlenget, er LTP-induksjon svekket (Goto and Grace, 2006). Som et resultat er det et invertert U-formet forhold mellom induksjonen av synaptisk plastisitet i hippocampal-PFC-banen og varigheten av stresseksponering, som er korrelert med mengden av DA-frigjøring under stresseksponeringen. Selv om det ikke er uklart hvorvidt økningen i DA-frigjøringen fortsetter i løpet av LTP-induksjonen, endres DA-inducerte fosforylering av andre messenger-molekyler som CREB og DARPP-32 (Greengard, 1999), som kreves for induksjon av LTP i denne vei (Hotte et al., 2007), er kjent for å ha effekter som langt overstiger perioden for DA-reseptorstimulering (Fig. (Fig. 1A1A og and2B2B).
Figure 1
Basert på funn fra dyreforsøk kan flere modeller utledes for å redegjøre for noen av observasjonene gjort om mulige underliggende biologiske mekanismer for psykiatriske lidelser som schizofreni. (A) I normal tilstand ved moderat (mer ...)
Figur 2
Endringer i de omvendte U-formede forholdene kan bidra til patofysiologien til schizofreni. (A) Studier antyder at forholdet mellom arbeidsminne og PFC-aktivering også kan presentere som en omvendt U-form. I dette eksemplet, (mer ...)
Ved hjelp av in vitro-skiveforberedelsen har vi gitt data som har viktige implikasjoner med hensyn til funksjonell påvirkning frembrakt av reduksjon i tonisk, bakgrunn DA-frigivelse i PFC (Matsuda et al., 2006). I skivepreparatet der DA-afferenter blir transfektert fra cellelegemer og en signifikant mengde rest DA, blir det vasket ut under inkubering, da vil bakgrunnen DA-konsentrasjonen forventes å være signifikant lavere enn den tilstede i intakt in vivo tilstand. Vi fant at under slike forhold har høyfrekvent tetanisk stimulering som normalt er tilstrekkelig til å indusere LTP in vivo, i stedet resultert i induksjon av LTD. Men da en lav konsentrasjon av DA ble påført i badoppløsningen for å etterligne tonisk bakgrunn DA-frigivelse tilstede in vivo, resulterte høyfrekvensstimulering nå i induksjon av LTP, hvilket antyder at nivået av bakgrunnsmonisk DA-tone kunne bestemme polariteten til Synaptisk plastisitet som kan induseres i PFC-nettverk (Fig. 1A). En lignende reduksjon i bakgrunnen DA-tone er rapportert å forekomme innen PFC etter kronisk stresseksponering (Gresch et al., 1994). Faktisk antyder vårt foreløpige bevis at høyfrekvent stimulering som normalt induserer LTP ved hippocampale afferenter inn i PFC i in vivo tilstanden, vil i stedet resultere i induksjon av LTD når dyr blir utsatt for 2 uker med kronisk forkjølelse eller begrenset stresseksponering (Goto et al., 2007).
5. Implikasjoner av tonisk og phasic dopaminfrigivelse i psykiatriske lidelser
Hypofrontalitet og dempet DA-frigivelse i PFC er blitt foreslått som patofysiologiske faktorer i schizofreni (Andreasen et al., 1992, Yang og Chen, 2005), med en spesiell tilknytning til de negative symptomene på denne lidelsen (f.eks. Anhedonia, sosial tilbaketrekking) Andreasen et al., 1992). En lignende hypofront tilstand er også rapportert hos personer med humørsykdommer som depresjon (Galynker et al., 1998). Gitt at kronisk stress er kjent for å indusere en depressiv tilstand og derfor har vært ansatt som en dyremodell av depresjon (Katz et al., 1981), kan unormal induksjon av LTD med demping av bakgrunnsmonisk DA-frigivelse i PFC være involvert i negative symptomer på schizofreni og depresjon (figur 1B).
Selv om hypofrontalitet er foreslått å være tilstede hos schizofreni-pasienter, er det noen rapporter som tyder på at PFC-aktivitet kan være enda høyere hos schizofreni-pasienter sammenlignet med normale personer i visse tilstander, for eksempel ved å utføre relativt lett arbeidsminneoppgaver (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Disse studiene antyder derfor at et omvendt U-formet forhold eksisterer mellom arbeidsminne og aktivering av PFC, og at pasienter med skizofreni kan ha lavere arbeidsminnekapasitet sammenlignet med kontroller, noe som fører til høyere aktivering med enklere oppgaver (Fig 2A) (Manoach , 2003). Faktisk har vi funnet en lignende invertert U-formet relasjon mellom LTP-induksjon i PFC og effektene av akutt stress (Goto and Grace, 2006). Spesielt har vi også observert et skifte av denne inverterte U-formede relasjonen mot større akutt stressssårbarhet i en dyremodell av schizofreni (Fig 2B) (Goto and Grace, 2006). Faktisk er det kjent at schizofreni-pasienter utviser en karakteristikk for større sårbarhet for stress, som har vært korrelert med følsomhet for tilbakefall (Rabkin, 1980).
6. konklusjon
Økninger og reduksjoner i DA-utgivelsen kan ha markant forskjellige effekter på hjernens funksjon, som kan være både "Yin" og "Yang", avhengig av tilstanden til organismen. Derfor er overveielse av den toveisende naturen til DA-endringer viktig for de normale funksjonene i hjernegrupper som mottar DA innervering, inkludert NAcc og PFC. En unormal balanse av DA-frigivelse, spesielt i PFC, kan spille en betydelig rolle i patofysiologien til psykiatriske forstyrrelser som skizofreni og depresjon.
Takk til
Dette arbeidet ble støttet av NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), Fransk forskningsminister, Center National de la Recherche Scientifique (SO) og USPHS MH57440 (AAG).
Fotnoter
Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.
REFERANSER
1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, et al. Hypofrontalitet hos neuroleptisk-naive pasienter og hos pasienter med kronisk schizofreni. Vurdering med xenon 133 single-foton emisjon computertomografi og Tower of London. Arch Gen Psykiatri. 1992; 49 (12): 943-958 [PubMed].
2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Kompleksitet av prefrontal kortikal dysfunksjon i schizofreni: mer enn opp eller ned. Am J Psykiatri. 2003; 160 (12): 2209-2215 [PubMed].
3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyfenylalanin og 5-hydroksytryptofan som reserpinantagonister. Natur. 1957; 180 (4596): 1200 [PubMed].
4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Ikke-lineært forhold mellom impulsstrøm, dopaminfrigivelse og dopamineliminering i rottehjerne in vivo. Neuroscience. 1994; 62 (3): 641-645 [PubMed].
5. Everitt BJ, Robbins TW. Nevrale systemer for forsterkning av narkotikamisbruk: fra handlinger til vaner til tvang. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489 [PubMed].
6. Finch DM. Neurofysiologi av konvergerende synaptiske innganger fra rotte prefrontal cortex, amygdala, midline thalamus og hippocampal dannelse på enkelte neuroner av caudat / putamen og nucleus accumbens. Hippocampus. 1996; 6 (5): 495-512 [PubMed].
7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Ferdig modulering av dopaminneuronfire varierer differensielt med tonisk og fasisk dopaminoverføring. Nat neurosci. 6 (9):. 968-973 [PubMed]
8. Fransk SJ, Totterdell S. Hippocampal og prefrontale kortikale innganger monosynaptisk konvergerer med individuelle projiseringsnekroner av kjernen accumbens. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151-165 [PubMed].
9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Glutamatergiske og kolinerge innganger fra pedunculopontin tegmental kjernen til dopaminneuroner i substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331-342 [PubMed].
10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hypofrontalitet og negative symptomer ved alvorlig depressiv lidelse. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608-612 [PubMed].
11. Goldman-Rakic PS. Mobil basis for arbeidsminne. Neuron. 1995; 14 (3): 477-485 [PubMed].
12. Gå til Y, Grace AA. Dopaminerg modulering av limbisk og kortikal kjøring av kjernen accumbens i målrettet oppførsel. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812 [PubMed].
13. Gå til Y, Grace AA. Endringer i medial prefrontal kortikal aktivitet og plastisitet hos rotter med forstyrrelse av kortikal utvikling. Biolpsykiatri. 2006; 60 (11): 1259-1267 [PubMed].
14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamin, stress og plastisitet i prefrontal cortex; 40th Winter Conference on Brain Reserach; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.
15. Grace AA. Fasisk versus tonisk dopaminfrigivelse og modulering av dopamin-systemresponsivitet: en hypotese for schizofreniets etiologi. Neuroscience. 1991; 41 (1): 1-24 [PubMed].
16. Grace AA. Gating av informasjonsflyt i limbic systemet og patofysiologi av schizofreni. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330-341. [PubMed]
17. Grace AA, Bunney BS. Paradoksal GABA-eksitering av nigrale dopaminerge celler: indirekte mekling gjennom retikulatinhiberende nevroner. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211-218 [PubMed].
18. Grace AA, Bunney BS. Kontrollen av brannmønster i nigral dopaminneuroner: Burstfire. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877-2890 [PubMed].
19. Grace AA, Bunney BS. Kontrollen av brannmønsteret i nigral dopaminneuroner: single spike firing. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866-2876 [PubMed].
20. Grace AA, Onn SP. Morfologi og elektrofysiologiske egenskaper hos immunocytokjemisk identifiserte rotte dopaminneuroner registrert in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463-81 [PubMed].
21. Grecksch G, Matties H. Rollen av dopaminerge mekanismer i rottehippocampus for konsolidering i en lysstyrksdiskriminering. Psykofarmakologi (Berl) 1981; 75 (2): 165-168. [PubMed]
22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Utover dopaminreseptoren: DARPP-32 / proteinfosfatase-1-kaskade. Neuron. 1999; 23 (3): 435-447 [PubMed].
23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Stresinducert sensibilisering av dopamin og norepinefrinutløp i medial prefrontal cortex av rotte. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575-583 [PubMed].
24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Vesentlig rolle for D1, men ikke D2-reseptorer i NMDA-reseptor-avhengige langsiktige potensiering ved hippocampale prefrontale cortexsynapser in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106 [PubMed].
25. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hydroksytyramin) og hjernefunksjon. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925-64. [PubMed]
26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforylering av CREB og DARPP-32 under sent LTP ved hippocampal til prefrontale cortexsynapser in vivo. Synapse. 2007; 61 (1): 24-28 [PubMed].
27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Akutte og kroniske stresseffekter på åpne feltaktivitet i rotte: implikasjoner for en depresjonsmodell. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247-251. [PubMed]
28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. In vivo regulering av ekstracellulær dopamin i neostriatum: påvirkning av impulsaktivitet og lokale excitatoriske aminosyrer. J Neural Transm Gen Sect. 1993; 91 (23): 223-240 [PubMed].
29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Parkinsons sykdom: aktivitet av L-dopa-dekarboksylase i diskrete hjernegrupper. Vitenskap. 1970; 170 (963): 1212-1213 [PubMed].
30. Manoach DS. Prefrontal cortex dysfunksjon under arbeidsminnesytelse i skizofreni: forene avvikende funn. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285-298 [PubMed].
31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Tilstedeværelsen av bakgrunnsdopaminsignal omdanner langsiktig synaptisk depresjon til potensering i rotte prefrontal cortex. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803-4810 [PubMed].
32. Meck WH, Benson AM. Dissecting hjernens interne klokke: hvordan frontal-striatal krets holder tid og skifter oppmerksomhet. Brain Cogn. 2002; 48 (1): 195-211 [PubMed].
33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Fra motivasjon til handling: Funksjonelt grensesnitt mellom limbic systemet og motorsystemet. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69-97 [PubMed].
34. Mor BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Den rovdyr lukt, TMT, viser et unikt, stress-lignende mønster av dopaminerg og endokrinologisk aktivering i rotte. Brain Res. 2000; 864 (1): 146-151 [PubMed].
35. Nader K, LeDoux J. Den dopaminerge moduleringen av frykt: quinpirole forringer tilbakekallingen av følelsesmessige minner hos rotter. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152-165 [PubMed].
36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Dopaminerg modulering av langsiktig synaptisk plastisitet i rotte prefrontale neuroner. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251-1256 [PubMed].
37. Rabkin JG. Stressfulle livshendelser og schizofreni: en gjennomgang av forskningslitteraturen. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408-425 [PubMed].
38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Svar fra ape dopaminneuroner for å belønne og betingede stimuli under suksessive trinn for å lære en forsinket responsoppgave. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900-913 [PubMed].
39. Smith ID, Grace AA. Rollen av subthalamuskjernen i reguleringen av nigral dopaminneuronaktivitet. Synapse. 1992; 12 (4): 287-303 [PubMed].
40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Opptak av dopamin frigjort ved impulsstrøm i rotte mesolimbic og striatal systemer in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603-2611 [PubMed].
41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Dopaminerge terminaler i rottecortexen. Vitenskap. 1973; 182 (4111): 499-501 [PubMed].
42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Koding av forutsatt belønningsutelatelse av dopaminneuroner i et betinget inhiberingsparadigm. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402-10410 [PubMed].
43. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Uniform inhibering av dopaminneuroner i det ventrale tegmentale området ved aversive stimuli. Vitenskap. 2004; 303 (5666): 2040-2042 [PubMed].
44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Realtidsdekodering av dopamin-konsentrasjon endres i caudat-putamen under tonisk og fasisk avfyring. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295 [PubMed].
45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Den dopaminerge innerveringen av ventralstriatumet i rotte: En lys- og elektronmikroskopisk studie med antistoffer mot dopamin. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84-99 [PubMed].
46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminresponser overholder grunnleggende forutsetninger for formell læringsteori. Natur. 2001; 412 (6842): 43-48 [PubMed].
47. Yang CR, Chen L. Målretting prefrontal kortikal dopamin D1 og N-metyl-D-aspartat-reseptor-interaksjoner i behandling med schizofreni. Hjerneforsker. 2005; 11 (5): 452-470 [PubMed].
;