Kontekstuell interaksjon mellom nyhet og belønning behandling innenfor mesolimbic systemet (2012)

  • Hum Brain Mapp. 2012 juni; 33 (6): 1309 – 1324.
  • Publisert online 2011 apr 21. gjør jeg:  10.1002 / hbm.21288

Nico Bunzeck,*,1 Christian F Doeller,2,3,4 Ray J Dolan,5 og Emrah Duzel2,6

Denne artikkelen har vært sitert av Andre artikler i PMC.

Gå til:

Abstrakt

Medial temporal lobe (MTL) langtidsminne for nye hendelser er modulert av et kretsløp som også reagerer på belønning og inkluderer det ventrale striatum, dopaminerg midbrain og medial orbitofrontal cortex (mOFC). Dette vanlige nevrale nettverket kan reflektere en funksjonell kobling mellom nyhet og belønning der nyhet motiverer leting i jakten på belønninger; en kobling kalt også nyhet "utforskningsbonus." Vi brukte fMRI i en scene som koder for paradigme for å undersøke samspillet mellom nyhet og belønning med fokus på nevrale signaler som ligner på en utforskningsbonus. Som forventet, var belønningsrelatert langtidsminne for scenene (etter 24 timer) sterkt korrelert med aktivitet av MTL, ventral striatum og substantia nigra / ventral tegmental area (SN / VTA). Videre viste hippocampus en hovedeffekt av nyhet, striatum viste en hovedeffekt av belønning, og mOFC signaliserte både nyhet og belønning. Et samspill mellom nyhet og belønning som ligner på en letebonus ble funnet i hippocampus. Disse dataene antyder at MTL-nyhetssignaler blir tolket i forhold til deres belønningspredikatoriske egenskaper i mOFC, som forringer striatal belønningssvar. Stratumet sammen med SN / VTA regulerer deretter MTL-avhengig langtidsminnedannelse og kontekstuell utforskningsbonussignaler i hippocampus.

nøkkelord: nyhet, belønning, mesolimbisk system, minne, hippocampus, substantia nigra / ventral tegmental område, ventral striatum, mOFC, letebonus

INNLEDNING

Novelty er et motiverende fremtredende læringssignal som tiltrekker oppmerksomhet, fremmer hukommelseskoding og endrer målrettet atferd [Knight,1996; Lisman og Grace, 2005; Mesulam, 1998; Sokolov, 1963]. Nyere bevis fra menneskelige og ikke-menneskelige primatstudier øker muligheten for at de motivasjonsmessige aspektene ved nyhet delvis forholder seg til dens delte egenskaper med belønning [Bunzeck og Duzel, 2006; Kakade og Dayan, 2002; Mesulam, 1998]. Dette forslaget følger av observasjoner at i dyreforsøk aktiveres substantia nigra / ventral tegmentalområdet (SN / VTA) av mellomhjerne av stimuli som forutsier belønning så vel som stimuli som er nye [Ljungberg, et al. 1992]; for en anmeldelse se [Lisman og Grace, 2005]. På samme måte aktiveres den menneskelige SN / VTA både ved belønning [Knutson og Cooper, 2005] og nyhet [Bunzeck og Duzel, 2006; Bunzeck, et al. 2007; Wittmann, et al. 2005] så vel som ved ledetråder som forutsi deres forekomst [Knutson og Cooper, 2005; O'Doherty, et al. 2002; Wittmann, et al. 2005, 2007]. Nevrotransmitteren dopamin som produseres i SN / VTA regulerer dyptgripende motivasjonsaspekter ved atferd [Berridge, 2007; Niv, et al. 2007].

Videre er det konvergerende bevis på at hippocampus, en medial temporal lobe (MTL) -struktur, som er kritisk for dannelsen av episoder med lang sikt for nye hendelser, også er implisert i forskjellige former for belønningslæring [Devenport, et al.1981; Holscher, et al. 2003; Ploghaus, et al. 2000; Purves, et al. 1995; Rolls og Xiang, 2005; Solomon et al. 1986; Tabuchi, et al. 2000; Weiner, 2003; Wirth, et al. 2009]. For eksempel viser gnagerhippokampusen økt aktivitet i agn, men ikke ubaite labyrintarmer [Holscher, et al. 2003]; i ikke-menneskelige primater er det involvert i læring av belønningssammenslutninger [Rolls og Xiang, 2005]; hippocampal aktivitet følger regler om prediksjonsfeil for å lære aversive stimuli hos mennesker [Ploghaus, et al. 2000]; og belønning øker synkroniseringen mellom hippocampus og nucleus accumbens nevroner [Tabuchi, et al. 2000].

En normalitet i effektene av belønning og nyhet kan teoretisk forenes ved et forslag om at nyhet virker for å motivere til utforskning av et miljø for å høste belønninger [Kakade og Dayan,2002]. I følge dette forslaget er en sentral motivasjonsegenskap for nyhet potensialet til å forutsi belønning, mens kjente stimuli, hvis gjentatt i fravær av belønning, gradvis mister dette potensialet. Undersøkelsesbonushypotesen gir to typer forutsigelser: en første vedrører styrken som statusen til å være ny eller kjent kan forutsi belønning, og en andre vedrører kontekstuelt fjernvirkninger av denne beredskapen på andre stimuli. I følge den første prediksjonen, bør det å være en ny stimulans være en mer kraftig prediktor for belønning enn å være en kjent stimulans [f.eks. Wittmann, et al. 2008]. Det vil si at når nye stimuli forutsier belønning, bør forventet belønning være høyere enn når kjente stimuli forutsier belønning. Den andre (mer indirekte) prediksjonen er at den motivasjonsforsterkende effekten av nyhet på utforskende atferd skal ha en kontekstuell effekt på den motivasjonsmessige betydningen av andre stimuli som er til stede i samme kontekst. Kompatibel med dette forslaget, Bunzeck og Duzel [ 2006] viste at i en kontekst der nye stimuli er til stede, viser kjente stimuli mindre repetisjonsundertrykkelse i MTL-strukturer. Dette antyder at selv i mangel av eksplisitt belønning, i en kontekst der nye stimuli er til stede, er det en sterkere motivasjon for å utforske også de kjente stimuli i den sammenhengen [Bunzeck og Duzel, 2006]. Til dags dato har imidlertid disse spådommene om forholdet mellom nyhet og belønning ikke blitt testet direkte. I eksperimentelle termer krever dette å manipulere den belønningsforutsigende egenskapen til nyhet slik at belønninger i en gitt kontekst enten blir forutsagt ved å være ny eller ved å være kjent. Her brukte vi denne eksperimentelle tilnærmingen for å undersøke det funksjonelle samspillet mellom nyhet og belønning i en fMRI-studie.

Å forstå det funksjonelle samspillet mellom nyhet og belønning har store implikasjoner for å forstå hvordan langsiktig plastisitet for nye stimuli reguleres. Et stort antall fysiologiske bevis viser at dopamin som stammer fra SN / VTA ikke bare regulerer motivasjonsaspekter ved atferd, men er kritisk for å styrke og stabilisere hippocampal plasticitet [Frey og Morris,1998; Li, et al. 2003] og hippocampus-avhengig minnekonsolidering [O'Carroll, et al. 2006]. I følge den såkalte hippocampus-VTA-sløyfemodellen [Lisman og Grace, 2005] nyhetssignaler genereres i hippocampus og overføres til SN / VTA gjennom nucleus accumbens og ventral pallidum [Lisman og Grace, 2005]. Selv om modellen fremhever nyheten selv som det viktigste kognitive signalet til å modulere dopamin fra SN / VTA, reiser den også eksplisitt spørsmålet hvordan motivasjonsfaktorer regulerer effekten av nyhet på aktiviteten til hippocampus og SN / VTA. Målet med denne studien er å nærme seg dette spørsmålet fra utsiktspunktet for delte egenskaper mellom nyhet og belønning og deres funksjonelle interaksjon.

Hvis nyhet fungerer som et signal som motiverer utforskning for å høste belønninger [Bunzeck og Duzel,2006; Kakade og Dayan, 2002; Wittmann, et al. 2008] deler av hippocampus-SN / VTA-sløyfen skal bare vise en fortrinnsrik respons på nyhet i en sammenheng der det å være roman forutsier belønning, men ikke i en sammenheng der det å være kjent forutsier belønning. Samtidig bør forbedring av leting når man blir ny belønnes øke hippocampal-responser på kjente stimuli som presenteres i samme sammenheng, selv om disse ikke ville forutsi belønning. Derimot, i en sammenheng der det å være kjent, men ikke være roman, spår belønning, bør det være mindre kontekstuell motivasjon for å utforske, og følgelig bør hippocampal aktivitet være lav for både romanen og den kjente stimuli i den sammenhengen. Følgelig fører hypotesen om at nyhet har en egenegenskap for å motivere utforskende atferd i jakten på belønninger, til forutsigelse av et samspill mellom stimuliens nyhet og belønning. Følgelig ville hippocampus reagere sterkt på både nye og kjente stimuli når han er roman forutsier belønning og svakt på både roman og kjent stimuli når den er kjent forutsier belønning.

Den alternative muligheten er at informasjonens nyhet og belønningsstatus er uavhengig. I følge denne muligheten skal det ikke være noe funksjonelt samspill mellom nyhet og belønning. Med andre ord, deler av hippocampus-SN / VTA-sløyfen ville bare uttrykke en hovedeffekt av nyhet eller belønning, men ingen interaksjon mellom begge.

Sammensatt kan manipulering av beredskapen mellom nyhet og belønning bidra til å forstå nøkkelmekanismene som driver nyhetsresponsene i det mesolimbiske systemet. For det formål utviklet vi et paradigme der mottak av monetær belønning var betinget av nyhetsstatusen til bilder av scener [Bunzeck, et al.2009]. Å ta riktige beslutninger om belønningspreferanser (se metoder) var således bare mulig etter korrekt diskriminerende roman og kjente stimuli. Viktigere, vi vurderte gjenkjennelsesminnet en dag etter koding og kunne dermed identifisere i hvilken grad komponenter i hippocampal-SN / VTA-loopen ville korrelere med belønningsrelatert forbedring av langtidsminnet for nye og kjente stimuli.

MATERIALER OG METODER

To eksperimenter ble utført. Mens det første eksperimentet (Eksperiment 1) var et atferdseksperiment, involverte det andre eksperimentet (Eksperiment 2) atferdstiltak og fMRI.

Fag

I eksperiment 1 deltok 17 voksne (13 kvinner og fire menn; aldersgruppe 19–33 år; gjennomsnitt 23.1, SD = 4.73 år) og 14 voksne deltok i eksperiment 2 (fem menn og ni kvinner; aldersgruppe: 19–34 år ; gjennomsnitt = 22.4 år; SD = 3.8 år). Alle fagene var sunne, høyrehendte og hadde normal eller korrigert til normal skarphet. Ingen av deltakerne rapporterte en historie med nevrologiske, psykiatriske eller medisinske lidelser eller noen aktuelle medisinske problemer. Alle eksperimenter ble kjørt med hvert fag skriftlig informert samtykke og i henhold til lokal etikkgodkjenning (University College London, Storbritannia).

Eksperimentell design og oppgave

I begge eksperimentene ble tre sett med (1) en kjent fase fulgt av (2) en gjenkjennelsesbasert preferansedømmeoppgave. Her ble nye bilder brukt for hvert sett, noe som resulterte i at 120 roman og 120 kjente bilder ble brukt helt. Eksperimentelle prosedyrer var identiske for begge eksperimenter bortsett fra at eksperiment 1 ble utført på en dataskjerm og eksperiment 2 ble utført i en MR-skanner. (3) På dag to ble gjenkjennelsesminner for alle presenterte bilder testet ved bruk av "husk / kjenn" -prosedyren (se nedenfor).

(1) Bekjentskap: Motiver ble opprinnelig kjent med et sett med 40-bilder (20 innendørs og 20 utendørsbilder). Her ble hvert bilde presentert to ganger i tilfeldig rekkefølge for 1.5 s med et interstimulusintervall (ISI) av 3 s og forsøkspersoner indikerte innendørs / utendørs status ved å bruke sin høyre indeks og langfingeren. (2) Erkjennelseshukommelsestest: deretter utførte forsøkspersonene en 9 minutters gjenkjennelseshukommelsesbasert preferansedømm oppgave (økt). Denne delen (sesjonen) ble videre delt inn i to blokker som inneholder hver 20-bilder fra bekjentgjørelsesfasen (referert til som "kjente bilder") og 20 tidligere ikke presenterte bilder (referert til som "nye bilder"; emner kunne pause i 20 s mellom blokker). I enhver gitt blokk tjente enten nye bilder som CS + og kjente bilder som CS- eller omvendt (Fig..1). Deltakerne ble bedt om å foreta en "preferanse" -dømmelse til hvert bilde via et to-valg-knappetrykk som indikerer "Jeg foretrekker" eller "Jeg foretrekker ikke", avhengig av beredskapen mellom nyhetsstatus og forsterkningsverdi. Viktigere er at begrepet “foretrukket” og “ikke-foretrukket” refererer til belønningen som forutsier status for bildet (avhengig av kontekstuell beredskap) i stedet for de estetiske egenskapene til bildet.

Figur 1 

Eksperimentelt design.

Beredskapen ble tilfeldig og indikert på skjermen før hvert kjør av enten "Nyhet vil bli belønnet hvis foretrukket" (i så fall nye bilder som ble servert som CS + og kjente bilder som CS−) eller "Familiarity vil bli belønnet hvis foretrukket" (her kjente bilder tjente som CS + og nye bilder som CS−). Bare riktige “Jeg foretrekker” svar etter CS + førte til en gevinst på £ 0.50 mens (feil) “Jeg foretrekker” svar etter CS- førte til tap på £ -0.10. Begge riktige “Jeg foretrekker ikke” svar etter CS- og (feil) “Jeg foretrekker ikke” svar etter CS + førte til verken seier eller tap. Bilder ble presentert i tilfeldig rekkefølge for 1 s på grå bakgrunn fulgt av et hvitt fikseringskors for 2 s (ISI = 3 s). For å sikre at nevrale belønningsresponser var begrenset til de presenterte bildene (dvs. belønningsforventning snarere enn utfall) ble det ikke gitt tilbakemelding på en prøve etter prøvebasis. I stedet ble forsøkspersoner informert om sin samlede ytelse etter hver økt (inneholdende 2 blokker med hver beredskap). Før eksperimentet ble forsøkspersonene instruert om å svare så raskt og så riktig som mulig, og at bare 20% av all inntjening ville bli utbetalt.

Alle bildene ble gråskalaert og normalisert til en gjennomsnittlig gråverdi av 127 og et standardavvik på 75. Ingen av scenene avbildet mennesker eller deler av mennesker, inkludert ansikter i forgrunnen.

Trenings økt

Hvert emne gjennomførte to treningsøkter før eksperimentet. I likhet med det faktiske eksperimentet begynte begge treningsfasene med en familiæriseringsfase, der bare 10 bilder ble presentert to ganger i tilfeldig rekkefølge (varighet = 1.5 s; ISI = 3 s) og fag indikerte deres innendørs / utendørs status. Som tilfellet var med hovedeksperimentet, ble fortrolighet etterfulgt av en minnebasert preferansedomsoppgave, inkludert kjente og nye bilder. For treningsformål ble det i treningsøkt 1 gitt en tilbakemelding på prøve-for-prøve-basis etter hvert svar. I treningsøkt 2 ble ikke tilbakemeldinger gitt umiddelbart etter hver stimulans / respons. Etter hver treningsøkt ble motivets økonomiske belønning (maks. £ 1) rapportert til emnet. I eksperiment 2 mottok fagene også en kort treningsøkt som inneholdt 10 kjente og 10 nye bilder per blokk.

En dag senere gjennomførte forsøkspersoner en tilfeldig gjenkjennelsestest etter "husk / kjenn" -prosedyren1985]. Her, i tilfeldig rekkefølge, ble alle 240 tidligere sett bilder (60 per tilstand) presentert sammen med 60 nye distraksjonsbilder på midten av en dataskjerm. Oppgave: Motivet tok først en “gammel / ny” beslutning til hvert enkelt presentert bilde ved hjelp av høyre pekefinger eller langfingre. Etter en "ny" beslutning ble forsøkspersoner bedt om å indikere om de var sikre ("helt sikkert nye") eller usikre ("gjette"), igjen ved å bruke sin høyre pekefinger og langfingeren. Etter en “gammel” beslutning ble forsøkspersonene bedt om å indikere om de var i stand til å huske noe spesifikt ved å se scenen på studien (“husk respons”), bare følte seg kjent med bildet uten noen erindrende erfaring (“kjent” respons) eller bare gjettet at bildet var et gammelt ("gjett" -svar). Emnet hadde 4 s for å gjøre hver av begge dommene, og det ble et brudd på 15 s etter hvert 75 bilder.

fMRI Metoder

Vi utførte fMRI på en 3-Tesla Siemens Allegra magnetisk resonansskanner (Siemens, Erlangen, Tyskland) med ekko-plan imaging (EPI) ved bruk av en kvadratur transceiver-spole med en design basert på "birdcage" -prinsippet. I den funksjonelle sesjonen ble det oppnådd 48 T2 * -vektede bilder (EPI-sekvens; dekker hele hodet) per volum med blodoksygenasjonsnivåavhengig (FETT) kontrast (matrisestørrelse: 64 × 64; 48 skrå aksiale skiver per volum vinklet på −30 ° i den antero-bakre aksen; romlig oppløsning: 3 × 3 × 3 mm; TR = 3120 ms; TE = 30 ms; z-shimming pre-puls gradient moment of PP = 0 mT / m * ms; positiv fase -koding av polaritet). FMRI-anskaffelsesprotokollen ble optimalisert for å redusere følsomhetsinduserte BOLD-følsomhetstap i underordnede frontale regioner og temporale lob-regioner [Deichmann, et al.2003; Weiskopf, et al. 2006]. For hvert emne ble funksjonelle data anskaffet i tre skanneøkter som inneholder 180 volumer per økt. Seks ekstra volumer per økt ble anskaffet i begynnelsen av hver serie for å tillate magnetisk stabilisering og ble deretter kastet fra videre analyse. Anatomiske bilder av hvert fags hjerne ble samlet ved hjelp av multi-echo 3D FLASH for kartlegging av protontetthet, T1 og magnetiseringsoverføring (MT) ved 1 mm oppløsning [Helms, et al. 2009; Weiskopf and Helms, 2008] og ved T1 vektede inversjonsgjenvinnings-forberedte EPI (IR-EPI) sekvenser (matriskstørrelse: 64 × 64; 64 skiver; romlig oppløsning: 3 × 3 × 3 mm). I tillegg ble individuelle feltkart registrert ved å bruke en dobbelt ekko FLASH-sekvens (matriskstørrelse = 64 × 64; 64-skiver; romoppløsning = 3 × 3 × 3 mm; gap = 1 mm; korte TE = 10 ms; lang TE = 12.46 ms ; TR = 1020 ms) for forvrengningskorrigering av de anskaffede EPI-bildene [Weiskopf, et al. 2006]. Bruke “FieldMap verktøykasse” [Hutton, et al. 2002, 2004] feltkart ble estimert fra faseforskjellen mellom bildene ervervet på den korte og lange TE.

FMRI-dataene ble forbehandlet og statistisk analysert ved bruk av SPM5-programvarepakken (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, University College London, UK) og MATLAB 7 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Alle funksjonelle bilder ble korrigert for bevegelsesgjenstander ved justering til det første bindet; korrigert for forvrengninger basert på feltkartet [Hutton, et al.2002]; korrigert for samspillet mellom bevegelse og forvrengning ved hjelp av “Unwarp verktøykasse” [Andersson, et al. 2001; Hutton, et al. 2004]; romlig normalisert til en standard T1-vektet SPM-mal [Ashburner og Friston, 1999] (det ble ivaretatt at spesielt mellomhjerneområder i tråd med standardmalen); prøvetatt på nytt til 2 × 2 × 2 mm; og glattet med en isotropisk 4 mm full bredde halvmaksimal Gaussisk kjernen. Slik finskala romlig oppløsning i kombinasjon med en relativt liten utjevningskjerne er grunnlaget for å kunne oppdage små klynger av aktivering, for eksempel innenfor mellomhjerne- og MTL-regioner hvor differensielle aktiveringsmønstre (dvs. nyhetsresponser og interaksjoner mellom nyhet og belønning ) kan være lokalisert i nærheten [Bunzeck, et al. 2010]. FMRI-tidsseriedataene ble høyt passfiltrert (cutoff = 128 s) og bleket ved bruk av en AR (1) -modell. For hvert emne ble en hendelsesrelatert statistisk modell beregnet ved å lage en "pinne-funksjon" for hvert hendelsesdebut (varighet = 0 s), som ble innviklet med den kanoniske hemodynamiske responsfunksjonen kombinert med tids- og spredningsderivater [Friston, et al. 1998]. Modellerte forhold inkluderer roman-belønnet, roman-ikke-belønnet, kjent-belønnet, kjent-ikke-belønnet og feil svar. For å fange gjenværende bevegelsesrelaterte artefakter ble seks kovariater inkludert (de tre stive kroppsoversettelser og tre rotasjoner som følge av omstilling) som regressorer uten interesse. Regelmessig spesifikke tilstandseffekter ble testet ved å anvende lineære kontraster for hvert individ og hver tilstand (første-nivå analyse). De resulterende kontrastbildene ble lagt inn i en analyse av tilfeldige effekter på andre nivå. Her ble de hemodynamiske effektene av hver tilstand vurdert med 2 × 2 variansanalyser (ANOVA) med faktorene "belønning" (givende, ikke belønning) og "nyhet" (roman, kjent). Denne modellen tillot oss å teste for hovedeffekter av nyhet, hovedeffekter av belønning og samspillet mellom begge. Alle kontraster ble terskel kl P = 0.001 (ukorrigert) bortsett fra regresjonsanalysene (P = 0.005, ukorrigert). Begge relativt liberale terskler ble valgt basert på våre presise a priori anatomiske hypoteser i det mesolimbiske systemet.

Den anatomiske lokaliseringen av signifikante aktiveringer ble vurdert med henvisning til standard stereotaksisk atlas ved overlagring av SPM-kartene på en av to gruppemaler. En T1-vektet og en MT-vektet gruppemal ble avledet fra gjennomsnitt av alle fagens normaliserte T1- eller MT-bilder (romlig oppløsning på 1 × 1 × 1 mm). Mens T1-malen tillater anatomisk lokalisering utenfor midthjernen på MT-bilder, kan SN / VTA-regionen skilles fra omgivende strukturer som en lys stripe mens den tilstøtende røde kjernen og hjernestammen virker mørke [Bunzeck og Duzel,2006; Bunzeck, et al. 2007; Eckert, et al. 2004].

Merk at vi foretrekker å bruke begrepet SN / VTA og vurdere FETT aktivitet fra hele SN / VTA-komplekset av flere grunner [Duzel, et al.2009]. I motsetning til tidlige formuleringer av VTA som en anatomisk enhet, er forskjellige dopaminerge projeksjonsveier spredt og overlapper i SN / VTA-komplekset. Spesielt er dopaminneuroner som projiserer til de limbiske regionene og regulerer belønningsmotivert oppførsel ikke begrenset til VTA, men de distribueres også over SN (pars compacta) [Gasbarri, et al. 1994, 1997; Ikemoto, 2007; Smith og Kieval, 2000]. Funksjonelt er dette parallelt med det faktum at hos mennesker og primater DA-nevroner i SN og VTA reagerer på både belønning og nyhet [se for eksempel Ljungberg, et al., 1992 eller Tobler, et al., 2003 for en skildring av opptakssteder].

RESULTATER

Alle analyser (atferds- og fMRI) er basert på studier med riktige preferanseresponser.

Eksperimenter 1

Emner diskriminert mellom forholdene i begge sammenhenger med høy nøyaktighet (Tabell I) og det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom forholdene. Reaksjonstid (Fig. 2A) analyse avdekket at forsøkspersoner svarte raskest på kjent belønning som forutsi stimuli (alle P's <0.007), men det var ingen forskjell mellom de tre andre forholdene (romanbelønnet, roman-ikke-belønnet, kjent-ikke-belønnet; alle P's> 0.05).

Figur 2 

Atferdsresultater. (A) Reaksjonstider. I begge eksperimentene var RT-er betydelig raskere for kjente belønnet bilder sammenlignet med alle andre forhold (alle P <0.01) - som angitt av stjernen - men det var ingen annen forskjell ...
Tabell I 

Atferdsmessige resultater

Resultat av anerkjennelsesminne - andre dag. Anerkjennelsesminneanalyse var basert på begge treff (husk svar, kjenner svar etter bilder som tidligere ble sett under koding), og falske alarmer ([FA]: husk, kjenn til distraherende). I et første trinn beregnet vi andelen huske- og kunnskapsresponser for gamle og nye bilder (dvs. treffhastigheter og FA-priser) ved å dele antall treff (henholdsvis FA) med antall varer pr. tilstand. For det andre ble det oppnådd korrigerte hitrater for husk-svar ([Rcorr], husk hit-rate minus husk FA-rate) og know-responser ([Kcorr], know hit-rate minus know FA-rate) (se Tabell II). I en planlagt sammenligning vurderte vi effekten av belønning på den generelle gjenkjennelsesminnet (korrigert treffhastighet = Rcorr + Kcorr) for nye og kjente bilder. Dette avslørte at belønningen forbedret det generelle minnet for romanbilder betydelig sammenlignet med bilder som ikke ble belønnet (P = 0.036) men det var ingen slik forbedring av det totale minnet ved belønning for kjente bilder (P > 0.5; Fig. 2). Videre var den forbedrede effekten av belønning på gjenkjennelsesminnet for nye bilder like sterk for erindring og kjent som avslørt ved analyse av varians (ANOVA; ingen interaksjon mellom belønning og gjenkjennelseshukommelsestype [F(1,16) = 2.28, P > 0.15)].

Tabell II 

Erkjennelsesminne

Eksperimenter 2

Som i eksperiment 1, diskriminerte forsøkspersoner forholdene i begge sammenhenger med høy nøyaktighet og ingen signifikante forskjeller mellom forholdene (Tabell I). Som i eksperiment 1, reaksjonstid (Fig. 2A) analyse viste at svarene var betydelig raskere for kjent belønning som forutsi stimuli (alle P's <0.001) men det var ingen forskjell mellom de tre andre forholdene (romanbelønnet, roman-ikke-belønnet, kjent-ikke-belønnet; alle P's> 0.05).

Resultat av anerkjennelsesminne - andre dag. I motsetning til eksperiment 1 ble ikke gjenkjennelsesminnet for nye belønte bilder betydelig forbedret sammenlignet med nye uanmeldte bilder (verken generell gjenkjennelsesminne eller Rcorr / Kcorr; P > 0.05, Tabell II). I motsetning til eksperiment 1, ble eksperiment 2 erindring for kjente belønte bilder betydelig forbedret sammenlignet med kjente ikke-belønte bilder (P = 0.001, Tabell II) som resulterte i forbedret totalminne (Rcorr + Kcorr) for velkjente belønnet sammenlignet med kjente ikke-belønte bilder (det var ingen signifikant forskjell mellom de korrigerte kunnskapsnivåene for kjente belønte og kjente ikke-belønte bilder, P > 0.05). Videre data i Tabell II og Figur 2B viser at samlet minneytelse var betydelig lavere i Eksperiment 2 sammenlignet med Eksperiment 1, som ble støttet av ANOVA med blandede effekter.

fMRI gir resultater - belønningsbasert gjenkjennelsestest. Først analyserte vi fMRI-data ved å bruke en 2 × 2 ANOVA med faktorene "nyhet" (roman, kjent) og "belønning" (belønning, ingen belønning). Vi fant en hovedeffekt av nyhet i bilateral medial orbitofrontal cortex (mOFC) og høyre MTL inkludert hippocampus og rhinal cortex, (Fig. 3; se Støtteinformasjonstabell S1 for en fullstendig liste over aktiverte hjernestrukturer). En hovedeffekt av belønning ble observert innenfor det bilaterale caudatet, septum / fornix, ventral striatum (ncl. Accumbens), bilateral mOFC og medial prefrontal cortex (mPFC) (Fig. 4; Støttende informasjonstabell S1). Disse to hovedeffektene ble utelukkende maskert med virkningene av interaksjoner (eksklusiv maskering, P = 0.05, ukorrigert) for å identifisere bare de regionene som uttrykte hovedeffekter i mangel av noen interaksjon.

Figur 3 

fMRI-resultater Eksperiment 2. En hovedeffekt av nyhet ble observert i høyre hippocampus (A), rhinal cortex (B) og medial OFC (C). Aktiveringskart ble lagt over på en T1-vektet gruppemal (se metoder), koordinater er gitt i MNI-plass ...
Figur 4 

fMRI-resultater Eksperiment 2. En hovedeffekt av belønning ble observert i striatum, inkludert ncl. accumbens (A) og caudate ncl. (C), septum / fornix (B), medial PFC (C) og medial OFC (D). Aktiveringskart ble lagt over på en T1-vektet gruppemal ...

For å teste de to spådommene våre angående eksplosjonsbonushypotesen, utførte vi to tilleggsanalyser. For det første innenfor hjerneregioner som viste en hovedeffekt av belønning vi analyserte, hvilke områder også viste en sterkere respons for ny belønnet enn kjent belønnet stimuli (dvs. konjunksjon). Denne analysen ga ingen signifikante resultater som antydet at det ikke var noen hjerneregioner der det å være ny, førte til en sterkere belønning prediksjonsrespons enn å være kjent. For det andre vurderte vi samspillet (F-kontrast) mellom nyhet og belønning. En slik interaksjon ble uttrykt i flere hjerneområder, inkludert høyre hippocampus, underordnet frontal gyrus og høyre OFC (Supporting Information Table S1, Fig. 5). Spesifikt viste hippocampus det forventede interaksjonsmønsteret med høyere respons for stimuli presentert i konteksten der det å bli roman belønnes (T-kontrast). Det vil si at hippocampal aktivitet var høyere for ny belønnet stimuli og velkjente unrewarded stimuli (merk at begge disse stimuliene ble presentert i samme kontekst) enn for nye belønnet og kjent belønnet stimuli (igjen, vær oppmerksom på at begge disse stimuliene ble presentert i samme kontekst). Planlagt post hoc-sammenligning bekreftet statistisk signifikante forskjeller mellom roman-belønnet kontra roman-ikke-belønnet (P <0.025) og kjent belønnet vs. kjent ikke-belønnet (P <0.01; Fig. 5).

Figur 5 

fMRI-resultater Eksperiment 2. Et samspill mellom nyhet og belønning ble observert i hippocampus og OFC. Innenfor hippocampus ble svarene til kjente ikke-belønte elementer forbedret sammenlignet med kjent-belønte elementer hvis de ble presentert i sammenheng ...

Det skal bemerkes at aktiveringsmønsteret for samspillet mellom nyhet og belønning (36, −14, −16; Fig. 5) er tilstøtende, men ikke identisk med aktiveringen av en hovedeffekt av nyhet, som også er plassert innenfor høyre hippocampus (28, −14, −20; Fig. 3). Et slikt differensialaktiveringsmønster stemmer overens med hypotesene våre, celleopptak i dyr og humane fMRI-studier. For eksempel har dyreforskning vist at forskjellige hippocampale nevroner kan svare på forskjellige funksjoner (for eksempel nyhet eller fortrolighet) innenfor den samme oppgaven [Brown og Xiang,1998]. I tråd med disse observasjonene har vi vist hos mennesker at romlige distinkte hippocampale aktiveringer kan gjenspeile differensielle egenskaper ved nyhetsprosessering, absolutte nyhetssignaler, adaptivt skalerte nyhetssignaler og nyhetsforutsigelsesfeil, ([Bunzeck, et al. 2010], Støtteinformasjon Fig. S4). Johnson et al. (2008) rapporterte at romlig meget nære aktiveringsklynger viste veldig forskjellige responser på nyhet: den ene klyngen viste en kategorisk forskjell mellom nye elementer og gamle gjenstander, mens den andre klyngen viste en lineær responsnedgang som en funksjon av økt stimuluskjennskap. For ytterligere å utelukke muligheten for et falskt positivt resultat anvendte vi små volumkorreksjon på begge aktiveringsmønstrene ved å bruke høyre fremre hippocampus som volum. Analysen nådde statistisk betydning (P ≤ 0.05; FWE korrigert).

Til slutt prøvde vi å koble belønningsrelatert hukommelsesforbedring til regionale hjerneaktivitetsmønstre ved bruk av regresjonsanalyser (alle analyser ble utført med data fra eksperiment 2). Først ble kontrastromanen belønnet kontra nye ikke-belønte bilder inngått i en enkel regresjonsanalyse på andre nivå ved bruk av individuell hukommelsesforbedring ved belønning som regressor (Δ korrigert trefffrekvens = korrigert trefffrekvens [Rcorr + Fcorr] for romanbelønnet - korrigert hit-rate for romanen som ikke er belønnet). Denne analysen ble motivert av vår første observasjon av forbedret totalminne (dvs. erindring og kjent) for nye bilder etter belønning (Eksperiment 1) og tidligere lignende funn [Adcock, et al.2006; Krebs, et al. 2009; Wittmann, et al. 2005]. Dette avdekket en signifikant positiv sammenheng mellom hemodynamiske responser (HR) og forbedring av gjenkjennelsesminnet i SN / VTA, høyre fremre MTL (kryss av rhinal cortex hippocampus / amygdala) og høyre ventral striatum (Fig. 6, Støttende informasjonstabell S1 for alle aktiverte regioner). I en andre regresjonsanalyse ble den samme kontrasten for kjente bilder (kjent belønning kontra kjent ikke-belønning) korrelert med individuell forbedret erindringsfrekvens (atferdsmessig ble erindringsfrekvensen betydelig forbedret for kjent belønnet sammenlignet med bilder som ikke ble belønnet, men det var ingen forbedring i Fcorr). Siden RT-er for kjente belønte bilder var betydelig raskere enn for kjente ikke-belønte bilder, ble forskjellen mellom begge for hvert emne også lagt inn som regressor. Her var vi bare interessert i de regionene som viste en signifikant positiv sammenheng mellom HR-forskjeller (kjent belønnet kontra kjent ikke belønnet) og økt erindringsfrekvens (kjent belønnet kontra kjent ikke-belønnet), men ikke de som også viste noen sammenheng med RT forbedring. Denne analysen avdekket lignende effekter som den første regresjonsanalysen, nemlig en signifikant korrelasjon mellom HR og belønningsrelatert forbedring av erindringsfrekvensen i ventral striatum (venstre), høyre hippocampus og venstre rhinal cortex (Fig. 7, Støttende informasjonstabell S1), men ingen korrelasjon i SN / VTA. En statistisk mer sensitiv post hoc-analyse av SN / VTA voxel [4, −18, −16] som viste en betydelig korrelasjon for nye bilder, avslørte heller ingen korrelasjon mellom hemodynamiske responser og forbedret erindringsfrekvens for kjente bilder (r = -0.07, P = 0.811).

Figur 6 

fMRI-resultater Eksperiment 2 – regresjonsanalyse. En betydelig sammenheng mellom forbedring av gjenkjennelsesminne for roman belønnet sammenlignet med ikke-belønte bilder (Δ korrigert trefffrekvens) og hemodynamisk responsforskjeller mellom roman ...
Figur 7 

fMRI-resultater Eksperiment 2 – regresjonsanalyse. En betydelig sammenheng mellom forbedring av erindringsfrekvens for kjent belønnet sammenlignet med kjente ikke-belønte bilder (Δ erindringsfrekvens) og hemodynamisk responsforskjeller mellom ...

DISKUSJON

Vårt funn at en klynge av voxels i MTL (inkludert hippocampus og rhinal cortex) viste en hovedeffekt av nyhet, men ikke en hovedeffekt av belønning (Fig. 3A, B), støtter ideen om at hippocampus og rhinal cortex kan signalisere nyhet uavhengig av belønningsverdi. Dette funnet stemmer overens med et bredt spekter av dyre- og menneskelige studier som antyder at både hippocampus og rhinal cortex er følsomme for nyhet [Brown og Xiang,1998; Dolan og Fletcher, 1997; Ridder, 1996; Lisman og Grace, 2005; Strange, et al. 1999; Yamaguchi, et al. 2004]. Imidlertid viste en annen region i hippocampus også den antatte interaksjonen mellom nyhet og belønning (Fig. 5) med betydelig forbedret hemodynamisk respons på kjente uanmeldte bilder hvis de ble presentert i en kontekst der det å bli roman ble belønnet.

Dette samspillet mellom nyhet og belønning i hippocampus gir bevis for vår andre prediksjon av en kontekstuell effekt i samsvar med utforskningsbonusrammen (se [Sutton og Barto,1981] for en formell beskrivelse av letebonusen i dilemma for leting-utnyttelse. Basert på forestillingen om at nyhet kan fungere som en letebonus for belønning [Kakade og Dayan, 2002] vi spådde at det i en kontekst der det å bli belønnet å være roman, burde være forbedret utforskning av kjente stimuli (også når de ikke er belønnet). Kompatibel med denne muligheten, fremkalte kjente stimuli sterkere hippocampal aktivitet i en kontekst hvor tilgjengeligheten av belønning ble signalisert ved å være ny sammenlignet med en kontekst der belønning signaliseres ved å være kjent. Denne kontekstuelt forbedrede nevrale aktiveringen i hippocampus under koding, oversatte imidlertid ikke direkte til langtidsminne, det vil si bedre minne for kjente elementer når de ble presentert i sammenheng med ny belønning som forutsier elementer. I stedet ble gjenkjennelsesprestasjonen drevet av belønningen som forutsi statusen til en vare både for roman (Eksperiment 1) og kjent (Eksperiment 2) stimuli (se nedenfor). Dette antyder at i en eksperimentell setting der belønningsprediksjon og kontekstuell nyhet både kan påvirke læring, kan belønningsprediksjon utøve dominanspåvirkningen.

En annen prediksjon angående rammer for letebonus ble ikke bekreftet. Vi fant ingen hjerneregioner som viste en hovedeffekt av belønning og samtidig en betydelig sterkere aktivitet for nye belønnet enn kjente belønnet bilder. Ved første øyekast ser dette negative funnet ut til å være i strid med tidligere studier [Krebs, et al.2009; Wittmann, et al. 2008]. I begge deler imidlertid Krebs et al. [ 2009] og Wittmann et al. [ 2008] studie, ble forbedret belønningsprediksjon for nye stimuli funnet under forhold der nyhetsstatusen til stimuli var implisitt og deltakerne var med på å belønne uoverensstemmelser. Faktisk har Krebs et al. rapporterte at denne forbedringen var fraværende da deltakerne ivaretok nyhetsstatusen til stimuli i stedet for å delta på belønningssituasjoner (merk imidlertid at i Krebs et al. nyhetsstatus i seg selv ikke var forutsigbar belønning). I motsetning til det kontekstuelle samspillet mellom nyhet og belønning (Fig. 5), kan dette aspektet av letebonusen være sterkt oppgaveavhengig og forekomme bare når forsøkspersoner kan delta for å belønne uforutsette uten å måtte vurdere nyhet. Det er antydet på grunnlag av gnagerundersøkelser at prefrontale og hippocampale innspill konkurrerer med hverandre om kontroll over nucleus accumbens (en del av det ventrale striatum) [Goto og Grace, 2008]. Det er sannsynlig at oppgavearbeid oppmerksomhet på nyhet eller belønning vil påvirke en slik konkurranse.

Poeng for gjenkjennelsesminne fra eksperiment 1 (Fig. 2) var godt kompatible med utforskningsbonusrammen når de viste en belønningsrelatert atferdsforbedring av langsiktig minneytelse for roman, men ikke for kjente stimuli. Imidlertid var atferdsresultatene oppnådd under forhold der koding skjedde i fMRI-skanneren (Eksperiment 2) var forskjellige i det minnet for kjente stimuli viste en forbedring ved belønning (for nye stimuli oppnådde denne forbedringen ikke betydning). En årsak til dette avviket kan være at i eksperiment 1 var kodingskonteksten og gjenfinningskonteksten dagen etter identiske (emner som ble lært og ble testet i samme rom), mens de for eksperiment 2 var forskjellige (emner kodet i fMRI og ble testet i et prøverom). Det er velkjent at endringer mellom koding og gjenfinningskontekst kan ha dyp innflytelse på minneytelsen [Godden og Baddeley,1975]. Kompatibel med denne muligheten var minneytelsen betydelig lavere i eksperiment 2 enn i eksperiment 1 (Fig. 2). Slike konteksteffekter kan også ha ført til avviket i atferdsmønstrene observert i eksperiment 1 og 2.

Det ventrale striatum (Fig. 4A) og medial prefrontal cortex (Fig. 4 C, D) ga uttrykk for hovedeffekter av forventet belønningsverdi. I oppgaven vår var belønningspedisjon avhengig av eksplisitt diskriminering av nyhet, og det er derfor tydelig at regioner som uttrykker forventet belønningsverdi (ventral striatum, septum / fornix) krever tilgang til informasjon om minne for det presenterte bildet. En sannsynlig opprinnelse til slik deklarativ minneinformasjon er MTL. Faktisk uttrykte hippocampus og rhinal cortex, som en del av MTL, ikke bare hovedeffekten av nyhet, men de er også velkjent for å sende efferenter til det ventrale striatum og den mediale prefrontale cortex (legg merke til at projeksjonen fra rhinal cortex til NAcc stammer først og fremst fra entorhinal cortex [Friedman, et al.2002; Selden, et al. 1998; Thierry, et al. 2000]). De nøyaktige mekanismene og beregningsprosessene, som kan være implisert i å oversette nyhet til belønningssvar, er imidlertid uklare. Dette involverer muligens den mediale prefrontale cortexen (inkludert orbitale deler) som - i tråd med tidligere studier [O'Doherty, et al. 2004; Ranganath og Rainer, 2003] –Uttrykt både nyhet og belønningsrelatert aktivering (Fig. 3C og 4C, D).

De funksjonelle implikasjonene av resultatene våre angående representasjon av nyhet og belønningssvar i hippocampus, SN / VTA, ventral striatum og medial PFC er oppsummert i Figure8. For å gi støtte til denne modellen, beregnet vi en korrelasjon mellom aktiveringen av regionene våre av interesse, ved hjelp av en Spearman-korrelasjonsanalyse for hvert emne i den dekonvolverte tidsserien, for å gi en gruppekorrelasjonskoeffisient R og en P-verdi.

Figur 8 

Skjematisk illustrasjon av det funksjonelle forholdet mellom hippocampus, Nucleus accumbens (NAcc), medial prefrontal cortex (mPFC) og substantia nigra / ventral tegmental area (SN / VTA). For å gi støtte for denne modellen, beregnet vi en sammenheng mellom ...

Siden belønning var betinget av nyhet og den eneste regionen som representerte begge typer signaler var mPFC, vil denne regionen sannsynligvis være kilden til nyhetsbasert belønningssignalering (R = 0.09; P <0.001). Hippocampus er derimot sannsynligvis kilden til det nye signalet for mPFC (R = 0.11; P <0.001). Dette er sannsynlig gitt at det er direkte projeksjoner fra hippocampus til mPFC [Ferino, et al.1987; Rosene og Van Hoesen, 1977]. Det er også sannsynlig at mPFC-belønningssignalet deretter blir overført til NAcc (R = 0.09; P <0.001) og SN / VTA (R = 0.03; P = 0.08). Det skal bemerkes at SN / VTA-signalet bare korrelerte med det nyhetens responsive mPFC (R = 0.03; P = 0.08) men ikke den belønningssvarende mPFC (R = 0.007; P > 0.6). Dette antyder at mOFC-innganger til SN / VTA kan oppstå sterkere fra de mPFC-regionene som er assosiert med nyhetsbehandling i stedet for belønningsbehandling. Vår observasjon om at mPFC reagerer på nyhet og korrelerer med SN / VTA-signalet er også kompatibel med forslaget [Lisman og Grace, 2005] at PFC er en kilde til et nyhetssignal i dopaminergisk kretsløp. NAccs rolle i nyhetssignalisering er imidlertid fortsatt uklar [Duzel, et al. 2009]. Det vil si at selv om vi ikke observerte nyhetssignaler i NAcc, var det en sterk sammenheng mellom signaler i NAcc og nye responsive mOFC-regioner (R = 0.09; P <0.001), NAcc og nyhetsresponsive hippocampus-regioner (R = 0.15; P <0.001), og NAcc og SN / VTA (R = 0.19; P <0.001). Til slutt skal det bemerkes at pilene i vår modell indikerer antatt retningsbestemmelse på grunnlag av kjente fremskrivninger i stedet for kvantitativt estimert kausalitet.

Belønningsrelatert forbedring av gjenkjennelsesminnet var korrelert med ventral striatum, SN / VTA og MTL aktivering (Fig. 6). Et viktig aspekt ved hippocampal læring og plastisitet er et krav for DA i uttrykk for senfase LTP (langsiktig potensiering), men ikke tidlig fase LTP [Frey og Morris,1998; Frey, et al. 1990; Huang og Kandel 1995; Jay 2003; Morris 2006]. Dette støtter en oppfatning om at DA er nødvendig for langsiktig minnekonsolidering, som støttes av nylige atferdsdata hos gnagere [O'Carroll, et al. 2006]. Våre data er kompatible med dette synspunktet og viser en sammenheng mellom langsiktig hukommelsesforbedring gjennom belønning en dag etter koding og aktivering i antatte dopaminergiske regioner og hippocampus. Spesielt ser vi en sammenheng for nye belønte kontra ikke-belønte elementer innen SN / VTA, ventral striatum og hippocampus og en korrelasjon for velkjente belønnet kontra ikke-belønte elementer innenfor ventral striatum og hippocampus. Gitt at det ventrale striatum er en primær utgangsstruktur av den dopaminerge mellomhinnen (SN / VTA) [Fields, et al. 2007] resultatene våre antyder at en evne til å observere en belønningsrelatert forbedring av langtidsminnet gjennom hippocampal-SN / VTA ikke bare er begrenset til nye stimuli, men også gjelder kjente stimuli. Det er faktisk sannsynlig at graden av fortrolighet blant klassen velkjente stimuli (under koding) var ganske varierende, og at de stimuliene hvis koding hadde mest utbytte av belønning, var de minst kjente (relativt mest nye). Derfor er det rimelig å anta at korrelasjoner for de nye og kjente stimulusklassene ble drevet av de samme mekanismene.

Vi har også observert en hovedeffekt av belønning i septum / fornix (Fig. 4B), en region som sannsynligvis har havnen i kolinergiske nevroner som projiserer mediale temporale strukturer. Interessant nok viser dyreforsøk at lignende til DA-nevroner, svarer kolinergiske nevroner (i basal forhjernen) på nyhet og tilvenning når stimuli blir kjent [Wilson and Rolls,1990b]. I oppgaver der kjente stimuli forutsier belønning, reflekterer imidlertid aktiviteten til basale forhjernene nevroner belønning-prediksjon i stedet for nyhetsstatus [Wilson and Rolls, 1990a]. Våre funn (Fig. 4B) er kompatible med observasjonen av Wilson og Rolls (1990a) selv om vi ikke kan si i hvilken grad disse aktiveringene faktisk innebærer responser fra kolinerge nevroner.

Samlet gjenskaper vi nyere observasjoner om at aktivitet av ventral striatum, SN / VTA, hippocampus og rhinal cortex korrelerte med belønningsrelatert minneforbedring kompatibel med hippocampus-SN / VTA-loopen. Det er viktig at funnene våre gir ny nøkkelinnsikt i funksjonelle egenskaper til komponentene i denne sløyfen. I en oppgave der nyhetsstatusen til en gjenstand forutså belønning, uttrykte hippocampus fortrinnsvis nyhetsstatusen mens ventral striatum-aktivitet reflekterte belønningsverdien uavhengig av nyhetsstatus. Den mediale PFC (inkludert orbitale deler) var sannsynligvis stedet der nyhets- og belønningssignaler ble integrert fordi det uttrykte både nyhet og belønningseffekter og er kjent for å være forbundet med hippocampus og ventral striatum. Til slutt, i tråd med letebonusteorien [Kakade og Dayan,2002] ny belønning som forutsi stimuli utøvde kontekstforbedrende effekter på kjente (ikke givende) elementer, som ble uttrykt som forbedrede nevrale responser i hippocampus.

Erkjennelsene

Vi vil takke K. Herriot for støtte i datainnsamling.

Ytterligere støtteinformasjon kan bli funnet i den elektroniske versjonen av denne artikkelen.

REFERANSER

  • Adcock RA, Thangavel A, Whitfield-Gabrieli S, Knutson B, Gabrieli JD. Belønningsmotivert læring: Mesolimbisk aktivering går foran minnedannelse. Neuron. 2006, 50: 507-517. [PubMed]
  • Andersson JL, Hutton C, Ashburner J, Turner R, Friston K. Modellerer geometriske deformasjoner i EPI tidsserier. Neuroimage. 2001, 13: 903-919. [PubMed]
  • Ashburner J, Friston KJ. Ikke-lineær romlig normalisering ved bruk av basisfunksjoner. Hum Brain Mapp. 1999, 7: 254-266. [PubMed]
  • Berridge KC. Debatten om dopamins rolle i belønning: Saken for insentiv oppmerksomhet. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  • Brown MW, Xiang JZ. Erkjennelsesminne: nevronale underlag av dommen om tidligere forekomst. Prog Neurobiol. 1998, 55: 149-189. [PubMed]
  • Bunzeck N, Duzel E. Absolutt koding av stimulansnyhet i menneskets substans Nigra / VTA. Neuron. 2006, 51: 369-379. [PubMed]
  • Bunzeck N, Schutze H, Stallforth S, Kaufmann J, Duzel S, Heinze HJ, Duzel E. Mesolimbic nyhetsprosessering hos eldre voksne. Cereb Cortex. 2007, 17: 2940-2948. [PubMed]
  • Bunzeck N, Doeller CF, Fuentemilla L, Dolan RJ, Duzel E. Belønningsmotivasjon akselererer begynnelsen av nevrale nyhetssignaler hos mennesker til 85 millisekunder. Curr Biol. 2009, 19: 1294-1300. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Bunzeck N, Dayan P, Dolan RJ, Duzel E. En vanlig mekanisme for adaptiv skalering av belønning og nyhet. Hum Brain Mapp. 2010, 31: 1380-1394. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimalisert EPI for fMRI-studier av orbitofrontal cortex. Neuroimage. 2003; 19 (2 Pt 1): 430 – 441. [PubMed]
  • Devenport LD, Devenport JA, Holloway FA. Belønningsindusert stereotypi: Modulering av hippocampus. Vitenskap. 1981, 212: 1288-1289. [PubMed]
  • Dolan RJ, Fletcher PC. Dissosierende prefrontal og hippocampal funksjon i episodisk minnekoding. Natur. 1997, 388: 582-585. [PubMed]
  • Duzel E, Bunzeck N, Guitart-Masip M, Wittmann B, Schott BH, Tobler PN. Funksjonell avbildning av den menneskelige dopaminerge midjen. Trender Neurosci. 2009, 32: 321-328. [PubMed]
  • Eckert T, Sailer M, Kaufmann J, Schrader C, Peschel T, Bodammer N, Heinze HJ, Schoenfeld MA. Differensiering av idiopatisk Parkinsons sykdom, multippel systematrofi, progressiv supranukleær parese og sunne kontroller ved bruk av magnetiseringsoverføring. Neuroimage. 2004; 21: 229-235. [PubMed]
  • Ferino F, Thierry AM, Glowinski J. Anatomisk og elektrofysiologisk bevis for en direkte projeksjon fra Ammon's horn til den mediale prefrontale cortex i rotten. Exp Brain Res. 1987; 65: 421-426. [PubMed]
  • Fields HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Nevroner i ventralt tegmental område i lærd appetitiv atferd og positiv forsterkning. Annu Rev Neurosci. 2007, 30: 289-316. [PubMed]
  • Frey U, Morris RG. Synaptisk tagging: implikasjoner for sen opprettholdelse av hippocampal langsiktig potensiering. Trender Neurosci. 1998, 21: 181-188. [PubMed]
  • Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminergic antagonister forhindrer langvarig vedlikehold av posttetanisk LTP i CA1-regionen i rottehippokampale skiver. Brain Res. 1990, 522: 69-75. [PubMed]
  • Friedman DP, Aggleton JP, Saunders RC. Sammenligning av hippocampal, amygdala og perirhinal projeksjoner med nucleus accumbens: kombinert anterograde og retrograd sporingsstudie i makaken. J Comp Neurol. 2002, 450: 345-365. [PubMed]
  • Friston KJ, Fletcher P, Josephs O, Holmes A, Rugg MD, Turner R. Hendelsesrelatert fMRI: karakterisering av differensialresponser. Neuroimage. 1998, 7: 30-40. [PubMed]
  • Gasbarri A, Packard MG, Campana E, Pacitti C. Anterograde og retrograd sporing av fremspring fra det ventrale tegmentale området til hippocampalformasjonen i rotta. Brain Res Bull. 1994, 33: 445-452. [PubMed]
  • Gasbarri A, Sulli A, Packard MG. De dopaminergiske mesencephaliske anslagene til hippocampalformasjonen i rotta. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997, 21: 1-22. [PubMed]
  • Godden DR, Baddeley AD. Kontekstavhengig minne i to naturlige miljøer: På land og under vann. British Journal of Psychology. 1975, 66: 325-331.
  • Gå til Y, Grace AA. Limbisk og kortikal informasjon behandling i kjernen accumbens. Trender Neurosci. 2008, 31: 552-558. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Helms G, Draganski B, Frackowiak R, Ashburner J, Weiskopf N. Forbedret segmentering av strukturer med dyp hjerne grå substans ved bruk av magnetisering overføring (MT) parameterkart. Neuroimage. 2009, 47: 194-198. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Holscher C, Jacob W, Mallot HA. Belønning modulerer nevronal aktivitet i rottenes hippocampus. Behav Brain Res. 2003, 142: 181-191. [PubMed]
  • Huang YY, Kandel ER. D1 / D5 reseptoragonister induserer en proteinsynteseavhengig senpotensiering i CA1-regionen i hippocampus. Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92: 2446 – 2450. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Hutton C, Bork A, Josephs O, Deichmann R, Ashburner J, Turner R. Bildeforvrengningskorrigering i fMRI: En kvantitativ evaluering. Neuroimage. 2002, 16: 217-240. [PubMed]
  • Hutton C, Deichmann R, Turner R, Andersson JL. 2004. Kombinert korreksjon for geometrisk forvrengning og dens interaksjon med hodebevegelse i fMRI; Fortsettelser av ISMRM 12, Kyoto, Japan.
  • Ikemoto S. Dopamine belønningskretsløp: To projeksjonssystemer fra den ventrale midthjernen til nucleus accumbens-olfactory tubercle complex. Brain Res Rev. 2007; 56: 27 – 78. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Jay TM. Dopamin: et mulig underlag for synaptisk plastisitet og hukommelsesmekanismer. Prog Neurobiol. 2003, 69: 375-390. [PubMed]
  • Johnson JD, Muftuler LT, Rugg MD. Flere repetisjoner avslører funksjonelt og anatomisk distinkte mønstre av hippocampal aktivitet under kontinuerlig gjenkjennelsesminne. Hippocampus. 2008, 18: 975-980. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Kakade S, Dayan P. Dopamine: Generalisering og bonuser. Neural Netw. 2002, 15: 549-559. [PubMed]
  • Knight R. Bidrag til menneskelig hippocampal region til nyhetsdeteksjon. Natur. 1996, 383: 256-259. [PubMed]
  • Knutson B, Cooper JC. Funksjonell magnetisk resonans avbildning av belønning prediksjon. Curr Opin Neurol. 2005, 18: 411-417. [PubMed]
  • Krebs RM, Schott BH, Schutze H, Duzel E. Nyhetsutforskningsbonusen og dens oppmerksomhetsmodulering. Neuropsychologia. 2009, 47: 2272-2281. [PubMed]
  • Li S, Cullen WK, Anwyl R, Rowan MJ. Dopaminavhengig tilrettelegging av LTP-induksjon i hippocampal CA1 ved eksponering for romlig nyhet. Nat Neurosci. 2003, 6: 526-531. [PubMed]
  • Lisman JE, Grace AA. Hippocampal-VTA-sløyfen: Kontrollere innføringen av informasjon i langtidsminnet. Neuron. 2005, 46: 703-713. [PubMed]
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Responses of monkey dopamin neurons under læring av atferdsreaksjoner. J Neurofysiol. 1992, 67: 145-163. [PubMed]
  • Mesulam MM. Fra sensasjon til erkjennelse. Hjerne. 1998; 121 (Pt 6): 1013 – 1052. [PubMed]
  • Morris RG. Elementer av en nevrobiologisk teori om hippocampal funksjon: Rollen som synaptisk plastisitet, synaptisk tagging og skjemaer. Eur J Neurosci. 2006, 23: 2829-2846. [PubMed]
  • Niv Y, Daw ND, Joel D, Dayan P. Tonic dopamin: mulighetskostnader og kontroll av responskraft. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 507-520. [PubMed]
  • O'Carroll CM, Martin SJ, Sandin J, Frenguelli B, Morris RG. Dopaminerg modulering av vedvarende hippocampus-avhengig hukommelse. Lær Mem. 2006; 13: 760–769. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • O'Doherty JP, Deichmann R, Critchley HD, Dolan RJ. Nevrale responser i påvente av en primær smakbelønning. Neuron. 2002, 33: 815-826. [PubMed]
  • O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Dissociable roller av ventral og dorsal striatum i instrumental condition. Vitenskap. 2004, 304: 452-454. [PubMed]
  • Ploghaus A, Tracey I, Clare S, Gati JS, Rawlins JN, Matthews PM. Læring om smerte: Det nevrale underlaget til prediksjonsfeilen for aversive hendelser. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97: 9281 – 9286. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Purves D, Bonardi C, Hall G. Forbedring av latent hemming hos rotter med elektrolytiske lesjoner i hippocampus. Oppfør Neurosci. 1995, 109: 366-370. [PubMed]
  • Ranganath C, Rainer G. Nevrale mekanismer for å oppdage og huske nye hendelser. Nat Rev Neurosci. 2003, 4: 193-202. [PubMed]
  • Rolls ET, Xiang JZ. Belønning-romlige visningsrepresentasjoner og læring i primat-hippocampus. J Neurosci. 2005, 25: 6167-6174. [PubMed]
  • Rosene DL, Van Hoesen GW. Hippocampal efferenter når utbredte områder av hjernebarken og amygdala i rhesus-apen. Vitenskap. 1977, 198: 315-317. [PubMed]
  • Selden NR, Gitelman DR, Salamon-Murayama N, Parrish TB, Mesulam MM. Bane av kolinerge veier i hjernehalvdelene i den menneskelige hjerne. Hjerne. 1998; 121 (Pt 12): 2249 – 2257. [PubMed]
  • Smith Y, Kieval JZ. Anatomi av dopaminsystemet i basalganglier. Trender Neurosci. 2000; 23 (10 Suppl): S28 – S33. [PubMed]
  • Sokolov EN. Høyere nervøse funksjoner; orienteringsrefleksen. Annu Rev Physiol. 1963, 25: 545-580. [PubMed]
  • Solomon PR, Vander Schaaf ER, Thompson RF, Weisz DJ. Hippocampus og sporkondisjonering av kaninens klassisk betingede niktende membranrespons. Oppfør Neurosci. 1986; 100: 729-744. [PubMed]
  • Strange BA, Fletcher PC, Henson RN, Friston KJ, Dolan RJ. Segregerer funksjonene til menneskelig hippocampus. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 4034 – 4039. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Mot en moderne teori om adaptive nettverk: Forventning og prediksjon. Psychol Rev. 1981; 88: 135 – 170. [PubMed]
  • Tabuchi ET, Mulder AB, Wiener SI. Posisjon og atferdsmodulering av synkronisering av hippocampal og accumbens neuronale utslipp hos fritt bevegelige rotter. Hippocampus. 2000, 10: 717-728. [PubMed]
  • Thierry AM, Gioanni Y, Degenetais E, Glowinski J. Hippocampo-prefrontal cortex pathway: Anatomiske og elektrofysiologiske egenskaper. Hippocampus. 2000, 10: 411-419. [PubMed]
  • Tulving E. Hukommelse og bevissthet. Kanadisk psykologi. 1985, 26: 1-12.
  • Weiner I. Den "tohodede" latente hemmingsmodellen for schizofreni: Modellering av positive og negative symptomer og deres behandling. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 169 (3 – 4): 257 – 297. [PubMed]
  • Weiskopf N, Helms G. Kartlegging av flerparametere av den menneskelige hjerne med 1mm oppløsning på mindre enn 20 minutter. ISMRM 16, Toronto, Canada: 2008.
  • Weiskopf N, Hutton C, Josephs O, Deichmann R. Optimale EPI-parametere for reduksjon av følsomhetsinduserte BOLD-følsomhetstap: En helhjerneanalyse ved 3 T og 1.5 T. Neuroimage. 2006, 33: 493-504. [PubMed]
  • Wilson FA, Rolls ET. Læring og hukommelse gjenspeiles i responsene fra forsterkningsrelaterte nevroner i primalt basal forhjerne. J Neurosci. 1990a, 10: 1254-1267. [PubMed]
  • Wilson FA, Rolls ET. Neuronale responser relatert til nyheten og kjentheten i visuelle stimuli i substantia innominata, diagonalt bånd av Broca og periventrikulær region i primalt basal forhjerne. Exp Brain Res. 1990b, 80: 104-120. [PubMed]
  • Wirth S, Avsar E, Chiu CC, Sharma V, Smith AC, Brown E, Suzuki WA. Prøveutfall og assosiative læringssignaler i ape hippocampus. Neuron. 2009, 61: 930-940. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Wittmann BC, Schott BH, Guderian S, Frey JU, Heinze HJ, Duzel E. Belønningsrelatert FMRI-aktivering av dopaminerge midtre hjerner er assosiert med forbedret hippocampusavhengig langtidsminnedannelse. Neuron. 2005, 45: 459-467. [PubMed]
  • Wittmann BC, Bunzeck N, Dolan RJ, Duzel E. Antakelse om nyskapende rekrutterer belønningssystem og hippocampus mens de fremmer erindring. Neuroimage. 2007, 38: 194-202. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Wittmann BC, Daw ND, Seymour B, Dolan RJ. Striatal aktivitet ligger til grunn for nyhetsbasert valg hos mennesker. Neuron. 2008, 58: 967-973. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Yamaguchi S, Hale LA, D'Esposito M, Knight RT. Rask prefrontal-hippocampal tilvenning til nye hendelser. J Neurosci. 2004; 24: 5356–5363. [PubMed]