KOMMENTARER: Første studie for å vise at narkotikabruk forårsaker en nedgang i dopamin (D2) reseptorer. Viktig fordi narkomane har et lite antall slike reseptorer, noe som kan bidra til avhengighet. Viser også at reseptorer kan sprette tilbake, men frekvensen er svært sikker og ikke relatert til baseline D2 reseptorer.
Kokain misbruk og reseptor nivåer: PET Imaging bekrefter Link
Juli 14 2006
Ved hjelp av positronutslippstomografi (PET) har forskere etablert en fast sammenheng mellom en bestemt hjernekemi egenskap og tendensen til en person til å misbruke kokain og muligens bli avhengige, noe som tyder på potensielle behandlingsalternativer.
Forskningen hos dyr viser en signifikant sammenheng mellom antall reseptorer i en del av hjernen for nevrotransmitteren dopamin - målt før kokainbruken begynner - og hastigheten der dyret senere vil administrere stoffet selv. Forskningen ble utført i rhesusaper, som regnes som en utmerket modell for menneskelige narkotikabrukere.
Generelt, jo lavere det opprinnelige antallet dopaminreseptorer, desto høyere var kokainbruk, fant forskerne. Forskningen ble ledet av Michael A. Nader, Ph.D., professor i fysiologi og farmakologi ved Wake Forest University School of Medicine.
Det var allerede kjent at kokainmisbrukere hadde lavere nivåer av en bestemt dopaminreseptor kjent som D2, både hos mennesker og dyr, sammenlignet med ikke-brukere. Men det var ikke kjent om det var en eksisterende egenskap som predisponerte personer til kokainmisbruk eller var et resultat av kokainbruk.
"De nåværende funnene hos aper antyder at begge faktorene sannsynligvis vil være sanne,"
Nader og kollegaer skriver i en studie publisert online denne uken i tidsskriftet Nature Neuroscience. "De nåværende funnene antyder også at mer sårbare individer er enda mer sannsynlig å fortsette å bruke kokain på grunn av de kokaininduserte reduksjonene i D2-reseptornivåer."
Dette var den første studien noensinne å måle baseline D2 nivåer av dyr som aldri hadde brukt kokain og sammenligne disse nivåene med endringer i D2 reseptorer etter at dyrene hadde begynt å bruke. Denne typen sammenligning er ikke mulig med mennesker, og i tidligere apeundersøkelser ble hjernekjemien til dyr eksponert for kokain bare sammenlignet med ikke-brukende "kontroller".
Forskningen viste også at man begynte å bruke kokain forårsaket at D2-nivåene synker betydelig, og at fortsatt bruk av stoffet holdt D2-nivåene langt under basislinjen.
"Samlet sett gir disse funnene entydige bevis for en rolle som [dopamin] D2-reseptorer i kokainmisbruk, og antyder at behandlinger rettet mot økende nivåer av D2-reseptorer kan ha et løfte om å lindre legemiddeltilsetning," skriver forskerne.
Studien antydet at økning av D2-reseptorer kan gjøres "farmakologisk" eller ved å forbedre miljøfaktorer, for eksempel å redusere stress. Men, bemerker studien, "for øyeblikket er det ingen klinisk effektive terapier for kokainavhengighet, og en forståelse av de biologiske og miljømeglere som er sårbare overfor kokainmisbruk er fortsatt unnvikende."
Dopamin, som andre nevrotransmittere, beveger seg mellom nervecellene i hjernen for å formidle visse "meldinger". Den frigjøres av en nervecelle og tas inn av reseptorene på neste nervecelle, hvorav noen er D2. Ubrukt dopamin samles i "transportører" som returnerer det til sendecellen.
Kokain fungerer ved å komme inn i transportøren, blokkere “gjenopptak” av dopamin og etterlate mer av det i rommet mellom cellene. Det antas at denne overbelastningen av dopamin gir brukeren kokain “høy”.
Men denne dopaminoverbelastningen overvelder også D2-reseptorene på de mottakende cellene, og disse cellene reagerer til slutt ved å redusere antall D2-reseptorer. Legemiddelforskere antar at det er denne endringen som skaper et ønske om kokain: når reseptornivået faller, er det behov for mer dopamin for at brukeren til og med skal føle seg ”normal”.
I likhet med kokainbruk kan stress også øke dopaminnivået og tilsynelatende medføre en reduksjon i D2-reseptorene. Tidligere undersøkelser fra Naders team ved Wake Forest viste en sammenheng mellom stress og en tendens til å misbruke kokain.
Den nåværende studien observert også forskjeller i tiden det tok for D2-reseptorene å gå tilbake til normale nivåer når kokainbrudd avsluttet. Apekatter som bare ble brukt i en uke, hadde bare en 15-prosentreduksjon i D2-reseptorer og gjenvunnet helt innen tre uker.
Men aper som brukte i et år, utgjorde gjennomsnittlig reduksjon i 21-prosent i D2-reseptorer. Tre av disse apekatter gjenvunnet innen tre måneder, men to av de aper hadde fortsatt ikke returnert til sine baseline D2 nivåer etter ett år med avholdenhet.
Mangel på utvinning var ikke relatert til opprinnelige baseline D2-nivåer. Studien antyder at "andre faktorer, kanskje involverende andre nevrotransmitter-systemer, formidler gjenoppretting av D2-reseptorfunksjon."
Studiet: PET-bildebehandling av dopamin D2-reseptorer under kronisk kokain selvadministrasjon hos apekatter.
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL,
Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH.
Nat Neurosci. 2006 Aug; 9 (8): 1050-6. Epub 2006 Jul 9.
Institutt for fysiologi og farmakologi, Wake Forest University School of Medicine, Medisinsk
Center Boulevard, Winston-Salem, Nord-Carolina 27157, USA. [e-postbeskyttet]
Dopamin nevrotransmisjon er assosiert med høy følsomhet mot kokainmisbruk. Positron utslipp tomografi ble brukt i 12 rhesus makaques for å avgjøre om tilgjengeligheten av dopamin D2 reseptor var forbundet med kokeinforsterkningshastigheten, og å studere endringer i hjernedopaminerg funksjon under opprettholdelse og avholdenhet fra kokain. Baseline D2-reseptor tilgjengelighet var negativt korrelert med mengder av kokain selvadministrasjon. D2-reseptorens tilgjengelighet redusert med 15-20% innen 1-uken med initiering av selvadministrasjon og forblir redusert med ca. 20% i 1-årets eksponering. Langsiktig reduksjon i D2-reseptor tilgjengelighet ble observert, med nedgang vedvarende i opptil 1 års avholdenhet hos enkelte aper. Disse dataene gir bevis for at det er mulig å administrere kokain basert på D2-reseptorens tilgjengelighet, og demonstrere at hjernedopaminsystemet reagerer raskt etter kokaineksponering. Individuelle forskjeller i tilbakegangshastigheten av D2-reseptorfunksjonen under avholdenhet ble notert.
;