Dopamin Medier Testosteron-Induced Social Belønning i Male Syriske Hamster (2013)

Gå til:

Abstrakt

Ungdommelig modning av responser på sosiale stimuli er essensiell for voksentypisk sosiosexual atferd. Naturlig forekommende utviklingsendringer i mannlige syriske hamsterresponser på en fremtredende sosial signal, kvinnelige hamster vaginal sekresjoner (VS), gir et godt modellsystem for å undersøke nevroendokrine mekanismer for ungdoms endring i sosial belønning. Seksuelt naiv voksen, men ikke ung, hanner viser et betinget sted å foretrekke (CPP) fremfor VS, noe som indikerer at VS ikke er givende før puberteten. I denne serien med eksperimenter undersøkte forfatterne rollene som testosteron- og dopaminreseptoraktivering i å formidle ungdomsgevinsten i positiv valens av VS. Eksperiment 1 viste at testosteronerstatning er nødvendig for gonadektomiserte voksne hamstere for å danne en CPP til VS. Eksperiment 2 viste at testosteronbehandling er tilstrekkelig for at unge hamster kan danne en CPP til VS, og at dopaminreseptorantagonisten haloperidol blokkerer dannelse av en CPP til VS hos disse dyrene. Eksperimenter 3 og 4 demonstrerte at forstyrrelsen av VS CPP med lave doser av haloperidol er et resultat av en reduksjon i de attraktive egenskapene til VS og ikke kan tilskrives aversive egenskaper til haloperidol. Sammen demonstrerer disse studiene at de ubetingede givende egenskapene til en sosial ledetråd som er nødvendige for vellykkede sosialseksuelle interaksjoner fra voksne, oppstår som et resultat av den pubertale økningen i sirkulerende testosteron hos mannlige hamster. Videre kan denne sosiale belønningen forhindres ved dopaminreseptorantagonisme, noe som indikerer at hypotalamiske og / eller mesokortikolimbiske dopaminerge kretsløp er mål for hormonell aktivering av sosial belønning.

Gitt nødvendigheten av å tolke sosiale stimuli på riktig måte i vellykkede sosiale interaksjoner og reproduktiv form hos voksne, er et grunnleggende problem for utviklingspsykobiologi identifiseringen av de nevroendokrine mekanismene som ligger til grunn for ungdomsmodning av sosial informasjonsbehandling. Hannlige syriske hamstere gir en nyttig modell for å studere utviklingsendringer i oppfatning av og responser på sosiale signaler fordi deres seksuelle atferd er avhengig av nevral prosessering av vaginalsekreter (VS) fra hunnhamstere ( 1 , 2 ), og deres endokrine, nevrale og atferdsmessige responser på VS modnes i løpet av den andre måneden av postnatalt liv, som tilsvarer pubertet og ungdomsårene hos denne arten ( 3 , 4 ). Unge hannhamstere viser ikke voksentypisk tiltrekning til VS ( 5 ). Dessuten er VS en ubetinget belønning bare etter puberteten fordi seksuelt naive voksne, men ikke unge, hannhamstere vil danne en betinget stedspreferanse (CPP) for dem ( 6 , 7 ). Tiltrekning til VS, i likhet med utførelsen av mannlig seksuell atferd, er avhengig av aktiveringseffekter av testosteron hos voksne ( 8 , 9 ), og tiltrekning til VS kan induseres ved testosteronbehandling av unge hanner ( 5 ). Det er imidlertid ukjent om den forsterkende verdien av VS er tilsvarende testosteronavhengig hos enten voksne eller unge hamstere.

En viktig nevral respons på kjemosensoriske stimuli og kopulasjon hos gnagere er frigjøring av dopamin i det mediale preoptiske området (MPOA) og nucleus accumbens (Acb) ( 10–20 ) . Spesifikt har dopamin blitt implisert i flere aspekter ved seksuell belønning. For eksempel reduserer systemisk administrering av haloperidol, en hovedsakelig D2-dopaminreseptorantagonist (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu ), ubetinget motivasjon for primære visuelle, auditive og kjemosensoriske signaler hos hunnrotter hos seksuelt naive hannrotter og betinget motivasjon for olfaktoriske signaler som tidligere var assosiert med seksuell atferd ( 21 , 22 ). I tillegg blokkeres dannelsen av CPP for seksuell atferd hos hunnhamstere ved administrering av en D2 - reseptorantagonist ( 23 ). Imidlertid har andre studier funnet at dopaminreseptoraktivering ikke er nødvendig for CPP for seksuell belønning hos hannrotter og mus ( 24–26 ). Det gjenstår å avgjøre om dopaminreseptoraktivering er nødvendig for CPP til VS hos hannhamstere . Vi vet imidlertid at atferdsforskjeller mellom gonade-intakte unge og voksne hamstere gjenspeiles av deres dopaminerge responser på VS. Voksne, men ikke unge, hamstere viser en økning i dopaminfrigjøring og metabolisme som respons på VS i MPOA ( 18 ). Tilsvarende uttrykker voksne, men ikke unge, hamstere Fos som respons på VS i Acb, ventral tegmental område og medial prefrontal cortex ( 7 ). Dermed kan økning av dopaminerg funksjon gjennom ungdomsårene være nødvendig for VS-belønning og tiltrekning.

Dopaminerg involvering i seksuell belønning reguleres av testosteron hos gnagere. Kastrering forårsaker en reduksjon i seksuell atferd etter 2 til 8 uker, noe som sammenfaller med reduksjoner i basale dopaminnivåer og omsetning i Acb og MPOA ( 27 ). Fravær eller tilstedeværelse av en prekopulatorisk MPOA-dopaminerg respons på en stimulus-hunn er prediktiv for henholdsvis utryddelse eller gjenoppretting av kopulatorisk atferd etter gonadektomi og påfølgende testosteronutskiftning ( 11 , 28 ). Dessuten kan seksuell atferd delvis gjenopprettes hos langtidskastrerte hannrotter ved systemiske og intra-MPOA-injeksjoner av apomorfin, en dopaminagonist ( 29 ). Til slutt endres testosteronkonsentrasjoner og dopaminkretser i puberteten ( 30 , 31 ). Derfor testet denne studieserien hypotesen om at testosteron aktiverer sosial belønning via påvirkning på dopaminerg belønningskretser, ved å bruke dannelsen av CPP til VS hos voksne og unge hannhamstere som et modellsystem.

Materialer og metoder

dyr

Syriske hamstere ( Mesocricetus auratus ) ble anskaffet fra Harlan Laboratories (Madison, Wisconsin) og plassert i temperatur- og fuktighetskontrollerte vivarier med en lys:mørke-syklus på 14 timer lys:10 timer mørke og ad libitum tilgang til mat (Teklad Rodent diet 8640; Harlan Laboratories) og vann. Ved ankomst (se spesifikke eksperimenter for aldre) ble unge hanner plassert sammen med sine hannkullsøstre og biologiske mødre frem til avvenning ved P18. Avvenne og voksne hanner ble plassert enkeltvis i klare polykarbonatbur (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Alle hanner var seksuelt naive på studietidspunktet og ble kun brukt i ett eksperiment. Seksti voksne hunnhamstere, omtrent 12 måneder gamle, ble plassert under lignende forhold i separate vivarier og brukt som kilde til VS. Hunnhamstere ble ovariektomisert flere uker før hormonadministrasjon for eksperimentell kontroll av dagen med hormonindusert brunst, når VS-sekresjonen er maksimal. De ble injisert subkutant med 10 μg østradiolbenzoat og 500 μg progesteron i sesamolje, henholdsvis 52 og 4 timer, før innsamling av VS ved forsiktig vaginal palpasjon. Alle eksperimentene ble utført under < 4 lux rødt lys 1 til 5 timer inn i mørkefasen. Hamstere ble behandlet i samsvar med National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals , og protokollene ble godkjent av Michigan State University Institutional Animal Care and Use Committee.

Kirurgi og hormonimplantasjon

Hamstere i gonadektomiserte (GDX) eksperimentelle grupper gjennomgikk kirurgi med isoflurananestesi. Bilaterale longitudinelle skrotale snitt ble gjort, og testiklene ble fjernet med et snitt distalt for ligatur (voksne) eller kauterisering (ungdyr). GDX+0- og GDX+T-gruppene ble også subkutant implantert med henholdsvis to blanke eller testosteronholdige silastiske kapsler (en 5 mm og en 13 mm testosteron [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], forseglet i hver ende med 4 mm silastisk lim; indre diameter 1.98 mm; ytre diameter 3.18 mm). Disse kapslene produserer fysiologiske nivåer av sirkulerende testosteron hos voksne (∼2–7 ng/ml, tabell 1 ). Forsøkspersonene fikk en subkutan injeksjon av ketoprofen-smertestillende middel ved operasjonstidspunktet og igjen 24 timer etter.

Tabell 1. 

Endelig gruppestørrelse, kroppsvekt og plasmatestosteronkonsentrasjon ved ofringstidspunktet

Plasma testosteron måler

En time etter at CPP-testen eller den siste luktetesten var fullført, ble hamsterne avlivet med en overdose natriumpentobarbital (150 mg/kg, intraperitoneal), og en terminal blodprøve ble samlet inn via hjertepunksjon for radioimmunoanalyse av sirkulerende plasmatestosteron. Duplikatprøver på 50 μl av plasmatestosteron ble analysert i en enkelt analyse ved bruk av Coat-A-Count Total Testosterone Kit (Diagnostic Products, Los Angeles, California). Den minste detekterbare konsentrasjonen og variasjonskoeffisienten innen analysen var henholdsvis 0.08 ng/ml og 7.9 % i eksperiment 1 og 2, og 0.12 ng/ml og 5.8 % i eksperiment 3 og 4. Fem (eksperiment 2) og 2 (eksperiment 3) hamstere fjernet testosteronkapslene sine midt i eksperimentet og ble ekskludert fra atferds- eller testosteronanalyser. Endelige gruppestørrelser er gitt i tabell 1.

CPP-tester

Stedspreferansebetinging skjedde som beskrevet tidligere ( 6 , 7 ) i et apparat med 1 midtre rom og 2 ytre rom (Med Associates, St. Albans, Vermont). Disse ytre rommene ble designet for å tillate romspesifikke assosiasjoner, med distinkte visuelle, taktile og olfaktoriske signaler. Dyrene ble akklimatisert til håndtering og nye kamre 2 dager før CPP-regimet ble startet. CPP-regimet inkluderte en fortest, 10 kondisjoneringsøkter og test, som alle skjedde på samme tid av dagen (± 1 time) for hver hamster. For å redusere antallet kohorter som kreves og forhindre at kontrolldyrene ble eksponert for lukten av stimuliene, ble kontrolldyrene plassert i et separat rom der den mørke fasen begynte klokken 08.00 og testingen klokken 09.00. Forsøksdyrene ble plassert i rom der den mørke fasen begynte klokken 14.00 og testingen klokken 15.00.

En fortest (2 minutter i det midterste rommet etterfulgt av 15 minutters tilgang til alle rom) ble brukt til å bestemme hver hamsters opprinnelige rompreferanse uten noen stimuli tilstede. Det ytre rommet der hamsteren tilbrakte mest tid ble definert som det opprinnelig foretrukne rommet. En preferansepoengsum, definert som [tid i det opprinnelig ikke-foretrukne rommet/(tid i det opprinnelig foretrukne rommet + tid i det opprinnelig ikke-foretrukne rommet)], og en differansepoengsum, definert som [tid i det opprinnelig foretrukne rommet - tid i det opprinnelig ikke-foretrukne rommet] ble beregnet for hvert dyr ( 6 ). For å sikre at hver hamster hadde muligheten til å foreta en informert preferanse, ble hamstere som ikke gikk inn i hvert rom minst 5 ganger ekskludert fra videre trening. Dyr ble tildelt eksperimentelle og kontrollgrupper for å likestille gruppene for opprinnelige kammerpreferanser og preferansepoengsum og kullrepresentasjon i de forskjellige gruppene.

Etter forprøven mottok hamstrene totalt 10 30-minutters kondisjoneringsøkter i sidekamrene, 1 økt per dag påfølgende dager, vekslende 5 no-stimulus og 5 stimulus-sammenkoblede økter. Under kondisjonsøktene uten stimulering ble hamstere i både de eksperimentelle og kontrollgruppene plassert i deres opprinnelig foretrukne rom, hvor de forble alene. Under stimulus-sammenkoblede kondisjonstimer ble hamstere i eksperimentgruppen plassert i de opprinnelig ikke-fortrukne rommene med stimulansen. Hamstrene i kontrollgruppene ble også plassert i de opprinnelig ikke-fortrengte rommene, men fikk ikke stimulansen. Denne gruppen tjente til å kvantifisere eventuelle endringer i preferanse eller forskjell score på tvers av tester som kan tilskrives tilvenning under kondisjonering. CPP-apparatet ble rengjort grundig med 25% etanol mellom hvert dyr og med 75% etanol på slutten av hver konditioneringsdag.

I eksperimentene 1 og 2 ble VS brukt som stimulans i konditioneringsøkter. En time før bruk ble omtrent 500 μl VS samlet fra 30 hunner og blandet sammen for å sikre at hver hann ble utsatt for den samme stimulansen. Omtrent 15 mL VS ble påført vannfuktet bomullsbind pakket i et 2-ml Eppendorf-rør, 1-rør for hver hann. Rett før testing ble røret plassert utenfor rekkevidde fra hannen på toppen av bakveggen i det opprinnelig ikke-fortrukne kammeret i VS-sammenkoblede konditioneringsseanser for VS-gruppen. Tomme Eppendorf-rør ble brukt for kontrollgruppen i alle konditioneringsøkter og for VS-gruppen i kondisjonsøktene uten stimulering. For å sikre eksponering for ikke-flyktige komponenter av VS ble de gjenværende ∼200 μl VS blandet med 1.5 ml mineralolje, og omtrent 10 μl av denne blandingen ble påført med en metallspatel direkte på nesen til hamstere i VS-gruppen rett før hamstere ble plassert i det VS-sammenkoblede rommet. Ren olje ble påført nesen til hamstere i kontrollgruppen for alle kondisjoneringsøkter og de i VS-gruppen for ikke-stimulus konditioneringsøkter.

24 timer etter den siste konditioneringsøkten ble hamstere testet for sin stedspreferanse etter den samme prosedyren som ble brukt for forprøven. Som i forprøven var ingen stimulus til stede, og preferanse- og forskjellsskår ble beregnet for hvert dyr.

Eksperiment 1: Er testikkelhormoner nødvendige for dannelse av en CPP til VS hos voksne hamstere?

Dette eksperimentet testet om sirkulerende testikulære hormoner er nødvendige for å vise en CPP til VS hos voksne hamstere. Pilotstudier i dette laboratoriet indikerte at hannhamstere dannet en CPP til VS da kondisjoneringen startet 1 uke etter gonadektomi ( 32 ), noe som tyder på at antatte aktiveringseffekter av testikulære hormoner ikke vaskes ut akutt, i likhet med den gradvise nedgangen i seksuell atferd som oppstår over mange uker etter gonadektomi hos hanngnagere ( 33 ). Derfor studerte vi i dette eksperimentet hamstere som hadde vært GDX 10 uker før starten av kondisjoneringen. Alle voksne ankom laboratoriet på postnatal dag P56-63, men ankomstene var forskjøvet slik at gruppene kunne testes samtidig. Kontrolldyr uten stimulus ble forlatt gonade-intakte og forhåndstestet ved P64–71. Hamstere i GDX+0-gruppen hadde GDX ved P57–64, forble umanipulerte i 10 uker, og ble deretter implantert med blanke kapsler ved P127–134, 1 uke før pretest ved P134–141. GDX+T-gruppen fikk GDX og testosteronkapsler ved P57–64, 1 uke før pretest ved P64–71, for å tjene som positive kontroller for å demonstrere en signifikant CPP. Denne ordningen krevde kondisjonering og testing av dyr i forskjellige aldre hos unge voksne, men vi har aldri observert aldersrelaterte forskjeller i atferdsmessige eller nevrale responser på testosteron i tidligere eksperimenter som kontrollerte for denne variabelen hos unge voksne ( 34 ). I tillegg danner GDX/testosteronbehandlede hannhamstere i alderen tilsvarende de i GDX+0-gruppen pålitelig en CPP til VS ( 35 ). Derfor mente vi at det var unødvendig å opprettholde kontrollgruppen uten stimulus og GDX+T-gruppene i 10 uker i laboratoriet, og at det ikke kunne rettferdiggjøre kostnadene ved å gjøre det.

Eksperiment 2: Er testosteron- og dopaminreseptoraktivering nødvendig for en CPP til VS hos ung hamster?

Dette eksperimentet testet dopamins involvering i testosteron-fasilitert CPP til VS hos unge hannhamstere. Alle dyrene ankom P12, ble forhåndstestet ved P20 og ble delt inn i tre kohorter. Gonade-intakte hamstere ble brukt som kontroller uten stimulus, mens andre grupper fikk GDX og fikk blanke prøver eller testosteronkapsler ved P13, 1 uke før testing. GDX+0-gruppen ble inkludert for å bekrefte at unge dyr med lave nivåer av testosteron (som hos gonade-intakte dyr) ikke viser en CPP til VS. En GDX+T-gruppe ble inkludert for å avgjøre om testosteronbehandling kan indusere en CPP til VS. De resterende gruppene var alle GDX+T og fikk intraperitoneale injeksjoner av haloperidol (0.05, 0.15 og 0.45 mg/kg) eller propylenglykolvæske 30 minutter før henholdsvis VS- og ikke-stimulerende kondisjoneringsøkter. Haloperidol er en potent D2-antagonist, men kan også binde D1-, adrenerge og sigma-reseptorer mindre effektivt (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu/ ). Kontrollgruppene uten stimulus, GDX+0 og GDX+T fikk propylenglykol-injeksjoner 30 minutter før begge kondisjoneringsøktene.

Eksperiment 3: Forandrer dopaminreseptorantagonisme alene preferanse hos ungdommer?

Dette eksperimentet ble utformet for å bestemme om dosene av haloperidol brukt i eksperiment 2 hadde noen iboende aversive egenskaper i testosteronbehandlede hamstere, slik at de ville indusere en betinget stedaversjon (CPA). Hvis de gjorde det, kan forebygging av CPP for VS i eksperiment 2 tilskrives å unngå det haloperidolkondisjonerte miljøet. Alle dyr ankom P11 eller P12, var GDX + T ved P13, forutbestemt ved P20 og kjørt i 2 årskull forskjøvet av 1 dag. Et lignende konditioneringsparadigme ble brukt som beskrevet, men haloperidol ble gitt i det opprinnelig foretrukne kammeret i et forsøk på å redusere innledende preferanser, og ingen VS ble brukt. Lokomotorisk bevegelse (antall endringer i brudd på infrarøde stråler) og fekal boliutgang under kondisjoneringsøkter ble også kvantifisert som indikatorer for fysiologiske effekter av haloperidol.

Ukondisjonert attraksjonstest

Eksperiment 4: Påvirker dopaminreseptorantagonisme tiltrekning mot VS hos ungdommer?

Dette eksperimentet bestemte om haloperidol reduserer de attraktive egenskapene til VS. Dyr som ble ekskludert fra eksperiment 3 etter fortesten (og før noen haloperidol-eksponering) på grunn av utilstrekkelig utforskning ble brukt her. Disse hannene ankom dermed P11–12, ble GDX- og testosteronbehandlet på P13 og testet over 5 dager på P28–32. VS ble samlet inn fra stimulus-hunner 1 dag før den første testdagen, som beskrevet. VS fra ~14 hunner ble blandet sammen med 100 μl mineralolje i 1 av 5 Eppendorf-rør. Rørene ble lagret ved 4 °C inntil 1 rør var tint 30 minutter før teststart hver dag. En metallspatel ble brukt til å smøre omtrent 15 μl ren mineralolje eller VS-blanding på et objektglass, 1 per hamster, rett før testen. Et rent og VS-utsmurt lysbilde ble tapet omtrent 5 cm opp langs veggen på motsatte sider av glassakvarier (51 × 26 × 31.5 cm) i en prosedyre tilpasset fra ( 36 , 37 ). Luktens plassering ble motvektet på tvers av grupper og innenfor et dyr.

På dagene 1 og 5 ble dyr injisert med intraperitoneal propylenglykolvehikel 30 minutter før testen. På dagene 2 til 4 ble dyr injisert med 0.05, 0.15 eller 0.45 mg / kg haloperidol, i motvekt. Dyr forble i kolonirommet sitt til rett før testing. For å begynne å teste, ble hamstrene plassert midt i akvariet, og deres oppførsel ble live-scoret og video tatt opp i 5 minutter. Etter fullført test ble hamstere returnert til sitt kolonirom, lysbildene ble fjernet og akvariet renset med 75% etanol. Hvor lang tid en hamster brukte på å undersøke hvert lysbilde, med nese mindre enn 0.5 cm fra lysbildet, ble kvantifisert fra videoopptak av en skåren blind til plasseringen av VS-røret. En attraksjonsscore (tid med VS-lysbilde - tid med oljeslide) ble beregnet for hvert dyr.

Statistisk analyse

For å bekrefte at alle kontroll- og eksperimentelle grupper hadde lignende initiale preferanse- og differansepoeng, ble en enveis ANOVA brukt. For å vurdere om stimuliene induserte en CPP eller CPA i eksperiment 1 til 3, ble endringer i preferanse- og differansepoeng analysert, som tidligere rapportert ( 7 ). Endringer i preferanse- og differansepoeng ble bestemt ved å trekke fra pretestmålinger fra testmålinger for hver hamster. Hos kontrolldyrene ble gjennomsnittlige endringsmål for preferansepoeng og differansepoeng bestemt for å gi en standard for ubetinget endring. Kontrollendringsmål i preferanse- og differansepoeng ble deretter trukket fra hvert forsøksdyrs poengsum for å korrigere for eventuell ubetinget endring. Derfor vises ikke kontrollmål i figurer. Korrigerte endringer i preferanse- og differansepoeng ble deretter brukt i 1-utvalgs t- tester innenfor hver gruppe, der verdien sammenlignet med null for å evaluere signifikante forskjeller fra tilfeldig preferanse. Disse statistiske prosedyrene ligner på de fra tidligere studier som brukte parede t- tester for å bestemme endringer i preferanse- og differansepoeng innenfor en gruppe ( 6 , 38–43 ) . I tillegg reduserer korrigering for ubetingede endringer observert hos kontrolldyr sjansene for falskt positive resultater, ettersom eventuelle initiale preferanser for et ytre rom noen ganger kan reduseres etter gjentatte ekvivalente eksponeringer for disse kamrene ( 6 , 7 ). Signifikante endringer i både preferanse- og differanseskårer var nødvendige for å konkludere med at en CPP var etablert. For å vurdere effekten av haloperidol på fysiologiske variabler i eksperiment 3, ble parede t- tester brukt for å sammenligne bevegelse og avføringsproduksjon i de haloperidol- og vehikelparede kamrene, innenfor hver haloperidol-dosegruppe.

For å vurdere om dopaminreseptor-antagonisten haloperidol påvirket ubetinget tiltrekning til VS i eksperiment 4, ble en repeated measurements ANOVA brukt til å teste effekten av haloperidol-dosen på tiltrekningsskåren, med t -testoppfølginger og Bonferroni-korreksjon. I tillegg ble 1-utvalgs t- tester brukt for å bestemme om hver dosegruppes preferanse- og differanseskårer var signifikant forskjellige fra henholdsvis tilfeldighet, halvparten eller null. Målinger fra vehikkelinjeksjoner på første og siste testdag skilte seg ikke og ble gjennomsnittlig per dyr. En repeated measurements ANOVA ble brukt til å bestemme effekten av legemidlet på antall linjekryssinger, for å indikere effekten av legemidlet på lokomotorisk aktivitet. I alle analyser ble P < 05 ansett som signifikant, og alle statistiske analyser ble utført med SPSS-programvare (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

Resultater

Eksperiment 1: Er testikkelhormoner nødvendige for dannelse av en CPP til VS hos voksne hamstere?

Langvarige GDX-voksne hamstere klarte ikke å danne en CPP for VS (Figur 1). Ingen forandringer i preferanse eller forskjell poengsum for GDX + 0-gruppen ble sett som et resultat av kondisjonering med VS, som 1-prøve t tester viste at heller ikke den korrigerte endringen i preferanse (t(9) = −1.98, NS) eller forskjell (t(9) = 1.19, NS) score var betydelig forskjellig fra null. I kontrast viste GDX + T-gruppen en CPP til VS, som 1-måte t tester viste at den korrigerte endringen i preferanse (t(9) = 4.06, P <.01) og forskjell (t(9) = -4.23, P <.01) score var signifikant forskjellig fra null. Gruppene skilte seg ikke fra den opprinnelige preferansescore (F(2,29) = 2.17, NS) eller forskjellen score (F(2,29) = 1.95, NS). Derfor er nylig eksponering for testikkelhormoner nødvendig for VS-indusert CPP.

Figur 1. 

Kondisjonert stedspreferanse (CPP) til vaginal sekresjon (VS) i hormonmanipulerte voksne hamstere. Korrigerte endringer i preferanse- og forskjellsskår er vist, gjennomsnitt ± SE. * Indikerer forskjell fra ingen endring (null), P <.05. Langsiktig ...

Eksperiment 2: Er testosteron- og dopaminreseptoraktivering nødvendig for CPP til VS hos ungdommer?

Testosteron var tilstrekkelig til å fremme en CPP for VS hos ung hamster (Figur 2). GDX + T VS-gruppen som mottok kjøretøyinjeksjon, viste en CPP til VS, som 1-måte t tester fant at den korrigerte endringen i preferanse (t(5) = 3.11, P <.05) og forskjell (t(5) = -2.77, P <.05) score var signifikant forskjellig fra null. GDX + 0 VS-gruppen viste ikke en signifikant korrigert endring i verken preferanse eller differansescore som et resultat av kondisjonering (t(6) = 0.09 [NS] og t(6) = Henholdsvis −1.74 [NS], replikerende effekter sett hos gonad-intakte ynglinger med lignende konsentrasjoner av sirkulerende hormon (7). I tillegg blokkerte dopaminreseptorantagonisme CPP for VS i T-behandlede juvenile hamstere (Figur 2). CPP ble blokkert av haloperidol i alle 3-doser: 0.05-, 0.15- og 0.45-mg / kg GDX + T VS-gruppene viste ikke korrigerte endringer i preferansescore (t(7) = 0.35 [NS], t(6) = 0.52 [NS], og t(7) = Henholdsvis −0.10 [NS]) eller forskjell score (t(7) = −0.44 [NS], t(6) = −0.18 [NS], og t(7) = 0.31 [NS], som var betydelig forskjellig fra null som et resultat av kondisjonering. Grupper skilte seg ikke i den første preferansescore (F(5,47) = 0.27, NS) eller forskjellen score (F(5,47) = 0.26, NS).

Figur 2. 

Kondisjonert stedspreferanse (CPP) fremfor vaginal sekresjon (VS) i hormon- og dopamin-manipulerte juvenile hamstere. Korrigerte endringer i preferanse- og forskjellsskår er vist, gjennomsnitt ± SE. * Indikerer forskjell fra ingen endring (null), P < ...

Eksperiment 3: Forandrer dopaminreseptorantagonisme alene preferanse hos ungdommer?

De lavere 2 dosene av haloperidol var ikke aversive (Figur 3). Verken gruppen 0.05 eller 0.15 mg / kg viste en CPA for haloperidol, som 1-måte t tester viste at heller ikke den korrigerte endringen i preferanse (t(7) = −0.23 [NS] og t(8) = Henholdsvis 0.55 [NS]) eller forskjell (t(7) = −0.02 [NS] og t(9) = Henholdsvis −0.54 [NS]) score var betydelig forskjellig fra null. En CPA til den høyeste dosen haloperidol ble påvist. En vei t tester viste at den korrigerte endringen i preferansescore var betydelig forskjellig fra null (t(7) = 2.55, P <.05), men den korrigerte endringen i differansescore var ikke (t(7) = −1.88, NS). Grupper skilte seg ikke i den første preferansescore (F(3,32) = 0.01, NS) eller forskjellen score (F(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol hadde liten effekt på lokomotorisk aktivitet og antall fekale boli (Figur 4). Sammenlagte prøver t tester påviste at bevegelse ikke ble påvirket av haloperidol i doser 0.00-, 0.05-, 0.15- eller 0.45-mg / kg (t(8) = −0.26 [NS], t(8) = 0.28, [NS], t(8) = 0.26 [NS], og t(8) = Henholdsvis 1.21 [NS]). Fekal boli-produksjon ble økt ved 0.45-mg / kg dose (t(8) = -2.67, P <.05), men ikke ved doser på 0.00-, 0.05- eller 0.15 mg / kg (t(8) = −1.10 [NS], t(8) = −0.59 [NS], og t(8) = Henholdsvis −1.74 [NS]).

Figur 3. 

CPA til 0.45 mg / kg haloperidol i testosteron-manipulerte juvenile hamstere. Korrigerte endringer i preferanse- og forskjellsskår er vist; gjennomsnitt ± SE. * Indikerer forskjell fra ingen endring (null), P <.05. De 2 lavere dosene dopamin ...
Figur 4. 

Bevegelse (topp) og fekal boliutgang (bunn) av hamstere i kamre med kjøretøy og haloperidol, gjennomsnitt ± SE. * Indikerer forskjeller mellom kammer i et dyr, P <.05. Haloperidol påvirket ikke bevegelsen, men økte ...

Eksperiment 4: Påvirker dopaminreseptorantagonisme tiltrekning mot VS hos ungdommer?

Dopaminreseptorantagonisme påvirket attraksjonen mot VS på en doseavhengig måte (Figur 5). I gjentatte måleanalyser ble en signifikant effekt av dose observert i attraksjonspoeng med Greenhouse-Geisser-korreksjon, F(1.42,11.38) = 9.802, P <.01, slik at i oppfølging t tester, kjøretøy score var betydelig forskjellig fra 0.05-, 0.15- og 0.45-mg / kg doseringsscore (t(8) = −4.74, −3.46, og −3.80, alle P <.01, henholdsvis). Imidlertid viser 1-t-t-tester, som sammenligner forskjellsscore med sjansepreferanse mellom lysbildene (null), at tiltrekning til VS fortsatt var intakt i gruppen 0.15 mg / kg, som i kjøretøygruppen: 0.00- og 0.15- mg / kg dose tiltrekningspoeng var signifikant forskjellig fra tilfeldighet (t(8) = 4.22, P <.01 og t(8) = 2.81, P <05, henholdsvis), mens doseringspoeng på 0.05 og 0.45 mg / kg ikke var forskjellige fra tilfeldighetene (t(8) = 1.72 og −0.11, begge NS, henholdsvis). Ingen effekter av dose ble funnet på antall linjeoverganger ved gjentatte tiltak ANOVA (F(3,24) = 0.11, NS), data vises ikke. Haloperidol reduserte således tiltrekningen til VS i noen doser.

Figur 5. 

Attraksjonspoeng for vaginal sekresjon (VS) i haloperidol-behandlede hamstere, gjennomsnitt ± SE. # Indikerer forskjell fra kjøretøy. * Indikerer forskjell fra ingen preferanser (null), P <.05. Haloperidol reduserte tiltrekningen til VS i alle doser men ...

Fysiologiske tiltak

Fysiologiske målinger er vist i tabell 1 og bekrefter effekten av testosteronkapsler i å øke sirkulerende testosteron i begge aldre. Grupper på samme alder viste ingen forskjell i kroppsvekt.

Diskusjon

Disse studiene viser at oppfatningen av en artsspesifikk kjemosensorisk stimulans som givende er testosteronavhengig og involverer aktivering av dopaminreseptorer. Spesifikt fant vi at langtids GDX voksne mannlige hamstere ikke danner en CPP til VS, mens testosteronbehandling av ungdyr er tilstrekkelig til at de kan danne en CPP til VS. I tillegg forhindret den primært D2 reseptorantagonisten haloperidol ekspresjon av en CPP til VS i testosteronbehandlede juvenile hamstere. Vi utleder fra disse funnene at ungdomens modning av sosial informasjonsprosessering er et resultat av den pubertale økningen i sirkulerende testosteron som, via ennå uidentifiserte påvirkninger på dopaminergiske kretsløp, resulterer i oppfatningen av kvinnelige kjemosensoriske stimuli og miljøer forbundet med disse stimuliene som givende.

Testosteron og sosial belønning

Gitt nødvendigheten av testosteron i VS-belønning i voksen alder og testosterons evne til å fremme VS-belønning hos unge dyr, antar vi at 1) de voksenlignende belønningsresponsene på VS oppstår normalt på grunn av den pubertære økningen i sirkulerende testosteron, og 2) ingen andre hormonavhengige eller -uavhengige ungdomsutviklingsprosesser er nødvendige for VS-belønning. Faktisk er ikke organisatoriske effekter av testosteron under puberteten nødvendige for VS-belønning, ettersom dyr som er fratatt gonadale hormoner under puberteten og behandlet med testosteron i voksen alder viser en robust CPP til VS ( 35 ). Aktiveringseffektene av testosteron i VS CPP speiler de som er sett i studier av tiltrekning til VS hos både unge og voksne og seksuell responsatferd som normalt øker i ungdomsårene ( 5 , 9 , 44 ). Selv om mekanismen der testosteron fremmer belønningsresponser på VS ikke er identifisert spesifikt, foreslår vi at det fremmer dopaminerg tonus via D2-reseptoraktivering.

Dopamin og sosial belønning

Vår studie viser en rolle for D2-reseptoraktivering i den givende tolkningen av VS, ettersom den primært D2-reseptorantagonisten haloperidol blokkerte CPP til VS. Denne blokaden skyldes en reduksjon i de attraktive og givende egenskapene til VS, som demonstrert av den ubetingede tiltrekningstesten. Selv om disse effektene teoretisk sett kan tilskrives en haloperidol-indusert reduksjon i lukteevner ( 45 ), har D2-reseptoraktivering tidligere vist seg å redusere luktfølsomhet og -diskriminering ( 46–48 ). I tillegg var hamstere som ble utsatt for selv den høyeste dosen haloperidol i pilotstudier fortsatt lett i stand til å oppdage luktesignaler fra mat ( 49 ) . Dessuten kunne ikke blokkaden av en CPP tilskrives haloperidols ubehagelige egenskaper som fikk dyret til å ungå det haloperidol-assosierte CPP-rommet , fordi eksperiment 3 viste at de to lavere dosene av haloperidol, 0.05 og 0.15 mg/kg, ikke var ubehagelige. I tillegg påvirket ikke haloperidol bevegelse og påvirket bare avføringsproduksjonen ved den høyeste dosen. Fordi avføringsproduksjon klassisk har blitt brukt som en indikator på angst og aversjon ( 50 ), er disse funnene parallelle med dannelsen av en CPA ved den høyeste dosen haloperidol, selv om én forbehold er at D2-reseptoraktivering hemmer tarmmotilitet i det enteriske nervesystemet ( 51 ). Samlet sett er det usannsynlig at haloperidol forstyrret sensorisk deteksjon av VS, eller at det i seg selv er aversivt ved de lavere dosene som ble brukt i denne studien. Derfor konkluderer vi med at D2-reseptoraktivering er nødvendig for at VS skal oppfattes som givende.

Dopamin har tidligere vært implisert i flere aspekter av seksuell atferd, inkludert forventningsfull eller appetittvekkende atferd ( 52 ), kopulatorisk eller konsumatorisk atferd ( 53 ), og forsterkende responser på seksuell interaksjon ( 23 ). I tillegg er dopaminerg virkning på D2-reseptorer sannsynligvis viktig for å assosiere sosioseksuelle stimuli med miljømessige eller andre signaler. Systemiske lave doser av en uspesifikk dopaminantagonist blokkerer betinget partnerpreferanse hos hunnrotter ( 54 ), og en D2-agonist under samliv med en duftende partner av samme kjønn induserer en partnerpreferanse av samme kjønn for hanner med lignende duft hos hannrotter ( 55 ). Arbeid på monogame præriemarkmus støtter ytterligere viktigheten av D2-reseptor i å assosiere seksuell belønning med stimuli eller individer, ettersom systemiske injeksjoner av D2-reseptoragonist og -antagonist henholdsvis letter og forstyrrer partnerpreferanse hos hannmarkmus ( 56 ). Den nåværende studien støtter rollen til D2-reseptoraktivering i å forsterke responser på ubetingede sosiale signaler hos seksuelt naive dyr og sammenligner effektene av haloperidol i å redusere motivasjon for primære visuelle, auditive og kjemosensoriske signaler hos hunnrotter hos seksuelt naive hannrotter ( 57 ).

Fordi vi har funnet ut at flere dopaminsensitive hjerneområder, inkludert amygdala, MPOA og Acb, er involvert i atferdsresponser på VS ( 7 , 18 ), ble systemisk intervensjon brukt for å motvirke dopaminreseptorer på flere antatte virkningssteder. Selv om virkningsstedet(ene) for dopamin ikke kan bestemmes fra denne studien, finnes det flere sannsynlige kandidater. Dopaminagonister og antagonister mot MPOA letter og reduserer henholdsvis ytelsen til seksuell atferd hos hann- og hunnrotter ( 58–61 ). I tillegg er MPOA involvert i forventningsfull seksuell atferd og hunnpreferanser ( 62 , 63 ). Det mesolimbiske systemet ser ikke ut til å være involvert i utførelsen av kopulatorisk atferd, bortsett fra generelle motoriske evner ( 63, 64 ) . Dopaminerg virkning i Acb kan imidlertid være involvert i forventningsfull seksuell atferd, som økt lokomotorisk aktivitet og ereksjoner som respons på kvinnelige signaler, uavhengig av motoriske effekter ( 62 , 65 ) . I tillegg er Acb viktig i parbinding og assosiasjon mellom par og signalstoff, noe som fremgår av arbeid på markmus ( 66 , 67 ). Dopaminvirkning i MPOA, Acb eller begge regioner kan dermed være viktig for CPP til VS.

Testosteronmodulering av dopaminerge systemer

Tidligere forskning viser pubertetsrelaterte endringer i dopamininnhold, transportører, reseptorer og synaptiske responser i Acb ( 68–73 ) . Hvorvidt disse endringene er avhengige av pubertetsøkningen i testosteron har ikke blitt studert, med det bemerkelsesverdige unntaket at ungdomsmønsteret med initial overproduksjon og påfølgende beskjæring av D1- og D2-reseptorer i rotte-Acb forekommer uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av gonadale hormoner ( 74 ) . Selv om utviklingsendringer i MPOA-dopamin har blitt godt studert hos hunngnagere ( 75 ), er det mindre kjent om ungdomsendringer i dopaminerg tonus hos hann-MPOA. Hormonfølsomheten til voksen MPOA er imidlertid veletablert. Flere studier har vist at langvarig (2–8 uker) gonadektomi resulterer i en økning i flere målinger av dopaminerg tonus i MPOA, inkludert vevsinnhold og amfetaminindusert dopaminfrigjøring, men en reduksjon i ekstracellulær dopamin hos rotter i hvile ( 27 , 76–79 ) . Det er viktig å merke seg at dopaminerge responser i MPOA på hunnstimuli hos voksne hannrotter moduleres på lignende måte av testosteron ( 11 , 28 ). Selv om effektene av kastrering i ventralstriatum er mindre konsistente enn i MPOA, reduserer 28 dagers gonadektomi generelt dopamin- og DOPAC-konsentrasjoner i Acb-vev ( 27 , 80 , 81 ). Det er derfor sannsynlig at den normative økningen i sirkulerende testosteron i ungdomsårene fremmer dopaminerg frigjøring som respons på VS, i MPOA, Acb eller begge deler, og dermed fremmer VS-belønning. Mange av disse studiene ble imidlertid utført på voksne dyr, og mer arbeid er nødvendig for å bekrefte denne hypotesen i hjerner under utvikling fordi effektene av testosteroneksponering hos unge dyr kan være forskjellige fra hos voksne ( 34 ).

Samlet viser disse studiene viktigheten av testosteron og dopamin for å gi respons på en ubetinget sosial stimulans. Både testosteron- og dopaminsystemer modnes i ungdomstiden, når den givende kvaliteten på VS vanligvis erverves. Det skal bemerkes at den dopaminerge kretsen kan være funksjonell hos unge dyr for å formidle CPP til VS, men at testosteronavhengig aktivering av noen andre nevrale kretsløp er også nødvendig for VS-belønning. Imidlertid er den mest mistenkelige forklaringen, gitt underbyggende bevis, at testosteronbehandling hos unge dyr etterligner den normative høyden i pubertalt testosteron, som igjen påvirker det dopaminerge systemet for å tillate VS-belønning.

Erkjennelsene

Forfatterne anerkjenner takknemlig Jane Venier, Andrew Kneynsberg, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paasewe, Jennifer Lampen og Shannon O'Connell for deres mange timer med å hjelpe med CPP. I tillegg setter forfatterne pris på den nyttige tilbakemeldingen på eksperimentell design og skriving fra Kayla De Lorme og Maggie Mohr.

Dette arbeidet ble støttet av National Institutes of Health-tilskudd R01-MH068764 (til CS), T32-MH070343 (til MB) og T32-NS44928 (til MB).

Sammendrag av avsløringer: Forfatterne har ingenting å røpe.

Fotnoter

forkortelser:

  • ACB
  • kjernen accumbens
  • CPA
  • betinget sted unngåelse
  • CPP
  • betinget sted preferanse
  • GDX
  • gonadectomized
  • MPOA
  • medial preoptisk område
  • VS
  • vaginale sekreter.

Referanser

1. Murphy MR, Schneider GE. Fjerning av duftpærer eliminerer parringsatferd i den mannlige gyldne hamsteren. Vitenskap. 1970; 167: 302 – 304 [PubMed]
2. Petrulis A. Nevrale mekanismer for individuell og seksuell anerkjennelse i syriske hamstere (Mesocricetus auratus). Behav Brain Res. 2009; 200: 260 – 267 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
3. Meek LR, Romeo RD, Novak CM, Sisk CL. Handlinger av testosteron i prepubertale og postubertale mannlige hamstere: dissosiering av effekter på reproduktiv atferd og immunoreaktivitet i hjernen androgen reseptor. Horm Behav. 1997; 31: 75 – 88 [PubMed]
4. Romeo RD, Parfitt DB, Richardson HN, Sisk CL. Feromoner fremkaller likeverdige nivåer av Fos-immunreaktivitet i prepubertale og voksne mannlige syriske hamstere. Horm Behav. 1998; 34: 48 – 55 [PubMed]
5. Johnston RE, Coplin B. Utvikling av responser på vaginal sekresjon og andre stoffer i gyldne hamstere. Behav Neural Biol. 1979; 25: 473 – 489 [PubMed]
6. Bell MR, Meerts SH, Sisk CL. Mannlige syriske hamstere demonstrerer en betinget stedpreferanse for seksuell atferd og kvinnelig kjemosensorisk stimuli. Horm Behav. 2010; 58: 410 – 414 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
7. Bell MR, De Lorme KC, Figueira RJ, Kashy DA, Sisk CL. 2012 Ungdomsgevinst i positiv valens av en sosialt relevant stimulans: engasjement av mesocorticolimbic belønningskretsløp. Eur J Neurosci. 2012. doi: 10.1111 / ejn12058 [PubMed]
8. Gregory EH, Bishop A. Utvikling av luktveiledet oppførsel i den gyldne hamsteren. Fysiol Behav. 1975; 15: 373 – 376 [PubMed]
9. Whalen RE, DeBold JF. Sammenlignende effektivitet av testosteron, androstenedion og dihydrotestosteron for å opprettholde parringsatferd i den kastrerte hannhamsteren. Endokrinologi. 1974; 95: 1674 – 1679 [PubMed]
10. Malmnas CO. Betydningen av dopamin, sammenlignet med andre katekolaminer, for L-dopa induserte tilrettelegging for seksuell atferd hos den kastrerte hannrotter. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 521 – 526 [PubMed]
11. Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Ekstracellulær dopamin i det mediale preoptiske området: implikasjoner for seksuell motivasjon og hormonell kontroll av kopulering. J Neurosci. 1995; 15: 7465 – 7471 [PubMed]
12. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, et al. Seksuell atferd forbedrer sentral dopaminoverføring hos hannrotter. Brain Res. 1990; 530: 345 – 348 [PubMed]
13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Seksuell atferd øker overføringen av dopamin i nucleus accumbens og striatum hos hannrotter: sammenligning med nyhet og bevegelse. Oppfør Neurosci. 1992; 106: 181 – 191 [PubMed]
14. Mas M, Gonzalez-Mora JL, Louilot A, Solé C, Guadalupe T. Økt frigjøring av dopamin i kjernen for å kopulere hannrotter slik det fremgår av in vivo voltammetri. Neurosci Lett. 1990; 110: 303 – 308 [PubMed]
15. Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. En mikrodialysestudie av ventral striatal dopamin under seksuell atferd hos kvinnelige syriske hamstere. Behav Brain Res. 1993; 55: 151 – 157 [PubMed]
16. Mitchell JB, Gratton A. Mesolimbic frigjøring av dopamin fremkalt ved aktivering av det tilbehør luktesystemet: en chronoamperometrisk studie med høy hastighet. Neurosci Lett. 1992; 140: 81 – 84 [PubMed]
17. Louilot A, Gonzalez-Mora JL, Guadalupe T, Mas M. Kjønnsrelatert luktstimuli induserer en selektiv økning i frigjøring av dopamin i kjernen hos mannlige rotter. En voltammetrisk studie. Brain Res. 1991; 553: 313 – 317 [PubMed]
18. Schulz KM, Richardson HN, Romeo RD, Morris JA, Lookingland KJ, Sisk CL. Mediale preoptiske dopaminerge reaksjoner på kvinnelige feromoner utvikler seg i puberteten i den mannlige syriske hamsteren. Brain Res. 2003; 988: 139 – 145 [PubMed]
19. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC. Dopaminoverføring øker i kjernen hos mannlige rotter i løpet av deres første eksponering for seksuelt mottatte hunnrotter. Brain Res. 1993; 618: 41 – 46 [PubMed]
20. Triemstra JL, Nagatani S, Wood RI. Kjemosensoriske ledetråder er viktige for parring-indusert frigjøring av dopamin i MPOA hos mannlige syriske hamstere. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1436 – 1442 [PubMed]
21. López HH, Ettenberg A. Haloperidol utfordring under kopulering forhindrer påfølgende økning i mannlig seksuell motivasjon. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 67: 387 – 393 [PubMed]
22. López HH, Ettenberg A. Seksuelt betingede incentiver: demping av motivasjonspåvirkning under dopaminreseptorantagonisme. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 65 – 72 [PubMed]
23. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopaminreseptorantagonister demper betinget sted ved seksuell atferd hos kvinnelige syriske hamstere. Eur J Pharmacol. 1996; 309: 21 – 24 [PubMed]
24. Ismail N, Girard-Bériault F, Nakanishi S, Pfaus JG. Naloxone, men ikke flupenthixol, forstyrrer utviklingen av konditionert utløsningspreferanse hos hannrotter. Oppfør Neurosci. 2009; 123: 992 – 999 [PubMed]
25. Agustín-Pavón C, Martínez-Ricós J, Martínez-García F, Lanuza E. Effekter av dopaminerge medikamenter på medfødt feromon-formidlet belønning hos kvinnelige mus: Et nytt tilfelle av dopamin-uavhengig 'smak'. Oppfør Neurosci. 2007; 121: 920 – 932 [PubMed]
26. Agmo A, Berenfeld R. Forsterkende egenskaper ved utløsning hos hannrotter: rolle som opioider og dopamin. Oppfør Neurosci. 1990; 104: 177 – 182 [PubMed]
27. Mitchell JB, Stewart J. Effekter av kastrering, steroiderstatning og seksuell erfaring på mesolimbisk dopamin og seksuell atferd hos hannrotter. Brain Res. 1989; 491: 116 – 127 [PubMed]
28. Putnam SK, Du J, Sato S, Hull EM. Testosterongjenoppretting av kopulatorisk atferd korrelerer med medial frigjøring av dopamin hos kastrerte hannrotter. Horm Behav. 2001; 39: 216 – 224 [PubMed]
29. Scaletta LL, Hull EM. Systemisk eller intrakraniell apomorfin øker kopuleringen hos langtids kastrerte hannrotter. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 471 – 475 [PubMed]
30. Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Nevrobiologi for utvikling av motivert atferd i ungdomsårene: et vindu inn i en nevralsystemmodell. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: 199 – 211 [PubMed]
31. Miller LL, Whitsett JM, Vandenbergh JG, Colby DR. Fysiske og atferdsmessige aspekter ved seksuell modning hos mannlige gyldne hamstere. J Comp Physiol Psychol. 1977; 91: 245 – 259 [PubMed]
32. Bell MR, De Lorme KC, Meerts SH, Sisk CL. Testosteronbehandlede, unge mannlige syriske hamstere viser en betinget stedpreferanse for vaginale sekreter. Programnummer 819.02. 2011 Neuroscience møteplanlegger Washington, DC: Society for Neuroscience, 2011
33. Hull EM, Dominguez JM. Seksuell atferd hos mannlige gnagere. Horm Behav. 2007; 52: 45 – 55 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
34. Schulz KM, Zehr JL, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Testosteron programmerer sosial atferd hos voksne før og under, men ikke etter ungdom. Endokrinologi. 2009; 150: 3690 – 3698 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
35. De Lorme KC, Bell MR, Sisk CL. Modning av sosial belønning hos voksne mannlige syriske hamstere avhenger ikke av organisatoriske effekter av pubertalt testosteron. Horm Behav. 2012; 62: 180 – 185 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
36. Johnston RE, Peng M. Vomeronasalorganet er involvert i diskriminering av individuell lukt av menn, men ikke av kvinner i gyldne hamstere. Fysiol Behav. 2000; 70: 537 – 549 [PubMed]
37. Powers JB, Bergondy ML. Androgen regulering av kjemoinvestigatorisk atferd hos mannlige og kvinnelige hamstere. Horm Behav. 1983; 17: 28 – 44 [PubMed]
38. Martínez I, Paredes RG. Bare egnethet parring er givende hos rotter av begge kjønn. Horm Behav. 2001; 40: 510 – 517 [PubMed]
39. Meisel RL, Joppa MA. Kondisjonert stedspreferanse hos kvinnelige hamstere etter aggressive eller seksuelle møter. Fysiol Behav. 1994; 56: 1115 – 1118 [PubMed]
40. Kohlert JG, Olexa N. Rollen som vaginal stimulering for anskaffelse av betinget stedpreferanse hos kvinnelige syriske hamstere. Fysiol Behav. 2005; 84: 135 – 139 [PubMed]
41. Meerts SH, Clark AS. Hunnrotter viser en betinget stedsforetak for parring uten tempo. Horm Behav. 2007; 51: 89 – 94 [PubMed]
42. Parada M, Chamas L, Censi S, Coria-Avila G, Pfaus JG. Klitorisstimulering induserer betinget stedpreferanse og Fos-aktivering hos rotten. Horm Behav. 2010; 57: 112 – 118 [PubMed]
43. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksuell belønning hos hannrotter: Effekter av seksuell opplevelse på betingede stedspreferanser assosiert med utløsning og intromisjoner. Horm Behav. 2009; 55: 93 – 97 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
44. Gregory E, Engel K, Pfaff D. Mannlig hamsterpreferanse for lukt av vaginal utslipp av kvinnelige hamster: studier av opplevelsesmessige og hormonelle determinanter. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 442 – 446 [PubMed]
45. Cave JW, Baker H. Dopamine-systemer i hjernen. Adv Exp Med Biol. 2009; 651: 15 – 35 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
46. Doty RL, Risser JM. Påvirkning av D-2 dopaminreseptor agonistkinpirol på luktdeteksjonsytelsen til rotter før og etter spiperonadministrering. Psykofarmakologi. 1989; 98: 310 – 315 [PubMed]
47. Serguera C, Triaca V, Kelly-Barrett J, Banchaabouchi MA, Minichiello L. Økt dopamin etter parring svekker olfaksjon og forhindrer luktforstyrrelser i svangerskapet. Nat Neurosci. 2008; 11: 949 – 956 [PubMed]
48. Wei CJ, Linster C, Cleland TA. Dopamin D2 reseptoraktivering modulerer opplevd luktintensitet. Oppfør Neurosci. 2006; 120: 393 – 400 [PubMed]
49. Bell MR, Sisk CL. Dopaminavhengig sosial belønning hos mannlige syriske hamstere. Programnummer P1.48. SBN 2012 programbok. Schaumburg, IL: Society for Behavioural Neuroendocrinology, 2012
50. Sanberg PR. Nevroleptisk indusert emosjonell avføring: effekter av pimozid og apomorfin. Fysiol Behav. 1989; 46: 199 – 202 [PubMed]
51. Li ZS, Schmauss C, Cuenca A, Ratcliffe E, Gershon MD. Fysiologisk modulering av tarmmotilitet av enteriske dopaminerge nevroner og D2-reseptoren: analyse av dopaminreseptoruttrykk, lokalisering, utvikling og funksjon i villtype og knock-out mus. J Neurosci. 2006; 26: 2798 – 2807 [PubMed]
52. Pfaus JG, Phillips AG. Differensielle effekter av dopaminreseptorantagonister på den seksuelle atferden til hannrotter. Psykofarmakologi (Berlin). 1989; 98: 363 – 368 [PubMed]
53. Arteaga M, Motte-Lara J, Velázquez-Moctezuma J. Effekter av yohimbin og apomorfin på den mannlige seksuelle atferdsmønsteret til den gyldne hamsteren (Mesocricetus auratus). Eur Neuropsychopharmacol. 2002; 12: 39 – 45 [PubMed]
54. Coria-Avila GA, Gavrila AM, Boulard B, Charron N, Stanley G, Pfaus JG. Nevrokjemisk grunnlag av betinget partner preferanse hos hunnrotter: II. Forstyrrelse med flupenthixol. Oppfør Neurosci. 2008; 122: 396 – 406 [PubMed]
55. Triana-Del Rio R, Montero-Domínguez F, Cibrian-Llanderal T, et al. Samboerskap av samme kjønn under effekten av quinpirol induserer en betinget sosio-seksuell partnerpreferanse hos menn, men ikke hos hunnrotter. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 99: 604 – 613 [PubMed]
56. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2-reseptor-mediert regulering av partnerpreferanser hos kvinnelige prairiefluer (Microtus ochrogaster): en mekanisme for parbinding? Oppfør Neurosci. 1999; 113: 602 – 611 [PubMed]
57. López HH, Ettenberg A. Dopamine-antagonisme demper den ubetingede insentivverdien til estriske kvinnelige ledetråder. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 68: 411 – 416 [PubMed]
58. Hull EM, Bitran D, Pehek EA, Warner RK, Band LC, Holmes GM. Dopaminerg kontroll av mannlig kjønnsatferd hos rotter: Effekter av en intracerebralt tilført agonist. Brain Res. 1986; 370: 73 – 81 [PubMed]
59. Pehek EA, Warner RK, Bazzett TJ, et al. Mikroinjeksjon av cis-flupenthixol, en dopaminantagonist, i det mediale preoptiske området, svekker seksuell atferd hos hannrotter. Brain Res. 1988; 443: 70 – 76 [PubMed]
60. Bitran D, Hull EM, Holmes GM, Lookingland KJ. Regulering av copulatory atferd av hannrotter av preoptiske inertohypothalamic dopamin neuroner. Brain Res Bull. 1988; 20: 323 – 331 [PubMed]
61. Graham MD, Pfaus JG. Differensiell regulering av kvinnelig seksuell atferd av dopaminagonister i det mediale preoptiske området. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 284 – 292 [PubMed]
62. Pfaus JG, Phillips AG. Roll av dopamin i foregripende og fullbyrdende aspekter av seksuell atferd hos hannrotter. Oppfør Neurosci. 1991; 105: 727 – 743 [PubMed]
63. Moses J, Loucks JA, Watson HL, Matuszewich L, Hull EM. Dopaminergiske medikamenter i det mediale preoptiske området og nucleus accumbens: effekter på motorisk aktivitet, seksuell motivasjon og seksuell ytelse. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 681 – 686 [PubMed]
64. Hull EM, Weber MS, Eaton RC, et al. Dopaminreseptorer i det ventrale tegmentale området påvirker motoriske, men ikke motiverende, eller refleksive, komponenter av kopulering hos hannrotter. Brain Res. 1991; 554: 72 – 76 [PubMed]
65. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksuell atferd hos hannrotter etter radiofrekvens eller dopamin-utarmende lesjoner i nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585 – 592 [PubMed]
66. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, et al. Nucleus accumbens dopamine formidler differensielt dannelsen og vedlikeholdet av monogame parbindinger. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139 [PubMed]
67. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamin D2 reseptorer i kjernen accumbens er viktige for sosial vedlegg i kvinnelige prairie voles (Microtus ochrogaster). Oppfør Neurosci. 2000; 114: 173 – 183 [PubMed]
68. Philpot R, Kirstein C. Utviklingsforskjeller i akkumulert dopaminerg respons på gjentatt etanoleksponering. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 422 – 426 [PubMed]
69. Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Ungdommer skiller seg fra voksne i kokainkondisjonert stedspreferanse og kokainindusert dopamin i nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550: 95 – 106 [PubMed]
70. Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Gjentatt eksponering for etanol i ungdomsårene endrer utviklingsbanen for dopaminerg produksjon fra nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009; 27: 805 – 815 [PubMed]
71. Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Postnatal utvikling av dopamintransportøren: en kvantitativ autoradiografisk studie. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92: 172 – 181 [PubMed]
72. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Kjønnsforskjeller i overproduksjon og eliminering av dopaminreseptor. NeuroReport. 1997; 8: 1495 – 1498 [PubMed]
73. Tseng KY, O'Donnell P. D2 dopaminreseptorer rekrutterer en GABA-komponent for deres dempning av eksitatorisk synaptisk overføring i voksen rotte prefrontal cortex. Synaps. 2007; 61: 843–850 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
74. Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertale endringer i gonadale hormoner ligger ikke til grunn for overproduksjon av dopaminreseptor hos ungdom. Psychoneuroendocrinology. 2002; 27: 683 – 691 [PubMed]
75. Becú-Villalobos D, Lacau-Mengido IM, Díaz-Torga GS, Libertun C. Ontogenic studier av den nevrale kontrollen av adenohypophyseal hormoner i rotten. II. Prolaktin. Cell Mol Neurobiol. 1992; 12: 1 – 19 [PubMed]
76. Engel J, Ahlenius S, Almgren O, Carlsson A, Larsson K, Södersten P. Effekter av gonadektomi og hormonerstatning på hjerne monoaminsyntese hos hannrotter. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 149 – 154 [PubMed]
77. Simpkins JW, Kalra SP, Kalra PS. Variable effekter av testosteron på dopaminaktivitet i flere mikrodissekerte regioner i det preoptiske området og medial basal hypothalamus. Endokrinologi. 1983; 112: 665 – 669 [PubMed]
78. Gunnet JW, Lookingland KJ, Moore KE. Sammenligning av effektene av kastrering og steroiderstatning på incertohypothalamic dopaminergiske nevroner hos hann- og hunnrotter. Neuroendocrinology. 1986; 44: 269 – 275 [PubMed]
79. Du J, Lorrain DS, Hull EM. Kastrering reduserer ekstracellulær, men øker intracellulær, dopamin i det mediale preoptiske området hos hannrotter. Brain Res. 1998; 782: 11 – 17 [PubMed]
80. Alderson LM, Baum MJ. Differensielle effekter av gonadale steroider på dopaminmetabolismen i mesolimbiske og nigro-striatale veier hos mannlig rottehjerne. Brain Res. 1981; 218: 189 – 206 [PubMed]
81. Baum MJ, Melamed E, Globus M. Dissosiasjon av effektene av kastrering og testosteronerstatning på seksuell atferd og nevral metabolisme av dopamin hos hannrotter. Brain Res Bull. 1986; 16: 145 – 148 [PubMed]