Tertia D Purves-Tyson, David J Handelsman, Kay L Double, Samantha J Owens, Sonia Bustamante og Cynthia Shannon Weickert
BMC Neuroscience 2012, 13: 95 doi: 10.1186 / 1471-2202-13-95
Publisert: August 6 2012
Abstrakt
Bakgrunn
Økt risiko for schizofreni hos unge menn indikerer at det kan eksistere en kobling mellom utviklingen av dopaminrelatert psykopatologi og testosterondrevet hjerneendring. Imidlertid er det funnet motsetninger om testosteron øker eller reduserer dopamin-neurotransmisjon, og de fleste studier tar for seg dette spørsmålet hos voksne dyr. Testosteronavhengige handlinger i nevroner er direkte via aktivering av androgenreseptorer (AR) eller indirekte ved konvertering til 17beta-østradiol og aktivering av østrogenreseptorer (ER). Hvordan mellomhjerne dopaminuroner reagerer på kjønnssteroider avhenger av tilstedeværelsen av kjønnssteroidereseptor (er) og nivået av steroidkonverteringsenzymer (aromatase og 5alpha-reduktase). Vi undersøkte om gonadektomi og kjønnssteroiderstatning kunne påvirke dopaminnivået ved å endre tyrosinhydroksylase (TH) protein og mRNA og / eller dopamin nedbrytningsenzym mRNA nivåer [catechol-O-methyl transferase (COMT) og monoamin oksygenase (MAO) A og B] hos tenåringen mannlig rotte substantia nigra. Vi antok at ungdomstestosteron ville regulere signal om kjønnssteroid ved regulering av ER- og AR-mRNA-er og gjennom modulering av aromatase- og 5alpha-reduktase-mRNA-nivåer.
Resultater
Vi finner ERalpha og AR i dopamin-nevroner i mellomhinnen hos ungdyrlige rotter, noe som indikerer at dopamin-neuroner er klare til å svare på sirkulerende kjønnssteroider. Vi rapporterer at androgener øker TH-proteinet og øker COMT-, MAOA- og MAOB-mRNA hos ungdommelig mannlig rotte substantia nigra. Vi rapporterer at alle tre kjønnssteroider øker AR mRNA. Differensialvirkning på ER-veier, med ERalpha mRNA nedregulering og ERbeta mRNA oppregulering av testosteron ble funnet. 5alpha reductase-1 mRNA ble økt ved AR-aktivering, og aromatase mRNA ble redusert ved gonadektomi.
Konklusjoner
Vi konkluderer med at økt testosteron i ungdomsårene kan forskyve balansen mellom kjønnssteroid signalering for å favorisere androgen responser ved å fremme konvertering av T til DHT og øke AR mRNA. Videre kan testosteron øke lokal dopaminsyntese og metabolisme, og dermed endre dopaminregulering i substantia nigra. Vi viser at testosteronvirkning gjennom både AR og ER modulerer syntese av kjønnssteroidreseptor ved å endre AR- og ER-mRNA-nivåer i normale ungdommelige mannlige substantia nigra. Økte kjønnssteroider i hjernen i ungdomstiden kan endre substantia nigra dopamine-veier, noe som øker sårbarheten for utvikling av psykopatologi.