Mesolimbic nyhetsbehandling i eldre voksne (2007)

Abstrakt

Normal aldring er assosiert med nevronalt tap i den dopaminerge mellomhinnen (substantia nigra / ventral tegmental område, SN / VTA), et område som nylig har vært involvert i prosessering av nye stimuli som en del av et mesolimbisk nettverk inkludert hippocampus. Her kvantifiserte vi aldersrelatert strukturell degenerering av det mesolimbiske systemet ved bruk av magnetiseringsoverføringsforhold (MTR) og korrelerte det med mesolimbisk hemodynamisk respons (HR) for å stimulere nyhet. 21 friske eldre voksne mellom 55 og 77 år utførte et visuelt oddballparadigme som gjorde det mulig å skille mesolimbic HRs til nyhet fra bevissthet, negativ emosjonell valens og målbarhet ved bruk av funksjonell magnetisk resonansavbildning. HR-ene i høyre SN / VTA og høyre hippocampus til nyhet var positivt korrelert både med SN / VTA MTR og hippocampus MTR, men ikke amygdala MTR. Imidlertid korrigerte HR for amygdala til negativ emosjonell valens med amygdala MTR, men ikke med MTR i SN / VTA eller hippocampus. Resultatene etablerer et struktur-funksjon-forhold til støtte for en hippocampal-SN / VTA-loop av mesolimbisk nyhetsprosessering ved å vise at den hemodynamiske aktiveringen i SN / VTA og hippocampus for nyhet selektivt påvirkes av aldersrelatert degenerering av disse strukturene.

Introduksjon

Det er konvergerende bevis for at dopamin spiller en rolle ikke bare i forsterkningslæring, men også i hippocampusavhengig episodisk minnedannelse (Lisman og Grace 2005). Hos dyr fremmer dopamin hippocampal langsiktig potensiering (Otmakhova og Lisman 1996; Li et al. 2003; Sitron og Manahan-Vaughan 2006) og langvarig depresjon (Sitron og Manahan-Vaughan 2006) i området CA1 og forbedrer hippocampus-avhengig læring (Gasbarri et al. 1996; Bach et al. 1999; Sitron og Manahan-Vaughan 2006). Intrahippocampal påføring av dopaminerge midler (for eksempel amfetamin) forbedrer romlig hukommelse i vannlazeoppgaver (Packard et al. 1994). Intraventrikulære injeksjoner av selektiv dopamin D1 / D5 reseptorantagonister fører til en svekket tilvenning av utforskende atferd når dyr blir eksponert til et opprinnelig nytt miljø (Sitron og Manahan-Vaughan 2006). Hos mennesker kan patologiske forandringer i det dopaminerge systemet assosieres med hukommelsesmangel (Backman et al. 2000).

Funksjonell anatomisk dokumentasjon for rollen som dopaminerg midtbrain i episodisk koding kommer fra nyere funn av funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI). Belønningsrelatert aktivering av substantia nigra / ventral tegmentalområdet (SN / VTA), en region hvor mesolimbisk dopaminerg nevromodulasjon har sin opprinnelse, er assosiert med forbedret hippocampusavhengig langtidsminnedannelse og muligens konsolidering (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). Kodingsrelatert aktivering av mellomhjernen skjer også uavhengig av belønning (Schott et al. 2006). Den anatomiske inferansen om at denne funksjonelle responsen til SN / VTA er relatert til dopaminerge nevrotransmisjon er blitt styrket av nyere genetiske bevis som viser at en kodingsrelatert aktiveringsprofil i dette området er modulert av et funksjonelt variabelt antall tandem repeterende polymorfisme i dopamintransportøren. (DAT1) gen (Schott et al. 2006).

Det er antydet at det funksjonelle forholdet mellom SN / VTA og hippocampus er drevet av stimulansnyhet (Lisman og Grace 2005). Belønningskodende dopaminerge midtbrainneuroner hos dyr reagerer også på nyhet og tilvenning når stimuli blir kjent uten forsterkning (Schultz 1998). Ved å bruke fMRI observerte vi nylig at også den menneskelige SN / VTA reagerer på stimulusnyhet, mens andre former for stimulussalience som bevissthet (eller kontekstuell avvik), negativ emosjonell valens eller målbarhet for kjent stimuli er mindre effektive (Bunzeck og Duzel 2006). Disse dataene gir bevis for en nyere modell som antyder en funksjonell hippocampal-SN / VTA-sløyfe for nyhetsprosessering og koding (Lisman og Grace 2005). De tydeliggjør at i mangel av tilsynelatende belønning, er aktivering av denne sløyfen drevet av stimulusnyhet snarere enn andre former for stimulussalience. Sammen med de nevnte bevisene som knytter SN / VTA-aktivitet til vellykket koding selv i mangel av belønning (Schott et al. 2006), antyder disse funnene en forbindelse mellom nyhetsresponser i hippocampal-SN / VTA og vellykket episodisk minnedannelse.

Dopaminerg neurotransmisjon gjennomgår aldersrelaterte endringer som er relevante for episodisk hukommelse. Human obduksjonsdata indikerer en 3% aldersrelatert nedgang i dopamin D1 (Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne et al. 1990) og D2 reseptorer (Seeman et al. 1987) per tiår. I SN er det et tap av dopaminerge nevroner på 6% per tiår i den mediale delen og 2% i den laterale ventrale delen (Fearnley og Lees 1991). I en korrelasjon av antemortem fluorodopa positron-emisjonstomografi og postmortem nevrale celletall i SN, var nevrontapet strengt proporsjonalt med reduksjonen i striatal dopamintilgjengelighet (Snow et al. 1993). Hos eldre voksne blir underskudd i episodisk hukommelse bedre regnskapsført av D2 reseptorbinding enn etter alder (Backman et al. 2000).

Hippocampal-SN / VTA-modellen spår at responsstørrelsen til den menneskelige SN / VTA og hippocampus på nyhet hos eldre voksne i fellesskap skal bestemmes av integriteten i SN / VTA og hippocampus. I motsetning til dette, gitt at amygdala ikke direkte bidrar til hippocampal-SN / VTA nyhetsprosessering (Lisman og Grace 2005; Bunzeck og Duzel 2006), hverken hippocampal eller SN / VTA-nyhetsresponser bør korreleres med integritet i amygdala. Vi testet denne hypotesen ved bruk av det samme nyhetsparadigmet som pålitelig fremkalte hemodynamiske responser (HR) i SN / VTA og hippocampus hos unge voksne (Bunzeck og Duzel 2006) i en gruppe friske eldre voksne. Den strukturelle integriteten til SN / VTA, hippocampus og amygdala hos alle deltakerne ble målt ved bruk av magnetiseringsoverføringsavbildning (MTI).

Magnetiseringsoverføring i vev angår utveksling av protonmagnetisering mellom mobile vannprotoner og protoner som er immobilisert av makromolekyler (Wolff og Balaban 1989). For å oppnå MTI er magnetiseringen av makromolekylære protoner delvis mettet ved bruk av passende av-resonansbestråling under standard protontetthetsvektet avbildning. Samspillet mellom disse delvis mettede makromolekylære protonene og protonene til mobilt vann i deres direkte omgivende demper det observerte vannsignalet på bildene. Denne signalreduksjonen avhenger av vevsegenskaper som konsentrasjon, struktur og / eller kjemi av makromolekyler og vanninnhold så vel som av bildesekvensparametere. Hvis 2 påfølgende målinger med (magnetiseringsoverføring [MT]) og uten (ingen magnetiseringsoverføring [noMT]) erverves magnetiseringsoverføring, kan det såkalte magnetiseringsoverføringsforholdet (MTR) beregnes på en voxel for voxel-basis i henhold til: MTR = (noMT - MT) / noMT.

Hippocampus reduksjoner av MTR er rapportert ved Alzheimers sykdom (Hanyu, Asano, Iwamoto, et al. 2000; Hanyu, Asano, Kogure et al. 2000) og i mindre grad ved Lewy kropps demens (Hanyu et al. 2005). Den spesifikke patofysiologien som ligger til grunn for hippocampal MTR-reduksjoner i disse tilfellene, er ennå ikke klar, men MTR-reduksjoner hos pasienter med multippel sklerose gir noen ledetråder. De antyder at reduksjoner i MTR kan observeres selv om andre bildemodaliteter, som T₂- og T₁-vektet avbildning, viser ingen unormalitet, noe som gjør den spesielt følsom når det gjelder å oppdage tidlige avvik i normalt utseende vev inkludert hvitt stoff (Iannucci et al. 2000; Traboulsee et al. 2002; Audoin et al. 2004; Fernando et al. 2005) og kortikalt (Fernando et al. 2005) så vel som dyp grå materie (Audoin et al. 2004). MTR-reduksjoner i normalopptredende hvit substans kan skyldes astrocytisk spredning, perivaskulær betennelse, demyelinisering (Rademacher et al. 1999), og tap av aksonal tetthet (van Waesberghe et al. 1999) så vel som vaskulære fornærmelser (Fazekas et al. 2005). MTR-reduksjoner i normalt vises grå materiale kan skyldes transsynaptisk morfologisk abnormitet sekundært til afferente demyeliniserende lesjoner, og denne muligheten ble nylig støttet av funnet at visuell kortikal MTR reduseres etter en isolert hendelse av optisk nevritt (Audoin et al. 2006). Interessant nok hadde disse pasientene reduserte MTRs i hippocampus, overlegen temporal gyrus, linsekjerner og cerebellum, noe som antydet at MTR er følsom for transsynaptisk nevronal degenerasjon og kortikalt synaptisk morfologiske forandringer i normalopptreden grå substans etter fjerntliggende afferente hvitstofflesjoner (Audoin et al. 2006).

MTR-reduksjoner er også observert i SN hos pasienter med Parkinsons sykdom (PD) (Eckert et al. 2004; Seppi og Schocke 2005). Årsaken til SN MTR-reduksjon i PD er ikke helt forstått. PD er preget av en selektiv uttømming av dopaminerge, neuromelaninholdige nevroner fra SN (pars compacta). Neuromelanin er det mørke uoppløselige makromolekylet som gir den svarte fargen til SN. Nevrontap samt nedbrytning av nevromelanin makromolekyl-stillas (Fasano et al. 2006) kan føre til en reduksjon av MTR. Det kan tenkes at begge mekanismene også kan føre til en viss reduksjon i MTR hos tilsynelatende friske eldre voksne som ikke har kliniske tegn på PD.

Til slutt, hos friske eldre voksne, viser MTR i cortex en negativ korrelasjon med alder, og den aldersrelaterte reduksjonen er sterkere enn for hvit substans, noe som antyder at MTR er følsom for aldersrelaterte endringer i gråstoffstrukturer (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti et al. 2006). Data om forholdet mellom MTR og kognitiv funksjon ved aldring er imidlertid knapp (f.eks. Deary et al. 2006), og det er, så vidt vi vet, ingen data tilgjengelig om aldersrelaterte endringer av MTR i det mesolimbiske systemet.

Materialer og metoder

Eksperimentell design og oppgave

De eldre forsøkspersonene fullførte 8 blokker av et modifisert visuelt oddball-paradigme rapportert i Bunzeck og Duzel (2006). I hver blokk var det 80 standarder, 10 mål oddballs, 10 nøytrale oddballs, 10 emosjonelle oddballs og 10 roman oddballs, som ga totalt 80 stimuli per oddball klasse i hele eksperimentet (Fig. 1A). For å unngå kategorispesifikk tilvenning og gi rom for generalisering av funnene våre over forskjellige kategorier av visuelle stimuli, presenterte vi bilder av mannlige ansikter i den ene halvdelen av økten og bilder som viser utendørs scener i den andre halvparten (motvekt på tvers av emner). Vi valgte disse kategoriene i stedet for abstrakte bilder for å gjøre stimulusutforskning biologisk relevant. Målstimuleringen ble presentert før eksperimentjonsøkten for 4.5 s, og forsøkspersoner ble pålagt å gjøre et enkelt knappetrykk for hvert av det etterfølgende utseendet i eksperimentet ved å bruke høyre pekefinger. Ingen motoriske responser ble assosiert med noen av de andre stimulanseklassene. Under eksperimentet ble bildene presentert for 500 ms etterfulgt av et hvitt fikseringskors på en grå bakgrunn (grå verdi = 127) ved bruk av et interstimulusintervall (ISI) på 2.7 s. ISI ble jitteret mellom −300 og + 300 ms (jevn fordelt). Rekkefølgen av stimuli ble optimalisert for effektivitet med hensyn til å estimere stimulusrelaterte HR-er (Hinrichs et al. 2000).

 

Se større versjon: 

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 1. 

Stimuli, eksperimentell design (A) og fMRI-skiveinnsamling (B). I et oddball-paradigme brukte vi standard stimuli, mål oddballs, nøytrale oddballs, negative emosjonelle oddballs og nye oddballs - tallene angir hyppighet av forekomst (i%). I den ene halvdelen av eksperimentet presenterte vi bilder av mannlige ansikter og i den andre halvparten utendørs scener. Ordren ble motvektet på tvers av fag. For hvert fMRI-volum ble 24-skiver anskaffet parallelt med mellomhinnen som dekker SN / VTA, hippocampus, amygdala, deler av lillehjernen og prefrontal cortex (B).

Alle stimuli ble hentet fra Bunzeck og Duzel (2006). Hårbunnen og ørene på ansiktene ble fjernet kunstig, og utendørsscenene inkluderte ikke ansikter. Alle bildene ble skalert og normalisert til en gjennomsnittlig grå verdi på 127 og en SD på 75. Bildene ble projisert på midten av en skjerm, og deltakerne så dem gjennom et speil montert på hodespolen, underlagt en visuell vinkel på omtrent 8 °. Bildene er hentet fra forskjellige kilder (nøytrale ansikter: "The Psychological Image Collection at Stirling," http://pics.psych.stir.ac.uk/; det negative emosjonelle ansiktet: [Ekman og Friesen 1976]; og den negative emosjonelle scenen: det internasjonale affektive bildesystemet [Lang et al. 2001]). Det negative emosjonelle scenebildet avbildet en negativt vurdert bilulykke (uten noen personer). Effekten av måldeteksjon ble vurdert ved å analysere trefffrekvensen (riktige svar på målet) og falsk alarmhastighet (svar på bilder som ikke er målrettet).

fMRI Metoder

Som i Bunzeck og Duzel (2006), fMRI ble utført på et 3-Tesla MR-system for hele kroppen (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Tyskland) med ekko-plan imaging (EPI) ved bruk av en 8-kanals hodespole. Anskaffelsesprotokoll og dataanalyse var som i Bunzeck og Duzel (2006). Skiver ble anskaffet parallelt med hjernestammen i en ujevn og jevn sammenflettet retning. I den funksjonelle økten, 24 T₂* vektede bilder (EPI-sekvens) per volum med blodoksygenivåavhengig kontrast ble oppnådd (matriskstørrelse: 64 × 64; 24 skiver per volum; synsfelt [FoV]: 192 × 192 mm; romlig oppløsning: 3 × 3 × 3 mm; gap = 0.3 mm; time echo [TE] = 30 ms; time repetisjon [TR] = 1500 ms; og flippvinkel = 75 °). Disse delvise volumene dekket hippocampus, amygdala og hjernestamme (inkludert diencephalon, mesencephalon, pons og medulla oblongata) og deler av den prefrontale cortex og lillehjernen (Fig. 1B). For hvert eldre emne ble funksjonelle data anskaffet i 4 skanneøkter som inneholder 440 volumer per økt. Seks ekstra volumer per økt ble anskaffet i begynnelsen av hver funksjonelle økt og deretter kastet fra analysen for å tillate magnetisering i steady-state. Bilder av hele motivets hjerne ble samlet inn av T₁-vektet inversjonsgjenoppretting-forberedte EPI-sekvenser (IR-EPI) (matrisestørrelse: 64 × 64; 60-skiver; FoV: 192 × 192 mm; romoppløsning: 3 × 3 × 3 mm; gap = 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms; og TR = 15000 ms).

For både unge og eldre voksne, a T₁-veid anatomisk bilde (3D bortskjemt gradient-ekkosekvens; matrisestørrelse: 256 × 256; 124 skiver; FoV: 250 × 250 mm; romlig oppløsning 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; og snu vinkel = 30 °) og 2 vektede bilder med protondensitet (spin-ekkosekvens; matrisestørrelse: 256 × 256; 48 skiver; FoV: 250 × 250 mm; romlig oppløsning: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; og TR = 2600 ms) ble anskaffet for hele subjektets hjerne. Ett protondensitetsvektet bilde ble anskaffet med en forberedende metningspuls (1200 Hz off-resonans, 16 ms) som resulterte i et MT-bilde (Fig. 2A) og en ble anskaffet uten en forberedende metningsimpuls som resulterte i et noMT-bilde (Fig. 2B). Deretter kartlegger MTR-kartene for hvert emne (Fig. 2Cble beregnet i henhold til følgende ligning: MTR = (noMT - MT) / noMT. For å forbedre identifikasjonen av SN / VTA og den røde kjernen, ble MT-bildene av alle eldre 21 eldre romlig normalisert til standard Montreal Neurological Institute (MNI) mal levert av SPM99 og i gjennomsnitt på tvers av emner for å lage en MT-mal av den eldre faggruppe (Fig. 2D). Mens SN / VTA-regionen lett kan skilles fra omgivende strukturer på MT-bilder som en lys stripe, vises den tilstøtende røde kjernen mørk (Fig. 2A,D). Både T₁-vektet anatomisk bilde og protontetthetsvektede bilder ble skannet ved bruk av et 1.5-Tesla MR-system (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

 

Se større versjon: 

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 2. 

Anatomiske MR-bilder. For hvert emne ble 2 protontetthetsbilder anskaffet: ett protontetthetsbilde med en forberedende metningsimpuls som resulterte i et MT-bilde (A) og et andre protontetthetsbilde uten en forberedende metningspuls som resulterer i et noMT-bilde (B). Begge bildene ble brukt til å beregne motivets MTR-bilde (C) (se Materials and Methods), som ble brukt til å bestemme den strukturelle integriteten til fagpersonenes SN / VTA, hippocampus og amygdala. Alle eldre forsøkspersons normaliserte MT-bilder ble beregnet som gjennomsnitt, noe som resulterte i en MT-mal for gruppen (D), som ble brukt til å lokalisere aktiveringer i SN / VTA (omkranset i grønt) og rød kjerne (omkranset med rødt).

FMRI-dataene ble forbehandlet og statistisk analysert som i Bunzeck og Duzel (2006) etter den generelle lineære modelltilnærmingen (Friston et al. 1994) bruker SPM99 programvarepakke (The Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College, London, UK) og MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Alle funksjonelle bilder ble korrigert for ulik – jevn skiveintensitetsforskjell med referanse til den midterste skiven anskaffet i tid, korrigert for bevegelsesartikler ved justering til det første volumet og normalisert romlig til en standard T₁-vektet statistisk parametrisk kart (SPM) mal (Ashburner og Friston 1999). Normaliseringen ble realisert ved å vri motivets anatomiske IR-EPI til SPM-malen og bruke disse parametrene på de funksjonelle bildene. Bildene ble samplet til 2 × 2 × 2 mm og glattet med en isotrop 4 mm halv-maksimum Gauss-kjerne i full bredde. Tidsserien fMRI data ble highpass filtrert (cut-off 120 s) og globalt skalert over voxels og skanninger i løpet av hver økt. En statistisk modell for hvert emne ble beregnet ved å bruke en kanonisk responsfunksjon og dens temporale derivater (Friston et al. 1998). For å fange gjenværende bevegelsesrelaterte artefakter, ble 6-kovariater per økt inkludert (3 stive kroppsoversettelser og 3-rotasjoner bestemt fra innledende justering). Regelmessig spesifikke tilstandseffekter ble testet ved å anvende lineære kontraster for hvert individ og forskjellige forhold. De resulterende kontrastbildene ble sendt til en analyse av tilfeldige effekter på andre nivå. Her, en-prøve t-tester ble brukt på bilder oppnådd for hvert motivs volumsett og forskjellige forhold. Gitt våre a priori hypoteser, ble resultatene tersklet til P <0.005 (ukorrigert) og k = 3 voxel. For å verifisere den anatomiske lokaliseringen av SN / VTA og røde kjerneresponser, ble aktiveringskartene lagt over på MT-malen. Den anatomiske lokaliseringen av signifikante aktiveringer utenfor mellomhinnen ble vurdert med henvisning til standard stereotaksisk atlas ved overlagring av SPM-kartene på en standard hjernemal (MNI) levert av SPM99.

For å teste virkningene av strukturelle forandringer av det mesolimbiske systemet på nyhetsbehandling ble hippocampus og amygdala definert som regioner av interesse (ROI) ved bruk av individet T₁vektede bilder, og SN / VTA ROI ble definert ved bruk av det individuelle MT-bildet. Deretter ble ROI-ene overført til det individuelle MTR-bildet, og middelverdien (over voxels) av hvert ROI ble ekstrahert, noe som resulterte i SN / VTA MTR, hippocampus MTR og amygdala MTR. I enkle regresjonsanalyser på andre nivå ble alder, SN / VTA MTR, hippocampus MTR og amygdala MTR lagt inn som regressorer for sammenligning av interesse (f.eks. Nye oddballs vs. nøytrale oddballs).

Resultater

Atferdsmessig ble 92.1% (SD = 2.1) av alle mål oppdaget med en gjennomsnittlig reaksjonstid på 558 ms (SD = 68), og bare 2.32% (SD = 2.1) av alle andre stimulusklasser ble falskt svart på som mål.

I en første fMRI-dataanalyse ble HR-ene i mellomhinnen vurdert for de forskjellige forholdene av interesse. Statistiske parametriske kart viser at stimulansnyheten (nye oddballs vs. nøytrale oddballs) innen midtbraken fremkalte en fremtredende respons i høyre SN / VTA (Fig. 3A-C, Tilleggstabell S1A), men bevissthet per se (nøytrale oddballer vs. standarder) og negativ emosjonell valens (negativ emosjonell oddballs vs. nøytrale oddballs) gjorde det ikke. Ved den statistiske terskelen til P = 0.005 (ukorrigert) målbarhet (mål oddballs vs. nøytrale oddballs) var assosiert med en sterk aktivering over hele mellomhinnen inkludert bilateral SN / VTA og bilateral rød kjerne. Imidlertid på en terskel av P = 0.05 (korrigert), bare den venstre røde kjernen (Fig. 3H) avslørt aktivering (Tilleggstabell S1D).

 

Se større versjon: 

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 3. 

FMRI aktiveringsmønstre. Nyhetsbehandling (nye oddballs vs. nøytrale oddballs) var assosiert med aktivering i SN / VTA (A-C), hippocampus og parahippocampal cortex (D, E). Negativ emosjonell valens (negativ emosjonell oddballs vs. nøytral oddballs) aktiverte høyre amygdala (F) og bevissthet (nøytrale oddballer vs. standarder) aktiverte hippocampus (G). Både negativ emosjonell valens og bevissthet aktiverte ikke SN / VTA. Targetness (target oddballs vs. neutral Oddballs) aktiverte den venstre røde kjernen (H). Aktiveringskart ble lagt over på en MT-mal i (A, B, Cog H) (se materialer og metoder) og på T₁-vektet standard MNI-hjerne i (D, E, Fog G). Aktiveringskart ble tersklet kl P = 0.005 (ukorrigert) bortsett fra (H) var aktiveringer terskel kl P = 0.05 (korrigert).

I resten av det skannede volumet var stimulansnyhet forbundet med en sterk bilateral respons i hippocampus (Fig. 3D,E) og parahippocampal cortex (Fig. 3D og tilleggstabell S1A). Negativ emosjonell valens (negativ emosjonell oddballs vs. nøytral oddballs) fremkalte aktivering i høyre amygdala (Fig. 3F, og tilleggstabell S1B), bevissthet (nøytrale oddballer vs. standarder) aktiverte venstre hippocampus (Fig. 3G) og bilateral parahippocampal cortex (supplementær tabell S1C), og målbarhet var assosiert med aktivering i mange regioner av det skannede delvolumet, inkludert begge hippocampi. Imidlertid ved en mer konservativ terskel (P = 0.05, korrigert), aktiveringsmønsteret for målhet ble begrenset til høyre hjernehjernen, venstre thalamus, bilateral inferior frontal cortex, bilateral basal ganglia, bilateral insula, høyre cingulate gyrus og venstre postcentral gyrus (Supplerende tabell S1D). Til slutt, nyhet, bevissthet og målethet, men ikke negativ emosjonell valens, aktiverte flere regioner i den prefrontale cortex (Supplerende tabell S1).

MTR-analyse

En korrelasjonsanalyse innenfor gruppen av eldre voksne (alle rapporterte sammenhenger er tosidige Pearsons korrelasjoner med mindre annet er oppgitt) med variablene SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR og alder avslørte en positiv sammenheng mellom SN / VTA MTR og hippocampus MTR (r = 0.542, P = 0.011) men ingen sammenheng mellom andre variabler (Tabell 1). For ytterligere å vurdere effekten av aldring på strukturelle endringer ble SN / VTA MTR og hippocampus MTR sammenlignet mellom de 24 unge og 21 eldre voksne ved bruk av et uavhengig utvalg T-test. Det var en betydelig reduksjon av SN / VTA MTR hos eldre voksne (to-tailed, grader av frihet [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), mens det bare var en trend (to-tailed, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) for hippocampus MTR-reduksjon (Fig. 4).

 

Se større versjon: 

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 4. 

MTR-sammenligning mellom unge og eldre voksne. Mens SN / VTA MTR var betydelig høyere i befolkningen av unge voksne (sammenligning med to haler, P = 0.008, T = 2.8) (indikert av stjernen), hippocampi MTR skilte seg ikke signifikant mellom begge populasjoner, men hadde en tendens til å være høyere i utvalget av unge voksne (sammenligning med to haler, P = 0.17, T = 1.4). Feilsøyler indikerer standardfeilen til middelverdien.

Se denne tabellen: 

• I dette vinduet
• I et nytt vindu

Tabell 1 

Koeffisienter (Pearson korrelasjon) for korrelasjonene mellom SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR og alder

For å vurdere forholdet mellom nyhetsprosessering og strukturell integritet - som uttrykt av MTR - og nyhetsprosessering og alder, ble enkle regresjonsanalyser for nyhetskontrasten ('roman oddballs vs. neutral oddballs') utført ved bruk av regressorene SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR og alder. SPM-er avslørte at SN / VTA MTR korrelerte positivt med nyheten HR i SN / VTA (Fig. 5A) og høyre hippocampus (tilleggs tabell S2A), hippocampus MTR korrelerte positivt med nyheten HR i høyre hippocampus (Fig. 5F og supplerende tabell S2B), og alder ble negativt korrelert med nyheten HR i høyre hippocampus (tilleggs tabell S2C). Det var ingen sammenheng mellom amygdala MTR og nyhet HR i verken hippocampus eller SN / VTA (Supplerende tabell S2D).

 

Se større versjon: 

• På denne siden
• I et nytt vindu
• Last ned som PowerPoint Slide

Figur 5. 

Korrelasjoner mellom nyhetsrelaterte HR-er og MTR-er. Novelty HR i SN / VTA (A) korrelerte positivt med SN / VTA MTR (B) og hippocampus MTR (C) men ikke alder (D) eller amygdala MTR (E). I hippocampus (F), nyhet HR korrelerte positivt med SN / VTA MTR (G), hippocampus MTR (H) og negativt med alderen (I) men ikke med amygdala MTR (J). Aktiveringskart ble lagt over på gruppen MT-malen (A) eller T₁-vektet standard MNI-hjerne (F) og terskel kl P = 0.005 (ukorrigert). Stjerner indikerer en betydelig korrelasjon ved *P = 0.05 eller **P = 0.01 - n forkortes “ikke signifikant” (P > 0.05).

En nærmere undersøkelse av peak voxel i SN / VTA (Fig. 5A) (x, y, z = 0, −14, −12) som viste en sammenheng mellom nyhet HR og SN / VTA MTR og peak voxel i hippocampus (Fig. 5F) (10, −2, 24) som viste en sammenheng mellom nyhet HR og hippocampus MTR ble deretter utført. Nyheten HR i SN / VTA korrelerte positivt ikke bare med SN / VTA MTR (Fig. 5B) men også med hippocampus MTR (Fig. 5C), mens de ikke viser noen sammenheng med alder (Fig. 5D) eller amygdala MTR (Fig. 5E). Nyheten HR i høyre hippocampus (Fig. 5F) korrelerte positivt ikke bare med hippocampus MTR (Fig. 5H) men også med SN / VTA MTR (Fig. 5G), mens du viser en negativ korrelasjon med alder (Fig. 5I), og ingen korrelasjon med amygdala MTR (Fig. 5J). Videre korrelerte hippocampus HR og SN / VTA HR til nyhet positivt (r = 0.375, P = 0.047, en-tailed), men det var ingen sammenheng mellom amygdala HR til nyhet og SN / VTA HR eller hippocampus HR til nyhet (begge deler P > 0.39). I en påfølgende delvis korrelasjon ved bruk av alder som kontrollvariabel, var korrelasjonene mellom nyhet HR i SN / VTA og SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), nyhet HR i SN / VTA og hippocampus MTR (r = 0.48, P = 0.03), nyhet HR i hippocampus og SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055) og nyhet HR i hippocampus og hippocampus MTR (r = 0.63, P = 0.003) forble betydelig eller nærmet seg signifikansnivå (nyhet HR i hippocampus og SN / VTA MTR).

Struktur-funksjonsforholdet mellom SN / VTA MTR og hippocampal MTR vil neppe være en ren refleksjon av en global aldersrelatert grå eller hvit substansprosess, da verken SN / VTA MTR eller hippocampal MTR viste en sammenheng med den globale grå eller hvitstoffvolum hos eldre voksne (alle P verdier> 0.3). De individuelle globale volumene av grå og hvit materie ble ekstrahert basert på motivet T₁-vektet bilde ved hjelp av standard SPM hjernesegmenteringsalgoritmer (Ashburner og Friston 2000).

For å analysere egenskapene til HR i amygdala for negative emosjonelle oddballer, ble det utført enkle regresjonsanalyser ved bruk av kontrasten “negative emotional oddballs vs. neutral oddballs” og de forskjellige MTRs og alder som regressorer. Ingen av disse SPM-analysene avdekket en signifikant korrelasjon på signifikansnivået til 0.005 (ukorrigert). Imidlertid en nærmere undersøkelse av HR for peak voxel innenfor høyre amygdala for negativ emosjonell valens (x, y, z = 28, 0, −22; se Tilleggstabell S1B) og høyre amygdala MTR avslørte en korrelasjon mellom begge variablene på et en-tailed nivå av betydning (r = 0.376, P = 0.046, en-tailed). I kontrast korrelerte HR ikke i denne høye voxel til negativ emosjonell valens med SN / VTA MTR, hippocampus MTR eller alder (alle P > 0.34).

I motsetning til våre nylige observasjoner hos friske unge voksne (Bunzeck og Duzel 2006), måldeteksjon og den tilhørende motoriske responsen var assosiert med en fremtredende bilateral HR, ikke bare i den røde kjernen, men også SN / VTA, inkludert de SN / VTA-voksene som viste topprespons på nyhet. I motsetning til nyhet, korrelerte imidlertid ikke mållighets-HR-ene for disse voxellene med SN / VTA MTR (P ≥ 0.5), men korrelerte negativt med motivets reaksjonstid på mål (r = -0.42, P = 0.056). Videre korrelerte ikke nyheten HR i SN / VTA med reaksjonstiden (r = 0.16, P = 0.5), og det var ingen sammenheng mellom SN / VTA HR til mål og alder (P ≥ 0.5).

Diskusjon

Hippocampal-SN / VTA-modellen spår at responsstørrelsen til den menneskelige SN / VTA og hippocampus på nyhet hos eldre voksne i fellesskap skal bestemmes av integriteten i SN / VTA og hippocampus. I motsetning til at amygdala ikke direkte bidrar til hippocampal-SN / VTA-nyhetsprosessering, bør verken hippocampal eller SN / VTA-nyhetsresponser påvirkes av integritet i amygdala. Dette er nøyaktig mønsteret som vi observerte. Når vi vurderer MTR av SN / VTA, amygdala og hippocampus, observerte vi et selektivt struktur-funksjonsforhold mellom SN / VTA og hippocampus for ny prosessering. Nyhetsresponser i SN / VTA og hippocampus var korrelert, og de var korrelert med sine respektive MTR-er (Fig. 5B,H). Enda viktigere var hippocampal nyhetsresponser også korrelert med MTR for SN / VTA (Fig. 5G), og nyhetsresponsene i SN / VTA var korrelert med MTR for hippocampus (Fig. 5C). Dette interregionale struktur – funksjon-forholdet vil sannsynligvis ikke gjenspeile en regionalt uspesifikk effekt av MTR-endringer fordi MTR for amygdala ikke var korrelert med nyhetsresponsen til verken SN / VTA (Fig. 5E) heller ikke hippocampus (Fig. 5J). Det var imidlertid en svak korrelasjon mellom MTR i amygdala og HR til negativ emosjonell valens i amygdala i mangel av noen korrelasjon med MTR endringer i SN / VTA og hippocampus. Disse funnene om et selektivt struktur-funksjonsforhold i SN / VTA og hippocampus for nyhetsbehandling gir sterk støtte for en hippocampal-SN / VTA sløyfe i nyhetsprosessering (Lisman og Grace 2005).

SN / VTA MTR for eldre voksne var betydelig lavere enn i vår unge kontrollgruppe (Fig. 4), noe som antyder at funnene våre går utover en interregional korrelasjon og er relevante for å forstå aldersrelaterte endringer i hukommelsen. Imidlertid oversatte ikke denne SN / VTA MTR-reduksjonen hos eldre voksne ikke en korrelasjon mellom alder og MTR i vår studie. En sannsynlig forklaring på dette er det relativt smale aldersområdet for vårt utvalg av eldre forsøkspersoner. Det er for eksempel kjent at hippocampalvolumene heller ikke viser en sammenheng med alder i smale aldersprøver (Szentkuti et al. 2004; Schiltz et al. 2006) men viser en sammenheng med prøver fra 20 til 80 (Raz og Rodrigue 2006). Det kan tenkes at med et aldersspredning som starter i 20-ene og som strekker seg til de sene 80-ene, vil vårt funn om en betydelig reduksjon hos eldre voksne også føre til en sammenheng mellom alder og SN / VTA MTR.

Våre funn reiser spørsmålet om strukturelle og funksjonelle endringer i SN / VTA og hippocampus er årsakssammenhenger. Anatomiske data favoriserer en slik mulighet. For det første prosjekterer SN / VTA direkte til hippocampus (Lisman og Grace 2005). For det andre, selv om hippocampus ikke projiserer direkte til SN / VTA, er den viktigste og kanskje eneste opphavet til et nyhetssignal til SN / VTA (Lisman og Grace 2005). Dette er fordi andre mediale tidsregioner som har vært involvert i nyhetsdeteksjon (Brown og Aggleton 2001), slik som perirhinal cortex, har veldig svake fremspring til ventral striatum (Friedman et al. 2002) og antas derfor ikke å gi et effektivt nyhetssignal til SN / VTA (Lisman og Grace 2005).

Som hos friske unge voksne (Bunzeck og Duzel 2006), SN / VTA var mer lydhør for stimulansnyhet enn på bevissthet eller negativ emosjonell valens. I motsetning til tidligere funn hos friske unge voksne (Bunzeck og Duzel 2006), SN / VTA ble signifikant aktivert av målethet og den tilhørende motoriske responsen hos eldre voksne. HR til målsetting var negativt korrelert med reaksjonstid, noe som antydet at tildelingen av prosesseringsressurser assosiert med SN / VTA-strukturer til å gjøre atferdsrespons på mål kan gjenspeile kompensasjonsmekanismer for milde motoriske problemer. Det skal imidlertid bemerkes at vi ved en høyere statistisk terskel observerte det samme kvalitative mønsteret både i og utenfor mellomhinnen som hos friske unge voksne (Bunzeck og Duzel 2006). Spesielt i mellomhinnen ble målrettsresponsene begrenset til den røde kjernen (Fig. 3H). Dermed ser det ut til at tildelingen av SN / VTA til målsvar i friske eldre voksne reflekterer en kvantitativ endring, spesielt hos de eldre voksne med langsomme reaksjonstider, men ikke en kvalitativ endring i responsen fra mellomhinnen til måletheten. I en fersk postmortem-analyse av SN-nevronaltetthet viste friske eldre voksne uten PD nevronaltap i SN, og dette tapet ble korrelert med milde parkinson-tegn som bradykinesi og gangbalbalanse (Ross et al. 2004). Det er mulig at forsinkede reaksjonstider reflekterer en mild bradykinesi, som igjen er assosiert med en økt kjøretur til SN / VTA i et forsøk på å kompensere. Det er viktig å bemerke at det gjenstår å avgjøre om en oppgave som krevde en "mental telling" eller "mental registrering" av mål i fravær av en åpen motorisk respons, vil føre til en annen mellomhjuls HR til mål hos unge og hos gamle voksne.

Hippocampus og amygdala hos eldre voksne så ut til å beholde sine responsegenskaper observert hos friske unge voksne (Strange og Dolan 2001; Yamaguchi et al. 2004; Crottaz-Herbette et al. 2005). Som hos unge voksne (Bunzeck og Duzel 2006), var hippocampus mindre selektiv enn SN / VTA fordi den responderte på nyhet (Fig. 3D,E) så vel som bevissthet (Fig. 3G). Amygdalaen var derimot den eneste regionen som reagerte betydelig på negativ emosjonell valens (Fig. 3F). Tidligere studier på eldre voksne har vist at nye fryktelige ansikter sammenlignet med kjente nøytrale ansikter er assosiert med en robust aktivering av amygdala hos friske eldre voksne (Wright et al. 2006). De nåværende dataene utvider dette funnet ved å vise at hos sunne eldre voksne er det også robust aktivering av amygdalaen til kjente fryktelige stimuli (ansikter og scener) sammenlignet med kjente nøytrale stimuli (ansikter og scener).

En rekke tidligere studier har undersøkt aldersrelaterte endringer i nyhetsprosessering ved bruk av hendelsesrelaterte potensialer (ERPs). Når de får lov til å frivillig tillegge nye visuelle bilder under visning i tempo, viser høypresterende eldre voksne ingen tegn til reduserte nyhetsrelaterte P300-svar (Daffner et al. 2006). Faktisk kan deres P300-amplituder til og med forbedres, noe som tyder på en mer innsatsfull orientering mot nye stimuli hos eldre voksne (Daffner et al. 2006). Denne oppfatningen er forenlig med lesjonsstudier som antyder at lateral prefrontal cortex deltar i generasjonen av nyheten P300 (Soltani og Knight 2000) og at friske eldre voksne ofte viser mindre hemisfærisk lateralisering i kognitive oppgaver som episodisk koding som muligens indikerer anstrengende kompensasjonsmekanismer (Dolcos et al. 2002). Våre data er kompatible med en slik redegjørelse for ERP-studier av nyhetsprosessering, da de viser reduserte mesolimbiske nyhetsresponser hos eldre voksne med mindre intakte SN / VTA og hippocampi. Det er mulig at eldre voksne kompenserer for reduserte mesolimbiske nyhetsresponser ved mer anstrengende prefrontal orientering mot nye stimuli. Hvis sant, og hvis P300 nyhetsrespons hos eldre voksne er relatert til en slik innsatsorientering, vil man forutsi at nyhet P300 hos disse forsøkspersonene skulle øke i amplitude med synkende MTR i SN / VTA og hippocampus. Viktigere antar dette at integriteten til den prefrontale cortex under normal aldring muliggjør kompensasjon for en nedgang i mesolimbisk funksjon. Imidlertid kan dette ikke være tilfelle hvis det er en sammenheng mellom tapet av prefrontale kortikale og mesolimbiske funksjoner og / eller integritet.

En godt gjentatt abnormalitet i nyhetsprosessering hos friske eldre voksne er den for en redusert tilvenning av nyheten P300 ved repetisjon (Friedman et al. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz og Czigler 2006). Våre data viser at mesolimbiske nyhetsresponser per se er redusert i forhold til strukturelle endringer i SN / VTA og hippocampus, men vi har ikke studert tilvenning gitt at de nye oddballene i studien vår ikke ble gjentatt. Våre data er således nøytrale med hensyn til muligheten for at i tillegg til å bli redusert med lavere MTR-er i SN / VTA og hippocampus, viser nyhetsresponsene i disse regionene også redusert tilvenning.

Bortsett fra den temporale loben, et bredt spekter av elektrofysiologiske registreringer, pasientstudier (Baudena et al. 1995; Daffner et al. 2000) og bildediagnostiske studier (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) har fremhevet rollen som de prefrontale og orbitofrontale cortices (Rule et al. 2002) i nyhetsbehandling (Yamaguchi et al. 2004). Mens HR-personellene til nyhet, bevissthet og målethet var anatomisk forskjellige innen vårt begrensede bildevolum, er frontkorteks rolle i nyhetsbehandling utenfor omfanget av denne artikkelen. Et fullt ervervsmengde er nødvendig for å vurdere det funksjonelle forholdet mellom prefrontale og orbitofrontale cortices og mesolimbiske strukturer under nyhetsbehandling.

For å oppsummere, mønsteret av aldersrelaterte strukturelle og funksjonelle endringer observert her i det mesolimbiske systemet gir støtte for en hippocampal-SN / VTA-loop av nyhetsprosessering. Det gjenstår nå å bestemme hvordan de strukturelle og funksjonelle endringene i denne sløyfen påvirker episodisk minneytelse hos eldre voksne. Videre impliserer disse funnene at eldre voksne med lav SN / VTA MTR og redusert mesolimbisk respons på nyhet kan ha fordel av dopaminerg substitusjon. Dopaminforløperen levodopa (L-DOPA) tas for det meste opp og konverteres av dopaminergiske nevroner og kan deretter frigjøres fasisk til synaptisk spalte, mens dopaminagonister vil utøve en mer tonisk aktivering av postsynaptiske dopaminreseptorer. Dermed er L-DOPA et spesielt interessant medikament for å forbedre fasisk dopaminfrigjøring som svar på nyhet. Det har allerede vist seg å styrke læring av nytt ordforråd gjennom repetisjoner hos friske unge voksne (Knecht et al. 2004; Breitenstein et al. 2006) og minnehåndtering av ord (Newman et al. 1984) så vel som motorisk hukommelsesdannelse hos friske eldre personer (Floel et al. 2005, 2006). Farmakologiske studier er nødvendige for å vurdere fordelene ved L-DOPA og dopaminagonister hos eldre voksne med lav MTR i SN / VTA.

Tilleggsmateriale

Tilleggsmateriale finner du kl http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Erkjennelsene

Denne studien ble støttet av tilskudd fra Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe “Kognitive Kontrolle,” TP1) og BMBFT (CAI) fra University of Magdeburg. Vi takker Michael Scholz for bistand med fMRI-design og Ulrike Malecki og Ana Blanco for bistand med datainnsamling. Interessekonflikt: Ingen erklært.

Referanser

1. ↵
   1. Adcock RA,
   2. Thangavel A,
   3. Whitfield-Gabrieli S,
   4. Knutson B,
   5. Gabrieli JD

   . Belønningsmotivert læring: mesolimbisk aktivering går foran minnedannelse. Neuron 2006; 50: 507-517.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
2. ↵
   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar